CC BY
647
Лекция
I
П.Ф.Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Воспаление
В ЛЕКЦИИ ДАЁТСЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭТИОЛОГИИ И КЛЮЧЕВЫХ ЗВЕНЬЕВ ПАТОГЕНЕЗА ВОСПАЛЕНИЯ; АНАЛИЗИРУЮТСЯ СОВРЕМЕННЫЕ СВЕДЕНИЯ О РОЛИ АДГЕЗИВНЫХ МОЛЕКУЛ, АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА, ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ, ЦИТОКИНОВ И ДРУГИХ МЕДИАТОРОВ В РАЗВИТИИ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ; ОБОСНУЮТСЯ ПРИНЦИПЫ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВОСПАЛЕНИЕ, ФЛОГОГЕННЫЕ АГЕНТЫ, АЛЬТЕРАЦИЯ, МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ.
Контактная информация:
Литвицкий Петр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-01-81
Статья поступила 21.02.2006 г.,
принята к печати 19.05.2006 г.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОЧАГЕ ВОСПАЛЕНИЯ
Основные физико-химические изменения в очаге воспаления приведены на рис. 1.
Воспалительная реакция сопровождается увеличением [Н+] и, соответственно, снижением рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза. Причиной метаболического ацидоза является накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.
Основными механизмами развития метаболического ацидоза являются:
• образование большого количества «кислых» продуктов изменённого метаболизма вследствие активации гликолиза (что сопровождается накоплением избытка молочной и пировиноградной кислот), усиления протеолиза и липолиза (с накоплением избытка аминокислот, высших жирных и кетоновых кислот);
• нарушение оттока из очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления; — «истощение» щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений.
Рис. 1. Физико-химические изменения в очаге воспаления
75
Гиперосмия
Изменение поверхностного заряда и электрических потенциалов клетки
Изменение коллоидного состояния цитоплазмы
Динамика изменений [Н+] в очаге воспаления имеет ряд особенностей:
• чем острее протекает воспаление, тем более выражен ацидоз: из компенсированного он быстро трансформируется в некомпенсированный;
• как правило, наибольшая концентрация ионов водорода выявляется в зоне первичной альтерации; она меньше в прилегающей к ней зоне вторичной альтерации и постепенно снижается по направлению к неповреждённой ткани;
Продолжение. Начало в журнале «Вопросы современной педиатрии» 2006, Т. 5, № 3, C. 46-51.
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Inflammation
IN THE ARTICLE THE CHARACTERISTIC OF ETHIOLOGY AND KEY PARTS OF PATHOGENESIS OF INFLAMMATION IS GIVEN; MODERN DATA ON THE ROLE OF ADHESIVE MOLECULES, ACTIVE FORMS OF OXYGEN, LIPOPEROXIDATION PROCESSES, CYTOKINES AND OTHER MEDIATORS IN THE DEVELOPMENT OF ACUTE AND CHRONIC INFLAMMATION ARE ANALYZED; THE PRINCIPLES OF ITS TREATMENT ARE SUBSTANTIATED.
KEY WORDS: INFLAMMATION, PHLOGOGENIC AGENTS, ALTERATION, ADHESION MOLECULES.
Щ
• в отдельных участках интенсивном деструкции и ауто-лиза тканей (где накапливаются восстановленные органические и неорганические соединения, продукты промежуточного белкового распада — аммиак и его производные) может развиваться более или менее выраженный преходящий алкалоз. Однако, в целом для очага воспаления характерен ацидоз. Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рис. 2.
Рис. 2. Эффекты ацидоза в очаге воспаления
Синтезируются в клетках Высвобождаются в очаге воспаления; как правило, в активированном состоянии
Синтезируются в клетках Высвобождаются в плазму крови и/или межклеточную жидкость в неактивном состоянии Активируются непосредственно в очаге воспаления
К числу наиболее значимых следствий ацидоза в очаге воспаления относятся:
• повышение проницаемости клеточных мембран, в том числе плазмолеммы и лизосом, что приводит к облегчённому выходу гидролаз в цитозоль и межклеточное вещество;
• активация лизосомальных ферментов, сопровождающаяся усилением деструкции клеточных и неклеточных структур в очаге воспаления;
• увеличение проницаемости стенок микрососудов за счёт усиления неферментного и ферментного гидролиза компонентов межклеточного матрикса, включая базальные мембраны;
• формирование ощущения боли в очаге воспаления в результате раздражения и повреждения нервных окончаний в условиях избытка Н+;
• усиление гидролиза солей и органических соединений, что ведёт к повышению осмотического и онкотическо-го давления, а также изменению коллоидного состояния цитозоля;
• изменения чувствительности рецепторных структур клеток (в том числе — стенок микрососудов) к регуля-торным факторам (гормонам, нейромедиаторам, другим БАВ), что обусловливает нарушение механизмов регуляции тонуса сосудистой стенки. Так, на стадии альтерации в очаге воспаления, как правило, снижается чувствительность рецепторов к адреномимети-кам (в частности, к норадреналину) и повышается к хо-линомиметическим агентам.
