CC BY
2148
заочная академия последипломного образования
© ТюКАВКИНА С.ю., ХАРСЕЕВА Г.Г., 2014 УДК 616-009.6-056.43-092-036.1-07
Тюкавкина С.ю., Харсеева Г.Г.
реакции гиперчувствительности: механизмы развития, клинические проявления, принципы диагностики (лекция)
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России», 344022, Ростов-на-Дону
Рассмотрены принципы современной классификации гиперчувствительности, патогенетические механизмы формирования ее различных типов, приводящие к развитию характерных клинических симптомов и синдромов. Знание и понимание данных вопросов представляется важным для врачей различных специальностей, поскольку позволит правильно поставить и сформулировать предварительный диагноз, а также своевременно направить пациента на обследование и лечение к специалисту - аллергологу-иммунологу. Особое внимание уделено описанию патогенеза заболеваний и синдромов, в основе которых лежит IgE-опосредованный тип гиперчувствительности, поскольку удельный вес их наиболее высок, а клинические проявления зачастую требуют оказания неотложной помощи. Диагностика аллергических заболеваний должна проводиться последовательно (поэтапно) и включать общеклинические и специальные (специфические) методы. При выборе объема специального аллергологического обследования необходимо учитывать диагностическую значимость методик и безопасность для состояния пациента, которые существенно различаются. Объективно диагноз выставляется только по комплексу результатов обследования. Следует также помнить о возможности развития синдромов, сходных по клиническим проявлениям с IgE-опосредованной аллергией, но относящихся к неаллергическому типу гиперчувствительности, знать основные причины, механизмы и пути формирования таких реакций, ранее называемых анафилактоидными.
Ключевые слова: классификация гиперчувствительности; IgE-опосредованная гиперчувствительность;
диагностика аллергических заболеваний; неаллергическая гиперчувствительность.
S.Yu. Tyukavkina, G.G. Kharseyeva
THE REACTIONS OF HYPERSENSITIVITY: THE MECHANISMS OF DEVELOPMENT, CLINICAL MANIFESTATIONS, PRINCIPLES OF DIAGNOSTIC (A LECTURE)
The Rostov state medical university of Minzdrav of Russia, Rostov-On-Don, Russia
The article considers the principles of modern classification of hypersensitivity, pathogenic mechanisms of formation of its various types resulting in development of typical clinical .symptoms and syndromes. The knowledge and comprehension of these issues is important for physicians of different specializations since it permits to properly make out and formulate diagnosis and timely send patient for examination and treatment to such specialist as allergist-immunologist. The particular attention was paid to description of pathogenesis of diseases and syndromes underlaid by IgE-mediated type of hypersensitivity since their share is highest and clinical manifestations frequently require emergency medical care. The diagnostic of allergic diseases is to be implemented sequentially (step-by-step) and include common clinical and special (specific) methods. In case of choosing of extent of specialized allergological examination the diagnostic significance of techniques and their safety is to be taken into account concerning condition of patient. The diagnosis is objectively formulated only by complex of examination results. It is worth to remember about possibility of development of syndromes similar to IgE-mediated allergy by their clinical manifestations but belonging to non-allergic type of hypersensitivity. It is important to know main causes, mechanisms and ways of formation of such reactions previously named as anaphylactoid ones.
Keywords: classification of hypersensitivity, IgE-mediated type of hypersensitivity, diagnostic, allergic disease, non-allergic type of hypersensitivity
В соответствии с рекомендациями экспертов Всемирной организации аллергии (WAÜ) в 2001 г. было дано современное определение понятию "гиперчувствительность". Гиперчувствительность - это объективно воспроизводимые проявления и симптомы, развивающиеся при воздействии определенных стимулов в дозах, не вызывающих этих проявлений у индивидуумов в условиях физиологической нормы. Данное понятие объединяет как гиперчувствитель-
Для корреспонденции:
Тюкавкина Светлана Юрьевна, канд. мед. наук, доц. каф. микробиологии и вирусологии № 2
Адрес: 344082, Ростов-на-Дону, ул. Б. Садовая, 8/92 E-mail: [email protected]
ность, опосредованную иммунологическими механизмами (аллергию), так и неаллергическую гиперчувствительность, иммунный механизм при которой исключен или не доказан. К неаллергической гиперчувствительности относят синдромы, ранее называвшиеся "идиосинкразиями" и "псевдоаллергиями" (рис. 1).
Впервые термин «аллергия», происходящий от двух греческих корней - alios («другой») и ergon («действие»), предложен в 1906 г австрийскими педиатрами Клеменсом Пирке (fon Pirquet) и Бела Шиком для характеристики изменений реактивности организма.
Аллергические болезни являются одним из частых проявлений патологии иммунитета, обусловленных избыточным реагированием иммунной системы, и в настоящее время одной из актуальных проблем индустриально развитых
стран. Согласно официальной статистике, «жертвами» аллергии является каждый пятый житель нашей планеты: каждый шестой американец, каждый четвертый немец, от 10 до 15% россиян; и если XX век был веком сердечно-сосудистых заболеваний, то XXI, по прогнозам ВОЗ, станет веком аллергии. Очевидно, что фактический показатель заболеваемости гораздо выше, поскольку далеко не все страдающие аллергией обращаются за врачебной помощью. Врачи различных специальностей сталкиваются с проявлениями аллергической гиперчувствительности в повседневной практике. Достоверный и правильно сформулированный диагноз важен как для выбора адекватных диагностических подходов при подтверждении, так и для подбора оптимальных средств терапии и профилактики. Основан он должен быть, безусловно, на современной патогенетической классификации.
Попытки классификации аллергических реакций и соответствующих им синдромов/ заболеваний предпринимались практически с появления самого термина "аллергия". Еще Пирке выделил "замедленный" и "ускоренный" варианты клинического течения. Многочисленные классификации аллергических реакций - Coca, Cooke (1923), Rossle (1933), А. И. Абрикосова (1933), Urbach (1934), Bray (1937) и др. сейчас представляют лишь исторический интерес. Хотя классификация Cookе, являющаяся продолжением идеи Пирке и основанная на времени проявления реакции после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном, в свое время получила широкую известность. Она разделяла все реакции на "немедленные", симптомы которых проявлялись в первые минуты - первые 6 ч после повторного контакта с аллергеном, и "замедленные", проявляющиеся через 24 ч и более. Интересная классификация аллергических реакций
была предложена отечественным аллергологом, академиком А.Д. Адо, который предлагал выделять В- и Т-зависимые реакции. Однако разделение аллергических реакций на антитело- и клеточно-опосредованные не соответствует современным представлениям о взаимодействии клеток в иммунном ответе. Сегодня очевидно, что продукция антител невозможна без участия Т-хелперов и дендритных клеток.
