CC BY
544
Лекция
П.Ф. Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Система иммунобиологического надзора и иммунопатологические синдромы
НАСТОЯЩАЯ ПУБЛИКАЦИЯ ЯВЛЯЕТСЯ ПЕРВОЙ В СЕРИИ КРАТКИХ ЛЕКЦИЙ, ПОСВЯЩЕННЫХ ХАРАКТЕРИСТИКЕ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА, ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ ВО ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ: ИММУНОДЕФИЦИТОВ, АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ, РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА», СИНДРОМОВ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: СИСТЕМА ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА, ИММУНОДЕФИЦИТЫ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ, ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ, РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА», СИНДРОМЫ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ.
Контактная информация:
Литвицкий Петр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-53-41
Статья поступила 25.01.2007 г.,
принята к печати 08.06.2007 г.
СИСТЕМА ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА: СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ
У человека постоянно происходят мутации. Число их за одну пролиферативную смену клеток в организме составляет примерно 1Х106. Это сопровождается синтезом новых белков и других веществ в клетках. Происходящее в связи с этим изменение их жизнедеятельности и структуры может обусловить существенные расстройства жизнедеятельности ткани, органа и даже организма. Кроме того, человек постоянно подвергается «атаке» вирусов, бактерий, риккетсий, грибов, паразитов, способных вызвать различные заболевания. Поэтому в процессе эволюции сформировался высокоэффективный комплекс клеточных и неклеточных факторов распознавания собственных и чужих структур — система иммунобиологического надзора.
Биологическое значение формирования системы иммунобиологического надзора заключается в контроле («надзоре») за индивидуальным и однородным клеточно-молекулярным составом организма. Обнаружение носителя чужеродной генетической и/или антигенной информации (молекулы, вируса, клетки или ее фрагмента) в норме сопровождается его инактивацией, деструкцией и, как правило, элиминацией. При этом клетки надзорной системы сохраняют «память» о данном агенте. Повторный контакт его с клетками системы иммунобиологического надзора сопровождается, как правило, быстрым развитием эффективного ответа, который формируется при участии как высоко специализированных — иммунных механизмов защиты, так и неспецифических факторов резистентности организма. Этот комплекс факторов вначале получил название системы биологического надзора за постоянством клеточного и молекулярного состава внутренней среды организма. Позднее, когда было доказано, что неспецифические (неиммунные) факторы резистентности у высокоорганизованных животных и человека функционируют как «афферентный», «эффекторный» и регуляторный компоненты иммунной системы, ее стали обозначать как систему иммунобиологического надзора за индивидуальным антигенным составом организма. Эта система включает клеточные и
62
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Immunobiological control system and immunopathological syndromes
THIS PUBLICATION IS THE FIRST ONE IN A SERIES OF BRIEF LECTURES DEDICATED TO THE CHARACTERISTICS OF THE IMMUNOBIOLOGICAL CONTROL SYSTEM, AETIOLOGY AND PATHOGENESIS, WHICH MOST FREQUENTLY OCCUR IN THE MEDICAL PRACTICES OF THE IMMUNEPATHOLOGICAL SYNDROMES: IMMUNODEFICIENCIES, ALLERGIC REACTIONS, PATHOLOGIC TOLERANCE, GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE, IMMUNE AUTOAGGRESSION SYNDROMES.
KEY WORDS: IMMUNOBIOLOGICAL CONTROL SYSTEM, IMMUNODEFICIENCY, ALLERGIC REACTIONS, PATHOLOGIC TOLERANCE, GRAFT-VER-SUS-HOST DISEASES, IMMUNE AUTOAGGRESSION SYNDROMES.
гуморальные факторы специфической и неспецифической защиты организма (рис. 1). Все они могут реализовать свое действие самостоятельно или в кооперации, взаимно потенцируя друг друга. Однако при любой форме реагирования ответ системы иммунобиологического надзора представляет собой тонко регулируемый процесс, обеспечивающий обнаружение, деструкцию и элиминацию из организма носителя чужеродной антигенной информации.
ФАКТОРЫ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
Иммунная система представляет собой комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки. Именно они обеспечивают антигенную индивидуальность и однородность организма.
Центральными (первичными) структурами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). В них происходит антигеннезависимое деление и созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические структуры иммунной системы.
К периферическим (вторичным) структурам иммунной системы относят селезенку, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих структурах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и дифференци-ровка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты впервые контактируют с антигеном именно в периферических лимфоидных органах. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и в других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих. Биологический смысл рециркуляции лимфоцитов заключается, во-первых, в осуществлении постоянного надзора за индиви-
Рис. і. Структура системы иммунобиологического надзора (ИБН) организма
И
ОБЕСПЕЧЕНИЕ АНТИГЕННОЙ ИНДИВИДУАЛЬНОСТИ И ОДНОРОДНОСТИ ОРГАНИЗМА
Примечание:
АПК — антигенпредставляющие клетки;
NK — Natural killer (естественные киллеры).
дуальным антигенным составом организма, а, во-вторых, в реализации межклеточных взаимодействий (кооперации) лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов и других клеток системы иммунобиологического надзора, что необходимо для развития и регуляции иммунных реакций.
