CC BY
392
Лекция
П.Ф. Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Воспаление
В ЛЕКЦИИ ДАЁТСЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭТИОЛОГИИ И КЛЮЧЕВЫХ ЗВЕНЬЕВ ПАТОГЕНЕЗА ВОСПАЛЕНИЯ; АНАЛИЗИРУЮТСЯ СОВРЕМЕННЫЕ СВЕДЕНИЯ О РОЛИ АДГЕЗИВНЫХ МОЛЕКУЛ, АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА, ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ, ЦИТОКИНОВ И ДРУГИХ МЕДИАТОРОВ В РАЗВИТИИ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ; ОБОСНУЮТСЯ ПРИНЦИПЫ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВОСПАЛЕНИЕ, ФЛОГОГЕННЫЕ АГЕНТЫ, АЛЬТЕРАЦИЯ, МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ.
Контактная информация:
Литвицкий Пётр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-53-41
Статья поступила 21.02.2006 г.,
принята к печати 19.05.2006 г.
ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИИ ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ
Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изменения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических параметров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения. Этот признак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший его как ^пейо 1аеэа — потеря, нарушение функции. Проявления №псйо 1аеэа представлены на рис. 1.
Рис. 1. Изменения функций органов и тканей при воспалении
Изменение функции органов и тканей (лат. functio laesa)
64
Нарушение специфической функции
Нарушение неспецифических функций
• местного иммунитета
• терморегуляции
• опорной
• формообразующей и других
В целом, альтерация, как инициальный этап и компонент воспалительного процесса, характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов медиаторов воспаления, отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления. Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направленных на локализацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента, с другой стороны, они являются базой развития других компонентов воспаления: сосудистых реакций, экссудации жидкости, выходу из микрососудов лейкоцитов и других форменных элементов крови, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации повреждённой ткани [1].
СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ
Понятие «сосудистые реакции» подразумевает изменения тонуса стенок сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости сосудистых стенок для клеток и жидкой части крови (рис. 2).
При воспалении на разных стадиях сосудистых реакций происходят важные и последовательные процессы: повышение тонуса стенок артериол и прекапил-ляров, сопровождающееся уменьшением их просвета и развитием ишемии;
Продолжение. Начало в журнале «Вопросы современной педиатрии» 2006, Т. 5, № 3, 4.
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Inflammation
IN THE ARTICLE THE CHARACTERISTIC OF ETHIOLOGY AND KEY PARTS OF
PATHOGENESIS OF INFLAMMATION IS GIVEN; MODERN DATA ON THE ROLE OF ADHESIVE MOLECULES, ACTIVE FORMS OF OXYGEN, LIPOPEROXIDATION PROCESSES, CYTOKINES AND OTHER MEDIATORS IN THE DEVELOPMENT OF ACUTE AND CHRONIC INFLAMMATION ARE ANALYZED; THE PRINCIPLES OF ITS TREATMENT ARE SUBSTANTIATED.
KEY WORDS: INFLAMMATION, PHLOGOGENIC AGENTS, ALTERATION, ADHESION MOLECULES.
Рис. 2. Сосудистые реакции, изменение крово- и лимфообращения при воспалении
• ишемии
• артериальной гиперемии
• венозной гиперемии, маятникообразного движения крови
• стаза
снижение тонуса стенок артериол, сочетающееся с увеличением их просвета, развитием артериальной гиперемии, усилением лимфообразования и лимфооттока; уменьшение просвета венул и лимфатических сосудов, нарушение оттока венозной крови и лимфы по ним с развитием венозной гиперемии и застоя лимфы; дискоординированное изменение тонуса стенок артериол, венул, пре- и посткапилляров, лимфатических сосудов, сочетающееся с увеличением адгезии, агрегации и агглютинации форменных элементов крови, её сгущением, развитием престаза и стаза.
Закономерный характер течения воспаления в значительной мере определяется именно стереотипной сменой тонуса стенок и просвета микрососудов, а также крово- и лимфотока в них.
