CC BY
29
iE!
International Journal of Endocrinology
Орипнальж AOOAÏAKeHHq
/Original Researches/
УДК 616.441-006.6:615.849.2:612.017.1:612.433.441 DOI: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146068
Захарченко Т.Ф., Замотаева Г.А., Гулеватий С.В.
ДУ «1нститутэндокринологи та обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Ки!'в, Украна
Вплив рекомбшантного тиреотропного гормона людини та радюйодотерапп на функщю кл^ин вродженого iмунiтету у хворих на рак щитоподiбноï залози
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(6):579-584. doi: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146068
Резюме. Мета: дослдити вплив радюйодотерапп (РЙТ) на цитотоксичну активнсть NK-клтин та мета-болчну активнсть нейтроф^в (НФ) у хворих на диференцйований рак щитопо^бно!' залози (ДРЩЗ) на ш вдмни гормоносупресивноÏ терап'п (ппотиреоз) або застосування рекюмбiнантнюгю тиреотропного гормона людини (рлТТГ) — препарату тироген (еутиреоз). Матер'али та методи. Визначали iмунолопчнi показ-ники у двох групах радикально прооперованих хворих на ДРЩЗ за рiзних умов проведення РЙТ. У групу A (¡з в'щм'ною L-тироксину) увйшли 28 па^енлв вiкюм вщ 24 до 60 роюв. Пац':енти отримали 1 чи 2 курси РЙТ. Групу В (¡з використанням тирогену) становили 23 паценти вком вд 14 до 66 роюв. Паценти групи В отримали вд одного до трьох курав РЙТ. 1мунолопчне досл'1дження проводили напередодн та через 5 або 6 дб псля прийому 1311 активнстю вд 2180 до 6000 МБк. Контрольн групи складалися з донорв вд-пов^ного вку i стат'1. Цитотоксичну активнсть NK-клтин проти ¡ндикаторних клтин-мшеней визначали, використовуючи спектрофотометрю, метабюлiчну активнють НФ — у стандартному тест вдновлення НСТ (нтросинй тетразюлiй). Результати. Псля РЙТ активнсть NK-клтин у хворих ¡з вiдмiнюю L-тироксину (група А) ¡стотно не змнюеться i залишаеться на низькому рви, а метабол'чна активнсть НФ значно перевищуе початковий показник. У хворих ¡з використанням тирогену (група В) активнсть NK-клтин псля РЙТ значно збльшуеться в '1дносно початкового значення, а активнсть НФ не зазнае значноÏзмни. Активнсть NK-клтин у хворих групи В статистично значуще (р < 0,001) бльша, а активнсть НФ нижча (р < 0,001) за активнсть цих клтин у хворих групи А. Висновки. Пюрiвняльний анал'з результат¡в показав, що активнсть NК-клiтин та метабол'чна активнсть НФ у хворих на ДРЩЗ вiдрiзняються залежно вд умов проведення РЙТ. У хворих на ДРЩЗ у стан еутиреозу псля РЙТ активнсть NK-клтин бльша, а НФ нижча за активнсть цих клтин у па^ентв у стан ппотиреозу. П'1дготовка до РЙТ ¡з використанням рлТТГ (тирогену) позитивно впливае на функцональн показники клтин вродженого ¡мунтету у хворих на ДРЩЗ, опром 'нених. радойодом. Ключовi слова: рак щитопод1бноУ залози; рад'юйодотерап'1я; рлТТГ; активнсть NK-клтин; метабол'чна активнсть нейтрюфiлiв
Робота виконана в рамках НДР «Визначити осо-бливостi змт системи iмунiтету у хворих на токсич-ний зоб i карциному щитоnодiбноi залози за умов лжу-вання радюйодом».
Вступ
Радiойодотерапiя (РЙТ) у радикально прооперованих хворих на диференцшований рак щито-подiбноI залози (ДРЩЗ) вважаеться вщносно безпечною для оргашзму через вибiркове накопи-
чення 1311 тиреоцитами. Шаля введення 3,7 ГБк 1311 поглинена доза, яку отримуе залишкова тканина ЩЗ (понад 500 Гр), у 1000 раз бшьша, шж та, яку отримують iншi органи i тканини. Однак вну-тршне опромшення радюйодом може негативно впливати на екстратирео'вдт тканини та клггини периферично! кровь Для визначення радiацiйних канцерогенних ризиюв, гематотоксичносп, а та-кож за потреби шдивщуального тдбору активнос-т 1311 для устшно! абляцп тирео!дного залишку та
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Захарченко Тамара Федорiвна, ДУ «1нститут ендокринологи та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Tamara Zakharchenko, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine'; Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
РЙТ у хворих на ДРЩЗ вимiрюeться поглинена доза периферичноï KpoBi, що не повинна переви-щувати допустимоï меж1 — 2 Гр. Так, за допомогою дозиметричних методiв було виявлено, що через 96 годин тсля введення хворим на ДРЩЗ 1311 ак-тивнiстю 3,7 або 5,55 ГБк поглинена доза клггина-ми кровi в середньому становила 0,65 ± 0,20 Гр та 0,79 ± 0,51 Гр вiдповiдно [1].