Иммунокомпетентные клетки
К иммунокомпетентным клеткам относятся T- и B-лимфоциты, а также антигенпредставляющие клетки (рис. 2). Т-лим-фоциты развиваются в тимусе из клеток-предшественниц, а В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма.
Т- и В-лимфоциты, как и другие лейкоциты, на своей поверхности экспрессируют различные молекулы, по которым, при помощи моноклональных антител (МАТ), идентифицируют их принадлежность к конкретной клеточной популяции. Чаще всего с этой целью выявляют дифферен-цировочные антигены или кластеры дифференцировки (англ. cluster of differentiation — CD), являющиеся специфичными клеточными маркерами. Идентификация клеточных маркеров при помощи МАТ методом проточной цитометрии используется для дифференцировки и подсчета количества определенных видов клеток в исследуемых популяциях.
В-лимфоциты
B-лимфоциты получили такое название в связи с тем, что у птиц они формируются в сумке (bursa) Фабрициуса (впервые B-лимфоциты были выявлены именно в лимфоидных органах птиц). У человека подобной бурсы нет. B-лимфоциты созревают у него в костном мозге, а также в пейеровых бляшках, миндалинах, определенных зонах селезенки и лимфоузлов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются антигеном. B-лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена гуморального иммунного ответа с участием иммуноглобулинов. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) синтезируют иммуноглобулины (антитела).
У человека выделяют 5 основных классов иммуноглобулинов: А, D, Е, G, М. Часть из них представляет собой мономеры (Ig, G, Е, D), а часть — полимеры (IgA, IgM), образованные несколькими мономерами (субъединицами). Каждая субъединица иммуноглобулина состоит из четырех цепей: двух идентичных тяжелых, обозначаемых как Н-цепи (англ. heavy — тяжелый), так как они имеют относительно более тяжелую массу — около 55 кДа и двух идентичных легких — L-цепей (англ. light — легкий) с массой около 20-25 кДа. У каждого мономера есть два анти-генсвязывающих центра, имеющих у иммуноглобулинов разных классов разнообразную структуру. В связи с этим указанную часть иммуноглобулина обозначают как V-область или участок (англ. variation — изменение, перемена). Эта часть иммуноглобулина детерминирована генетически и строго специфична для данного узкого «семейства» антител. Она обозначается как идиотоп. Совокупность (набор) идиотопов одной молекулы иммуноглобулина обозначается как идиотип. Другая часть иммуноглобулина имеет в основном неизменное строение и носит название постоянной или константной области (англ. constant — постоянный, неизменный).
В процессе развития иммунного ответа в организме могут образовываться антитела к идиотопам — антиидиотипи-ческие иммуноглобулины (или антиидиотопы). Антиидио-типические антитела играют существенную роль в регуляции иммунного ответа, обусловливая как иммуностимулирующее, так и иммуносупрессивное действие.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3
Лекция
Дифференцировка [ГСК^мБ>»(м) [гск^лск^п^-^л)
ГСК
]-»<лск^(пв^(вл^(пк
* Функции:
АГ^мМФ
Вл
АГ »1МФ)|>( ^1 >(^6I ^СТл-в) Иг
фагоцитоз «processing» АГ «presentation» АГ Tл и Вл
* реализация клеточного звена иммунитета
* регуляция активности Вл
* реализация АРЗТ
реализация гуморального звена иммунитета
регуляция активности Вл реализация АРHT
Примечание:
ГСК — гемопоэтическая стволовая клетка; МБ — миелобласт; М — миелоцит; ЛСК — лимфопоэтическая стволовая клетка;
ПТ — пре Т-лимфоцит; Тл — Т-лимфоцит; ПВ — пре В-лимфоцит; Вл — В-лимфоцит; ПК — плазматическая клетка; АГ — антиген;
МФ — макрофаг; Тлб — Т-лимфоцит в состоянии бласттрансформации; Тл-И — Т-лимфоцит хелпер; Тл-э — Т-лимфоцит супрессор;
Тл-к — Т-лимфоцит киллер; Вл-э — В-лимфоцит супрессор; Иг — иммуноглобулин; АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа; АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.
*
*
*
*
*
64
Фрагмент иммуноглобулина, включающий в себя вариабельные участки L- и Н-цепей, а также часть константного участка Н-цепей, контактирует с детерминантами антигена и обозначается как антиген — связывающий фрагмент — Fab (англ. fragment antigen — binding).
Фрагмент, состоящий только из константных участков Н-це-пей, обладает «биологической активностью», в частности — способностью к взаимодействию с компонентами комплемента. В связи с этим его обозначают как константный фрагмент — Fc (англ. fragment constant или fragment complement). Этот фрагмент контактирует также с рецепторами лейкоцитов, тучных клеток и другими структурами. Константные части Н-цепей различны у разных иммуноглобулинов А. Именно эти их части определяют особые общие биологические свойства каждого класса антител.
IgA. Составляет 10-15% всего пула иммуноглобулинов сыворотки крови. Он способен проникать через биомембраны и, в связи с этим, обнаруживается в экстраваскуляр-ных жидкостях (секретах): слюне, слезной жидкости, кишечном секрете, слизи носа, молоке. IgA обеспечивают так называемый «поверхностный», «секреторный» иммунитет, участвуя в «инактивации» микробов на поверхностях слизистой носа, кишечника, бронхов, конъюнктивы и других тканей и органов. Эта разновидность иммуноглобулинов участвует также в развитии аллергических реакций немедленного типа.