Сосудистые реакции подразделяют на последовательно развивающиеся в данном участке острого воспаления стадии ишемии, артериальной гиперемии, венозной гиперемии и стаза.
Ишемия. При воздействии на ткань флогогенного агента, как правило, развивается кратковременное (в течение несколько секунд) повышение тонуса гладкомышечных клеток стенок артериол и прекапилляров, т.е. локальная вазоконстрикция. Эта сосудистая реакция приводит к нарушению кровотока в виде ишемии.
Основная причина вазоконстрикции — высвобождение под влиянием альтерирующего фактора медиаторов воспаления с сосудосуживающим эффектом: катехоламинов, тромбоксана А2, определённых классов простагландинов (ПГ) и лейкотриенов.
Преходящий характер вазоконстрикции и ишемии объясняется быстрой инактивацией катехоламинов ферментами (главным образом, моноаминоксидазой), разрушением Пг и лейкотриенов в реакциях окисления.
Значение ишемии состоит в локализации повреждающего влияния патогенного агента и в препятствии его распространению за пределы очага непосредственного контакта с тканью. Проницаемость стенок микрососудов на этом этапе сосудистых реакций ещё не увеличена.
Артериальная гиперемия. Расширение просвета артериол и прекапилляров приводит к артериальной гиперемии — увеличению притока артериальной крови и кровенаполнения ткани. Основными механизмами, приводящими к развитию артериальной гиперемии, являются нейрогенный, гуморальный и миопаралитический.
Нейрогенный (холинергический по своему существу) механизм развития артериальной гиперемии характеризуется увеличением высвобождения парасимпатическими нервными окончаниями ацетилхолина и/или повышением чувствительности холинорецепторов к нему. Последнее наблюдается в условиях избытка внеклеточного содержания К+ и Н+ (что характерно для очага воспаления).
Гуморальный компонент механизма развития артериальной гиперемии заключается в местном увеличении уровня медиаторов с сосудорасширяющим действием: кини-нов, ПГЕ, ПГ1, аденозина, оксида азота, гистамина. Миопаралитический механизм заключается в утрате (под действием флогогенного фактора, а также вторичных метаболических и физико-химических изменений) базального тонуса артериол. Пролонгированный характер артериальной гиперемии, нередко наблюдающийся при воспалении, обусловлен избыточным синтезом указанных веществ, повышением чувствительности тканей в очаге воспаления к ним, замедленной инактивацией БАВ, а также снижением базального тонуса артериол (так называемый миопаралитический эффект).
Значение и последствия артериальной гиперемии в очаге воспаления заключается в увеличении притока к тканям кислорода и субстратов метаболизма. Кроме того, возрастает фильтрационное давление. Последнее в регионе артериальной гиперемии ведёт к некоторому повышению объёма межклеточной жидкости с низким содержанием белка (транссудата). Одновременно происходит активация обмена веществ и синтеза новых клеточных и неклеточных структур взамен повреждённых или погибших. Однако, чрезмерная и/или затянувшаяся артериальная гиперемия может создать условия для оттока из очага воспаления токсичных соединений, микроорганизмов, БАВ и попаданию их в общий кровоток. Длительное расширение артериол и прекапилляров может сочетаться также с постепенно нарастающим повышением проницаемости стенок микрососудов под влиянием медиаторов воспаления, образующихся в очаге воспаления. Жидкость и содержащиеся в ней белки из просвета микрососудов выходят во внесосудистое пространство, что потенцирует образование экссудата.
Венозная гиперемия. Параллельно с вышеуказанными изменениями в очаге воспаления, как правило, появляются признаки венозной гиперемии (в виде увеличения диаметра посткапилляров и венул, объёма крови в них, замедления венозного оттока, микрокровоизлияний и развития отёка).
Престаз. Через некоторое время (минуты-часы, в зависимости от силы и природы причины воспаления) появляются периодические маятникообразные движения крови «вперёд — назад». Это является признаком перехода венозной гиперемии в состояние, предшествующее стазу (престаз).