У сучасних умовах пiдготовку до РЙТ й абляцН резидуальних нормальних та ракових клiтин у хворих на ДРЩЗ можна здшснювати ендогенним або екзогенним пiдвищенням рiвня тиреотропного гормона (ТТГ). У першому випадку стимуляцiя ТТГ вщбуваеться шляхом вiдмiни тиреощних гормонiв, якщо вони призначалися пiсля тиреощектомИ, за принципом оберненого зв'язку. У другому — за допомогою введення рекомбшантного ТТГ людини (рлТТГ) — препарату тироген без вщмши гормоно-терапИ. До того ж тсля двох ш'екцш тирогену в дозi 0,9 мг перед 1311 аблящею тиреощного залишку мак-симальний рiвень ТТГ у кровi через 48 годин може майже вдвiчi перевищувати його рiвень пiсля ендо-генноï стимуляцïï ТТГ [2].
Застосування тирогену перед л^ванням радiо-йодом у хворих на ДРЩЗ не поступаеться ефек-тивнiстю методу з вщмшою тиреощних гормонiв. Обидва варiанти збiльшують накопичення 1311 тире-оцитами. Утримання 1311 в залишковш тканинi ЩЗ пiсля введення рлТТГ е таким самим, як i з вщмь ною L-тироксину, або бшьшим [2]. Але iснуе низка суттевих вiдмiнностей. Ендогенна стимуляцiя ТТГ досягаеться за рахунок тривалого перюду вщмши тиреощних гормонiв (до шести тижшв). Це негативно впливае не тшьки на загальний стан хворого, може стимулювати рют невидалених пухлинних клiтин та метастазiв, але й змiнюе бiокiнетику 1311 (подовжуе циркуляцiю в органiзмi). Застосування ж рлТТГ, з одного боку, збшьшуе час виведення 1311 (effective half-time) з тиреощного залишку, що при-зводить до бiльшого опромшення пухлинних кль тин i меншого — екстратиреощних тканин [3]. З ш-шого — збiльшуе нирковий ^ренс 1311 та зменшуе ефективний перюд напiврозпаду 1311 в усьому тш (effective half-life). У зв'язку з цим в еутиреощних хворих, яким екзогенно вводили рлТТГ, поглинена доза на все тшо, червоний юстковий мозок та кров пiсля радiойодноï абляцИ менша порiвняно з такою у хворих у сташ гшотиреозу з тривалою вiдмiною L-T4 [2-4].
Радюактивне випромiнювання стимулюе про-дукцго вiльних радикалiв та активних форм окси-гену (АФО) та нирогену (NO), якi iндукують гено-токсичш ефекти. Потужним джерелом утворення АФО i NO е активоваш нейтрофши (НФ), якi також можуть брати участь у мутагенезi [5]. У лiмфоцитах хворих на РЩЗ, яю отримували радiойод, вщзнача-ються збшьшення частоти аберацiй хромосом, поява мжроядер [2, 6]. Однак у груш хворих на РЩЗ у сташ еутиреозу, яю пройшли пiдготовку рлТТГ, частота хромосомних транслокацш лiмфоцитiв тсля РЙТ була нижчою на 60 % порiвняно з групою в сташ ri-
потиреозу (вщмша L-тироксину) i пов'язувалася 3i зниженням дози опромiнення KpoBi [2].
Мехашзм впливу юшзуючо! радГацГ! на iMyHHy систему е складним, багатофакторним, залежить вщ дози oпpoмiнення, типу клгган. висок1 дози опромь нення (бiльше 2 Гр) зазвичай призводять до Гмунно-го пpигнiчення. Разом 1з тим 1снують данi про явище «гормезису», що проявляеться в стимуляцп малими дозами радГацГ! Гмунних pеакцiй, зниженням апоп-тозу клггин — дендритних (DCs), NK-клiтин (Natural killer cells) тощо [7, 8].