IgD. Содержится в очень небольшом количестве в сыворотке крови здоровых людей. Он является одним из основных мембранных рецепторов В-лимфоцитов для связи с активным центром антигена.
IgE. Обнаруживается в биологических жидкостях организма в весьма малых количествах. IgE, в отличие от других иммуноглобулинов, обладают способностью соединяться
с помощью своего фрагмента Рс с рецепторами тучных клеток, находящихся в коже, слизистых и других тканях, а также — базофилов. В связи с этим ^Е получили название цитофильных антител, реагинов (реагирующих, реактивных антител) или кожно-сенсибилизирующих иммуноглобулинов.
В норме ^Е обеспечивают защиту организма от паразитов, проникающих через желудочно-кишечный тракт или кожу. Контакт ^Е с антигенами паразита активирует тучные клетки и базофилы, которые высвобождают большое количество различных биологически активных соединений, повреждающих клетки паразита непосредственно, а также вызывающих миграцию в регион контакта эозино-филов, лизирующих паразитарные клетки.
В патологии избыток ^Е обеспечивает развитие аллергических реакций I типа (синоним реагинового типа).
ДО. Называют стандартными или основными антителами. Они составляют около 75-80% общего уровня иммуноглобулинов сыворотки крови человека. ^ имеют несколько подклассов, участвующих как в реакциях иммунитета так и аллергии. Эти антитела способны проникать через плацентарный барьер, создавая у плода состояние «пассивного» иммунитета или «пассивной» аллергии.
^М — существуют в плазме крови в виде полимеров (чаще — пентамеров). Они первыми синтезируются и появляются в крови после контакта антигена с клетками иммунной системы. У новорожденных они также продуцируются первыми и преобладают в его биологических жидкостях. ^М, как и ^0, служат рецепторами для антигенов на поверхности В-лимфоцитов, где они представлены в виде мономеров. ^М способны активировать факторы системы комплемента при развитии иммунных или аллергических реакций.
Важно заметить, что В-лимфоциты способны «переключать» класс синтезируемого иммуноглобулина в ходе иммунного ответа. Доказано, что В-лимфоциты, на поверхности которых обнаруживались рецепторы к антигену в виде IgM или IgD, могут дифференцироваться в плазматические клетки, продуцирующие IgA, или IgG, или IgE. Этот процесс, получивший название «переключения синтеза иммуноглобулинов», является результатом либо мутации, либо изменения активности генов, кодирующих Fc-участок антитела, либо рекомбинации фрагментов ДНК в В-лим-фоцитах.
Основными маркерами для идентификации B-клеток являются CD19, CD20 и CD22. Часть В-лимфоцитов превращаются в клетки иммунологической памяти. Эти клоны B-клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не трансформируются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об антигене. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым антигеном. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-клеток хелпе-ров и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических антител, взаимодействующих с чужеродным антигеном, и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.
T-лимфоциты
T-лимфоциты представлены различными клонами T-клеток. Их пролиферация и дифференцировка происходит в вилочковой железе (thymus). В связи с этим их обозначают как T-клетки, или тимус зависимые лимфоциты. T-клетки, как и B-клетки, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда (в виде клеток-пред-шественниц) T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание, сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических CD-молекул. Т-лимфоциты ответственны за реализацию клеточного звена иммунного ответа и аллергических реакций, а также участвуют в регуляции гуморального иммунного ответа. Т-клетки состоят из функциональных подтипов CD4+ и CD8+. Т-хелперы (TH) — CD4+ Т-клетки. При активации они синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 6, 7-ИФН). В ходе иммунного ответа они взаимодействуют с молекулами главного комплекса цитосовместимости MHC класса II. Цитотоксические T-лимфоциты (TC) — CD8+ Т-клетки уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи цитолитического белка перфорина. T-лимфоциты супрессоры (TS) являются представителями CD8+ Т-клеток. Они регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность TH клеток; предотвращают или тормозят развитие аутоагрессивных иммунных реакций; участвуют в реакциях защиты организма при чрезмерно выраженном воспалении и иммунной аутоагрессии.
Антигенпредставляющие клетки
Антигенпредставляющие клетки (АПК, А-клетки, А-субсис-тема система иммунобиологического надзора) присутствуют преимущественно в крови, лимфатических узлах, селезенке, тимусе коже. К ним относятся моноциты, макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта, эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, перерабатывают и представляют антиген (эпитоп) на своей поверхности иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ 1 и другие цитокины, секретируют простагландин Е2 (ПГЕ2), угнетающий иммунный ответ.
Фагоцитарную и цитолитическую активность АПК усиливает 7-ИФН.
АПК способны обнаруживать антигенные структуры и ад-гезировать к ним (англ. adhesion — прилипание). После контакта с носителем чужеродной антигенной информации и переработки его («процессинга») мононуклеарные фагоциты передают сведения о его антигенной детерминанте В- и Т-лимфоцитами, «организующим» иммунный ответ. Эта функция мононуклеарных фагоцитов, как компонента иммунной системы, получила название антиген-представляющей (антиген-презентующей) или вспомогательной — акцессорной (от англ. accessory — вспомогательный, добавочный, соучаствующий).