Впервые четкая классификация иммунных механизмов тканевого повреждения при аллергической гиперчувствительности была дана английскими учеными Робином Кумб-сом (R. Coombs) и Филипом Джеллом (Р. Gell) в 1969 г., в соответствии с которой выделялось 4 типа реакций.
В настоящее время, несмотря на ограниченность клас-
Рис. 1. Современная классификация и номенклатура гиперчувствительности.
Таблица 1
Классификация аллергических реакций (R. Coombs и P. Gell, 1969)
Тип и название, отражающие патогенетический механизм развития Продукты сенсибилизации Основной эффекторный механизм развития Срок развития Примеры проявлений (синдромы/заболевания)
I. Анафилактическая (ГНТ) ^Е Дегрануляция тучных клеток, выброс биологически активных веществ (гистамин, цитокины и др.) Ранняя фаза -5-30 мин, поздняя - от 2 ч до 2 сут Атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит, анафилактический шок, крапивница
II. Цитотоксическая ^О (субтипы 1 и 3) Антителозависимая цитотоксичность (при активации системы комплемента или эффекторных клеток - макрофагов, МК) 2-5 ч Гемолитическая анемия, агра-нулоцитоз, тромбоцитопения, некоторые формы миокардитов
III. Иммунокомплексная Обычно ДО Отложение иммунных комплексов антиген - антитело в сосудах и тканях с развитием в них воспаления и повреждения за счет активации комплемента, фагоцитов, секре-тирующих провоспалительные цитокины и протеазы, агрегации тромбоцитов 3-8 ч Иммунокомплексный гломеру-лонефрит, системная красная волчанка, узелковый периар-териит
IV. ГЗТ ТЫ По типу воспалительного клеточного иммунного ответа (фагоцитоз "клеток-мишеней" макрофагами, активированными контактным взаимодействием с ТЫ и секретируемыми ими цитокинами -ИФ1-у, ФНОа) 24-72ч Контактный дерматит, некоторые формы лекарственной аллергии, аутоиммунных заболеваний, ГЗТ при инфекциях, реакциях "трансплантат против хозяина"
сификации Джелла-Кумбса, неполное ее соответствие современным представлениям об иммунопатологических механизмах нарушений, вызванных гиперчувствительностью, а также наличие новой классификации и номенклатуры, она по-прежнему востребована.
Основные типы иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу) (табл. 1):
Тип 1 - анафилактический (аллергия немедленного типа, или гиперчувствительность немедленного типа - ГНТ). Обусловлен образованием антител класса Е против аллергенов.
в силу своей гомоцитотропности фиксируются на тучных клетках. При повторном контакте с аллергеном образуются иммунные комплексы «аллерген - ^Е» на мембранах тучных клеток, что изменяет свойства мембран и вызывает де-грануляцию тучных клеток с освобождением биологически активных веществ. Срок развития реакции после повторного контакта с аллергеном - 5-20 мин (иногда несколько часов). К заболеваниям, развивающимся по 1-му типу, относятся анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, атопиче-ская бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, атопический дерматит, пищевая аллергия.
Тип 2 - цитотоксический, главным эффекторным механизмом которого является иммунный цитолиз клеток собственного организма. Его проявлениями может быть контактный цитолиз, реализуемый преимущественно цитотоксическими Т-лимфоцитами, естественными киллерами, а также нейтро-филами, макрофагами, у5Т- и ЫКТ-клетками. Другим механизмом может быть выработка ^О к антигенам клеток собственного организма - естественным компонентам клеточных мембран или антигенам, вторично сорбированным на их поверхности (при повреждении лекарствами, вирусами и др.). Комплексы антиген-антитело, образующиеся на мембранах, вовлекают систему комплемента и/или эффекторные клетки (в основном макрофаги и естественные киллеры), запуская механизмы иммунного лизиса клеток-мишеней (эритроцитов, эндотелиальных клеток сосудов, гепатоцитов, эпителиальных клеток почек и др.). Поэтому данный тип был назван антите-лозависимой цитотоксической гиперчувствительностью. Срок развития реакции после повторного контакта с антигеном -2-5 ч. Выделяют 3 группы заболеваний/синдромов, обусловленных гиперчувствительностью 2-го типа:
- аллоиммунные гемолитические заболевания (гемо-трансфузионные осложнения - гемолитические анемии при
переливании несовместимой крови, гемолитическая болезнь новорожденных);
- гемолитичекие процессы, связанные с лекарственной гиперчувствительностью (гемолитическая анемия, тромбо-цитопеническая пурпура, агранулоцитоз);
- аутоимунная цитотоксическая патология (аутоиммунная гемолитическая анемия, тиреоидит Хасимото, сахарный диабет 1-го типа и др.).
Тип 3 - иммунокомплексный. Обусловлен отложением иммунных комплексов антиген-антитело в тканях, которое сопровождается развитием в них воспаления и повреждения.
Формирование иммунных комплексов при взаимодействии поступающих извне антигенов и образующихся к ним антителами ^О определенных изотипов постоянно происходит в условиях физиологической нормы. Они свободно циркулируют в кровеносном русле и потому называются циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК). После связывания с компонентами комплемента ЦИК фагоцитируются и быстро выводятся из организма. При недостаточности элиминационных механизмов формируются нерастворимые (фиксированные) иммунные комплексы, которые откладываются в тканях, вызывая в них воспаление и повреждение за счет активации системы комплемента, фагоцитов, выделяющих провоспалительные цитокины и протеазы, а также агрегации тромбоцитов. Нарушения в системе элиминации могут возникнуть при недостаточности функции фагоцитов или системы комплемента, длительном или слишком массивном поступлении антигена, при накоплении слишком большого количества антител. Срок развития реакции - 3-8 ч. Заболевания, развивающиеся по типу болезни иммунных комплексов, носят, как правило, системный характер (сывороточная болезнь, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гломерулонефрит, васкулит и др.).