Нейтрофши, макрофаги (МФ), DCs е бГльш ре-зистентними до опромшення, н1ж л1мфоцити [9]. У наукових публ1кац1ях обговорюються опосеред-коваш ефекти високих прозапальних та низьких протизапальних доз oпpoмiнення in vitro та in vivo на функцш цих кл1тин [10—12]. кл1тини уродженого iмyнiтетy (NK-клiтини та НФ) вщграють ключову роль у ранньому протипухлинному та протшнфек-ц1йному захистi [5, 13].
Метою дослгдження було визначити вплив РЙТ на цитотоксичну актившсть NK-клiтин та мета-6ол1чну актившсть НФ у хворих на ДРЩЗ за р1зних умов проведення РЙТ (вщмши тиреощних гормон1в та застосування рлТТГ — препарату тироген).
Матерiали та методи
Визначали функц1ю Гмунолопчних показни-к1в у тиреощектомованих хворих на ДРЩЗ за р1з-них умов пщготовки до РЙТ. У групу А (1з вщмь ною приймання тиреощних гормон1в) ув1йшли 28 пашен™ в1ком в1д 24 до 60 роюв (сеpеднiй в1к — 38,2 ± 2,2 року) 1з папiляpнoю карциномою, у ста-дг1 Т4 — дв1 особи, у стадГ! Т1-3 — решта). Репонарш метастази в л1мфовузли ши! мали 7 ос1б (25 %), в шших метастаз1в не виявлено. Пац1енти отримали 1 або 2 курси РЙТ (у середньому 1,1 ± 0,1). Групу В (Гз тирогеном) становили 26 пащенпв в1ком вщ 14 до 66 рок1в (середнш в1к — 36,0 ± 2,1 року) Гз папГлярною карциномою (у стадГ! Т4 — одна особа, у стадГ! Т1-3 — шш1). Рег1онарн1 метастази в л1мфовузли ши! були в шести ос1б (23 %). Пац1-енти групи В отримали вщ одного до трьох курс1в РЙТ (у середньому 1,2 ± 0,1). Хворим ц1е1 групи через день робили дв1 внутр1шньом'язов1 ш'екцп по 0,9 мг препарату тироген. Через 24 год тсля друго! ш'екцп тирогену хвор1 приймали рад1ойод. 1мунолог1чне досл1дження проводили напередодш та через 5 або 6 д1б п1сля РЙТ. Д1апазон уведено! активност1 1311 був вщ 2180 до 6000 МБк. Контро-льн1 групи складалися з донор1в в1дпов1дного в1ку i стат1. Цитотоксичну актившсть NK-клгган проти Гндикаторних кл1тин-м1шеней визначали, вико-ристовуючи спектрофотометр1ю [14]. Метабол1чну активн1сть НФ досл1джували в стандартному тест1 в1дновлення НСТ (штросинш тетразол1й).
Статистичне опрацювання одержаних даних здшснювали з використанням комп'ютерних про-грам Microsoft Excel, BioStat та критерш (t) Стью-дента. Результати оцшювали за р1внем значущост1 (p < 0,05).
Результати
Результати дослiдження впливу РЙТ на ак-тивнiсть NK-клггин периферично! KpoBi у хворих на ДРЩЗ обох груп поданi в табл. 1. Активнють NK-клiтин у хворих групи А, яким проводили РЙТ i3 вщмшою препаратiв тиреощних гормонiв, ще до РЙТ нижча на 28 % вiд показника в донорiв. А у хворих, яю отримували тироген (група В), активнiсть NK-клiтин напередоднi РЙТ знаходиться в межах норми. Шсля РЙТ у хворих на ДРЩЗ групи А активнють NK-клггин неютотно знижуеться порГвня-но з початковим значениям i перебувае на низькому рiвнi. На противагу цьому у хворих iз застосуванням тирогену (група В) активнють NK-клгган через 6 дiб пiсля РЙТ бшьша як порiвияно з початковим зна-ченням (на 20 %), так i порiвияно з показником у донорiв (на 16 %). До того ж активнють цих клгган е бшьшою (p < 0,001) i вщносно показника у хворих групи А (на 54 %). Отже, в умовах проведення РЙТ iз застосуванням тирогену у хворих на ДРЩЗ виявле-но збшьшення активностi NK-клгган периферично! кровi.
