CC BY
297
Лекция
П.Ф. Литвицкий
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Иммунопатологические синдромы
НАСТОЯЩАЯ ПУБЛИКАЦИЯ — ВТОРАЯ В СЕРИИ КРАТКИХ ЛЕКЦИЙ, ПОСВЯЩЕННЫХ ХАРАКТЕРИСТИКЕ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ЗА ИНДИВИДУАЛЬНЫМ И ПОСТОЯННЫМ АНТИГЕННЫМ СОСТАВОМ ОРГАНИЗМА, А ТАКЖЕ — НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫХ У ЧЕЛОВЕКА ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ: АЛЛЕРГИИ, ИММУНОДЕ-ФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ, ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ, БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ. В ПЕРВОЙ ЛЕКЦИИ БЫЛИ ПРОАНАЛИЗИРОВАНЫ СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА. НИЖЕ ОБСУЖДАЮТСЯ ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ И СОСТОЯНИЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АЛЛЕРГИЯ, МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИИ, ЦИТОКИНЫ, МЕМБРАНОАТАКУЮЩИЙ КОМПЛЕКС, ГИПОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ.
Контактная информация:
Литвицкий Петр Францевич,
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой патофизиологии
Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8,
тел. (495) 248-53-41
Статья поступила 18.05.2007 г.,
принята к печати 20.08.2007 г.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И СОСТОЯНИЯ
Расстройства механизмов иммунобиологического надзора за индивидуальным и однородным антигенным составом организма проявляются разнообразными иммунопатологическими состояниями: аллергией, иммунодефицитами, патологической толерантностью, реакциями «трансплантат против хозяина», болезнями иммунной аутоагрессии (рис. 1). Наиболее частым и клинически значимым из них является аллергия.
Рис. 1. Типовые нарушения
66
Общая характеристика аллергических реакций и состояний
Аллергия выявляется не менее чем у 10-20% населения. Заболеваемость различными формами аллергии прогрессирующе возрастает: аллергические болезни уступают лидерство только сердечно-сосудистым, онкологическим и инфекционным болезням.
Развитие иммунопатологических процессов нередкое явление при многих болезнях у детей. Эти процессы и состояния могут быть либо одним из инициальных и/или центральных звеньев патогенеза заболеваний, либо их результатом. Они развиваются как следствие первичного (наследуемого или врожденного) либо вторичного (приобретенного) дефекта одного или нескольких
P.F. Litvitsky
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy
Immune-associated syndromes
THE PRESENT PUBLICATION IS THE SECOND IN A SERIES OF THE BRIEF LECTURES DEDICATED TO THE CHARACTERISTICS OF THE SYSTEM OF THE
IMMUNOBIOLOGICAL CONTROL OVER THE INDIVIDUAL AND CONTINUOUS ANTIGENIC CONTENTS OF THE BODY, AS WELL AS IMMUNE-ASSOCIATED SYNDROMES MOST RECURRENT AMONG PEOPLE: ALLERGIES, IMMUNODEFICIENCY STATES, PATHOLOGICAL TOLERANCE, AND IMMUNE SELFAGGRESSION DISEASES. IN THE FIRST LECTURE, THE AUTHOR ANALYZES THE MODERN DATA ON THE STRUCTURE AND FUNCTIONS OF THE IMMUNO-BIOLOGICAL SUPERVISION SYSTEM. BELOW IS THE OVERVIEW OF AETIOLOGY, PATHOGENY AND PRINCIPLES OF THERAPY FOR THE ALLERGIC RESPONSES AND STATES.
KEY WORDS: ALLERGY, ALLERGY TRANSMITTERS, CYTOKINES, MEMBRANE ATTACK COMPLEX, HYPOSENSITIZATION.
звеньев системы иммунобиологического надзора, обеспечивающей в норме эффективный иммунный ответ и поддерживающей (благодаря этому) постоянный и однородный генетический и антигенный состав органов и тканей. О существенной роли иммунопатологических процессов в развитии ряда заболеваний у детей свидетельствуют факты нарушения механизмов регуляции иммунного ответа, наличия в тканях и жидких средах организма специфических антигенов и иммуноглобулинов, иммунных комплексов, Т и В лимфоцитов, медиаторов аллергических реакций и болезней иммунной аутоагрессии, признаков иммунодефицитных состояний.