Причинами венозной гиперемии и престаза наиболее часто являются: сдавление венул экссудатом; сужение просвета венул микротромбами, агрегатами форменных элементов крови, набухшими клетками эндотелия; снижение тонуса стенок венул в результате уменьшения возбудимости их нервно-мышечных элементов, а также повреждения их волокнистых структур и межклеточного вещества
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 5
Лекция
под действием флогогенного фактора, избытка медиаторов воспаления, в том числе ферментов (эластаз, колла-геназ, других гидролаз); сгущение крови, повышение её вязкости и понижение, в связи с этим, текучести, что определяется повышенным выходом плазмы крови в ткань при экссудации; скопление большого количества лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул (этот феномен обозначается как краевое стояние лейкоцитов или — маргинация их).
Стаз. Стаз характеризуется дискоординированным изменением тонуса стенок микрососудов и, как следствие — значительным замедлением и прекращением тока крови и лимфы в очаге воспаления. Длительный стаз ведёт к развитию дистрофических изменений в тканях и к гибели отдельных её участков.
Положительное значение венозной гиперемии и стаза в очаге воспаления состоит в изоляции очага повреждения (благодаря препятствию оттока крови и лимфы из него и, тем самым, содержащихся в них микробов, токсинов, продуктов метаболизма, ионов, БАВ и других агентов, способных повредить другие ткани и органы организма).
ЭКССУДАЦИЯ ПЛАЗМЫ И ВЫХОД ФОРМЕННЫХ ЭЛЕМЕНТОВ КРОВИ В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ
Артериальная и венозная гиперемия, стаз и повышение проницаемости стенок микрососудов в очаге воспаления сопровождаются выходом плазмы, а также форменных элементов крови из микрососудов в ткани и/или полости тела с образованием экссудата.
Экссудация. Процесс экссудации начинается вскоре после действия повреждающего фактора на ткань и продолжается до начала репаративных реакций в очаге воспаления.
Экссудат — жидкость, выходящая в межклеточное пространство и/или полости тела из микрососудов, содержащая большое количество белка и, как правило, форменные элементы крови.
Основная причина экссудации — увеличение проницаемости стенок микрососудов вследствие реализации процессов, повреждающих их стенку (рис. 3). Среди них в очаге воспаления доминируют следующие: усиление неферментного гидролиза компонентов базальной мембраны микрососудов в условиях ацидоза; повреждение клеток эндотелия и базальной мембраны стенок микрососудов лейкоцитарными факторами (гидролитическими ферментами, активными формами кислорода, перокси-нитритом азота и др.), а также внеклеточными веществами, образующимися в регионе воспаления (гидроперекисями липидов, токсинами микробов, токсичными метаболитами повреждённых и/или погибших клеток, мембраноатакующим комплексом системы комплемента); перерас-тяжение и, в связи с этим, истончение стенки сосудов (особенно венул) вследствие их полнокровия; сокраще-
ние актиновых нитей и их разрушение, а также деструкция других элементов цитоскелета эндотелиоцитов (с их округлением и появлением между ними промежутков, в норме отсутствующих); активация трансэндотелиального переноса жидкости («трансцитоза») из просвета микрососуда в интерстиций. Это осуществляется путём пиноцито-за с последующим экзоцитозом содержимого пиноцитоз-ных пузырьков.
В очаге воспаления роль экссудата имеет двоякое значение: как патогенное, так и адаптивное.
Патогенная роль экссудации и экссудата заключается в сдавлении органов и тканей, смещении их от физиологического положения; в возможности излияния экссудата (в том числе гнойного и/или содержащего патогенные микробы) в полости тела или в сосуды при «расплавлении» их стенок, а также в формировании абсцесса или развитии флегмоны.
Адаптивная роль экссудации проявляется в доставке с кровью в ткань плазменных медиаторов воспаления (кининов, факторов комплемента и системы гемостаза), иммуноглобулинов, а также других агентов, способствующих уничтожению микроорганизмов, повреждённых клеток и неклеточных структур тканей; в удалении из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и токсинов; в задержке и/или «фиксации» в очаге воспаления флогогенного фактора и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань (в таком случае экссудат является своего рода «могильником» для причинного фактора воспаления). Благодаря экссудации, в очаг воспаления из циркулирующей крови «отводятся» токсические вещества. В этом заключается «дренажная» роль экссудации.