Нами також було проведено дослщження мета-6олГчно! активност НФ у периферичнiй кровг у хворих на ДРЩЗ за р1зних умов тдготовки до РЙТ (¡з вщмшою L-тироксину i з використанням тирогену). Результати дослiджения метаболiчноi активностi НФ у хворих на ДРЩЗ наведет в табл. 2. Виявлено, що рiвень активностi НФ напередодш РЙТ у хворих на ДРЩЗ в обох групах А i В знижений (бшьше н1ж на 15 %) порГвняно з показником у донор1в.
Через 6 дiб пiсля РЙТ метаболiчна активнiсть НФ у хворих групи А значно (на 42 %) зростае по-рiвняно з вихщним показником i е бiльшою на 28 % вщ норми. Натомiсть, у хворих групи В виявлено незначну змшу метаболiчноI активностi НФ i по-казник знаходиться в межах нормального значення. До того ж активнють НФ у груш В у 1,5 раза нижча за активнють цих клггин у груш А.
Обговорення
Дослщження функцюнальних показниюв уро-дженого iмунiтету у хворих на ДРЩЗ виявило, що на-передодн РЙТ активнiсть NK-клiтин у хворих групи В iз застосуванням тирогену значно бшьша, шж у хворих групи А з вщмшою тиреощних гормонiв. Вщмш-нiсть початкових показник1в у групах А та В може бути зумовлена гшотиреощним станом, в якому перебува-ють хворi групи А в перюд пщготовки до РЙТ. Про це свщчать i данi лiтератури. Так, у хворих на ДРЩЗ шсля вщмши супресивно! терапи L-тироксином перед скануванням усього тша вщзначалося зниження маркерiв клггинно-опосередковано! iмунноI вщповщ (IL-18, sIL-2R) та NK-клiтин [15].
У хворих на ДРЩЗ обох груп А та В напередодш РЙТ в умовах гшо- та еутиреозу виявлено зниження метаболiчноI активносп НФ, що свщчить, ймовiр-но, про вщсутнють прямо! дл тиреощних гормошв на активнiсть НФ.
Результати дослщження, проведеного нами раш-ше, показали, що в раннiй термш пiсля РЙТ в умовах гшотиреозу активнiсть NК-клiтин у хворих без
Таблиця 1. Активнють NK-клтин у хворих на диферен^йований рак щитоподiбноi залози за р'зних умов проведення радюйодотерапп (M ± m)
Активнють NK-кл^ин, %
Групи
Донори РЙТ в умовах вщмши тиреощних гормошв — ппотиреозу (А) РЙТ в умовах використання тирогену — еутиреозу (B)
Напередодш 6 дiб пюля Напередодш 6 дiб шсля
35,4 ± 1,9 n = 25 25,4 ± 1,4 n = 28 p0 < 0,001 22,7 ± 1,5 n = 28 p0 < 0,001 p>1 > 0,05 33,4 ± 1,4 n = 25 Р0 > 0,05 p2 < 0,05 41,9 ± 1,7 n = 20 Р0 < 0,05 p° < 0,01 p2< 0,001
Примтки: р0 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з групою донорiв; р1 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з даними напередодш; р2 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з групою А; РЙТ — рад'юйодотератя. Таблиця 2. Метаболiчна актившсть нейтрофЫв у хворих на диференцйований рак щитопод'бно! залози за р'зних умов проведення радюйодотерапil (М ± т)
Метаболiчна активнють нейтроф^в, %
Групи
Донори РЙТ в умовах вщмши тиреощних гормошв — гшотиреозу (А) РЙТ в умовах використання тирогену — еутиреозу (B)
Напередодш 6 дiб пюля Напередодш 6 дiб шсля
32,7 ± 1,9 n = 10 26,3 ± 1,0 n = 20 Р0< 0,01 45,1 ± 3,3 n = 16 Р0 < 0,05 p,< 0,001 27,9 ± 1,1 n = 26 Р0 < 0,05 p2 > 0,05 29,8 ± 1,0 n = 26 Р0 > 0,05 p. > 0,05 p2< 0,001
Примтка: p0 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з групою донорiв; p1 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з даними напередодш; p2 — вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з групою А; РЙТ — рад'юйодотератя.
вщдалених метастаз1в ДРЩЗ старшого в1ку додат-ково знижувалась на в1дм1ну вщ показника у хворих молодого в1ку, в яких цей показник не зазнавав значно! зм1ни [14].
