CC BY
27
УДК 616.36-003.826-02-092:616.34-008.87:616.379-008.64
МИХАЛЬЧИШИН Г.П., БОДНАР П.М., КОБИЛЯКН.М. Нацональний медичний унверситет iменi О.О. Богомольця, м. Кив
вплив пробютикотерапп на клiнiкo-бюxiмiчнi
та ыструментальн показники неалкогольнот жировот хвороби печшки у хворих на цукровий дiабет типу 2
Резюме. Обстежен 72 паценти з цукровим д1абетом (ЦД) 2-го типу та неалкогольною жировою хворобою печiнки (НАЖХП). Вщповщно до проведеного курсу терапи вС па^енти роздiленi нами на дв/ групи. Хвор/ основной групи (п = 45) отримували пероральнi цукрознижувальн засоби та мультипроботик сим-бтер протягом 30 дн'1в. Для о^нки функ^онального стану печiнки до^джували блковий, пгментний, ферментативний та л 'т 'дний обмiн. Ус':м хворим проводили ультразвукове дослiдження, у тому числ/ ела-стографiю хвил'1 зсуву. Доведена ефективнсть застосування мультипроботика симбтер ацидофльний концентрований ухворих на ЦД 2-го типу iз НАЖХП. За наявност пщвищення трансамiназ гепатопротек-торний ефект проявляеться зниженням р^вня ¡х у кров'1, запально-некротичних змн у паренхiмi печiнки. У хворих iз нормальними показниками трансамiназ проявляються гiполiпiдемiчний та антистеатогенний ефекти мультипроботика.
Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, неалкогольна жирова хвороба печiнки, мультипроботик сим-бтер.
-1 .— ® Оригинальные исследования
l
L. /Original Researches/
International journal of endocrinology
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) е найпоширешшою патолопею серед ycix хрошчних захворювань печшки, що призводить до попршення якост життя, швалщизаци i смерть Це зумовлено про-гресуванням НАЖХП та розвитком неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), печшково! недостатност та гепатоцелюлярно! карциноми. Поширенють НАЖХП у рiзних крашах перебувае в межах вщ 14 до 40 % [2].
Патогенез НАЖХП тюно пов'язаний i3 синдромом шсулшорезистентносл (IP) та вюцеральним ожирш-ням, унаслщок якого в печшщ накопичуються триглще-риди (ТГ) i формуеться жировий гепатоз — перший етап (поштовх) захворювання. У подальшому вiдбуваеться вивiльнення з жирово! тканини i синтез у гепатоцитах втьних жирних кислот, що спричинюють виникнення окисного стресу — другого поштовху захворювання, розвиваються запально-деструктивнi змiни в печшщ у виглядi стеатогепатиту, iз подальшим прогресуванням до фiброзу, при надмiрному утвореннi екстрацелюляр-ного матриксу [13, 14]. Певну роль у розвитку НАЖХП вiдiграе синдром надлишкового бактерiального росту, при якому в результата порушення проникностi киш-кового бар'еру спостертаеться пiдвищена ендогенна секрецiя етанолу та абсорбцiя лiпополiсахаридiв (ЛПС), що призводить до стимуляцй нaдмiрноl продукци про-
запальних цитокiнiв, особливо фактора некрозу пухли-ни альфа (ФНП-а), клiтинaми Купфера [4, 5].
За результатами водневого дихального тесту в 50—75 % хворих iз НАСГ виявляють нaдмiрну бак-терiaльну пролiферaцiю в тонкiй кишцi. Максимальна вираженють росту бaктерiй вiдзнaчaеться у хворих з прогресуванням НАЖХП у стеатогенний цироз [3].
Gordon et al. вперше описав роль мшрофлори кишечника в регуляци енергетичного гомеостазу ор-гашзму-хазяша та ll роль у розвитку ожирiння та асо-цiйовaних iз ним захворювань. Учеш помiтили, що у GF-мишей (germ-free mice, безмiкробнi мишi, яю ви-рощенi у стерильних умовах) спостер^алось на 42 % менше загального та на 47 % гонадного жиру, шж у CONV-R мишей (conventionally raised mice, миш^ ви-рощенi за звичайних умов), навггь при споживaннi ними ж на 29 % вищо! кaлорiйностi. Через 2 тижнi пiсля колошзаци GF-мишей мiкробiотою слшо1 кишки контрольно! групи (конвенцiонaлiзaцiя) нaвiть без змш в умовах харчування та споживання енерги в ек-спериментальних тварин спостерiгaвся 60% прирiст загально1 жирово1 маси, що супроводжувалось роз© Михальчишин Г.П., Боднар П.М., Кобиляк Н.М., 2014 © «М1жнародний ен,докрииолог1чиий журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
витком IP, триразовим збтьшенням р1вня ТГ у печшш та пiдвищенням р1вня глюкози й лептину в сироватш KpoBi [7]. На думку вчених, в 0CH0Bi даних ефектiв лежать таи механiзми:
— шсля колонiзацii в експериментальних тварин вщзначалось подвоення щiльностi капiлярiв у ворсинках тонкого кишечника й шдвищення всмоктування моносахаридiв з просвiту кишечника в портальну вену, пiдвищення лшогенезу з подальшим накопиченням жирово! тканини в печшщ та жировш тканиш;
— мiкробiота, пригнiчуючи секрецiю в кишечнику шпбггору лшопроте!нлшази жирово! тканини — FIAF (fasting-induced adipose factor), забезпечуе накопичен-ня циркулюючих ТГ в адипоцитах;
—у GF-мишей вщзначалось пiдвищення Р-окиснення жирних кислот у м'язах та печшщ за рахунок пщвищення активностi ферменту AMPK (AMP-activated protein kinase) з подальшою активацiею ключових ферментiв млохон-дрiального Р-окиснення — АСС (acetyl-CoA carboxylase), СТР-1 (carnitin-palmitoyl-transferase-1) [8].