Тип 4 - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Опосредован Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа и активированными ими макрофагами. Лежит в основе воспалительной формы клеточного иммунного ответа. Стадия сенсибилизации длится от 7 сут до нескольких недель, длительность сохранения состояния сенсибилизации - 20-30 дней. В пределах стадии происходит захват и процессинг антигена клетками Лангерганса или другими дендритными клетками, миграция их в регионарные лимфатические узлы и презен-
Таблица 2 Классификация аллергенов (1)
По способу проникновения в организм По встречаемости в тех или иных условиях
1. Контактные (через кожу) 2. Ингаляторные (через дыхательный тракт) 3. Алиментарные (через ЖКТ) 4. Парентеральные (через кровь): инъекционные, при укусах/ужалениях насекомых и др. 1. Бытовые (домашняя, книжная пыль, перо подушки и др.) 2. Профессиональные (промышленные, сельскохозяйственные, библиотечные, медицинские и др.)
тация антигена Т-хелперам. Особенностью сенсибилизации гаптенами является их поглощение и процессинг дендритными клетками только после образования комплекса гаптен-эндогенные белки.
В эффекторную стадию при повторном попадании антигена сенсибилизированные ТЫ-клетки мигрируют из лимфатических узлов в место проникновения антигена и обеспечивают активацию макрофагов двумя путями - контактным взаимодействием с ними и выделением цитокинов, основным из которых является интерферон (ИФН)у. Стадия проходит в 2 фазы: раннюю, при которой наблюдается инфильтрация места введения нейтрофилами и развитие аллергического воспаления в первые часы, и основную - с инфильтрацией макрофагами, развитием воспаления за счет внутриклеточного цитолиза мононуклеарами и действия провоспалительных цитокинов, секретируемых ими. Время протекания составляет 24-72 ч. Клиническими примерами ГЗТ являются реакции при ряде инфекций, вызванных внутриклеточными бактериями (туберкулоидный тип) - туберкулезе, туберкулоидной лепре, бруцеллезе, туляремии, брюшном тифе, сифилисе и др., а также вызванных грибами (гистоморфологическим выражением подобных процессов может быть формирование инфекционных гранулем); контактный дерматит (контактный тип сенсибилизации) - при контакте низкомолекулярных химических соединений (как правило, гаптенов) с кожей; также ГЗТ составляет основу ряда аутоиммунных заболеваний (например, псориаза, ревматоидного артрита), некоторых форм лекарственной аллергии, реакции отторжения трансплантата и болезни „трансплантат против хозяина". Особенностью эффекторной фазы при хронических инфекционных заболеваниях, вызванных внутриклеточными патогенами, неразрушенными макрофагами, является то, что сенсибилированные лимфоциты в очаге постоянно синтезируют цитокины. Это приводит к накоплению гиперактивированных макрофагов, дифференцирующихся в гигантские клетки Лангерганса. Именно они вместе с пролиферирующими лимфоцитами и фибробластами формируют хроничекую гранулему с развитием некроза в центре ее. Разновидностью ГЗТ является реакция Джонса-Мотта. Ее главное отличие - преобладание в клеточных инфильтратах базофилов, что связано с выработкой Т-клетками цитокинов, привлекающих эти клетки.
Авторы классификации (Джейл-Кумбс) подчеркивали, что в реализации реакций 1-3-го типов решающее значение имеют антитела, 4-го - клетки иммунной системы. С учетом современной классификации 1-й тип соответствует ]^Е-опосредованной аллергии, 2-й и 3-й - не ]^-опосредованной ]^0-опосредованной, а 4-й - не ]^Е-опосредованной Т-кле-точной аллергии.
Необходимо отметить существенные недостатки в классификации Джейла и Кумбса. Это, во-первых, объединение в одну группу гиперчувствительности (1-й тип) атопических заболеваний, при которых четко прослеживается наследственная предрасположенность, и других ]^Е-опосредованных проявлений аллергии (лекарственной и инсектной аллергиях, аллергии на гельминты и др.), не обусловленных наследственная факторами. Кроме того, атопические заболевания проявляются в самом раннем возрасте и для их развития ха-
рактерна определенная последовательность - прогрессиро-вание различных проявлений аллергии начиная от младенчества и далее, что получило название "аллергического марша", или "аллергического марафона", в то время как проявления лекарственной и инсектной IgE-опосредованнаой аллергии могут возникать в зрелом возрасте. Во-вторых, отсутствие учета возможности развития синдрома/заболевания сразу по нескольким типам гиперчувствительности. В-третьих, описание не всех возможных механизмов развития аллергий.
В последние годы выделяют еще 5-й тип, который связан с образованием антител к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны - рецепторам для гормонов или медиаторов (ацетилхолиновым, инсулиновым, ß-адренорецепторам, рецепторам для ТТГ и др.). Реакция этих антител с рецепторами может способствовать либо стимуляции, либо блокаде эффекта соответствующих клеток (при экранировании или разрушении соответствующих рецепторов). Примером стимулирующего действия может служить гиперреактивность щитовидной железы при болезни Грейвса, вызванная антителами, стимулирующими рецепторы тиреотропного гормона.
Важно отметить, что выделение 5-го типа аллергических реакций ставит под сомнение обязательность повреждения структуры и функции тканей при аллергии.
Аллергическая IgE-опосредованная гиперчувствительность
Аллергическую IgE-опосредованную гиперчувствительность также называют аллергией немедленного типа, или гиперчувствительностью типа 1 по Gell и Coombs. Это неадекватно сильная, IgE-опосредованная реакция организма на повторный контакт с молекулами, называемыми аллергенами, объективно сопровождающаяся развитием проявлений и симптомов.
Из понятия "IgE-опосредованная аллергия" выделяют термин "атопия", он относится только к случаям генетической предрасположенности развивать IgE-опосредованную сенсибилизацию к самым обычным аллергенам окружающей среды, при контакте с которыми у большинства популяции сенсибилизации не развивается.