У даному пор1вняльному досл1дженн1 активн1сть NK-клгган у хворих на ДРЩЗ у раннш терм1н тс-ля РЙТ в умовах гшотиреозу залишалась на рiвнi початкового значення, хоча й нижчого за норму. Можливо, i в даному разi на вiдcутнicть ютотно! змь ни показника пicля РЙТ вплинуло те, що бiльшicть хворих на ДРЩЗ належали до категорп низького прогностичного ризику (були молодого вгку, без метаcтазiв, отримали 1 курс РЙТ). Однак в умовах еутиреозу ф використанням тирогену) у хворих на ДРЩЗ тсля РЙТ було виявлено збiльшення актив-ноcтi NK-клгган, що вiдрiзняeтьcя вiд показника у хворих, яю зазнали тривало! вщмши L-T4. Стиму-люючий ефект РЙТ на активнють NК-клiтин, ймо-вiрно, пояснюеться швидшим виведенням радюйо-ду з органiзму та впливом нижчо! дози опромiнення на цi клггини в умовах застосування тирогену.
Результати дослщження узгоджуються з даними шших авторiв, якi показали, що в груш хворих на РЩЗ, яю пройшли пiдготовку рлТТГ (у сташ еутиреозу), поглинена доза на червоний кютковий мо-зок через 48 год тсля абляцп залишково! тканини ЩЗ 1311 (3,7 ГБк) була нижче на 40 %, нiж у пашен-тiв у сташ гшотиреозу (0,06 ± 0,01 мГр/МБк проти
0.10 ± 0,03 мГр/МБк) [2].
У наукових джерелах е публiкацii, що вказують на посилення функцп NК-клiтин пiд дiею низьких доз опромiнення в експериментах in vitro та in vivo. Мехашзм активацп NK-клiтин, iндукованих низь-кими дозами радiоактивного випромiнювання, ще не з'ясовано.
Однi автори виявили опосередкований вплив ра-дiацii на активнють NК-клiтин шляхом модифжацй опромшенням фенотипу ракових клiтин (збшьшен-ня експресп лiгандiв апоптозу — Fas, DR5, MICA/B)
1, таким чином, пщвищення чутливоcтi до цитоток-сично! дп NК-клiтин [16].
S. Kojima et al. вважають, що за пщвищення ак-тивноcтi NК-клiтин спленоципв мишей, опромше-них дозою 0,5 Гр, частково вщповщае зростання в клггинах (максимально через 4 години) ендогенного глутатюну. Причому в чотирикратно опромшених аналогiчною дозою мишей значно шдвищувалися пролiферативна вiдповiдь, цитотоксична активнють NK-клггин, Т-клiтин, антитiлозалежна цитоток-сичнють nk-клгтин, рiвень IFN-гамма в культур! cпленоцитiв, секрец1я IL-12 макрофагами та спо-cтерiгалоcь iнгiбування росту прищеплено! солщно! пухлини Ерлка [17].
Проте юнують данi, що свщчать про пряму акти-вацiю цитотоксичносп nk-клгтин здорових доноргв пщ впливом низькодозового опромшення in vitro, яка була пов'язана з активащею медiатора сигналь-но! трансдукци — Р38/МАРК (миотенактивовано! протешкшази). При цьому на поверхш NK-клiтин була збшьшена екcпреciя молекул, що вщповщають за лгзис клиин-мшеней (перфорину та FasL), а в су-
пернатантах культивованих NK-клiтин були значно збiльшенi рiвнi IFN-y i TNF-a пiсля рентгешвського опромiнення в дозi 75 мГр [7].
Про мехашзм дп радiоактивного випромшюван-ня на функцiю НФ вщомостей бракуе. Ефект радь ацп на НФ може бути опосередкований щдукщею запального процесу в пухлиннш тканинi. Так, на-приклад, експериментальн дослiдження показали, що рентгенiвське опромшення прищеплено! лшп пухлинних клiтин у мишей викликало стериль-не запалення зi швидкою шфгльтращею в пухлину CD11b+Gr-1high+-нейтрофiлiв, пщвищену продук-цiю ними АФО та апоптоз пухлинних клггин [10].
Радюйод, що накопичився в тиреощнш тканинi пiсля РЙТ, викликае iонiзацiю молекул й утворення велико! ктлькосп вiльних радикалiв, якi пошкоджу-ють ДНК та ферменти клггин. Некроз тиреоципв iндукуе запальний процес i неспецифiчну реакцiю (продукцiю АФО) тканинних макрофагiв та нейтро-фшв на появу зруйнованих клiтин, яю поглинають-ся i розщеплюються цими фагоцитами.