В норме система иммунобиологического надзора (ИБН) обеспечивает эффективный иммунный ответ и поддержание (благодаря этому) постоянного и однородного генетического и антигенного состава организма. При обнаружении носителя чужеродной антигенной информации (вируса, бактерии, паразита, опухолевой клетки, аномального белка и др.) система ИБН, как правило, обеспечивает его нейтрализацию, деструкцию и удаление из организма. Иммунные реакции, однако, не всегда протекают по этой схеме. Нередко в ходе их реализации одновременно повреждаются и разрушаются собственные клетки и ткани. Это сопровождается расстройством функций многих органов и физиологических систем. Такой тип иммунных реакций получил название реакций измененной, аномально повышенной чувствительности (гиперчувствительности). Австрийский патолог фон Пирке в 1906 г. предложил для обозначения этих реакций термин «аллергия» (что означает: «иная», «другая» — по сравнению с иммунитетом — реакция).
Аллергия представляет собой патологическую форму им-муногенной реактивности. Она развивается, как правило, в результате повторного контакта клеток иммунной системы с чужеродным антигеном и сопровождается изменением (обычно — повышением) чувствительности к данному антигену.
Важно, что аллергические реакции характеризуются обязательным обнаружением и часто (но не всегда!) деструкцией и элиминацией чужеродного антигена из организма. Однако при этом всегда (!) повреждаются его собственные структуры, снижаются адаптивные возможности и нарушается жизнедеятельность.
Общие признаки аллергии
Аллергия является аномальным вариантом иммуногенной реактивности организма. В отличие от ее физиологической формы — иммунитета, аллергическим реакциям свойственны, помимо прочих, четыре обязательных признака:
• повреждение (более или менее выраженное по интенсивности и масштабу) наряду с чужеродными, собственных структур организма;
• неадекватность реакции на антиген (по выраженности она, как правило, гиперергическая, по масштабу часто системная);
• развитие в организме, наряду с собственно аллергической, также и других — неиммунных реакций (например, лихорадочной, воспалительной, гемовас-кулопатической);
• снижение адаптивных возможностей и резистентности организма в целом, что нередко способствует возникновению других форм патологии.
Этиология аллергии
Причиной аллергических реакций являются антигены белковой или небелковой (гаптены) природы. Аллерген представляет собой вещество экзо- или эндогенного проис-
хождения, вызывающее образование антител, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии, повреждающих как аллергены и их носителей, так и собственные структуры организма (в отличие от иммунитета). Аллергены могут попадать в организм извне (экзогенные аллергены) или образовываться в нем самом (эндогенные аллергены). В последнем случае — это белки или белоксодержащие соединения, являющиеся компонентами клеток, неклеточных структур или биологических жидкостей. Наиболее часто это происходит в результате денатурации белковых молекул, либо при их соединении с молекулами других веществ эндо- или экзогенного происхождения. Важными условиями развития аллергических реакций являются свойства аллергена и особенности реактивности организма. Свойства аллергена (как и вообще антигена) определяются его молекулярной массой, химической гетерогенностью, генетической чужеродностью, количеством, путями попадания в организм и т.д. Состояние реактивности организма во многом определяет возможность самого возникновения аллергии, а также особенности ее течения (форму, распространенность, интенсивность) и исходы. Важное значение имеют наследственная предрасположенность индивида к аллергическим реакциям. Она значительно выше у людей, в родословной которых имелись лица, страдавшие какой-либо формой аллергии.
67
Виды аллергии
Имеется несколько подходов к классификации аллергических реакций, в основу которых положены различные критерии. Наиболее обоснованными, значимыми и информативными являются критерии, базирующиеся на оценке особенностей патогенеза реакций гиперчувствительности, характера аллергенов, происхождения аллергизирую-щих антител или сенсибилизированных лимфоцитов, времени развития клинических проявлений после воздействия разрешающего агента.
В зависимости от особенностей патогенеза аллергических реакций их разделяют на четыре основных типа (классификация Джелла и Кумбса). Вместе с тем, необходимо помнить, что большинство иммунопатологических процессов, состояний и болезней пациентов является результатом комбинации звеньев патогенеза различных (часто — всех) типов аллергии!