Гиперосмия. В очаге воспаления в большей или меньшей мере повышается осмотическое давление. Причинами этого являются:
• повышенное ферментативное и неферментное разрушение макромолекул (гликогена, гликозаминоглика-нов, протеогликанов и других);
• усиленный в условиях ацидоза гидролиз солей и соединений, содержащих неорганические вещества;
• поступление осмотически активных соединений из повреждённых и разрушенных клеток.
Последствия указанных изменений обеспечивают гипергидратацию тканей очага воспаления; повышение прони-
цаемости стенок микрососудов; стимуляцию процесса эмиграции лейкоцитов из микрососудов в регион воспаления; изменение тонуса стенок сосудов и объёма кровообращения в очаге воспаления; формирование чувства боли. Гиперонкия. Увеличение онкотического давления в воспалённой ткани — закономерный феномен. Причинами развития гиперонкии наиболее часто являются: усиление ферментативного и неферментативного протеолиза в клетках и интерстициальной жидкости; повышение гидро-фильности белковых молекул и других коллоидов в результате изменения их конформации при взаимодействии с ионами калия, водорода и некоторыми другими; выход белков (в основном альбуминов) из крови в регион воспаления в связи с повышением проницаемости стенок микрососудов.
Наиболее значимым последствием увеличения онкотического давления в воспалённой ткани является развитие её отёка.
Заряд и электрические потенциалы клеточных мембран. Альтерация тканей при воспалении ведёт к существенным изменениям электрофизиологических процессов в клетках: как правило — к снижению их поверхностного заряда, а также к расстройству электрогенеза в возбудимых клетках.
К числу главных причин изменений заряда и электрических потенциалов клеточных мембран относятся: повреждение клеточных мембран; нарушение энергообеспечения трансмембранного переноса ионов; нарушения ионного баланса во внеклеточной жидкости. Последствия указанных изменений весьма значимы для дальнейшего развития воспаления. Наиболее значимы среди них: изменение порога возбудимости клеток; колебание чувствительности клеток к действию БАВ (цитоки-нов, гормонов, нейромедиаторов и других); потенцирование миграции фагоцитов за счёт электрокинеза; стимуляция адгезии клеток (особенно форменных элементов крови) в связи со снижением величины их отрицательного поверхностного заряда, нейтрализацией его или даже перезарядкой (у повреждённых и погибших клеток внешняя поверхность цитолеммы заряжена положительно в связи с избытком на ней К+, Н+ и др. катионов). Поверхностное натяжение клеточных мембран. Для очага воспаления характерно нарастающее снижение поверхностного натяжения мембран клеток. Основная причина этого феномена состоит в значительном увеличении концентрации в очаге воспаления поверхностноактивных веществ (фосфолипидов, ВЖК, К+, Са2+ и некоторых других). Последствия уменьшения поверхностного натяжения мембран клеток в очаге воспаления весьма важны для его развития, поскольку это облегчает подвижность клеток (учитывая, что уменьшение поверхностного натяжения плазмолеммы способствует образованию псевдоподий), потенцирует процесс адгезии клеток при фагоцитозе, способствует контактам фагоцитов и лимфоцитов при реализации ими реакций иммунитета или аллергии. Коллоидное состояние цитозоля и межклеточного вещества. Изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества в очаге воспаления выявляются уже на его начальном этапе. Главными причинами этого являются избыток Н+, К+, Na+, жирных кислот, пептидов, аминокислот, других метаболитов и БАВ (наряду с изменением степени гидратации цитоплазмы это приводит к облегчению переходов «гель-золь». В наибольшей степени такая трансформация характерна для фагоцитов. Механизмы феномена обратимого перехода коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества заключа-
76
ются, главным образом, в изменении степени полимеризации макромолекул (гликозаминогликанов, белков, про-теогликанов и других), а также в фазовых переходах мик-рофиламентов (трансформация цитозоля в состояние геля происходит при образовании из нитей F-актина упорядоченной структуры — актиновой решётки. Такая структура формируется при перекрестном соединении нитей актина с участием актинсвязывающих белков при условии низкой концентрации Са2+. Увеличение содержания в ци-тозоле Са2+ подавляет процесс формирования актиновой решётки. В связи с этим, цитоплазма приобретает состояние золя.
Фазные изменения коллоидного состояния цитозоля и межклеточного вещества потенцируют миграцию фагоцитов из микрососудов в очаг воспаления и далее к объекту фагоцитоза.