В иммунных и аллергических реакциях АПК обеспечивают несколько эффектов: — обнаружение и поглощение носителя чужеродной антигенной информации (микробов и паразитов; аллогенных, опухолевых и вируссодержащих клеток; фрагментов погибших клеток); обнаружение чужеродного агента возможно с участием и других (неантигенных) механизмов, например, в результате взаимодействия «образраспознающих рецепторов» (PRR-pattern-recognition receptors) АПК с высоко консервативными структурами микроорганизмов, получившими название PAMP (pathogen-associated molecular patterns); — переработку («процессинг» — от англ. processing — обработка, переработка) чужеродных структур. При этом вначале антиген связывается с клеточной поверхностью мононуклеара, а затем поглощается им вместе с частью собственной цитолеммы. Примерно 90% антигена подвергается быстрому разрушению и выводится из клетки. Небольшая часть антигенной структуры (6-9%) сравнительно медленно разрушается в гиалоплазме клеток. Около 1-3% исходно поглощенного антигена вновь появляется на поверхности фагоцита и обнаруживается там длительное время и происходит представление («презентация» — от англ. presentation — представление, подношение) антигенной структуры или информации о ней при взаимодействии с эффекторными Т- и В-лимфоцитами. Лимфоцитам представляется именно эта — мембраносвязанная часть чужеродного антигена. Важно, что она пре-зентируется вместе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости макрофага (как маркера ими «своего»). Это и индуцирует:
• развитие иммунной или аллергической реакции;
• участие в антигензависимой межклеточной кооперации с Т- и В-лимфоцитами и «организацию» тем самым специфических реакций: иммунитета или аллергии;
• продукцию и секрецию цитокинов.
По секреторной активности некоторые АПК могут конкурировать с гепатоцитами.
Активация АПК возможна и другими (неантигенными) факторами, например, в результате взаимодействия «образраспознающих рецепторов» (PRR) АПК с высоко консервативными структурами микроорганизмов, получившими название PAMP.
Взаимодействие клеток при иммунном ответе
Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из двух фаз. В первой фазе антиген активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение антигена.
ФАКТОРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
Помимо иммунокомпетентных клеток, в реакциях обнаружения и устранения чужеродных молекулярных и клеточных структур участвуют также клеточные и гуморальные факторы (конституциональные факторы) системы неспе-
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3
Лекция
цифической защиты организма (рис. 1). К ним относят фагоцитирующие клетки, факторы системы комплемента, ки-нины, интерфероны, лизоцим, белки острой фазы ответа на повреждение и некоторые другие. Все эти факторы филогенетически являются более «молодыми» по сравнению с системой иммуноцитов. Образование их детерминировано генетически. Они имеются в организме уже к моменту рождения и эффективно реализуют механизмы резистентности. У животных, у которых еще не сформирована иммунная система, именно эти факторы обеспечивают «надзор» за однородностью их антигенного состава. У тех же видов животных и человека, которые имеют систему иммунитета, факторы неспецифической защиты функционально входят в ее афферентные и эфферентные звенья. Неспецифическая резистентность обеспечивается физическими, химическими и иммунобиологическими факторами. Основой физических и химических механизмов резистентности являются анатомические и химические барьеры. Строение, свойства, секреторные вещества физических и химических барьеров, как правило, не позволяют микробам попасть во внутреннюю среду организма: они уничтожаются, либо рост и жизнедеятельность их подавляется (табл. 1).
Факторы неспецифической защиты принято делить на гуморальные и клеточные. Они представляют собой эволю-ционно более раннюю форму резистентности, служащую предшественником индуцированных (иммунных) реакций. Подтверждением этому является то, что значительная часть конституциональных компонентов защиты индуци-бельна и находится в тканях в неактивной форме. Их активацию вызывают различные биологически активные вещества, большинство из которых являются медиаторами воспаления, аллергических реакций, лихорадки и других адаптивных процессов. Ключевую роль в неспецифичес-
кой защите организма играют комплемент и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (табл. 2).