Аллергенами при данном типе аллергии являются разновидности антигенов, способные при первом контакте с клетками иммунной системы вызвать синтез антител класса E, а при последующем - дегрануляцию тучных клеток, сенсибилизированных специфическими IgE.
Они обычно являются полипептидами или белками экзогенного происхождения в коллоидном состоянии, с молекулярной массой 5-15 кД, могут иметь разнообразную структуру. Реже в качестве аллергенов выступают гаптены (например, ряд лекарственных препаратов - антибиотики, витамины, цитостатики, опеаты, аспирин), полисахариды (декстраны и др.).
Проявлению аллергенности способствует их введение в малых дозах, через слизистые оболочки и парентерельно, наличие ферментативной активности, в частности протеазной, способность взаимодействовать с липидами, наследственная предрасположенность индивидуума и др. Интенсивность развивающейся аллергической реакции зависит также от длительности воздействия аллергена.
В номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ (IUIS) первые 3 буквы обозначают род, следующая за ними - вид, арабские цифры указывают порядок открытия, последующие цифры - код изоаллерге-на (например, Amb a 8.0101 - амброзия полыностная, 8-й из очищенных аллергенов, код изоаллергена 0101).
Универсальной классификации аллергенов не существует. Наиболее часто используются классификации, учитывающие способ проникновения в организм, встречаемость в тех или иных условиях (табл. 2), происхождение (табл. 3).
Необходимо отметить, что IgE-опосредованная гиперчувствительность формируется стадийно (рис. 2). Первая стадия - сенсибилизации - длится от момента первичного попада-
Таблица 3
Классификация аллергенов по происхождению (2)
Антропогенные
Природные
Химические вещества (их более 100 000 -лаки, краски, дубильные вещества, растворители, косметика)
Лекарственные аллергены (антибиотики, сульфаниламидные препараты, вакцины, анальгетики)
Эпидермальные (эпителий, пух, шерсть, перхоть)
Пыльцевые (пыльца ветроопыляемых растений: злаки, сорняки, луговые травы, цветы, деревья и др.) Пищевые (кофе, шоколад, цитрусовые, орехи, яичный белок, рыба, лактоглобулин, ягоды и фрукты с оранжевым пигментом и др.)
Аллергены микробов и их частей (некоторые бактерии, дрожжеподобные и плесневые грибы, гельминты и др.) Аллергены насекомых (клещи, клопы, кузнечики, бабочки, мухи, муравьи, тараканы и др.)
ния аллергена в организм до формирования ТЬ2-зависимого гуморального иммунного ответа на него, приводящего к синтезу антител ^Е-класса; механизмы формируются около двух недель, сама сенсибилизация может протекать месяцы, годы и даже всю жизнь; клинические проявления отсутствуют. Доза аллергена, вызывающая сенсибилизацию, называется сенсибилизирующей.
Вторая стадия - проявления (развития, разрешения) аллергической реакции - связана с чрезмерным проявлением иммунных процессов на повторный контакт с антигеном, приводящим к повреждению клеток и тканей организма и развитию симптоматики. Доза аллергена, вызывающая эф-фекторную стадию, называется разрешающей (она, как правило, гораздо ниже сенсибилизирующей). Характерно последовательное развитие трех фаз:
- иммунологической, когда происходит взаимодействие аллергена как минимум с двумя молекулами иммуноглобулина Е, фиксироваными на тучных клетках, и в результате - изменение свойства клеточной мембраны.
Примечание. Свободные молекулы !§Е фиксируются на рецепторах РсеШ тучных клеток, поскольку имеют выраженное сродство к Рс-части рецептора (это свойство обозначается как гомоцитотропность - сродство к собственным клеткам), но при этом не вызывают реакции, а при бивалентном связывании двух молекул !§Е с аллергеном возникает перекрестное "сшивание" рецепторов, изменение их конформа-ции и как следствие - дегрануляция (рис. 3, а);
- патохимической, или биохимической, сопровождающейся дегрануляцией тучных клеток с выбросом большого количества биогенных аминов и медиаторов (рис. 3, б);
- патофизиологической (развитие клинических симптомов в результате действия медиаторов на эндотелий, миоци-ты, нервные клетки и др.).
По времени возникновения симптомов патофизиологическую фазу проявлений аллергической реакции подразделяют на раннюю и позднюю.
Ранняя (немедленная) - развивается в первые несколько минут после повторного воздействия аллергена, обусловлена выделением предобразованных (первичных) медиаторов аллергии, уже имеющихся в гранулах тучных клеток (гиста-мина, серотонина, гепарина, хемоаттрактантов и др.), и вновь синтезируемых (вторичных) факторов: быстро синтезируемых - эйкозаноидов (производных арахидоновой кислоты, таких как простагландины, лейкотриены и др.) , а также медленно синтезируемых факторов - цитокинов (ИЛ-5, ИЛ-8, ФНОа и др.) (табл. 4). Ключевыми из них являются гистамин и ФНОа.
Эффектами действия медиаторов ранней фазы на организм являются расширение и повышение проницаемости сосудов, усиление кровотока, хемотаксис эозинофилов, нейтро-
Рис. 2. Стадии формирования ^Е-опосредованной гиперчувствительности.
филов, базофилов (в комплексе четыре вышеуказанных эффекта обусловливают возникновение таких проявлений, как гиперемия и отек в очаге, падение артериального давления), спазм гладкой мускулатуры (яркое проявление этого эффекта - бронхоспазм с возможным развитием удушья), усиление секреции слизи (ринорея, слезотечение и др.), раздражение нервных клеток (выражается в возникновении зуда).
Поздняя (отсроченная, или отложенная) развивается через 4-6 ч (иногда затягивается до 2 сут) в результате действия цитокинов, выделенных в ранней фазе и привлекающих в очаг из кровотока нейтрофилы, базофилы, эозинофилы. По-
Рис. 3. Стадия разрешения ^Е-опосредованной аллергической реакции.