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Образование и реализация эффектов БАВ — одно из ключевых звеньев воспаления. Эффекты БАВ обеспечивают закономерный характер развития воспаления, формирование его общих и местных проявлений, а также исходы воспаления. Именно поэтому БАВ именуют как «пусковые факторы», «организаторы», «внутренний двигатель» или «мотор» воспалительной реакции [1]. Медиаторы воспаления представляют собой биологически активные вещества, образующиеся в процессе самого воспаления и обеспечивающие межклеточную коммуникацию. Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее, условно их подразделяют на клеточные и плазменные (рис. 3).
Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились (обычно из внутриклеточных везикул или гранул). Плазменные медиаторы также образуются в клетках, но выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов, преимущественно в плазме крови. После этого они становятся физиологически активными и действуют в тканях.
Предложено множество классификаций медиаторов воспаления. Все они содержат в качестве классифицирующих несколько критериев. В связи с этим, рассматриваемые ниже медиаторы воспаления подразделены на группы и подгруппы в соответствии со сложившимися на настоящий момент представлениями.
Клеточные медиаторы воспаления. К клеточным медиаторам воспаления относят биогенные амины, нейроме-диаторы, нейропептиды, цитокины, лейкокины (факторы, секретируемые лейкоцитами), активные формы кислоро-
да (и вещества их генерирующие, например, оксид азота), производные ВЖК и липидов (липидные медиаторы), нук-леотиды и нуклеозиды (рис. 4).
Рис. 4. Основные классы клеточных медиаторов воспаления
Обеспечивают: длительное сокращение гладкомышечных клеток в стенке микрососудов развитие ишемии тканей регуляцию эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза
лабилизацию мембран лизосом лейкоцитов
Обеспечивают регуляцию:
• тонуса и проницаемости стенок микрососудов
• кровотока в них
• системы гемостаза
• эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза
• деления и созревания клеток
Биогенные амины. К числу значимых медиаторов воспаления относятся биогенные амины: гистамин, серотонин, адреналин и норадреналин.
Гистамин. Основными источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Действие гистамина опосредуют Н1- и Н2-рецепторы на клетках мишенях. Н1-рецепторы активируются малыми дозами гистамина и это обусловливает формирование чувства боли, жжения, зуда, напряжения ткани. Н2-рецепторы активируются гис-тамином в его высокой концентрации. Основными эффектами их возбуждения являются изменение синтеза про-стагландинов, потенцирование образования циклических нуклеотидов, повышение проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (особенно венул), активация миграции макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления, сокращение гладкомышечных клеток. Промежуточные дозы гистамина активируют оба вида рецепторов. Это сопровождается значительным расширением артериол и развитием в очаге воспаления артериальной гиперемии, снижением порога возбудимости и повышением чувствительности тканей, в том числе — болевой. Серотонин. Источниками серотонина являются тромбоциты, тучные клетки, нейроны, энтероэндокринные клетки. В очаге воспаления серотонин повышает проницаемость стенок микрососудов, активирует сокращение ГМК
ю 5
О
(О
о о
Р
5
ч
ш
ш 5 ш
Р
Ш О
и
и о
Р
с о ей
Рис. 3. Виды медиаторов воспаления
77
Щ
венул (что способствует развитию венозной гиперемии), приводит к формированию чувства боли, активирует процессы тромбообразования.
Адреналин и норадреналин. В регионе воспаления адреналин и норадреналин высвобождаются из симпатических нервных терминалей. Эффекты норадреналина являются в основном результатом его действия на клетки как нейромедиатора симпатоадреналовой системы (его прямые метаболические эффекты — в отличие от адреналина — сравнительно мало выражены). Нейромедиаторы. Из класса нейромедиаторов в развитии воспаления существенную роль играют катехоловые амины и ацетилхолин.
Катехоловые амины. Норадреналин и адреналин синтезируются из тирозина в нейронах головного мозга, симпатической нервной системы, а также в хромаффинных клетках параганглиев и мозгового вещества надпочечников. Эффекты адреналина и норадреналина реализуются через альфа и/или бета-адренорецепторы. Норадреналин в очаге воспаления выделяется из окончаний нейронов симпатической нервной системы, а катехо-ламины надпочечникового происхождения поступают к тканям (в том числе в очаге воспаления) с кровью. Основными эффектами катехоламинов являются:
• активация гликолиза, липолиза и процессов липопе-роксидации;
• увеличение транспорта Ca2+ в клетки;
• сокращение гладкомышечных клеток стенок артериол, уменьшение их просвета и развитие в связи с этим ишемии;
• регуляция процесса эмиграции лейкоцитов из сосудов в ткань и самой фагоцитарной реакции.
Ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется в нейронах из холина и ацетилкоэнзима А при участии холинацетилтран-сферазы. Нейромедиатор выделяется из окончаний нейронов парасимпатической нервной системы и реализует свои эффекты посредством холинорецепторов. Эффекты ацетилхолина играют важную роль в развитии воспалительного процесса. К числу основных среди них относятся: снижение тонуса гладкомышечных клеток артериол, расширение их просвета и развитие артериальной гиперемии; регуляция процессов эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления; стимуляция фагоцитоза; активация пролиферации и дифференцировки клеток. Пептиды и белки. Из нейропептидов в развитии воспаления наиболее важную роль выполняет вещество P (от англ. pain — боль). Вещество Р — нейропептид, относящийся к семейству тахикининов. Оно продуцируется нервными и ненервными клетками. Функционирует как нейромедиатор (в базальных ганглиях, гипоталамусе, спинном мозге; через опиоидные рецепторы энкефалин вставочного нейрона тормозит секрецию вещества P чувствительными нейронами и, как следствие, проведение болевых сигналов). Вещество P повышает проницаемость стенок сосудов кожи, на различных этапах воспаления вызывает либо дилатацию либо констрикцию артериол мозга, сокращение гладкомышечных клеток воздухоносных путей и ЖКТ.
Цитокины. Цитокины необходимы для формирования комплекса защитных реакций организма при воспалении. Они, взаимодействуя со специфическими рецепторами, регулируют пролиферативную активность, дифференци-ровку и экспрессию фенотипа клеток мишеней. К цитоки-нам относятся факторы роста, интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли, колониестимулирующие агенты, ин-терфероны (ИФН), хемокины и некоторые другие. Общим современным термином для этого класса БАВ является
цитокин (устаревшие наименование подклассов: лимфо-кины и монокины).
Различные цитокины могут оказывать противоположные эффекты. Так, интерлейкин 1 (ИЛ 1), интерферон у (ИФН у), фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкин 6 (ИЛ 6) обладают провоспалительным действием. В отличие от этого, интерлейкин 4 (ИЛ 4), интерлейкин 6 (ИЛ 6), интерлейкин 10 (ИЛ 10), интерлейкин 13 (ИЛ 13), трансформирующий фактор роста-р (ТФР-Р) являются противовоспалительными агентами. Доказано, что при артритах в тканях и биологических жидкостях организма развивается как типичные так и весьма индивидуализированные формы дисбаланса цитокинов различных классов. Интерлейкины (ИЛ). Интерлейкины — вещества белковой природы, синтезирующиеся множеством клеток (в том числе моноцитами, макрофагами и лимфоцитами). В очаге воспаления ИЛ (в особенности ИЛ 1-4, 6 и 8) регулируют кооперацию лейкоцитов между собой и с другими клетками.
Основными эффектами интерлейкинов являются:
• хемотаксис лейкоцитов;
• активация захвата и внутриклеточной деструкции объекта фагоцитоза;
• стимуляция синтеза простагландинов клетками эндотелия;
• активация адгезивной активности эндотелиоцитов;
• стимуляция пролиферации и дифференцировки клеток;
• потенцирование микротромбообразования;
• развитие лихорадки.
Интерфероны (ИФН). ИФН представляют собой глико-протеины, вырабатываемые различными клетками и обладающие антивирусной активностью. В очаге воспаления ИФН стимулируют фагоцитоз, активируют цитотокси-ческую активность лейкоцитов, регулируют иммунные и аллергические процессы.
Хемокины. Семейство, состоящее из более чем 40 низкомолекулярных секреторных пептидов с молекулярной массой 8-10 регулирующих, в основном, таксис моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов в очаг воспаления. Эти хемоаттрактанты подразделяют на семейства с учётом разного расположения первых двух цистеиновых остатков; большинство генов хемокинов расположено в кластере 17q11.2).
Лейкокины. Это общее название для БАВ, образуемых лейкоцитами, но не относящихся к иммуноглобулинам и цитокинам. С функциональной точки зрения лейкокины — местные медиаторы воспалительной реакции. К группе лейкокинов относятся белки неспецифической острой фазы адаптации, катионные белки, а также фиб-ронектин и некоторые другие выделяемые разными лейкоцитами химические вещества, модулирующие механизм воспаления.
Белки острой фазы ответа на повреждение. Белки острой фазы реакции на альтерацию (син.: белки острой фазы воспаления) содержатся в плазме крови и включают С-реактивный белок, связывающий маннозу белок, компонент амилоида Р, альфа1-антитрипсин, фибриноген, це-рулоплазмин. Содержание острофазовых белков увеличивается под влиянием ИЛ 1, 6, 11.
Катионные белки. Эти белки образуются в гранулоцитах (главным образом в нейтрофилах) и хранятся в их гранулах. Они несут на поверхности белковой мицеллы значительный положительный заряд (отсюда и их название — катионные белки).