До того ж радюйод може викликати окислюваль-ний стрес в усьому органiзмi з порушенням окис-но-вiдновного балансу. Про це свщчать результати дослщження iнших авторiв, якi показали, що кон-центрац1я малонового дiальдегiду в сироватцi кровi (маркер окисного стресу) значно зросла, а рiвень сечово! кислоти (маркер антиоксидантного статусу) знизився через 3 дш пiсля отримання хворими на ДРЩЗ 1311 активнiстю 3,7 або 5,5 ГБк [18].
1накше впливають на органiзм нижчi дози радiа-цп. За даними лiтератури, у хворих iз доброякiсним вузловим зобом ЩЗ окислювальний стрес не збгль-шувався пiсля стимуляцп рлТТГ та застосування 1311 меншо! активностi (у середньому — 152 МБк) [19]. Очевидно, що в даному випадку мае значення доза опромшення оргашзму.
У представленому дослщженш вiдсутнiсть мета-болiчноI гшерактивацп НФ у раннш термш пiсля РЙТ у хворих на ДРЩЗ, яю отримували тироген, можливо, вiдображае зменшення впливу радюйо-ду на щ клiтини, що вiдрiзняе його вплив на НФ у хворих у сташ гшотиреозу на тлi вщмши тиреощних препарапв. Адже в умовах еутиреозу (без вщмши L-тироксину) у хворих, яким перед РЙТ застосову-вали тироген, зменшуються тривалiсть дп радiойоду i доза опромiнення клгтин кровi.
Висновки
Порiвняльний аналiз одержаних результатiв показав, що у хворих на ДРЩЗ напередодш РЙТ активнють NК-клiтин та НФ у сташ вщмши супре-сивно! терапп L-тироксином знижуеться. За умов еутиреозу (використання тирогену) активнiсть NК-клiтин неiстотно змiнюеться порiвняно з нормою, а НФ — знижуеться.
Шсля РЙТ активнють NК-клiтин та НФ у хворих iз застосуванням тирогену вiдрiзняеться вiд показника у хворих iз вiдмiною тиреощних гормонiв. Через 6 дiб пiсля РЙТ активнють NК-клiтин у хворих iз вiдмiною L-тироксину iстотно не змшюеться
i залишаеться на низькому piBHi, а метаболiчна ак-тивнiсть НФ значно перевищуе початковий показ-ник. У хворих iз застосуванням тирогену активнють NК-клiтин пiсля РЙТ значно збшьшуеться вщнос-но початкового значення, а активнють НФ iстотно не змшюеться.
Пщготовка до РЙТ iз використанням рлТТГ — препарату тироген позитивно впливае на функщ-ональнi показники клiтин вродженого iмунiтету у хворих на ДРЩЗ пiсля опромiнення.
Конфлжт 1нтерес1в. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
References
1. Piruzan E, Haghighatafshar M, Faghihi R, Entezarmahdi SM. Calculation of blood dose in patients treated with 131I using MIRD, imaging, andblood samplingmethods. Medicine (Baltimore). 2016Mar;95(11):e3154. doi: 10.1097/MD.0000000000003154.
2. Frigo A, Dardano A, Danese E, et al. Chromosome translocation frequency after radioiodine thyroid remnant ablation: a comparison between recombinant human thyrotropin stimulation and prolonged levothyroxine withdrawal. J Clin Endocrinol Me-tab. 2009Sep;94(9):3472-6. doi: 10.1210/jc.2008-2830.
3. Hong CM, Kim CY, Son S, et al. I-131 biokinetics of remnant normal thyroid tissue and residual thyroid cancer in patients with differentiated thyroid cancer: comparison between recombinant human TSH administration and thyroid hormone withdrawal. Ann Nucl Med. 2017 Oct;31(8):582-589. doi: 10.1007/s12149-017-1188-x.
4. Ravichandran R, Al Balushi N. Radioactive (131) Iodine body burden and blood dose estimates in treatment for differentiated thyroid cancer by external probe counting. World J Nucl Med. 2016Sep;15(3):153-60. doi: 10.4103/1450-1147.174701.