В зависимости от природы сенсибилизирующего и разрешающего аллергенов выделяют специфические и «неспецифические» формы аллергии. Специфические формы ее вызываются повторным попаданием в организм или образованием в нем того же самого аллергена (его называют разрешающим), который при первом воздействии сенсибилизировал этот организм (т.е. обусловил выработку специфических антител и Т лимфоцитов). «Неспецифические» формы аллергии имеют две разновидности:
• параллергия (при ней сенсибилизирующий и разрешающий аллергены являются белками, имеющими близкую, но не идентичную структуру. Параллергические реакции наблюдаются, например, при проведении массовых повторных вакцинаций с небольшими промежутками времени между ними);
• гетероаллергия (она возникает в тех случаях, когда разрешающим агентом является какое либо неантигенное воздействие — избыточная инсоляция, охлаждение, перегревание, интоксикация, облучение организма и т.п.). Примером гетероаллергии может служить клиническая манифестация ревматоидного артрита или острого диффузного гломерулонефрита (либо периодическое обострение их хронических форм) после воздействия на пациента какого-либо из указанных выше факторов.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Лекция
Ясно, что разрешающим агентом в подобных случаях является не сама инсоляция, охлаждение, интоксикация или облучение, а те вещества (аллергены, цитокины и др.), которые образуются в организме под влиянием указанных факторов.
В зависимости от происхождения аллергических антител или сенсибилизированных лимфоцитов аллергические реакции дифференцируют на «активные» и «пассивные». Активная аллергия формируется самим организмом в ответ на внедрение в него аллергена или образование в нем аутоаллергена (т.е. «активно»). Пассивная аллергия является результатом введения в организм сыворотки крови либо ее компонентов, например, при переливании цельной крови или лейкоцитарной массы, взятых у страдающего аллергией донора и содержащих уже готовые аллергические иммуноглобулины и сенсибилизированные лимфоциты. Такую аллергическую реакцию называют еще перенесенной или трансплантированной («пассивной»).
В зависимости от времени начала клинических проявлений аллергии после действия на сенсибилизированный организм разрешающего антигена аллергические реакции подразделяют на немедленные, отсроченные и замедленные. Аллергическая реакция немедленного типа клинически проявляется через несколько минут после контакта организма с аллергеном (например, развитие аллергического конъюнктивита, анафилактического шока, атопической формы бронхиальной астмы). Аллергическая реакция отсроченного (позднего) типа выявляется через несколько часов, но, как правило, не позднее первых 5-6 ч после контакта с разрешающим антигеном (например, гемолитические анемии, тромбоцитопении или лейкопении аллергического генеза; отдельные разновидности сывороточной болезни). Аллергическая реакция замедленного типа регистрируется обычно через несколько часов или суток (чаще через 1-2 сут) после разрешающего воздействия аллергена на сенсибилизированный организм (например, туберкулиновая, хлами-дийная реакции или контактный дерматит).
Существенно, что приведенные выше критерии классификации аллергических реакций, с одной стороны, не являются изолированными (одна и та же реакция может быть охарактеризована с позиций различных критериев), а с другой стороны, рамки названных критериев не являются жесткими. Так, если характеризовать атопическую форму бронхиальной астмы, то по ведущему звену патогенеза она относится к типу I реакций гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу). Однако, в ее патогенезе всегда имеются звенья, характерные для реакций гиперчувствительности типов III и IV. По идентичности сенсибилизирующего и разрешающего аллергена атопическая форма бронхиальной астмы является специфической реакцией, но отдельные приступы астмы могут возникать и после охлаждения (что характерно для гетероаллергии). Происхождение сенсибилизирующих антител при бронхиальной астме обычно активное, хотя при повторном переливании крови у реципиента могут появиться приступы удушья и под влиянием того же антигена, который вызвал астму у донора (что свидетельствует о пассивном генезе астмы у реципиента). По времени начала приступа бронхиальной астмы она, как правило, относится к аллергическим реакциям немедленного типа, но у некоторых больных отмечается отсроченное начало приступа — через 60-80 мин. Стадии аллергических реакций. В динамике любой аллергической реакции можно выделить три последовательных стадии: иммуногенную, патобиохимическую и клинических проявлений.