Эффекты катионных белков весьма разнообразны. К числу основных относят высокую бактерицидную активность (неспецифическая). Благодаря положительному заряду,
78
катионные белки легко контактируют с отрицательно заряженной внешней мембраной микробов. Это блокирует трансмембранные процессы, в связи с чем структура оболочки микроорганизмов нарушается, повышается её проницаемость для ионов, жидкости и органических веществ, существенно снижается её резистентность. При наличии в окружающей среде гидролитических белков, активных форм кислорода или свободных радикалов микробная клетка быстро лизируется; повышение проницаемости стенок микрососудов (катионные белки действуют как сигнал для выброса гистамина тучными клетками и эози-нофилами); стимуляцию эмиграции лейкоцитов; потенцирование контактов нейтрофилов и макрофагов с микробами и другими объектами фагоцитоза. Фибронектины. Фибронектины синтезируются многими клетками очага воспаления, в том числе мононуклеарны-ми фагоцитами, фибробластами и тучными клетками. Главными эффектами фибронектинов в регионе воспаления являются:
• активация процесса хемотаксиса лейкоцитов (главным образом — продуктами гидролиза фибронектинов);
• опсонизация объектов фагоцитоза;
• фиксация объекта фагоцитоза на плазмолемме фагоцитов;
• стимуляция хемотаксической активности. Ферменты. В очаге воспаления обнаруживаются ферменты всех основных групп (гидролазы, трансферазы, лиазы, синтетазы, оксидоредуктазы и другие). Они участвуют в развитии основных компонентов патогенеза воспаления: альтерации, сосудистых реакций, экссудации, фагоцитоза, пролиферации.
Имеется два основных источника ферментов в очаге воспаления:
1) эндогенный: клетки повреждённой ткани и лейкоциты организма;
2) экзогенный: микроорганизмы, грибы, паразиты, клетки трансплантата (т.е. генетически чужеродные клеточные агенты).
Биологическая роль ферментов в очаге воспаления многообразна: регуляция метаболизма (киназы, дегидрогена-зы, АТФазы, ДНК-полимеразы и другие); синтез медиаторов воспаления (кининогеназы, аминопептидазы, С3-кон-вертаза, гистидиндекарбоксилаза, тирозин гидроксила-за); регуляция проницаемости клеточных мембран (проте-азы, липазы, фосфолипазы, лизоцим); повышение проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла (гиалуронидаза, эластаза, коллагеназа); «санация» очага воспаления путём разрушения собственных (погибших и повреждённых), а также чужеродных клеток (микробов, паразитов, опухолевых, трансплантата, вируссодержа-щих) посредством экзо- или эндоцитоза (фагоцитоза); «строительство» новых структурных элементов тканей. Это обеспечивается участим ферментов в реакциях синтеза органических соединений, клеточных и неклеточных структур (РНК- и ДНК-синтетазы, лигазы, гликогенсинтета-зы, полимеразы, синтетазы холестерина и ВЖК, амино-ацилсинтетазы и другие).
Оксид азота. Оксид (окись) азота (син.: эндотелием освобождаемый фактор вазодилатации, NO) — важный медиатор воспаления, образующийся из L-аргинина в клетках эндотелия сосудов, макрофагах, нейтрофильных лейкоцитах, тромбоцитах. Оксид азота представляет собой легко растворяющееся в жидкости газообразное вещество, регулирующее межклеточные взаимодействия и тонус стенок микрососудов. Оксид азота — свободнорадикальный агент, при реакции которого с O2 образуются NO2-, N2O3,
^04. Эти вещества превращаются в нитриты (N02) и нитраты (N03). Имеются убедительные данные об активации синтеза оксида азота при артритах у человека и адью-вантном артрите у крыс. Остеопороз при ревматической болезни также сопровождается повышением продукции остеобластами оксида азота [2, 3]. Липидные медиаторы воспаления. К медиаторам воспаления — липидным производным относят три группы дериватов арахидоновой кислоты: простагландины, тром-боксаны, лейкотриены, обладающие вазо- и бронхоактив-ными свойствами [1].
Из мембранных фосфолипидов образуется также фактор активации тромбоцитов (PAF) — наиболее сильный агент, вызывающий спазм стенок сосудов. К этой же группе относят продукты перекисного окисления липидов — липопе-роксиды.
Арахидоновая и линолевая кислоты входят в состав фосфолипидов клеточных мембран, откуда они освобождаются под влиянием фосфолипаз. Дальнейшие превращения этих кислот происходят либо по циклооксигеназному, либо по липооксигеназному пути. Эйкозаноиды (П^2, ПгЕ2, ПШ2, Пг12, тромбоксан А2 и др.) образуются по циклооксигеназному пути; лейкотриены — по липооксигеназному. Продукты циклооксигеназного пути. На первом этапе под влиянием циклооксигеназ из арахидоновой кислоты образуется эндопероксид Н2 (ПгН2), а в результате дальнейших реакций — другие эйкозаноиды. Циклооксигеназа 1 — фермент конститутивного синтеза. Он постоянно экспресси-руется в тромбоцитах, клетках эндотелия стенок сосудов, желудка, почек и других органов. Циклооксигеназы 2 и 3 — индуцибельные ферменты, экспрессию которых в очаге воспаления запускают медиаторы повреждения. Простагландины (Пг). Основными источниками Пг в очаге воспаления являются тромбоциты, активированные лейкоциты, клетки эндотелия, тучные клетки. Пг участвуют в формировании практически всех компонентов и проявлений воспаления. В наибольшей мере выражено их влияние на: тонус стенок микрососудов (артериол, прекапил-ляров, капилляров, венул); адгезивно агрегационные свойства тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов (именно поэтому важна роль Пг в регуляции кровоснабжения тканей при воспалении, эмиграции в очаг воспаления лейкоцитов и фагоцитоза); образование многих других медиаторов воспаления; состояние факторов системы гемостаза; проницаемость стенок микроциркуляторного русла; развитие лихорадки.