Выход форменных элементов крови в очаг воспаления. Изменения, развивающиеся при альтерации, развитии сосудистых реакций создают условия для эмиграции лейкоцитов и выхода других форменных элементов крови за пределы микрососудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в развитии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов. Уже спустя 1-2 ч после воздействия на ткань повреждающего фактора в очаге острого воспаления обнаруживается большое число эмигрировавших из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а несколько позднее — через 15-20 и более часов — моноцитов и лимфоцитов.
Эмиграция лейкоцитов — активный, энергозависимый процесс, обеспечивающий выход лейкоцитов из просвета микрососудов в межклеточное пространство. Относительная хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена фазностью образования и экспрессии на их поверхности адгезивных молекул и действия факторов хемотаксиса. К последним относят компоненты комплемен-
Рис. 3. Основные причины повышения проницаемости стенок микрососудов при воспалении
66
та С5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и другие.
Имеется несколько классов адгезивных молекул. К числу основных среди них, играющих существенную роль в развитии воспаления, относят:
• селектины (гликопротеины, связывающися с молекулами олигосахаридов. Описаны L-, P- и E-селектины, т.е. соответственно, лейкоцитарные, тромбоцитарные и эндотелиальные селектины). Эти молекулы обеспечивают контакт лейкоцитов и клеток эндотелия;
• интегрины (представляющие собой гетеродимерные гликопротеины, соединяющие цитоскелет со структурами интерстиция. К ним относятся, например, интегрины типа LFA-1, CR3, VLA1-6, vitronectin receptor);
• суперсемейство адгезивных рецепторов иммуноглобулинов (например, ICAM-1,-2,-3, VICAM-1, PICAM-1), обусловливающие адгезию лейкоцитов и других форменных элементов крови с эндотелиальными и иными клетками как в очаге воспаления так и за его пределами;
• кадгерины (Са2+-зависимые адгезивные белки, участвующие в межклеточном взаимодействии).
Процесс эмиграции последовательно проходит несколько стадий: краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию, проникновения через сосудистую стенку, направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления к объекту фагоцитоза.
Краевое стояние лейкоцитов. На стадии краевого стояния (маргинации) условно выделяется четыре последовательных этапа (рис. 4).
• Выход лейкоцитов из осевого цилиндра кровяного потока и приближение к стенке микрососуда, обращённой в сторону очага воспаления (основные причины этого феномена: высокая концентрация хемотаксинов, а также других агентов, в том числе токсических, у стенки микрососуда расположенного в очаге воспаления; замедление тока крови, особенно в венулах).
♦ Медленное движение лейкоцитов — их «качение» (англ. rolling) вдоль стенки микрососуда по поверхности клеток эндотелия (причины этого: высокое содержание медиаторов воспаления, включая хемотаксины, в очаге воспаления; выделение селектинов клетками эндотелия и тромбоцитами).
♦ Активация лейкоцитов и секреция ими разнообразных соединений, среди которых особое значение имеют молекулы межклеточной адгезии — селектины. Селектины экспрессируются на поверхности клеток уже через 10-15 мин после начала действия на них медиаторов воспаления.
♦ Обратимая («мягкая») адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов (основная причина: опосредованное селек-тинами взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов). Адгезия и эмиграция лейкоцитов. Этапы устойчивой («плотной») адгезии (1) и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда (2) представлены на рис. 5.
Причиной плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию является экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул LFA-1, MAC-1, VLA-4, других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA-1/ICAM-1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создаёт условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).
При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия стенки микрососуда происходит взаимодействие молекул LFA-1, MAC-1, VLA-4 и других интегринов с молекулами адгезии ICAM, VCAM, MAdCAM, CD31. Эмиграция лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эла-стаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны. Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспаления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет около 3-6 мин.