Система комплемента
К факторам комплемента относятся более 25 сывороточных белков (табл. 3). Белки системы комплемента объединяют в три группы, с учетом их основной функции: а) протеолитические, б) регуляторные и в) цитолитичес-кие. Протеолитические ферменты и регуляторные белки системы комплемента обеспечивают активацию одного из компонентов этой системы, обозначаемого как СЗв. Он играет ключевую роль в опсонизации и адгезии объекта фагоцитоза. Факторы комплемента С5-С9 образуют так называемый мембраноатакующий комплекс (МАК). Этот комплекс в результате процесса каскадной самоактивации обусловливает «перфорацию» и разрушение клеточных мембран. Компоненты МАК образуют в мембранах атакуемых клеток своеобразный канал (диаметром 5-15 нм), который создает условия для беспрепятственного переноса по нему ионов и небольших молекул (калия, натрия, глюкозы). По мере поступления в клетку воды (по градиенту осмотического давления) она гипергидратируется и набухает, ее мембраны перерастя-гиваются и разрываются. Этот феномен обозначается как «осмотический взрыв» клетки. Другие факторы комплемента участвуют в реакциях свертывания белков крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга антигена, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В общем количестве сывороточных белков факторы системы комплемента составляет около 10%. Термин комплемент (лат. complementum — дополнение) был предложен Bordet и Ehrlich в начале XIX-го века. В норме компонен-
Таблица 1. Конституциональные защитные факторы организма
Ткани или органы Виды клеток или факторов Механизмы защиты от микроорганизмов
Физические факторы
Кожа Эпидермис (а также многослойный эпителий слизистых оболочек) Механическая задержка микробов, удаление их при слущивании клеток
Слизистые оболочки Каемчатый эпителий Ингибирование адгезии микробов
Мерцательный эпителий Мукоцилиарный транспорт микробов
Различные виды эпителия Механическая задержка микробов, смывание их слюной, слезной жидкостью, секретами
Секреторные клетки Выделение секрета, смывающего микробы
Химические факторы
Кожа Потовые и сальные железы Бактерицидное действие органических кислот
Слизистые оболочки Париетальные клетки желудка Бактерицидный эффект соляной кислоты
Секреторные клетки Выделение бактерицидных веществ
Полиморфноядерные лейкоциты Бактерицидное действие лизоцима, свободных радикалов, лактоферрина
Легкие Альвеолоциты Альвеолярные макрофаги Бактерицидный эффект сурфактанта Фагоцитоз
Верхний отдел ЖКТ Клетки слюнных желез Бактерицидное действие тиоцианатов
Полиморфноядерные лейкоциты Бактерицидный эффект лизоцима, миелопероксидазы, лактоферрина, катионных белков
Нижний отдел ЖКТ Желчь Бактерицидное действие желчных кислот
Нормальная микрофлора Бактерицидный эффект низкомолекулярных жирных кислот
Факторы Источники Эффекты
Ионы и низкомолекулярные соединения
Снижение рО2 в тканях; активные формы кислорода (ОН-, О2-, Н2О2) Фагоциты, иногда бактерии Бактериостатическое действие тканевой гипоксии; бактерицидный эффект супероксидов
Ионы галогенов (преимущественно С1) Тканевая жидкость Антимикробное действие С1-
Ионы Н+ Фагоциты и другие клетки Бактерицидный эффект высоких концентраций Н+
Жирные кислоты Фагоциты и другие клетки Антимикробное действие высоких концентраций Н+
Фактор активации тромбоцитов Фагоциты и другие клетки Бактерицидный эффект при агрегации и дегрануляции тромбоцитов, активации макрофагов и Т-клеток
Простые белковые молекулы
Лактоферрин Полиморфноядерные лейкоциты Бактерицидный эффект при связывании Ре2+
Трансферрин Печень Бактерицидный эффект при связывании Ре2+
Интерфероны Клетки, инфицированные вирусами Противовирусное действие
ИЛ 1 Клетки макрофагально-моноцитарной системы Активация синтеза бактерицидных белков в острой фазе воспаления
ИЛ 6 Фагоциты, эндотелиоциты Активация фактора роста В-клеток и синтеза бактерицидных белков в острой фазе воспаления
ИЛ 8 Активированные фагоциты и другие клетки Активация хемотаксиса фагоцитов
Фактор некроза опухолей Макрофаги Прямой цитотоксический эффект, активация лейкоцитов
Лизоцим Фагоциты Мнофакторное антимикробное действие при гидролизе муреина
Фибронектин Макрофаги, фибробласты Опсонизация кокков
Сложные белковые системы
Система комплемента Макрофаги, гепатоциты Многофакторный бактерицидный эффект
Свертывающая система крови Печеночные кининогены, трансформированные калликреинами Бактериостатическое действие тканевой гипоксии при тромбозе микрососудов
Фибринопептиды Фибриноген Активация хемотаксиса фагоцитов и опсонизации микробов
Фактор Хагемана Свертывающий каскад Бактериостатическое действие тканевой гипоксии при тромбозе микрососудов
67
ты системы комплемента находятся в неактивной форме. Активация их приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеоли-тических реакций, обеспечивающих эффективную защиту организма.
Основные эффекты компонентов комплемента в реакциях резистентности организма заключаются в стимуляции фагоцитоза, разрушении мембран антигенно чужеродных клеток и микроорганизмов с участием МАК, индукции синтеза медиаторов воспаления, иммунных и иммунопатологических реакций (табл. 4).
Недостаток факторов и/или эффектов комплемента может привести к снижению противоинфекционной и противоопухолевой резистентности организма, развитию аллергических реакций, возникновению болезней иммунной аутоагрессии (ревматических болезней, цитопеничес-ких реакций и др.).
Кинины
Система кининов тесно связана с системами комплемента, коагуляции белков крови и фибринолиза. Кини-
ны являются одним из основных компонентов механизмов развития воспаления, иммунных и аллергических реакций. При этом кинины образуются либо в жидких средах организма при формировании иммунных комплексов антиген + антитело + факторы комплемента, либо на поверхности клеток при взаимодействии цито-токсических антител с антигенами при участии факторов комплемента.