Пг весьма мобильны и многофункциональны: они синтезируются в течение короткого промежутка времени, оказывают различные эффекты и быстро инактивируются. Именно поэтому Пг способны как потенцировать, так и подавлять воспалительную реакцию на различных этапах её развития. Различие эффектов Пг обусловлено наличием разных их биохимических подгрупп. Например, Пг подгруппы цикло-пентенонов (П^26, ПгА1, ПШ2), образующиеся под влиянием циклооксигеназы 2 (циклопентеноновые Пг), подавляют воспалительную реакцию и способствуют заживлению ран. В то же время ПгЕ2, Пг12 и другие, образующиеся под влиянием и циклооксигеназы 1 и циклооксигеназы 2, оказывают противоположный эффект на развитие воспалительной реакции.
Лейкотриены. Лейкотриены — продукты липооксигеназ-ного превращения арахидоновой кислоты в лейкоцитах, тучных клетках и, в меньшей мере, в других клетках [2]. Эффекты лейкотриенов весьма разнообразны. Они оказывают спазмогенное действие (влияя на гладкие мышцы стенок сосудов, бронхиол и кишечника), не вызывая тахи-
L0
5
О
(О
о о
CN
Q.
S
ч
ш
ш 5 ш Q. Ш О U
и о
Q. С
О ей
79
se щ
филаксии. В связи с этим длительность эффекта лейкотри-енов весьма велика. Спазм микрососудов, особенно артериол, в очаге воспаления приводит к ишемии ткани; положительный хемотаксический эффект по отношению к фагоцитам; повышающее проницаемость мембран стенок микрососудов действие.
Продукты свободнорадикального перекисного окисления липидов. Альтерация тканей патогенным агентом и факторами последующих изменений в очаге воспаления приводит к своеобразной цепной реакции: интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных процессов. Продукты этих реакций (липидные радикалы, перекиси и гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы основания и другие) обладают разнообразными патогенными свойствами. Они: повреждают непосредственно, а также опосредованно участвуют в деструкции как флогогенного агента так и собственных повреждённых и нормальных структур; изменяют физико-химическое состояние мембран клеток тканей и лейкоцитов, находящихся в зоне воспаления; модифицируют активность клеточных и внеклеточных ферментов.
Различная степень интенсификации процесса свободно-радикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и разные уровни продуктов этого процесса в очаге воспаления оказывают разные биологические эффекты [1]. Умеренное усиление липопероксидных процессов вызывает: обратимое повышение проницаемости мембран клеток и стенок микрососудов; увеличение каталитической активности ферментов. Это способствует интенсификации метаболизма в клетках, эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления, повышению эффективности фагоцитоза, пролиферации и созреванию клеток. Чрезмерная интенсификация липопероксидации обусловливает: образование в клеточных мембранах сквозных каналов проницаемости и микроразрывов, что приводит к цитолизу; повреждение мембранных рецепторов и расстройства регуляции тканевых процессов; подавление многих ферментативных реакций.
Нуклеотиды и нуклеозиды. Нуклеотиды и нуклеозиды обладают высокой биологической активностью. Они принимают непосредственное участие в развитии воспалительной реакции. К числу наиболее значимых для развития воспаления факторов относятся АТФ, АДФ и аденозин. АТФ обеспечивает энергетическую «поддержку» функций клеток, пластических процессов в них, регуляцию тонуса стенок сосудов, изменения агрегатного состояния крови, регуляцию местного кровотока. АДФ стимулирует адгезию, агрегацию и агглютинацию форменных элементов крови. Это вызывает тромбообразование, формирование сладжа, нарушение крово- и лимфотока в сосудах микро-циркуляторного русла. Если указанные процессы протекают преимущественно в артериолах, то развивается ишемия, если в венулах — венозная гиперемия. Оба эти состояния чреваты развитием стаза (ишемического, веноз-но застойного, истинного).
Аденозин, высвобождающийся из клеток, оказывает выраженный сосудорасширяющий эффект, сопровождающийся развитием артериальной гиперемии.
Плазменные медиаторы воспаления
К плазменным медиаторам воспаления относятся кини-ны, компоненты системы комплемента и факторы гемостаза (рис. 5).