5. Maltseva VN, Safronova VG. Ambiguity role of neutrophils in oncogenesis. Cytology. 2009;51(6):467-474. (in Russian).
6. Vrndic OB, Milosevic-Djordjevic OM, Mijatovic Teodorovic LC, et al. Correlation between micronuclei frequency in peripheral blood lymphocytes and retention of 131-I in thyroid cancer patients. Tohoku J Exp Med. 2013 Feb;229(2):115-124.
7. Yang G, Kong Q, Wang G, et al. Low-dose ionizing radiation induces direct activation of natural killer cells and provides a novel approach for adoptive cellular immunotherapy. Cancer Biother Radiopharm. 2014 Dec;29(10):428-34. doi: 10.1089/ cbr.2014.1702.
8. Bogdandi EN, Balogh A, Felgyinszki N, et al. Effects of low-dose radiation on the immune system of mice after total-body irradiation. Radiat Res. 2010 0ct;174(4):480-9. doi: 10.1667/
RR2160.1.
9. Wilkins RC, Wilkinson D, Maharay HP, Bellier PV, Cybulski MB, McLean JR. Differential apoptotic response to ionizing radiation in subpopulations of human white blood cells. Mutat Res. 2002 Jan 15;513(1-2):27-36.
10. Takeshima T, Pop LM, Laine A. Iyengar P, Vitetta ES, Hannan R. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 4;113(40):11300-11305. doi: 10.1073/ pnas.1613187113.
11. Arenas M, Sabater S, Hernández V, et al. Anti-inflammatory effects of low-dose radiotherapy. Indications, dose, and ra-diobiological mechanisms involved. Strahlenther Onkol. 2012 Nov;188(11):975-81. doi: 10.1007/s00066-012-0170-8.
12. Rödel F, Frey B, Gaipl U, et al. Modulation of inflammatory immune reactions by low-dose ionizing radiation: molecular mechanisms and clinical application. Curr Med Chem. 2012;19(12):1741-50.
13. Gogali F, Paterakis G, Rassidakis GZ, Liakou CI, Liapi C. CD3(-)CD16(-)CD56(bright) immunoregulatory NK cells are increased in the tumor microenvironment and inversely correlate with advanced stages in patients with papillary thyroid cancer. Thyroid. 2013 Dec;23(12):1561-8. doi: 10.1089/thy.2012.0560.
14. Zakharchenko TF, Zamotayeva GA, Gulevaty SV, Dzhu-zha DO. Dynamics of natural killer cell activity in patients with thyroid cancer in different age groups after radioiodine therapy. Endokrynologia. 2013;18(1):9-13. (in Ukrainian).
15. Botella-Carretero JL, Prados A, Manzano L, et al. The effects of thyroid hormones on circulating markers of cell-mediated immune response, as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma before and during thyroxine withdrawal. Eur J Endocrinol. 2005Aug;153(2):223-30. doi: 10.1530/eje.1.01951.
16. Kim HW, Kim JE, HwangMH, et al. Enhancement of natural killer cell by sodium/iodide symporter gene-mediated radio-iodine pretreatment in breast cancer cells. PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e70194. doi: 10.1371/journal.pone.0070194.
17. Kojima S. Induction of glutathione and activation of immune functions by low-dose, whole-body irradiation with gamma-rays. Yakugaku Zasshi. 2006 0ct;126(10):849-57.
18. Vrndic OB, Radivojevic SD, Jovanovic MD, Djukic SM, Teodorovic LC, Simonovic ST. Oxidative stress in patients with differentiated thyroid cancer: early effects of radioiodine therapy. Indian JBiochem Biophys. 2014 Jun;51(3):223-9.
19. Bonnema SJ, Stovgaard ES, Fast S, et al.Systemic oxidative stress to nucleic acids is unalteredfollowing radioiodine therapy of patients with benign nodular goiter. Eur Thyroid J. 2015 Mar;4(1):20-5. doi: 10.1159/000371883.