Рис. 4. Этапы стадии краевого стояния (маргинации) лейкоцитов и факторы, стимулирующие этот процесс
Этапы
Стимулирующие' факторы j
Высокая концентрация хемотаксинов в очаге воспаления. Замедление тока крови
2
-► 3
-► 4
Выход лейкоцитов Медленное движение лейкоцитов Активация лейкоцитов, Обратимая («мягкая»)
из осевого цилиндра по поверхности клеток эндотелия выделение ими БАВ, адгезия лейкоцитов к
потока крови (англ. rolling) включая селектины стенке микрососудов
Медиаторы воспаления. Селектины эндотелия и тромбоцитов
Медиаторы воспаления. Селектины эндотелия и тромбоцитов
Медиаторы
воспаления.
Селектины.
Хемотаксины
Рис. 5. Этапы стадии устойчивой адгезии, прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда и факторы, стимулирующие адгезию
Этапы
Стимулирующие' факторы у
Устойчивая («плотная») адгезия лейкоцитов к эндотелию
Медиаторы воспаления, интегрины (например, LFA-1, MAC-1, VLA-4) Молекулы адгезии (например, ICAM-1, VCAM-1)
Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда («экстравазация»)
• Медиаторы воспаления
• Взаимодействие интегринов и других молекул адгезии:
LFA-1/ICAM-1 МАС-1/1САМ-1 VLA-4/VCAM-1 или РЕСАМ
• Коллагеназа
• Эластаза
1
1
2
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2006/ ТОМ 5/ № 5
Лекция
Направленная миграция лейкоцитов. За пределами стенки микрососуда лейкоциты направленно движутся в зону поражения. Это явление обозначено как таксис. Факторы, определяющие хемо- и электротаксис лейкоцитов, представлены на рис. 6.
Основную роль в направленном перемещении лейкоцитов при воспалении играет хемотаксис. Факторы хемотаксиса подразделяют на экзогенные и эндогенные: экзогенные факторы хемотаксиса это токсины микроорганизмов и другие продукты их жизнедеятельности (например, бактериальные пептиды, имеющие ^формил-метиониловые фрагменты); эндогенные хемотаксины: фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты (например, лейкотриен В4), факторы хемотаксиса эозинофилов и ней-трофилов, лимфокины, продукты метаболизма комплемента (например, С5а).
Электротаксис — направленное движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отрицательный заряд) к эпицентру очага воспаления. Там накапливается большое количество положительно заряженных частиц — так называемых электротаксинов: Н+, N8+, Са2+, К+, Mg2+, мицелл белка и других органических соединений, повреждённых и погибших клеток, формирующих положительный заряд — катод.
Реализацию процесса таксиса обеспечивают:
• скопление хеморецепторов (кэппинг) на стороне лейкоцита, обращённой к региону наибольшей концентрации хемотаксинов (хемоаттрактантов). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвостовой — ведомым;
• изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита: переход из состояния геля в более «текучее» состояние золя;
• снижение поверхностного натяжения (под влиянием ВЖК, катионных белков и внеклеточных катионов) на обращённой в сторону очага воспаления области мигрирующего лейкоцита («головной» полюс), что стимулирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец;
• сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и перестройка других структур цитоскелета лейкоцитов;
• выталкивание цитозоля к головному концу и движение лейкоцита в очаг воспаления.
Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления:
реализация лейкоцитами защитных функций (по обнаружению, поглощению и деструкции флогогенного агента, собственных повреждённых или погибших клеток); синтез и выделение медиаторов воспаления, участвующих в развитии процессов альтерации, экссудации жидкости, выхода форменных элементов крови, а также репаративных реакций; поглощение и трансформация антигенных структур («процессинг»); передача информации об антигенах клеткам иммунной системы («презентация» антигенов лимфоцитам). Последнее обусловливает развитие иммунных (в том числе — иммунопатологических) реакций (рис. 7).
Значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспаления, в дальнейшем подвергается апоптозу или дистрофическим изменениям и превращается в «гнойные тельца». Часть лейкоцитов, выполнив свои функции, возвращается в сосудистое русло и циркулирует в крови. Так, при длительно текущих артритах в очагах воспаления выявляется большое число нейтрофилов. Многие из них подвергаются апоптозу. Нарушение этого процесса является одной из причин «хронизации» воспаления [1].
У пациентов с системными вариантами ювенильного артрита в зонах воспаления обнаруживается избыток макрофагов. Это может сопровождаться быстрым высвобождением в интерстициальную жидкость большого количества провоспалительных цитокинов, усугубляющих течение заболевания. Такое обострение течения артрита получило название «синдрома активации макрофагов». Особенно часто синдром развивается после вирусных инфекций. Как правило, он сочетается с печеночной недостаточностью и гиперкоагуляцией белков крови.
ФАГОЦИТОЗ КАК КОМПОНЕНТ ВОСПАЛЕНИЯ
Фагоцитоз — обязательный и существенный компонент воспаления. Это сложная биологическая реакция, заключающаяся в эндоцитозе чужеродного агента. В настоящее время под феноменом фагоцитоза понимают активный биологический процесс, заключающийся в поглощении чужеродного для организма материала и его внутрикле-
Рис. 6. Факторы, обеспечивающие направленное движение лейкоцитов к объекту фагоцитоза
Рис. 7. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления
точной деструкции специализированными клетками организма — фагоцитами (преимущественно макрофагами и нейтрофилами).
Стадии фагоцитоза. В динамике фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий: сближение фагоцита с объектом поглощения; распознавание фагоцитом объекта захвата и адгезия к нему; поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы; разрушение объекта фагоцитоза.
Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза. Механизм реализации первой стадии фагоцитоза — сближения фагоцита с объектом — описан выше в разделе о направленной миграции лейкоцитов.
Распознавание объекта фагоцитоза. Процесс распознавания объекта поглощения и захват его фагоцитом включает этапы обнаружения (сопровождающегося его опсонизацией), прямого контакта лейкоцита с объектом, как правило, при участии рецепторов, и последующей ак-
тивацией реакций метаболизма, экспрессией мембранных молекул адгезии, гликопротеинов HLA I и II (рис. 8). Опсонизация (обозначаемая нередко также как «иммунный фагоцитоз») представляет собой связывание иммуноглобулинов, а также других опсонинов, с поверхностью микроорганизма и последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом. При этом Fc фрагмент иммуноглобулина взаимодействует с соответствующим Fc рецептором (FcR) мембраны фагоцита. К числу наиболее активных опсонинов относятся Fc фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, а также лектины. Бактериальная клетка, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз. Макромо-
Рис. 8. Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза
1
Распознавание объекта фагоцитоза, обычно рецепторное
Опсонизация объекта фагоцитоза (как правило)
Контакт Fc^-рецептора лейкоцита с объектом фагоцитоза
Активация в фагоците процессов:
• метаболизма
• экспрессии:
— молекул адгезии,
— белков МНС
• дегрануляции
69
Дипроспан®
бетаметазон фосфат + бетаметазон дипропионат
Привычное движение
■ Фармакоэкономическое преимущество1
■ Быстрый и пролонгированный эффект3
■ Введение без анестетика2
■ Безопасность при периартикулярном введении4
■ Отсутствие местно-дистрофического действия3
1. Лила А.М. Фармаэкономическое сравнение дипроспана и кеналога-40 при использовании их в комплексном лечении больных остеоартрозом. Аптека для вас, 2001 -№18-стр. 4-5
2. Бельков А. В., Вавулов Ю.А. Сравнительная оценка глюкокортикоидных препаратов в локальной терапии воспалительно-дегенеративных заболеваний опорнодвигательного аппарата.
Военно-медицинский журнал, 2001 -№9-стр.58-61.
3. Условия и требования к внутрисуставному и периартикулярному введению глюкокортикостероидных препаратов. Методические указания М3 РФ № 2001/25. М., 2001
4. Семинар хирургов амбулаторно-поликлинических учреждений Санкт-Петербурга «Лечение заболеваний суставов в амбулаторных условиях», докл. проф.