Кинины. Обнаруживаются во всех тканях и жидкостях организма. Им свойственен широкий спектр биологических эффектов. Эти вещества образуют кининовую систему (рис. 6).
Рис. 5. Основные классы плазменных медиаторов воспаления
Прекалликреины крови, тканей
Активаторы (фактор Хагемана, катехоламины, избыток ионов водорода, плазмин, трипсин, урокиназа, катепсины)
Разрушение: (кининазы крови, тканей)
Рис. 6. Компоненты кининовой системы
Калликреины биологических жидкостей
Ингибиторы (крови, лимфы, тканей)
Изменение функции органов и тканей (лат. functio laesa)
Нарушение специфической функции
Нарушение неспецифической функции
• Местного иммунитета
• Терморегуляции
• Опорной
• Формообразующей
Субстраты, из которых образуются кинины, получили название «кининогены». Они синтезируются в основном в печени. В небольших количествах они образуются также в тканях лёгких, почек, сердца, кожи и некоторых других органов. Ки-ниногеназы (калликреины) — протеолитические ферменты, при участии которых образуются кинины. Калликреиногены (прекалликреины) — предшественники калликреинов. К кининам относится большая группа веществ. В развитии воспаления наибольшее значение имеют брадикинин и каллидин. Каллидин — декапептид, образующийся, главным образом, под влиянием тканевых калликреинов. Под действием тканевых и плазменных аминопептидаз каллидин превращается в брадикинин. Брадикинин — нонапеп-тид, синтезируется преимущественно под влиянием плазменных калликреинов.
Кининазы — ферменты, специфически разрушающие кини-ны (карбоксипептидазы). В норме в плазме крови и тканях определяется небольшое количество кининов. При действии флогогенного фактора и развитии последующих вторичных изменений в очаге воспаления образуются многочисленные агенты, активирующие синтез кининов: избыток Н+, катехоламины, катепсины, фактор Хагемана и многие другие. Основные эффекты кининов: повышение проницаемости стенок микрососудов (в этом отношении брадикинин в 10-15 раз активнее гистамина); потенцирование развития отёка и микрогеморрагий; расширение просвета артериол за счёт непосредственного воздействия на гладко-мышечные клетки. Этот эффект, в свою очередь, способствует развитию артериальной гиперемии; стимуляция миграции фагоцитов в очаг воспаления.
СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА
При воспалении факторы системы комплемента играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, повреждённых и погибших клеток тканей. Наибольшее количество факторов системы комплемента синтезируется преимущественно клетками печени, а также костного мозга и селезёнки. Они поступают в очаг воспаления с кровью.
80
Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется местно — мононуклеарными фагоцитами, находящимися в очаге воспаления. Лейкоциты продуцируют компоненты системы комплемента С1-С9, а также инак-тиватор С3Ь.
Основными эффектами факторов комплемента при воспалении являются: активация хемотаксиса лейкоцитов; потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза; цито-литические эффекты; бактерицидное действие; регуляция образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности Т- и В-лимфоцитов. СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА
Факторы системы гемостаза объединяют в три группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитичес-
кие. Патогенную роль при развитии воспаления играет, главным образом, избыточная активация факторов свертывающей системы крови.
Основными причинами активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления являются: повреждение ткани флогогенным агентом и вторичными факторами альтерации тканевых элементов; повреждение эндотелия сосудов. Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы. В результате активации прокоагулянтных факторов в сосудах очага воспаления образуются тромбы, нарушается кровообращение (проявляющееся ишемией, венозной гиперемией, стазом), развиваются дистрофические и деструктивные процессы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Воспаление. — В кн.: Литвицкий П.Ф. — Патофизиология. — 2 изд. — М.: ГЭОТАР МЕД., 2003. — Т. 1. — С. 142-200.
2. Acute and Chronic Inflammation. — in Cotran R., Kumar V., Collins T. — Robbins Pathologic basis of disease. — 1999. — 6th
Edition. — Chapter 3. — R 31-49. — W.B. Saunders Company. 3. Rheumatology and bone disease in Kumar R, Clark M. — Clinical Medicine. — 2002. — 5th Edition. — Chapter 10. — R. 511-586. — W.B. Saunders Company.