Таблица 4
Гуморальные факторы, высвобождаемые эффекторными клетками IgE-опосредованной аллергии
Группа факторов Тучные клетки Эозинофилы
Предобразован-ные факторы Гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, серотонин, про-теазы Главный основный белок (МВР), катионный белок эозинофилов (ЕСР), перок-сидаза эозинофилов (ЕРО), нейротоксин эозинофилов (ЕБТ)
Быстро синтезируемые факторы Лейкотриены (LTC4, TD4), простагланди-ны (D2), тром-боксаны, фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Лейкотриены (1ЛС4, ЦГО4), простагландины (Е), фактор, активирующий тромбоциты (РАБ) '
Медленно синтезируемые факторы IL-5, GM-CSF, TNFa, IL-8 И-3, И-5, ОМ^Б, ТОБВ
следующая дегрануляция этих клеток сопровождается выбросом цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13) и развитием местной воспалительной реакции по типу „эозинофильного (аллергического) воспаления". Ключевым фактором поздней фазы является ИЛ-13.
Эффекты поздней фазы проявляются в виде отека с уплотнением ткани, гиперемии, боли, усиления секреции слизи, ремоделирования слизистых оболочек (атрофии эпителия и гипертрофии соединительной ткани, мышечного слоя).
Ранние проявления аллергической реакции зависят прежде всего от пути поступления аллергена, локализации патологического процесса и подразделяются на системные (анафилактический шок, крапивница) и преимущественно местные, которые могут локализоваться:
- в слизистых оболочках (аллергические конъюнктивит и ринит, сенная лихорадка, пищевая аллергия);
- в слизистых оболочках и подкожной жировой клетчатке (отек Квинке);
- в эпидермисе (атопический дерматит);
- в бронхах (бронхиальная астма) (табл. 5).
IgE-опосредованная аллергия (гиперчувствительность
1-го типа)
- развивается при попадании аллергенов;
- протекает стадийно;
- в фазу сенсибилизации при первичном контакте с аллергеном происходит индукция гуморального ТЪ2-зависимого иммунного ответа, приводящего к синтезу IgE к этому аллергену;
- в фазу проявлений (разрешения) при повторном контакте с аллергеном происходит его взаимодействие со специфическими IgE, фиксированными на мембранах тучных клеток, и дегрануляция последних;
- медиаторы, выбрасываемые при дегрануляции (гиста-мин, ФНОа и др.) вызывают расширение и повышение проницаемости сосудов, хемотаксис эозинофилов и нейтрофи-лов, усиление секреции слизи, спазм гладкой мускулатуры, раздражение нервных окончаний, что приводит к возникновению проявлений и симптомов (гиперемии и отеку в очаге, падению АД, бронхоспазму, ринорее и слезотечению, зуду);
- развиваются заболевания и синдромы - системные (ана-филактческий шок, крапивница) и местные (аллергические ринит и конъюнктивит, пищевая аллергия, отек Квинке, ато-пические дерматит и бронхиальная астма).
Диагностика аллергических заболеваний
Диагностика аллергических заболеваний направлена на выяснение причин и факторов, способствующих возникновению, формированию и прогрессированию аллергических
заболеваний, возможных патогенетических механизмов развития и типа аллергии, а также выявление скрытых (субклинических) форм. Это всегда комплекс способов и методов, осуществляющийся с определенной последовательностью, когда одни методы следуют за другими. Выделяют следующие группы методов: 1) сбор анамнеза, в том числе аллерго-логического; 2) объективный врачебный осмотр и физикаль-ное обследование; 3) рентгенологические, функциональные и инструментальные (ЭКГ, ФВД, УЗИ и др.) обследования; 4) клинико-лабораторное обследование (лабораторные исследования биоматериала in vitro); 5) элиминационные тесты; 6) кожные тесты; 7) провокационные тесты.
Весь комплекс методов можно разделить на общеклинические, позволяющие косвенно предположить наличие аллергии, и специальные (специфические), направленные на выявление причинного аллергена (группы аллергенов) или специфических продуктов сенсибилизации к ним.
К общеклиническим методам относят 1-3-ю группы и некоторые клинико-лабораторные методы (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи и т.п.). Они характеризуют патогенетические изменения, типичные для данного аллергического заболевания, но встречающиеся и при других видах патологии. К специальным - ту часть клинико-диагностических исследований, которая направленна на выявление специфических антител IgE, сенсибилизированных лимфоцитов, продуктов специфического взаимодействия аллергенов и антител и 5-7-ю группы.
Правильный сбор аллергологического анамнеза с использованием анкет (стандартных опросников) условно можно разделить на две части: 1) генеалогический и семейный анамнез; 2) анамнез повышенной чувствительности к внешним воздействиям - аллергенный анамнез. Он имеет большое, иногда решающее значение в диагностике аллергии. При этом ставятся следующие задачи: установление аллергической природы заболевания, предположительно - нозологической формы и этиологически значимого аллергена, наследственной предрасположенности, сезонности проявления, факторов, провоцирующих развитие симптомов и др.
Объем специального аллергологического обследования определяется на основании результатов общеклинического обследования.
Специальные клинико-лабораторные методики (лабораторные исследования биоматериала in vitro) подразделяют на: 1) тесты, направленные на выявление аллергена (на модели повреждающего действия аллергена на клетки - участники развития гиперчувствительности) и 2) тесты, направленные на выявление специфических антител - IgE (рис. 4).
Возможно использование следующих тестов 1-й группы:
а) реакция непрямой дегрануляции базофилов (непрямой базофильный тест Шелли);
б) реакция специфического высвобождения гистамина из базофилов периферической крови больного(по P. Scov, S. Norne, B. Weeke);
в) реакция дегрануляции тучных клеток;
г) ППН (показатель повреждения нейтрофилов);
д) РБТЛ (реакция бласттрансформации лимфоцитов) и РТМЛ (реакция торможения миграции лейкоцитов), ориентированные на диагностику гиперчувствительности замедленного типа.
Описаны и другие, редкие "клеточные" методики, имеющие в большей степени экспериментальное, чем практическое значение.
В целом тесты 1-й группы не часто используются при постановке диагноза, поскольку практически все являются трудоемкими, не имеют коммерческой основы для проведения и соответственно не отличаются стандартностью и воспроизводимостью; кроме того, некоторые из них затратны, малочувствительны, недостаточно специфичны, субъективны при учете результатов.