Мазурова В.И. Амбулаторная хирургия, 2001 -№2-стр. 67-69.
Шеринг-Плау
За дополнительной информацией обращаться в представительство Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ: 1 19048 Москва, ул. Усачева, 33, стр. 1.
Тел. (495) 916-71-00, факс (495) 916-70-94
Ф
П №013528/01 -2001 от 28.11.2001 SP-PR-Hprospan 02-10-06
Лекция
лекула ^М особенно легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрица-тельным бактериям представляют собой именно ^М. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FсR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) или молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц).
При фагоцитозе гранулоцитами в них активируются реакции метаболизма (этот феномен обозначают как «метаболический взрыв»), что обеспечивает энергией ряд важных процессов: экспрессию гликопротеинов HLA I и II и молекул адгезии, респираторный взрыв и дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболическим изменениям в лейкоцитах относят активацию реакций пентозо-фосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ. Поглощение объекта фагоцитоза и образование фа-голизосомы. Поглощённый объект погружается в клетку в составе фагосомы. Фагосома контактирует с лизосома-ми, которые выстраиваются по её периметру. При этом мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита — видоизменённые лизосомы, а сам процесс слияния протекает с участием микрофиламентов цитоскелета, Са2+, протеинкиназы С.
Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.
Внутриклеточное переваривание. Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» — реализуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кисло-роднезависимой цитотоксичности фагоцитов [1]. Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомолизосомального слия ния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластазу и коллагеназу), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий. Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва.
В результате дыхательного взрыва образуются цитоток-сичные метаболиты кислорода (так называемые активные формы кислорода), свободные радикалы и перекис-ные продукты органических и неорганических соединений. К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеин цитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром Ь в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О2), проявляющий выраженное повреждающее действие. В последующих реакциях 02- может трансформироваться в другие ак-
тивные формы: синглетный кислород (Ю2), гидроксильный радикал (ОН), пероксид водорода (Н2О2) — этот процесс катализирует СОД. Пероксид водорода (Н2О2) проявляет меньший, чем О2- повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы трансформирует ионы С1- в ионы НС1О-. Последние обладают мощным бактерицидным действием, во многом аналогичным эффекту N800. Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищён от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины Е, С, жирные кислоты) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпе-роксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2). Повреждённый кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из неё путём экзоцитоза [2].
Незавершенный фагоцитоз. Поглощённые фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются. Однако некоторые микроорганизмы, снабжённые капсулами или плотными гидрофобными клеточными мембранами могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать процесс слияния фагосом и лизосом. В связи с этим микробы остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Более того, многие факультативные и облигатные паразиты способны размножаться внутри лейкоцитов. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершённого. Причинами незавершённого фагоцитоза могут быть различные факторы. Основные группы их приведены на рис. 9.
Имеется несколько механизмов, обеспечивающих персис-тирование микробов внутри фагоцитов. Это: блокада фагосомолизосомального слияния. Именно такой способностью обладают вирусы (например, гриппа), бактерии (например, микобактерии) и простейшие (например, токсоплазмы); высокая резистентность к гидролитическому воздействию лизосомальных ферментов (например, у гонококков и стафилококков); способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосому после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии).
Фагоцитоз и иммунные реакции. Фагоцитоз сопряжён с процессом передачи информации об антигене лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объектом фагоцитоза являлся носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае Аг после его модификации в фагоците (процессинга) экспрессируется на поверхности клетки. Такой Аг значительно более иммуногенен, чем интактный Аг. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном Аг и о собственных Аг, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими Аг. Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие иммунитета, аллергии или патологической толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета и/или иммунопатологических реакций в организме.
Рис. 9. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления
ПРОЛИФЕРАЦИЯ
Пролиферация (как компонент воспалительного процесса и его завершающая стадия) характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток, а также образованием компонентов межклеточного вещества в очаге воспаления [2, 3]. Эти процессы направлены на регенерацию альтерированных и/или замещение разрушенных тканевых элементов.