В процессе развития воспаления, иммунного ответа или аллергии кинины обеспечивают ряд биологических эффектов: они стимулируют миграцию фагоцитов, сокращение гладкой мускулатуры органов (бронхов, кишечника, матки), регулируют активность факторов системы комплемента, обеспечивают вазодилятацию и вызывают развитие артериальной гиперемии, повышают проницаемость стенок сосудов и способствуют развитию отека, участвуют в формировании локального ощущения боли. Участие кининов в этих реакциях регулируется соотношением активности протеиназ (трипсина, плазмина, фактора XII, калли-креина), их ингибиторов (антитрипсина, антиплазмина, а2-макроглобулина) и кининаз, расщепляющих кинины.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 3
Лекция
68
Компонент Биологические эффекты
Классический путь активации факторов комплемента
С^ Взаимодействует с Рс-фрагментами иммуноглобулинов; активирует 01г
С1г Расщепляется с образованием протеазы 01э, гидролизующей 04 и 02
С4 Гидролизуется с образованием 04а и С4Ь, участвующих в конвертировании 03
С2 Взаимодействует с 04Ь, конвертирует 01э в 02Ь (протеазный компонент 03/05 конвертазы)
СЗ* Расщепляется 02Ь на анафилатоксин 03а и опсонин 03Ь; является компонентом 03/05 конвертазы
Альтернативный путь активации факторов комплемента
Фактор В Аналог С2 классического пути
Фактор Э Сывороточная протеаза, активирующая фактор В
Мембраноповреждающий комплекс
С5 Расщепляется комплексом 03/05 с образованием анафилатоксина 05а; 05Ь фиксирует 06
С6 Взаимодействует с 05Ь, фиксируя 07
С7 Взаимодействует с 05Ь и 06, встраивается в клеточную стенку и фиксирует 08
С8 Взаимодействует с комплексом 05Ь, 06 и 07, образуя стабильный мембранный комплекс и фиксируя 09
С9 После взаимодействия с 05-08 полимеризуется, приводя к лизису клетки
Рецепторы к компонентам комплемента
С1-рецептор Усиливает диссоциацию СЗ-конвертаз; стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных СЗЬ и С4Ь
С2-рецептор Опосредует сорбцию комплемент-содержащих иммунных комплексов; является рецептором для вируса Эпштейна-Барр
СЗ-рецептор Белок семейства интегринов: обусловливает адгезию клеток, стимулирует фагоцитоз микробов, опсонизированных СЗЬ
С4-рецептор Белок семейства интегринов: стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных СЗЬ
Примечание:
* С3 участвует также в альтернативном пути активации системы комплемента.
Таблица 4. Основные эффекты белков системы комплемента и продуктов их расщепления
Компонент Активность
С2а Эстеразная активность (к эфирам аргинина и лизина)
С2Ь Кининоподобные эффекты, активация таксиса фагоцитов
СЗа, С4а, С5а Анафилатоксины (освобождают гистамин, серотонин и др. медиаторы из тучных клеток); повышение проницаемости капилляров
СЗЬ, ІСЗЬ, С4Ь Иммунная адгезия и опсонизация; связывание иммунных комплексов с мембранами фагоцитов, (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени)
С5а Хемотаксис и хемокинез; привлечение фагоцитов в очаг воспаления, активация их
С5Ь6789 (мембраноповреждающий комплекс) Повреждение мембран клеток, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих набухают и лизируются, бактерии теряют клеточное содержимое, но обычно не лизируются
Ва Активация хемотаксиса нейтрофилов
ВЬ Активация адгезии макрофагов
NK-клетки
ЫК-клетки (МНС нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. В типичных ЫК-клетках экспрессируются диффе-ренцировочные антигены 002, 007, 0056 и 0016 (рецептор Рс фрагмента ^). В плазматической мембране активированных ЫК-клеток появляется гликопротеин 0069. ЫК-клетки распознают и уничтожают опухолевые и инфицированные вирусом клетки. Имея рецептор к ^ (0016), они способны взаимодействовать с клетками, на поверхности которых имеются иммуноглобулины G, и уничтожать эти клетки (этот фено-
мен получил название антителозависимой цитотоксичности). Активированные ЫК-клетки синтезируют 7-ИФН, ИЛ 1, GM 0БР.
Дефект ЫК-клеток может быть причиной хронических инфекций. В отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, способность ЫК-клеток к цитолизу не связана с распознаванием молекул главного комплекса совместимости на поверхности мишени. ЫК-клетки уничтожают клетку-мишень после установления с ней прямого контакта при помощи перфорина. Наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, ЫК-клетки участвуют также и в клеточноопосредованном цитолизе.
Фагоцитирующие клетки
Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и «дренажные» функции (удаляют погибшие и деградировавшие клеточные и неклеточные структуры организма).
Фагоцитирующие клетки оказывают цитолитическое действие либо непосредственно, либо (чаще и эффективнее) — при участии специфических антител. Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноци-тарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток приведены в табл. 5.
Фагоциты непосредственно участвуют в осуществлении таких важных процессов, как: — инициация иммунных реакций в результате поглощения макрофагом чужеродных агентов, разрушения их и трансформации (процессинга), а также представления (презентации) информации об антигене иммунокомпетентным клеткам; это сочетается с продукцией макрофагами цитокинов, активирующих Т- и В-лимфоциты, а также другие клетки; — антителозависимый цитолиз, происходящий в связи с экспрессией на поверхности фагоцитов рецептора Fc-фрагмента IgG (CD16). Молекулярный механизм цитолиза при фагоцитозе различен. У NK-клеток он индентичен Т-киллерному цитолизу. Макрофаги и нейтрофилы осуществляют его при участии гидролаз и активных форм кислорода, а эозинофилы — в основном с помощью катионных белков.