Поэтому наибольшей популярностью пользуются тесты 2-й группы, направленные на выявление количества
1. Сбор анамнеза 2. Врачебный осмотр и физическое обследование 3. Рентгеновское, функциональное, инструментальное обследование
1. Элиминационные тесты 2. Кожные пробы 3. Провокационные пробы
Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи и т. п.
Выявление аллергена на модели его повреждающего действия на клетки-
ииягтыики пеакмии
Рис. 4. Основные методы диагностики аллергической гиперчувствительности.
аллерген-специфических антител IgE с помошью методов иммуноанализа - в ИФА (иммуноферментный анализ), МАСТ (множественный аллергосорбентный тест) и PACT (радиоаллергосорбентный тест), отличающиеся высокой чувствительностью. Их принцип основан на связывании стандартного аллергена, ковалентно фиксированного на твердой фазе (бумажном диске, полимере и др.), с сывороткой обследуемого. После отмывания несвязавшихся IgE и добавления меченых антител против человеческих IgE происходит образование комплекса: аллерген на твердой фазе + специфический IgE + IgE-антиглобулин. После удаления несвязавшихся антител вводят субстрат и индикатор (для ИФА и МАСТ) и далее учитывают результаты с помощью соответствующих приборов. Они принципиально различаются между собой системой меток антиглобулинов и способами регистрации результатов. Так, в ИФА используется ферментная метка (пе-роксидаза хрена) и хромогенный субстрат, изменяющий цвет при разложении перекиси водорода под влиянием пероксида-зы, что определяет использование приборов, работающих на
принципе спектрофотометрии для учета результатов по регистрации оптической плотности пробы; для МАСТ-СЬА(СП) - фермент, способный реагировать с индикаторами-фотореагентами (А, B, С, D), вызывая эффект хемилюминесценции, с регистрацией на пленке Polaroid, на люминометре, на фотометре (один тест позволяет определить до 35 различных аллергенов); для РАСТ - радиоактивная метка (I) с регистрацией радиоактивности комплекса с помощью гамма-счетчика.
Безусловный лидер этого направления - ИФА, располагающий большим разнообразием коммерческих тест-систем для выявления IgE к широкому спектру аллергенов различного происхождения (стандартных наборов-панелей аллергенов) и отличающийся удобством постановки и учета результатов, возможностью автоматизации всех этапов и небольшой стоимостью диагностических наборов сравнительно с РАСТ и МАСТ.
Относительное диагностическое значение имеет определение и уровней общих IgE.
Основными преимуществами методов специфической диагностики in vitro являются:
• безопасность для пациента;
• отсутствие противопоказаний;
• возможность проведения исследований в любом, в том числе раннем детском, возрасте, в периоде обострения, при высокой степени сенсибилизации;
• выявление реакции на большое число аллергенов за 1 исследование;
• отсутствие влияния измененной реактивности кожи;
• возможность исследования на фоне лечения. Элиминационные тесты
Если контакт с аллергеном постоянный, то для подтверждения того, что данный конкретный аллерген вызывает клинические проявления аллергии, используют элиминационные тесты, направленные на исключение контакта и удаление аллергена из организма. Типичный пример элиминационного теста - элиминационная диета. Это диагностический прием, который заключается в полном выведении из рациона предполагаемого аллергенного продукта. Видимое улучшение течения болезни после исключения продукта в течение 7-14 дней может свидетельствовать о том, что он является причиной аллергии.
Специальные методы диагностики in vivo (кожные и провокационные пробы)
I. Кожные пробы - быстрый, дешевый, надежный и чувствительный метод. Несмотря на вековой срок использования, он до сих пор не утратил значения и остается главным способом определения аллергенов, наиболее надежным при подтверждения аллергии на вдыхаемые вещества, реже - при установлении источника аллергии на пищевые продукты, яды насекомых или анестетики.
Кожные пробы могут быть прямыми, когда аллерген вводят накожно или внутрикожно больному, и непрямыми, когда внутрикожно здоровому человеку сначала вводят сыворотку с содержащимися в ней специфическими IgE-антителами, а затем в эту же точку вводят тестируемый аллерген.
Принцип данных проб основан на развитии в коже острой аллергической реакции в ответ на введение аллергена, поскольку в коже находятся тучные клетки и другие эффектор-ные факторы, которые способны реагировать на аллерген, вступающий в комплекс с антителом, или на сам аллерген. Клинические реакции на аллерген при кожно-аллергических пробах подразделяются на местные и общие, а также на немедленные и замедленные. Местные Ig-опосредованные ре-
Таблица 5
Проявления IgE-опосредованной аллергии
Заболевания и синдромы Аллерген Путь поступления Проявления
Системные
Анафилактический шок Сыворотки, лекарственные средства, яды насекомых Парентеральный (особенно внутривенный) Резкое снижение АД, тахикардия, отек Квинке, удушье, судороги, потеря сознания, паралич ДЦ.
Варианты течения:
- колоптоидный,
- асфиксический,
- церебральный и др.
*Аллергическая крапивница Пищевые продукты, яды насекомых Подкожный, алиментарный Гиперемия, первичный элемент - волдырь, реже - папула, эритема, зуд
Преимущественно местные
*Аллергический отек Квинке (ангионевротический отек) Лекарственные средства, яды насекомых, пищевые продукты и др. Парентеральный, алиментарный Отек слизистой оболочки и подкожной клетчатки области лица, шеи, тыльной стороны ладоней, стоп и др.
*Аллергический ринит и конъюнктивит Бытовые аллергены Ингаляционный, контактный Гипермия, гиперпродукция слизи, секретов, насморк
*Пищевая аллергия Пищевые продукты Алиментарный Диарея, тошнота, рвота, крапивница, анафилактический шок
*Лекарственная ^Е-опосредованная аллергия пенциллины, сульфаниламиды, сыворотки и ^ Парентеральный, алиментарный Анафилактический шок, крапивница, отек Квинке
*Аллергический дерматит (атопическая экзема) Лекарственные средства и красители Контактный, алиментарный Хроническое воспаление кожи: зуд, лихенификация
*Аллергическая бронхиальная астма Пыльца, пыль и другие аэроаллергены Ингаляционный Бронхоспазм, секреция слизи, хроническое воспаление бронхов
Примечание. * - постановка соответствующего диагноза возможна только в случаях подтвержденной ^Е-опосредованной сенсибилизации (кожными пробами и/или определением ^Е-антител к аллергенам).