Регуляция процесса пролиферации стромальных и паренхиматозных клеток регулируется различными факторами. К числу наиболее значимых среди них относят: медиаторы воспаления (например, ФНО, подавляющий пролиферацию; лейкотриены, кинины, биогенные амины, стимулирующие деление клеток); факторы роста, синтезируемые различными клетками; специфические продукты метаболизма
лейкоцитов (например, монокины, лимфокины, ИЛ, факторы роста), а также тромбоцитов, способные активировать пролиферацию клеток; низкомолекулярные пептиды, высвобождающиеся при деструкции тканей, полиамины (пут-ресцин, спермидин, спермин), а также продукты распада нуклеиновых кислот, активирующие размножение клеток; гормоны (СТГ, инсулин, Т4, кортикоиды, глюкагон). Многие из гормонов способные как активировать, так и подавлять пролиферацию в зависимости от их концентрации, активности, синергических и антагонистических взаимодействий. Например, глюкокортикоиды в низких дозах тормозят, а минералокортикоиды — активируют реакции регенерации. На процессы пролиферации оказывает влияние и ряд других факторов, например, ферменты (коллагеназа, гиа-луронидаза), ионы, нейромедиаторы и другие.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Воспаление. — В кн.: Литвицкий П.Ф. — Патофизиология. —
2 изд. — М.: ГЭОТАР МЕД., 2003. — Т. 1. — С. 142-200.
2. Acute and Chronic Inflammation. — in Kumar V., Cotran R., Robbins S. — Robbins basic Pathology. — 2003. — 7th
Edition. — Chapter 2. — R 33-60. — W.B. Saunders Company.
3. Rheumatology and bone disease in Kumar R, Clark M. — Clinical Medicine. — 2002. — 5th Edition. — Chapter 10. — R 511-586. — W.B. Saunders Company.
Знаменательные и юбилейные даты из истории медицины 2006 года
18 ноября исполняется 100 лет со дня рождения Джорджа Уолда, американского биолога и биохимика. Он был удостоен Нобелевской премии (1967) за исследование зрительных пигментов и процессов фоторецепции.
Уолд объяснил, что роль света в зрительном процессе заключается в выпрямлении молекулы витамина А в его естественную форму. Ему удалось определить спектры поглощения различных типов колбочек, служащих для цветового зрения. Американский биохимик Джордж Уолд родился в Нью-Йорке, начальное и среднее образование получил в общеобразовательных школах Бруклина. После получения степени бакалавра естественных наук в 1927 г. в колледже имени Вашингтона при Нью-Йоркском университете он поступил в Колумбийский университет, где в 1928 г. ему была присвоена степень магистра естественных наук, а в 1932 г. — доктора философии.
В конце 1930-х и 1940-х гг. Уолд исследовал химические свойства родопсина и продукты его распада под влиянием различных режимов освещения у разных видов живот-
ных. На основании своих экспериментов он заключил, что «все зрительные пигменты, которые известны, построены по единому плану: состоят из ретиналя (альдегида витамина А), связанного с... опсином».
К 1950 г. Уолд имел уже достаточно сведений о родопсине, чтобы попытаться синтезировать это вещество. В результате проведенных исследований Уолд пришел к выводу, что «единственным действием света в зрительном процессе является изомеризация хромофора (атомной группы, обусловливающей окраску) зрительного пигмента из 11-цис-изомерной формы в транс-изомерную. То, что происходит... представляет последствия этой единственной световой реакции». В интервью газете «Нью уоркер» Уолд изложил свою мысль более просто: «Молекула витамина А, как известно, может менять свою изомерную форму... Роль света в зрительном процессе заключается в выпрямлении молекулы витамина А в его естественную форму. Все другие процессы, происходящие в глазу, могут протекать в темноте». Между 1968 и 1980 гг. Уолд был профессором биологии в Гарварде. Многие годы
Джордж Уолд
он следовал собственной заповеди, что преподаватель должен «быть тем же студентом, но обладающим более обширными знаниями, чем остальные, стремиться создавать творческую атмосферу и жить студенческой жизнью настолько, чтобы стать её частью».