Социальная педиатрия и организация здравоохранения
Отчёт о заседании Комиссии по вопросам здравоохранения Общественной палаты РФ
21-22 июня 2006 г. в Казани состоялось совместное выездное заседание Комиссии по вопросам здравоохранения Общественной палаты РФ, Комитета по охране здоровья Государственной Думы РФ, Научного совета по педиатрии РАМН и Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Рассматривались вопросы законодательного, научного и материально-технического обеспечения охраны здоровья детей как важнейшей составляющей демографической политики Российской Федерации. В г. Чистополь проведён круглый стол «Проблемы и пути развития медицинского обеспечения детей в сельской местности». Участники заседания констатировали, что уже за 8 месяцев реализации национального проекта «Здоровье» были получены первые положительные результаты. Улучшилось оснащение диагностическим оборудованием амбулаторно-поликлинических учреждений (поликлиник, станций скорой помощи). Увеличение зарплаты участковым педиатрам обеспечило приток кадров в первичное звено и увеличение в поликлиниках числа участковых врачей, что закономерно сопровождается снижением нагрузки на врача и повышением качества медицинской помощи. Оснащение первичного звена санитарным автотранспортом обеспечило повышение доступности врачебной помощи на селе. Увеличение числа выездов педиатров на фельдшерско-акушерские пункты для осмотра детей, повысило кратность осмотров детей раннего возраста и качество диспансерной работы. Население на селе стало чаще обращаться к своему педиатру с профилактической целью, а не по заболеванию. Участники заседания были приняты президентом Татарстана М.Ш. Шаймиевым. На встрече с президентом обсуждался широкий круг вопросов. Особое внимание уделялось проблеме реализации национального проекта «Здоровье». Участниками совещания отмечено, что руководство Республики Татарстан уделяет большое внимание развитию здравоохранения в республике, в частности детского. Повышена зарплата участковым педиатрам и медицинским сестрам, улучшено финансирование и оснащение санитарным автотранспортом, машинами скорой помощи, диагностическим оборудованием амбулаторно-поликлинических и стационарных лечебно-профилактических учреждений. Выступающие районные и участковые педиатры Казани, а также Чистополя, где проводился «круглый стол» подтвердили, что на первых этапах реализации национального проекта произошли позитивные сдвиги в состоянии первичного звена медико-санитарной помощи детям Татарстана. Однако сохраняется много проблем, а именно: по-прежнему недостаточна оснащённость диагностическим оборудованием, санитарным автотранспортом и лекарственными средствами, особенно в сельских районах; низкая обеспеченность телефонной связью фельдшерско-акушерских пунктов, недостаточная компьютеризация рабочих мест. В ходе работы Комиссии был проведён анализ состояния здоровья детей в Российской Федерации. Было отмечено, что в России сокра-
щается численность детского населения (на 15,7% за пять лет), среди детей всех возрастов растёт уровень заболеваемости (на 5-6% ежегодно), инвалидности, сохраняется высокий уровень смертности. Более 40% детей рождаются больными или заболевают в период ново-рождённости. Среди детей всех возрастных групп отмечается преимущественный рост хронической патологии. Эксперты выделили основные проблемы, которые сохраняются в службе охраны здоровья детей в РФ. По мнению экспертов одной из ведущих, до конца нерешённых проблем, остаётся несовершенство законодательной базы детского здравоохранения. До сих пор не принят Федеральный Закон «Об охране здоровья детей в Российской Федерации» и Концепция охраны здоровья детей в Российской Федерации. Действие Федеральной целевой программы «Дети России» завершается в 2006 г. Будущая Федеральная целевая программа «Дети России» 2007-2010 гг. имеет реальную опасность быть принятой со значительным дефицитом, что не позволит добиться реального запланированного улучшения здоровья детей в России и т.д. Также возникает ряд проблем, связанных с реализацией проекта «Здоровье», а именно уход врачей-специалистов в систему участковых педиатров, что усложняет оказание специализированной помощи. Сохраняется недостаточно эффективная система финансирования первичной медицинской помощи, которая ориентирует врача на посещение пациентами амбулаторно-поли-клинического учреждения по болезни, а не с профилактическими целями. Также требует улучшения профессиональная подготовка врача первичного звена.
По итогам совместного заседания были приняты следующие решения: ускорить разработку Федерального Закона «Об охране здоровья детей в Российской Федерации», вынеся его на обсуждение медицинской общественности; в разрабатываемом Федеральном Законе «О государственных гарантиях бесплатной медицинской помощи» законодательно закрепить финансирование службы охраны материнства и детства в объёмах не менее 30% от консолидированного бюджета здравоохранения, а также включить положения, касающиеся обеспечения гарантий полного осуществления прав детей на охрану здоровья, в том числе детей; принять Концепцию охраны здоровья детей в Российской Федерации на 2006-2010 гг. и приступить к её реализации; утвердить Федеральную целевую программу «Дети России» на 2007-2010 гг., в составе которой предусмотреть подпрограмму «Здоровое поколение», обеспечив их полное и адекватное финансирование; в системе ОМС повысить тарифы медицинских услуг в поликлинике; добавить в номенклатуру специальностей субспециальность «участковый педиатр» и обеспечить их регулярную последипломную подготовку на аттестационно-сертификационных циклах по поликлинической педиатрии.
LO
М О
6 0 0 2
Р ТРА
Ч Е
Е
5
Е Р
Ш
О
С
Ы С О Р П О
Ей
81