Иммуногенная стадия (син.: сенсибилизации, первичного контакта с антигеном) включает несколько последовательных и взаимосвязанных явлений: — обнаружение аллергена иммунокомпетентными клетками; — процессинг (переработку) антигена антигенпредставляющими клетками и передачу информации о нем лимфоцитам (презентация); — синтез плазматическими клетками аллергических пулов иммуноглобулинов и/или пролиферацию сенсибилизированных лимфоцитов; — образование клеток иммунной памяти; — фиксацию иммуноглобулинов и сенсибилизированных лимфоцитов преимущественно в регионе локализации сенсибилизирующего аллергена (при развитии ее местной формы), либо в биологических жидкостях — крови, лимфе, ликворе (при ее генерализованной форме).
Клинически состояние сенсибилизации практически не проявляется. Это состояние может длиться несколько дней, месяцев и даже лет. Вместе с тем, специальными методами (проведением аллергических проб in vitro или in vivo) можно обнаружить отклонения от нормы реактивных свойств сенсибилизированных органов, активности определенных ферментов, уровня иммуноглобулинов, числа отдельных пулов иммуноцитов и другие. Патобиохимическая стадия (син.: стадия биохимических реакций) развивается при повторном попадании в организм или образовании в нем того же антигена, которым он был сенсибилизирован. При этом формируются комплексы аллергена со специфическими антителами и/или сенсибилизированными лимфоцитами. Во многих реакциях в этот комплекс включаются и факторы системы комплемента. Образовавшиеся иммунные комплексы фиксируются в местах наибольшей концентрации аллергена (при местных аллергических реакциях, например — феномене Артюса), либо в биологических жидкостях (при генерализованной аллергии, например — анафилактическом шоке или сывороточной болезни). Под действием указанных комплексов в различных клетках образуются, активируются и высвобождаются биологически активные вещества (БАВ) различного спектра действия — медиаторы аллергии. При каждом типе аллергической реакции, а также на разных стадиях аллергии одного типа набор медиаторов иной. Медиаторы аллергии, в свою очередь, обусловливают как дальнейшее развитие аллергической реакции (ее динамику, специфику, выраженность, длительность), так и формирование характерных для нее общих и местных признаков. Под действием иммунных комплексов, медиаторов аллергии и вторичных метаболитов, образующихся в клетках, тканях и органах — мишенях развиваются характерные для определенных форм аллергических реакций физико-химические и функциональные изменения.
Стадия клинических проявлений (син.: аллергических реакций, патофизиологическая, клинических проявлений) характеризуется развитием как местных патологических процессов (в клетках-мишенях и тканях-мишенях), так и системных расстройств жизнедеятельности организма. Патологические процессы местного характера проявляются различными видами дистрофий, воспаления, отека тканей, образованием внутрисуставных экссудатов, повышением проницаемости сосудистых стенок, гипоксией, расстройствами регионарного кровообращения, тромбозом микрососудов, болевым синдромом. Генерализованные расстройства жизнедеятельности организма проявляются различными системными нарушениями. Так, при аллергической форме бронхиальной астмы развивается дыхательная недостаточность, при аллергическом миокардите — сердечная, при диффузном гломерулонефри-
те — почечная, при тиреоидите Хасимото — гипотиреодное состояние, при аллергическом энтероколите — нарушение всасывания продуктов питания (синдром мальабсорбции) и т.д. В тяжелых случаях могут развиваться анафилактический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, коматозные состояния.
Патогенез аллергических реакций
В 1964 г. Джелл и Кумбс предложили классификацию, выделяя несколько основных (вначале — четыре) типов реакций гиперчувствительности немедленного («гуморального») и один тип замедленного («клеточного») типов. В основе их лежат различия в иммуногенных механизмах аллергии. Принадлежность ее к тому или иному типу определяется особенностями антигенов, локализацией аллергических реакций в тех или иных тканях организма, состоянием его реактивности, классом иммуноглобулинов и иммуноцитов, взаимодействующих с антигенами, «комплектом» медиаторов аллергии и лейкоцитов, обеспечивающих эффекторные механизмы аллергии.
Первый (I) тип — анафилактические реакции (син.: реагиновые, атопические). Развитие этого типа аллергии опосредовано иммуноглобулинами класса ^Е и ^. Взаимодействие аллергена с фиксированными на поверхности тучных клеток или базофилов иммуноглобулинами приводит к активации этих клеток, что сопровождается высвобождением ими медиаторов аллергии.