акции возникают через 5-20 мин, выражаются в виде эритемы и волдыря, исчезают через несколько часов, оцениваются плюсовым методом по величине эритемы, измеряемой в миллиметрах; при реакции ГЗТ - через 24-48 ч, держатся долго, проявляются в виде инфильтрата, иногда с некрозом в центре, оцениваются по величине инфильтрата в миллиметрах, также по плюсовой системе. При цитотоксическом и имму-нокомплексном типах гиперчувствительности отмечаются гиперемия и инфильтрация, развивающиеся через 3-4 ч, достигающие максимума на 6-8 ч и затихающие примерно через сутки. Иногда наблюдаются комбинированные реакции.
Используют несколько способов введения аллергена в кожу и соответственно различают:
1) накожные пробы (эпикутанные), когда аллерген наносится на поверхность кожи:
- нескарификационные (аппликационные и капельные);
- скарификационые, при незначительном поверхностном повреждении целостности покрова методом царапин;
- прик-тест (тест с накалыванием);
2) внутрикожные пробы, когда определенное количество аллергена вводится шприцем внутрь кожи.
Выбор метода кожного тестирования зависит от заболевания, предполагаемой степени и вида предполагаемой повышенной чувствительности, а также от групповой принадлежности испытуемого аллергена. При постановке проб с неинфекционными аллергенами (бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, пищевыми, лекарственными) реакции протекают по немедленному типу; на бактериальные аллергены - по типу ГЗТ; пробы с грибковыми аллергенами могут давать немедленный, отсроченный (через 4-8 ч) и замедленный ответы.
Накожный капельный тест проводят, как правило, с на-неснием капель аллергена на кожу предплечья, аппликационный - прикреплением пластыря с ячейками для аллергенов
на кожу спины на 48 ч (патч-тест). Существуют следующие показания к применению накожных капельных и аппликационных тестов:
- подозрение на очень высокую степень чувствительности;
- диагностика контактного дерматита;
- диагностика профессиональных заболеваний у работников химической и нефтеперерабатывающей промышленности;
- диагностика фотодерматозов.
Но основным методом накожного тестирования является прик-тест, имеющий ряд преимуществ перед другими кожными пробами: менее травматичен по сравнению со скари-фикационными пробами и хорошо переносится маленькими детьми; для теста используется небольшой участок кожи, при этом в организм поступает минимальное количество аллергенов, а побочные реакции практически отсутствуют даже у самых чувствительных людей - и это позволяет ставить большее число проб одномоментно; быстрый учет результатов (через 20 мин, для сравнения при нескарификационных накожных тестах - до 48 ч); кроме того, гораздо реже регистрируются ложноположительные реакции, чем при других пробах. Лучше всего этот метод подходит для определения аллергенов, переносимых воздушным путем, менее - для пищевых аллергенов, особенно молока и злаков. Скарифи-кационные же тесты, несмотря на высокую специфичность, в настоящее время эксперты Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии использовать не рекомендуют ввиду их низкой информативности, обусловленной большой частотой возникновения ложноположительных результатов (табл. 6).
Внутрикожные тесты применяют главным образом для выявления сенсибилизации к аллергенам бактериального и грибкового происхождения. С неинфекционными аллергена-
Таблица 6
Наиболее частые причины ложноположительных и ложноотри-цательных результатов кожных проб при диагностике аллергической гиперчувствительности
Ложноположительные Ложноотрицательные (10-25%)
1. Возможность перекрестных реакций на аллергены, в том числе на аллергены неродственного вида 2. Повышенная чувствительность капилляров кожи к механическому раздражению, когда пробы с тест-контрольной жидкостью также дают волдырную реакцию 3. Изменение рН экстракта аллергена вследствие неправильного его хранения 4. Чувствительность к консервантам 5. Недостаточно тщательная обработка инструментария 1. Потеря экстрактами аллергенов свойств при длительном и неправильном хранении 2. Отсутствие или снижение чувствительности кожи больного вследствие: а) низкого содержания реагиновых антител у детей до года; б) снижения содержания антител в периоде или после периода обострения; в) отсутствия кожно-сенсибилизирующих антител; г) снижения реактивности кожи, связанного с нарушением кровообращения; д) приема перед тестированием анти-гистаминных препаратов, адреналина, эфедрина, препаратов, препятствующих выделению медиаторов из тучных клеток; е) приема глюкокортикостероидных гормонов
ми их проводят только в том случае, когда аппликационные или скарификационные тесты отрицательны или сомнительны, а анамнез четко положительный. Они более чувствительны, чем накожные, но так же, как и скарификационные, недостаточно специфичны, а кроме того, несут более высокий риск развития выраженной аллергической реакции.
Противопоказанием для проведения кожного тестирования является наличие:
- обострения основного заболевания;
- острых интеркуррентных инфекционных заболеваний;
- туберкулеза и ревматизма в период обострения процесса;
- нервных и психических заболеваний в период обострения;
- болезни сердца, печени, почек и системы крови в стадии декомпенсации;
- анафилактического шока в анамнезе;
- беременности и периода лактации.
Рекомендуется воздержаться от проведения кожных проб
детям до 3-летнего возраста в связи с риском развития общих реакций на аллерген, больным в период лечения стероидными гормонами, бронхоспазмолитическими средствами и антигистаминными препаратами (эти медикаменты могут снижать кожную чувствительность), а также после острой аллергической реакции, так как в этот период пробы могут оказаться отрицательными за счет истощения кожно-сенсибилизирующих антител.
II. Провокационные тесты
Принципиальное отличие от кожных проб заключается в том, что аллерген вводят не в кожу, а непосредственно в "шоковый" орган. В зависимости от вида аллергена и способа его введения в организм различают конъюнктивальный, назальный, ингаляционный, подъязычный провокационные тесты. Противопоказания для их проведения те же, что и для кожного тестирования. Провокационные тесты являются достаточно достоверным методом диагностики, однако могут быть опасны для пациента, поскольку несут угрозу развития выраженной аллергической реакции. Они проводятся по строгим показаниям (в основном в случае расхождения данных анамнеза и результатов кожного тестирования) и только в аллергологических стационарах с возможностью обеспечения реанимационных мероприятий.