Активация АПК вызывается различными факторами, в том числе так называемыми объект-распознающими рецепторами (PRR - pattern-recognition receptors). Это происходит при контакте PRR цитолеммы АПК с общими маркерными патоген-связанными молекулами мембран микробов — PAMP (pathogen-associated moiekuiar pattern). Такими молекулами являются липополисахариды грамотрицатель-ных и пептогликаны грамположительных микробов, гликолипид микобактерий, концевые сахара мембранных гликопротеидов, липотейхоевые кислоты, бактериальные и вирусные ДНК и РНК. Среди PRR, активирующих эффектор-ные клетки, выделяют тип TLR (toii iike receptors; англ. toii — звонить в колокол). ^И-рецепторь! первыми информируют клетки системы иммунобиологического надзора о наличии чужеродного антигена. Связывание TLR с PAMP вызывает транслокацию в ядро АПК транскрипционного фактора NF-kB (nuciear factor kB). Это стимулирует образование, активацию и высвобождение в интерстиций цитокинов. Одновременно с этим АПК экспрессируют стимулирующие лимфоциты молекулы.
Интерфероны
0истема интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Интерфероны выполняют антивирусную, противоопухолевую, иммуномодулирующую и радиопротективную функции. Различают три класса ИФН: а-ИФН (его синтезируют лейкоциты периферической крови); р-ИФН (продуцируется фибробластами); 7-ИФН (продукт стимулированных Т-лим-фоцитов, ЫК-клеток и, возможно, макрофагов). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрестный эффект (то есть действовать в организме другого вида). ИФН блокируют процессы проникновения и/или репродукции вирусов. Торможение репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлено угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов, то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью.
Естественные антитела
Естественные антитела («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на антиген нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие при выздоровлении после инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны и благодаря этому способны перекрестно реагировать с широким спектром антигенов. Они вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).
Белки острофазового ответа (на альтерацию)
Повреждение и гибель клеток в организме сопровождается, как правило, значительным увеличением концентрации в плазме крови группы протеинов, получившей название белков острой фазы реакции на альтерацию. Они обеспечивают несколько биологических эффектов: — защитный (путем активации фагоцитоза, прямого лизиса бактерий и генетически чужеродных клеток); — противовоспалительный; — транспортный (церулоплазмин обеспечивает транспорт 0а2+, гаптоглобин — гемоглобина) и другие.
Таблица 5. Характеристика фагоцитирующих клеток
Клетки Источник Формы участия в защитных реакциях
Нейтрофилы Костный мозг Адгезия к эндотелию и выход за пределы кровотока; хемотаксис; поглощение объекта фагоцитоза; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых бактерицидных факторов
Эозинофилы Костный мозг Образование О2-зависимых и О2-независимых антипаразитарных (простейшие и гельминты) цитолитических факторов
Моноциты Костный мозг Адгезия к эндотелию и выход за пределы микрососуда; хемотаксис; поглощение объекта фагоцитоза; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных
Макрофаги (клетки Купффера, альвеолярные макрофаги, гистиоциты, перитонеальные макрофаги, клетки микроглии, макрофаги селезенки и др.) Моноциты периферической крови Адгезия к эндотелию и выход за пределы микрососуда; хемотаксис; поглощение объекта фагоцитоза; дегрануляция; секреция О2-зависимых и О2-независимых микробицидных факторов; синтез факторов комплемента и других протеаз; образование медиаторов и компонентов клеточных мембран, включая продукты 1-го и 11-го классов МН0; участие в иммунных реакциях
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 200?/ ТОМ 6/ № 3
Лекция
Одним из индукторов синтеза белков острой фазы реакции на альтерацию является ИЛ 1, продуцируемый моно-нуклеарными фагоцитами. Сами же белки острофазовой реакции синтезируются в печени и макрофагах. Основными компонентами группы белков острой фазы являются С-реактивный белок (СРБ), церулоплазмин, гаптог-лобин, антитрипсин, фибриноген.
Главным маркером и эффекторным фактором белков острой фазы является СРБ, синтезируемый в печени. Название белка происходит от его способности реагировать с фосфорилхолином капсулы (С-субстанции) пневмококка. Концентрация СРБ в крови при развитии иммунных и аллергических реакций может увеличиться примерно в 1 000 раз. СРБ участвует в активации системы комплемента при контакте ее факторов со структурами оболочки микроорганизмов и мембранами чужеродных клеток. Это обеспечивает опсонизацию микробов и клеток с последующим их фагированием, а также уничтожением их при участии лимфоцитов — естественных киллеров. Увеличение концентрации СРБ в крови является одним из ранних признаков инфицирования организма и/или массированной гибели клеток в нем. Ликвидация болезненного процесса сочетается с тенденцией к нормализации его концентрации. В связи с этим определение уровня
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. — ГЭОТАР-Медиа. — 2007. — С. 212-237.
2. Gould B.E. Pathophysiology for the Health Profession. — 3th Ed. Elsevier. — 2006. — Р 46-53.
СРБ является одним из важных диагностических и прогностических критериев при иммунных и аллергических состояниях, сочетающихся обычно с воспалением.