Второй (II) тип — цитотоксические аллергические реакции (син.: цитолитические). Образующиеся при этом типе аллергии ^ и/или ^М определенных классов взаимодействуют с антигенами, находящимися на поверхности клеток собственных тканей индивидуума. Связывание иммуноглобулинов с антигенами на клеточной поверхности приводит к активации факторов комплемента. Повреждающее действие мембраноатакующего комплекса комплемента дополняют вовлекаемые в реакцию лейкоциты. Кроме того, в аллергической реакции могут участвовать цитотоксические Т лимфоциты с Fc-рецепторами для ^. Связываясь с антителами Т лимфоциты участвуют в формировании антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Третий (III) тип — иммунокомплексные аллергические реакции (син.: преципитиновые). Они характеризуются формированием комплексов антигенов с определенными классами ^ и ^М, имеющими крупные размеры. Образующиеся иммунные комплексы фиксируются в капиллярах тканей, где они активируют факторы системы комплемента. Это стимулирует миграцию лейкоцитов, активацию и высвобождение ферментов, повреждающих ткани, в которых фиксированы такие иммунные комплексы. Четвертый (IV) тип — аллергия замедленного типа (син.: клеточно-опосредованная, инфекционно-аллергическая, замедленного или туберкулинового типа). При этих реакциях контакт антигена со специфическими рецепторами на ТИ1-клетках приводит к клональному увеличению этой популяции лимфоцитов и их активации с выделением лимфокинов.
Ниже приводится характеристика специфики ключевых звеньев патогенеза I и II типов аллергических реакций в соответствии с патогенетическим принципом их классификации по Джеллу и Кумбсу.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ТИПА I
При развитии реакций гиперчувствительности типа I (син.: немедленного типа, атопические, реагиновые, анафилактические) происходит взаимодействие антигенов с
антителами (^Е и определенными фракциями ^). Это приводит к высвобождению биологически активных веществ (БАВ) из тучных клеток тканей и базофилов крови. Причиной аллергических реакций типа I чаще всего являются экзогенные агенты (некоторые лекарственные средства, компоненты пыльцы растений, трав, цветов, деревьев, животные и растительные белки, органические и неорганические химические вещества). Основные звенья патогенеза аллергических реакций типа I приведены на рис. 2.
Стадия сенсибилизации. На начальном этапе стадии сенсибилизации антиген (аллерген) поглощается клетками системы мононуклеарных фагоцитов (антигенпрезен-тирующими клетками), подвергается в них переработке («процессингу») и информация об антигеннной детерминанте представляется («презентируется») лимфоцитам. Последние трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие ^Е и ^ (у человека, по видимому G4). Эти — «аллергические» — иммуноглобулины фиксируются на клетках-мишенях первого порядка (преимущественно тучных клетках и базофилах), имеющих большое число высокоаффинных рецепторов к ним. Именно на этом этапе организм становится сенсибилизированным к данном аллергену.
Патобиохимическая стадия. При повторном попадании аллергена в организм происходит его взаимодействие с фиксированными на поверхности клеток-мишеней первого порядка (тучных клеток и базофильных лейкоцитов) молекулами ^Е и ^. Это сопровождается немедленным выбросом содержимого гранул указанных клеток в интерстиций и/или кровь. Дегрануляция тучных клеток и базофилов имеет, как минимум, два важных последствия: во-первых, во внутреннюю среду организма попадает большое количество разнообразных БАВ — медиаторов аллергии, оказывающих различное действие на эффекторные клетки тканей и органов (преимущественно на сократительные и секреторные); во-вторых, многие медиаторы аллергии, высвободившиеся при дегрануляции клеток-мишеней первого порядка, активируют клетки-мишени второго порядка (нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, тромбоциты, моноциты и макрофаги), которые, в свою очередь, секретируют различные медиаторы аллергических реакций. При участии медиаторов аллергии, выделившихся из клеток-мишеней первого и второго порядков, осуществляется каскад многочисленных эффектов, совокупность которых и обеспечивает реализацию реакций гиперчувствительности типа I (табл. 1).
Секреция клетками медиаторов аллергии и реализация их эффектов обусловливает: повышение проницаемости стенок микрососудов и развитие отека тканей; нарушения кровообращения и кровоснабжения тканей; сужение просвета бронхиол и спазм кишечника; гиперсекрецию слизистых бронхиол, бронхов и желудочно-кишечного тракта; прямое повреждение клеток и неклеточных структур.