В целом необходимо подчеркунть, что каждый из описан-
ных методов диагностики аллергии - это всего лишь часть комплексного аллергологического обследования. Точный диагноз можно поставить только по совокупности всех данных и реакции на лечение.
Неаллергическая гиперчувстителньность
Неаллергическая гиперчувстителньность - это процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, иммунный механизм при которой исключен или не доказан.
Наиболее распространены синдромы, схожие по проявлениям с ^Е-опосредованной аллергией и называемые ранее псевдоаллергическими, или анафилактоидными, реакциями. Не имея в своем патогенезе процессов, опосредованных иммунными механизмами, таких как стадия сенсибилизации и иммунологическая фаза стадии разрешения, они протекают с обязательным развитием двух заключительных фаз, характерных для данного типа аллергии - патохимической (с освобождением/образованием эндогенных медиаторов, реже - при попадании источника экзогенных медиаторов) и патофизиологической (с развитием симптоматики). Сходные по клиническии проявлениям реакции, не обусловленные действием медиаторов аллергии (например, лактазная недостаточность), не включаются в эту группу.
Отличительными особенностями развития неаллергической гиперчувствительности являются:
- наиболее частое возникновение при введении лекарственных препаратов (особенно при парентеральном введении медикаментов, местном введении анестетиков в стоматологии, рентгенконтрастных веществ, при бронхоскопиях, физиотерапевтических процедурах и др.) и пищевых продуктов (сыр, яичный белок, рыба, икра, шоколад, клубника и др.);
- могут развиваться сразу после первого контакта с веществом;
- чаще формируются при попадании больших количеств вещества;
- есть прямая зависимость между дозой аллергена и выраженностью реакции;
- тактика терапевтического лечения в острый преиод аналогична лечению анафилаксий, но отличается в межприступ-ный период.
Возможные следующие механизмы патогенеза таких реакций:
1) гистаминовый (связан с увеличением концентрации гистамина в организме):
а) гистаминолибераторный путь,
б) дисметаболический путь,
в) алиментарный путь;
2) комплементзависимый;
3) расстройство метаболизма арахидоновой кислоты.
При гистаминолибераторном пути (либераторы - вещества, неспецифически высвобождающие гистамин из соответствующих клеток) выделение и накопление гистамина происходит в результате прямого воздействия экзогенных факторов на клетки-мишени, имеющие гистаминовые рецепторы (тучные клетки, базофилы, эндотелиальные клетки посткапиллярных венул и др.):
- при разрушении клеток в результате воздействия физических (высокие и низкие температуры, излучения, в том числе рентгеновское, ультрафиолетовое) или химических факторов (сильные щелочи, кислоты, растворители, детергенты и др.);
- при активации секреции и выброса гистамина без повреждения клеток (ряд антибиотиков и кровезаменителей, рентгеноконтрастные вещества, пчелиный яд, некоторые пищевые продукты - рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад и др.).
Дисметаболический путь связан с нарушением процессов инактивации гистамина в организме (при недостаточности гепатобилиарной системы и др.);
Алиментарный путь реализуется при поступлении в организм избытка экзогенного гистамина с пищевыми продукта-
ми (сыры, печень свиная, консервированные продукты, рыба и др.) или химическими веществами, содержащимися в них (красители, консерванты, антиокислители и др.).
Комплементзависимый механизм может быть обусловлен, во-первых, дефицитом ингибитора первого компонента комплемента - С1-ингибитора и др.; во-вторых, чрезмерной активацией системы комплемента с высвобождением С3а- и С5а-субфракций - „анафилотоксинов" (вызывают деграну-ляцию тучных клеток и базофилов), например при введении длительно хранившихся при низких температурах пастеризованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, гамма-глобулина, особенно плацентарного, рентгенкон-трастных веществ.
Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты наиболее ярко проявляются при реакциях на ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты и др.)
В целом необходимо помнить, что описанные реакции достаточно распространены. Так, по статистике среди всех случаев лекарственной гиперчувствительности до 30% приходится на реакции неаллергического типа, среди пищевой - до 70%.
Вопросы для самоконтроля
1. Какие типы гиперчувствительности выделяют в соответствии с современной классификацией и номенклатурой?
2. Опишите стадии и механизмы формирования ]£р-опосредованной гиперчувствительности.
3. Какие заболевания и синдромы протекают по типу ]£р-опосредованной гиперчувствительности.
4. Назовите методы диагностики аллергической гиперчувствительности.
5. Каковы основные механизмы развития неаллергической гиперчувствительности?
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Ковальчук Л.В., Гановская Л.В., Мелихова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии: учебник. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2011.
2. Земсков А.М., Земскова В.М., Караулов А.В. Клиническая иммунология: учебник для вузов. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2005.
3. Хаитов Р.М. Иммунология: Учебник. М.: ГЭОТАР-МЕДИА; 2006.
4. Ярилин А.А. Иммунология: Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
REFERENCES
1. Kovalchuk L.V. Clinical immunology and allergology with the bases of common immunology: textbook. L.V. Kovalchuk, L.V. Ganovskaya, R.J. Melikhova. M.: GEOTAR-MEDIA; 2011. (in Russian)
2. Zemskov A.M. Clinical immunology: textbook for higher school. A.M. Zemskov, V.M. Zemskova, A.V. Karaulov. V.: GEOTAR-ME-DIA; 2005. (in Russian)
3. Khaitov R.M. Immunologiya: textbook. R.M. Khaitov. M.: GEO-TAR-MEDIA; 2006. (in Russian)
4. Jarylin A.A. Immunologiya: textbook. A.A. Jarylin. M.: GEOTAR-MEDIA; 2010. (in Russian)
^\\1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1М1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1ММ1М1ММ1ММ1ММ1М1МММ^
= Вниманию авторов! Ё
| Начинается подписка на журнал =
| «Клиническая лабораторная диагностика» =
= на II полугодие 2014 г. Ё
= Индекс журнала для индивидуальных подписчиков - 71442, |
| для предприятий и организаций - 71443 |
= в Каталоге агенства «Роспечать». |
^/'■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■ИШИШШЧ^