Белки теплового шока
Белки теплового шока (HSP heat shock proteins) — одна из наиболее древних неспецифических систем защиты клеток. Эти белки способствуют транспорту антигенов в анти-генпредставляющие клетки и эффективной презентации антигена цитотоксическим Т-лимфоцитам.
Таким образом, развитие адаптивных реакций организма, реализуемых с участием системы иммунобиологического надзора, обеспечивается многокомпонентной, хорошо скоординированной системой. Она состоит из различных клонов лимфоцитов и других специализированных клеток иммунной системы, а также комплекса факторов неспецифической резистентности организма. Последние участвуют в формировании реакций системы иммунобиологического надзора как на их афферентном этапе (обнаружение носителя чужеродной генетической информации, переработка его и передача сигнала о нем Т- и В-лимфоцитам), так и на эфферентном (блокада, инактивация, деструкция и элиминация чужеродного агента из организма).
3. Guyton and Hall Human Physiology and Mechanisms of Disease. — 7 Ed. Saunders. — 2006. — R 288-298.
4. McCance K.L., Huenter S.E. Pathophysiology. The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. 5th Ed. Elsevier. — 2006. — R 175-248.
Знаменательные и юбилейные даты из истории медицины
Джулиус Аксельрод
В 2007 г. — 95 лет со дня рождения Джулиуса АКСЕЛЬРОДА
Джулиус Аксельрод родился в Нью-Йорке. Учился в 0ити-колледже в Нью-Йорке и в 1933 г. получил звание бакалавра. Работал сначала лаборантом на кафедре бактериологии медицинского колледжа Нью-Йоркского университета, а с 1935 г. химиком в лаборатории промышленной гигиены, одновременно занимаясь медициной. В 1941 г. он получил степень магистра в Нью-Йоркском университете.
Во время работы в лаборатории (где в результате несчастного случая ослеп на один глаз) ученый познакомился с профессором Нью-Йоркского университета Бернардом Броди. Работы Броди, посвященные метаболизму лекарственных веществ в организме, оказали большое влияние на
современную методологию разработки и тестирования фармакологических средств. В 1955 г. Аксельрод получил докторскую степень и возглавил отдел фармакологии одной из лабораторий Национального института психическою здоровья.
В начале 1950-х гг. Аксельрод и Броди занимались изучением амфетаминов — мощных стимуляторов, сходных с катехоламинами. При этом Аксельрод «с удивлением обнаружил, насколько мало было известно о метаболизме адреналина и норадреналина». 0пустя несколько лет ученый и его сотрудники выделили катехол-О-метилт-рансферазу (КОМТ) — один из двух важнейших ферментов, отвечающих за распад катехоламинов в организме (второй из этих ферментов — моноаминооксидаза, или МАО). И хотя оба эти фермента играют большую роль в длительном поддержании уровней катехоламинов, оказалось, что разрушение катехоламинов МАО и КОМТ не имеет решающего значения для инактивации этих веществ при передаче нервного возбуждения в синапсах. Это было показано группой Аксельрода в начале 1960-х гг. До этого работами Дейла было установлено, что процесс передачи импульсов с помощью ацетилхолина заканчивается, когда этот медиатор в синапсе ферментативно разрушается. Аксельрод же показал, что конечным этапом передачи импульса с помощью катехоламинов служит их обратный захват в пресинаптическое волокно. Чрезвычайно важно было то, что работы Аксельрода уточнили механизм действия психотропных веществ (впервые обнаруженных в 50-х гг.), используемых для лечения основных психических заболеваний: шизофрении, маниакальных и депрессивных состояний. Использование этих веществ произвело настоящую революцию в психиатрии (эффективность их была очень высока), однако не было известно ни как они действуют, ни каковы пути их распада в организме, ни как получать аналогичные препараты.
В первых работах по изучению метаболизма но-радреналина в вегетативной нервной системе Аксельрод обнаружил, что такие вещества, как кокаин и резерпин, участвуют в обмене катехоламинов, изменяя содержание медиатора в везикулах пресинаптического волокна, скорость их выделения или взаимодействия с постсинап-тической клеткой.
В конце 1960-х гг. Аксельрод сосредоточил основное внимание на взаимодействии гормонов и медиаторов. Он посвятил множество исследований влиянию медиаторов на выработку гормонов (например, в эпифизе) и влиянию гормонов на выделение медиаторов (например, в надпочечниках).
Нобелевская премия за 1970 г. по физиологии и медицине была присуждена Аксельроду, Кацу и Эйлеру «за открытия, касающиеся гуморальных передатчиков в нервных окончаниях и механизмов их хранения, выделения и инактивации». В Нобелевской речи Аксельрод подчеркнул, что «те вещества, которые эффективно использовались для лечения психических расстройств, неврологических и сердечнососудистых заболеваний, влияют на захват, хранение, выделение, образование и обмен катехоламинов. Эти данные, касающиеся закономерностей деятельности периферической и центральной нервной системы, пролили свет на причины и лечение психических расстройств, болезни Паркинсона и гипертонии».
Аксельрод удостоен многих наград и почетных званий, является членом Лондонского королевского общества, Американской академии наук и искусств, Американского химического общества и Национальной академии наук. Ему присуждены почетные степени Чикагского университета, медицинского колледжа штата Висконсин, Нью-Йоркского университета, медицинского колледжа штата Пенсильвания и Университета Джорджа Вашингтона.