Стадия клинических проявлений. Определенная комбинация указанных выше и других эффектов создает своеобразие клинической картины отдельных форм аллергии. Чаще всего по описанному механизму развиваются пол-линозы, аллергические формы бронхиальной астмы, аллергические конъюнктивит, дерматит, гастроэнтероколит, а также анафилактический шок.
Псевдоаллергические реакции
Сходные с описанными выше патобиохимические изменения при аллергических реакциях типа I наблюдаются и при
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Лекция
Таблица 1. Основные группы медиаторов аллергии типа I и их эффекты
1. Хемотаксический эффект: • ЕСР • NCF • ФНОа • лейкотриен В4 • кинины 4. Повышение тонуса ГМК: • гистамин, серотонин • лейкотриены B4, C4, D4, • nrF2„, D4 • тромбоксан А2 • кинины
2. Повышение проницаемости сосудов: • гистамин • серотонин • П^2„ • лейкотриены С4, D4 5. Регуляция межклеточных взаимодействий: • ФНОа • ИЛ (1, 2, 3, 4, 5, 6) • GM CSF • у ИФН, хемокины
3. Изменение тонуса стенок сосудов: • аденозин • гистамин • серотонин • Пг Е2, !2, D2 • кинины 6. Цитотоксическое / цитолитическое действие: • гидролазы, арилсульфатаза • ФНОа • активные формы кислорода • свободные радикалы, • липопероксидные соединения
Примечание:
ECF — фактор хемотаксиса эозинофилов; NCF — фактор хемотаксиса нейтрофилов; GM CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; ГМК — гладкомышечные клетки; Пг — простагландины.
так называемых псевдоаллергических реакциях. Последние развиваются после энтерального или парентерального попадания в организм различных агентов: продуктов питания (шоколада, яичного белка, рыбы, молока, цитрусовых, некоторых ягод и др.), лекарственных средств, гербицидов, пестицидов и др. Одна из таких форм патологически повышенной чувствительности (часто наследуе-
мая как предрасположенность) к отдельным продуктам питания и лекарственным средствам получила специальное название «идиосинкразия».
Важной особенностью псевдоаллергических реакций является их развитие без видимого (реально существующего, но вовремя не распознаваемого современными диагностическими методами) периода сенсибилизации.
Существенно также, что псевдоаллергические реакции чаще выявляются у пациентов либо с тотальной печеночной недостаточностью (например, перенесших вирусные гепатиты, малярию или подвергавшихся хроническим воздействиям гепатотропных ядов), либо с избирательно нарушенной функцией печени по инактивации биогенных аминов (в частности, гистамина) и других вазоактивных веществ. Быстрое и значительное нарастание содержания этих веществ в крови после внедрения в организм приводит к проявлениям псевдоаллергических реакций: крапивницы, высыпаний различного вида, локального зуда, покраснения кожи, отека Квинке, диареи, приступов удушья и даже состояний, напоминающих анафилактический шок.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ТИПА II
При аллергических реакциях типа II иммуноглобулины (обычно ^ или ^) связываются с антигенами на поверхности клеток. Это приводит к их фагоцитозу, активации клеток киллеров или опосредованной факторами комплемента деструкции клеток.
Физиологическим прототипом аллергии типа II является цитотоксические (цитолитические) реакции иммунной системы, направленные на уничтожение отдельных чужеродных клеток — микробных, грибковых, опухолевых, вирусинфицированных, а также чужеродного трансплантата. Однако, в отличие от них, при аллергических реакциях типа II, во первых, всегда (!) повреждаются собствен-
ные клетки организма; во вторых, это повреждение клеток, в связи с образованием избытка цитотропных медиаторов аллергии, нередко приобретает генерализованный характер (рис. 3).