OTpuMaHO 09.09.2018 ■
Захарченко Т.Ф., Замотаева Г.А., Гулеватый С.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Влияние рекомбинантного тиреотропного гормона человека и радиойодтерапии на функцию клеток врожденного иммунитета у больных раком щитовидной железы
Резюме. Цель: исследовать влияние радиойодтерапии (РЙТ) на цитотоксическую активность МК-клеток и метаболическую активность нейтрофилов (НФ) у больных дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) на фоне отмены гормоносупрессивной терапии (гипотиреоз) или применения рекомбинантного тирео-
тропного гормона человека (рчТТГ) — препарата тироген (эутиреоз). Материалы и методы. Определяли иммунологические показатели в двух группах радикально прооперированных больных ДРЩЖ в различных условиях проведения РЙТ. В группу А (с отменой L-тироксина) вошли 28 пациентов в возрасте от 24 до 60 лет. Пациенты получили
1 или 2 курса РЙТ. Группу В (с использованием тироге-на) составили 23 пациента в возрасте от 14 до 66 лет. Пациенты группы В получили от одного до трех курсов РЙТ. Иммунологическое исследование проводили накануне и через 5 или 6 дней после приема 1311 активностью от 2180 до 6000 МБк. Контрольные группы состояли из доноров соответствующего возраста и пола. Цитотоксическую активность NK-клеток против индикаторных клеток-мишеней определяли, используя спектрофотометрию. Метаболическую активность НФ — в стандартном тесте восстановления НСТ (нитросиний тетразолий). Результаты. После РЙТ активность NK-клеток у больных с отменой L-тироксина (группа А) существенно не меняется и остается на низком уровне, а метаболическая активность НФ значительно превышает исходный показатель. У больных с использованием тирогена (группа В) активность NK-клеток после РЙТ значительно увеличивается относитель-
но исходного значения, а активность НФ не претерпевает значительного изменения. Активность МК-клеток у больных группы В статистически значимо (р < 0,001) больше, а активность НФ ниже (р < 0,001), чем активность этих клеток у больных группы А. Выводы. Сравнительный анализ результатов показал, что активность МК-клеток и метаболическая активность НФ у больных ДРЩЖ отличается в зависимости от условий проведения РЙТ. У больных ДРЩЖ в состоянии эутиреоза после РЙТ активность №К-клеток больше, а НФ ниже, чем активность этих клеток у пациентов в состоянии гипотиреоза. Подготовка к РЙТ с использованием рчТТГ (тирогена) положительно влияет на функциональные показатели клеток врожденного иммунитета у больных ДРЩЖ, облученных радиойодом. Ключевые слова: рак щитовидной железы; радиойод-терапия; рчТТГ; активность МК-клеток; метаболическая активность нейтрофилов
T.F. Zakharchenko, G.A. Zamotaeva, S.V. Gulevatyi
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Influence of recombinant human thyroid-stimulating hormone of and radioiodine therapy on the function of cells of innate immunity in patients with thyroid cancer
Abstract. Background. The effect of radioiodine therapy (RIT) on the cytotoxic activity of NK cells and the metabolic activity of neutrophils (NF) in patients with differentiated thyroid cancer (DTC) was studied on the background of thyroid hormone withdrawal (hypothyroidism) and the use of recombinant human thyroid-stimulating hormone — thyrogen (euthyroidism). Materials and methods. The immunological indices were determined in 2 groups of patients with DTC, who underwent radical surgery, in different conditions of the RIT. Group A (with thyroid hormone withdrawal) included 28 patients aged 24 to 60 years. Patients received 1 or 2 courses of RIT. Group B (with the use of thyrogen) comprised 23 patients aged 14 to 66 years. Patients of group B received 1 to 3 courses of RIT. Immunological examination was conducted the day before and 5 or 6 days after taking 131I with activity from 2180 to 6000 MBq. The control groups consisted of donors of the corresponding age and sex. The cytotoxic activity of NK cells against indicator target cells was determined using spectrophotometry. Metabolic activity of NF was evaluated in the standard nitroblue tetrazolium test. Results. After RIT, the activity of NK cells in patients with thyroid hormone
withdrawal (group A) does not change significantly and remains at a low level, and the metabolic activity of NF significantly exceeds the baseline value. In patients, who received thyrogen (group B), the activity of NK cells after RIT is significantly increased relative to the baseline value, and the activity of NF does not undergo significant changes. The activity of NK cells in patients of group B is statistically significant (p < 0.001) higher, and the activity of NF is lower (p < 0.001) than the activity of these cells in patients of group A (withdrawal). Conclusions. A comparative analysis of the results showed that the activity of NK cells and the metabolic activity of NF in patients with DTC differ depending on the conditions of the RIT. In euthyroid patients with DTC after RIT, the activity of NK cells is greater, and NF is lower than that of these cells in hypothyroid patients. Preparation for RIT using recombinant human thyroid-stimulating hormone (thyrogen) positively influences the functional indices of innate immunity cells in patients with DTC treated with radioiodine. Keywords: thyroid cancer; radioiodine therapy; recombinant human thyroid-stimulating hormone; the activity of NK cells; metabolic activity of neutrophils