Причиной аллергических реакций типа II наиболее часто являются химические вещества со сравнительно небольшой молекулярной массой (в том числе лекарственные препараты, содержащие золото, цинк, никель, медь, а также сульфаниламиды, антибиотики, гипотензивные средства), гидролитические ферменты, в избытке накапливающиеся в межклеточной жидкости (например, ферменты лизосом клеток или микроорганизмов при их массированном разрушении), активные формы кислорода, свободные радикалы, перекиси органических и неорганических веществ. Указанные (и вполне вероятно другие) агенты обусловливают единый общий результат — они изменяют антигенный профиль отдельных клеток и неклеточных структур. В результате образуются две категории аллергенов: 1) модифицированные белковые компоненты клеточной мембраны (клеток крови, почек, печени, сердца, мозга, селезенки, эндокринных желез и др.) и 2) измененные неклеточные антигенные структуры (например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена и др.). Вовлечение в аллергические реакции неклеточных структур сопровождается повреждением и нередко лизисом близлежащих клеток. В норме система иммунобиологического надзора обеспе-
* ФармЭксперт, Рынок антигистаминных препаратов в России, MAT3Q 2006, COMCON, R-TGI, 2006, COMCON, MEDI-Q, 2006
Per. № П№012426/01
Представительство ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС" (Венгрия) г. Москва: 123242 Москва, ул. Красная Пресня, 1-7, тел.: (495) 363-3966, факс: (495) 956-2229, http://www.egis.ru, e-mail: moscow@egis.ru
71
Лекция
чивает уничтожение и элиминацию именно этих единичных и ставших антигенно чужеродными структур по типу «золотой пули». Развитие же аллергической реакции делает этот процесс широкомасштабным, приводя к повреждению большого числа клеток, в том числе и антигенно неизмененных. Кроме того, картина усугубляется появлением поврежденных клеток и развитием воспаления в регионе аллергической реакции.
Стадия сенсибилизации. Коммитированные антигеном В лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, синтезирующие ^ подклассов 1, 2 и 3, а также ^М. Указанные классы иммуноглобулинов могут связываться с определенными факторами комплемента. В основном же иммуноглобулины специфически взаимодействуют с измененными антигенными детерминантами на поверхности клеток и неклеточных структур организма. При этом реализуются комплемент- и антителозависимые иммунные механизмы цитотоксичности и цитолиза: комплементзави-симого разрушения мембран антигенно чужеродных клеток и антителозависимого повреждения и лизиса клетки — носителя чужеродного антигена. Как видно, при аллергических реакциях типа II не только нейтрализуется «чужое», но и всегда в большей или меньшей мере повреждаются и разрушаются собственные клетки и неклеточные структуры (особенно при реализации комплементзависимых реакций).
Патобиохимическая стадия. Эта стадия реализуется при участии двух взаимосвязаных реакций: комплементзависимых и антителозависимых. Комплементзависи-мая цитотоксичность и цитолиз реализуются путем нару-
шения целостности цитолеммы клетки мишени и ее оп-сонизации. При этом, деструкция мембраны клетки мишени достигается благодаря активации под действием комплекса «антиген-антитело» определенных факторов системы комплемента: последовательная активация ее факторов С5678 обусловливает относительно медленное повреждение мембраны клетки, а С56789 — более быстрое. Еще более эффективен комплекс С3Ь56789. Указанные комплексы получили название мембраноатакующих. В результате их воздействия в цитолемме образуются поры диаметром 5-20 мм. Через них в клетку в избытке пассивно поступают N8+, Са2+ и другие ионы. В связи с этим быстро и значительно повышается внутриклеточное осмотическое давление. Клетка гипер-гидратируется, цитолемма ее перерастягивается и разрывается — наступает «осмотический взрыв» клетки мишени. Процесс цитолиза осуществляется благодаря опсонизации клеток-мишеней при помощи факторов комплемента, а также ^ и ^М. В данном случае под влиянием комплекса антиген-антитело активируются главным образом (хотя и не только) факторы С4Ь2а3Ь. Наличие их стимулирует адгезию к клетке мишени фагоцитов, высвобождение из них и последующую активацию ферментов их лизосом, генерацию ими активных форм кислорода, свободных радикалов и других агентов, которые лизируют антигенно чужеродную клетку. Аналогичным образом могут повреждаться неклеточные структуры и базальные мембраны, на которых фиксирован чужеродный антиген. Активированные компоненты системы комплемента, находящиеся в жидких средах орга-
низма (в крови, межклеточной жидкости и других) расширяют масштаб повреждения, воздействуя не только на антигенно чужеродные структуры, но и на клетки и неклеточные образования, не имеющие такого антигена. Кроме того, генерализация повреждения достигается за счет альтерации структур организма ферментами лизо-сом, активными формами кислорода, свободными радикалами, образующимися в фагоцитах и других клетках в зоне аллергической реакции.
Антителозависимый клеточный цитолиз осуществляется без непосредственного участия факторов комплемента. При этом, прямой цитотоксический и цитолитический эффекты оказывают клетки, обладающие киллерным действием: макрофаги, моноциты, гранулоциты (главным образом нейтрофилы), естественные киллеры, Т-киллеры. При этом, все эти клетки не сенсибилизированы антигеном. Киллерное действие они осуществляют путем контакта с ^ в области их Fс фрагмента: Fав-фрагмент ^ взаимодействует с антигенной детерминантой клетки мишени. Цитолитический эффект клетки киллеры реализуют путем интенсивной секреции гидролитических ферментов, генерации активных форм кислорода и свободных радикалов. Эти факторы достигают поверхности клетки мишени, повреждают и лизируют ее.
Наряду с антигенно измененными клетками в ходе реакций повреждаются и нормальные клетки. Это связано с тем, что цитолитические агенты (избыток ферментов, свободных радикалов и др.) не вводятся прицельно в клетку мишень, а секретируются клетками-киллерами в межклеточную жидкость вблизи нее, где находятся нормальные (антигенно неизмененные) клетки. Последнее является одним из признаков, вообще отличающих аллергическую реакцию от иммунной (прицельного цито-
Таблица 2. Основные группы медиаторов аллергии типа II и их эффекты
I. Повреждение и перфорация мембран клеток:
1. Комплексы факторов системы комплемента (мембраноатакующие комплексы):
• С5678 (медленное действие)
• С56789 (более быстрое действие)
• С3Ь56789 (быстрое эффективное действие)
2. Активные формы кислорода и липопероксиды:
• свободные радикалы органических и неорганических веществ
• перекисные соединения веществ (главным образом липидов)
3. Ферменты Т-киллеров, поврежденных и разрушенных клеток.
II. Активация фагоцитоза:
• факторы комплемента С3Ь, С3а, С5а, комплекс С4Ь2а3Ь;
• гидроперекиси липидов (?)
лиза по принципу «золотой пули»). Медиаторы, обеспечивающие реализацию аллергической реакции типа II приведены в табл. 2.
Стадия клинических проявлений. Описанные выше цито-токсические и цитолитические реакции лежат в основе формирования ряда клинических аллергических синдромов: так называемых «лекарственных» цитопений (эритро-, лейко-, тромбоцитопений); агранулоцитоза; аллергических или инфекционно аллергических форм нефрита, миокардита, энцефалита, гепатита, тиреоидита, полиневрита и др.
(характеристику аллергических реакций III и IV типов, а также принципов лечения и профилактики аллергии см. в следующем номере журнала).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. — ГЭОТАР-МЕДИА. — 2007. — С. 212-237.
2. Gould B. Pathophysiology for the Health Profession. — 3th Ed. Elsevier. — 2006. — Р 46-53.
3. McCance K., Huenter S. Pathophysiology. The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. — 5th Ed. Elsevier. — 2006. — R 175-248.
Знаменательные и юбилейные даты из истории медицины
5 августа — 50 лет со дня смерти Генриха Виланда (1877-1957), немецкого биохимика, члена американской Национальной академии наук, члена Лондонского королевского общества. Изучал химию органических азотистых соединений. Проведенный им анализ цветной реакции гидрозина создал базу для открытия свободных радикалов азота. Г. Виланд создал теорию дегидрирования в реакциях горения, основанную на активации водорода. Объединил предметы органической химии и биохимии, продемонстрировал процесс дегидрирования в живых клетках. Описал холеиновую кислоту. В 1927 г. удостоен Нобелевской премии по химии «за исследования желчных кислот и строения многих сходных веществ».
Прославившийся своими энциклопедическими знаниями в области химии, ученый в течение 20 лет был редактором «Либигс аннален дер хеми» («Liebig's Annalen der Chemie»). К числу многих научных обществ, в которых он состоял, относятся: Лондонское королевское общество, американская Национальная академия наук. Американская академия наук и искусств, химические общества Лондона, Румынии, Японии, Индии и Советского Союза, а также академии наук в Мюнхене, Геттингене, Гейдельберге и Берлине. В 1955 г. Германское химическое общество наградило Виланда первой премией Отто Гана за достижения в области физики и химии. Ему были присуждены почетные степени университетов Фрейбурга и Афин.
Генрих Виланд