Кишкова мiкробiота синтезуе велику кiлькiсть глiкозидних пдролаз, що розщеплюють складнi ро-слинш полiсахариди до моносахаридiв та коротколан-цюжкових жирних кислот (КЛЖК) — ацетату, прошо-нату i бутирату. КЛЖК беруть участь в секреци слизу, регуляци iонного обмiну, пригшчують рiст умовно-па-тогенно! м1кроФлори, шактивують шк1длив1 метаболiти та ферменти, вщграють важливу роль в енергетичному i конструктивному о6м1н1 кишкового епiтелiю, активу-ють мiсцевий iмунiтет та блокують адгезш до епiтелiю агресивноi' мшрофлори. КЛЖК е важливим джерелом енерги для лiпогенезу de novo та е лтандами для рецеп-тор!в в1льних жирних кислот (FFAR) — Gpr41 (FFAR3) (Gpr41-G-protein-coupled receptors) та Gpr43 (FFAR2) в ентероендокринних кллинах кишечника [10, 16, 18].
Виражеш порушення кишковоi' м1кроФлори, що спостертаються при парентеральному харчуваннi або шсля теоеюнального шунтування, асоцiюються з накопиченням ЛПС в кров! i активащею TLRs (Toll-like receptors). Тому не дивно, що шсля мрурпчних втру-чань, що призводять до втрати маси тiла (резекцiя тонко! кишки, теоеюнальне шунтування, гастропекшя), практично у вс1х прооперованих розвиваеться НАСГ. Дослiдження, проведенi у пащенлв з НАСГ, що розви-нувся внаслщок барiатричного х1рург1чного втручан-ня, продемонстрували ефективнiсть застосування ме-трошдазолу при цьому патологiчному процеш [9].
Останшм часом доведена патогенетична роль де-Ф1циту амiнокислот метiонiну та холшу в розвитку та прогресуванш НАЖХП. В експериментальних мишей, яких тримали на метiонiн-холiн-дефiцитнiй дiетi про-тягом чотирьох тижн1в, вiдзначалася втрата маси тiла, пiдвищення р1вня печшкових ферментiв та шдвищен-ня р1вня ТГ i перекисного окислення лшщв у печiнцi.
1ншим патогенетичним мехатзмом, що провокуе си-стемну запальну в1дпов1дь та бере участь у прогресуванш НАСГ, е пщвищена продукщя кишковою м1кроФлорою ен-догенного алкоголю. Ацетальдегщ та ацетат — два основних метаболiти етилового спирту. Етанол, шпбуючи цикл Креб-
са, може пщвищувати продукцiю ацетату, що е субстратом для синтезу жирних кислот. У свою чергу, ацетальдегiд i його метаболии беруть участь в утворенш активних форм кисню, яК пiдвищують окисний стрес, а також пiдвищують екс-пресiю гена TLR4 у клггинах Купфера [15, 17].
Cope et al. продемонстрували, що в мишей лши Lep ob/ob Í3 генетично детермiнованим ожирiнням та НАЖХП кишкова мшрофлора виробляе ендогенний етанол. Л^вання даних експериментальних тварин пробютиками призводило до зниження сироваткового рiвня печiнкових ферментiв та покращення пстоло-гiчноi картини НАЖХП [12]. Крiм того, пероральний прийом антибютиыв зменшував прояви iндукованоi етанолом ендотоксеми i припиняв прогресування за-пальних змiн у паренхiмi печiнки [6].
На даний час проводиться низка клЫчних досль джень iз вивчення ефективносл пре- та пробiотикiв при НАЖХП. При нормалiзацii мiкрофлори кишечника вщбуваеться зниження рiвня прозапальних цитоюшв, в першу чергу ФНП-а, що призводить до уповтьнен-ня процешв фiброгенезу [19]. Плануеться дослiдження PROFIMET (Protein, Fiber and Metabolic Syndrome) з вивчення ефективносл харчових волокон при метаболiчно-му синдрома Також вiдкрито набiр у подвшне слiпе пла-цебо-контрольоване дослiдження FATLOSE з вивчення ефективностi транспозицй' кишково! мiкрофлори вiд здорових донорiв у вигляд клiзм на стан лшщного, вугле-водного обмiну та системну запальну вщповщь у хворих з ожиршням та метаболiчним синдромом [20].
Мета дослщження — вивчення ефективносл застосування мультипробiотика симбiтер на динамшу основних клiнiчних проявiв НАЖХП.
Матерiали та методи дослiдження
Дослщження проводилося на базi Ки!вського мюь-кого клiнiчного ендокринологiчного центру. Критергя-ми включення хворих були вш понад 18 рокiв, згода хворого на дослщження, виявлення у хворого НАЖХП, супутнш цукровий дiабет 2-го типу (ЦД2).
Дiагноз НАЖХП на стади стеатогепатозу вста-новлювали зпдно з рекомендацiями Американсько! гастроентерологiчноi' асощаци та Американсько! асо-щаци з вивчення захворювань печшки [11] на пiдставi клiнiчного аналiзу захворювання, лабораторних по-казникiв л1п1дного та вуглеводного обмшу, активностi АЛТ, АСТ, сшввщношення АСТ/АЛТ та комплексного ехографiчного обстеження i комп'ютерно'1' томографй'.
Уй хвор!, як! брали участь у дослщженш, не зловживали алкоголем (споживання < 21 алкогольно'1' одиниц1 на ти-ждень для чоловшв, < 14 алкогольних одиниць на тиждень для жшок протягом останнього року; одна алкогольна одиниця — 10 г етанолу) [11]; не мали ознак хрошчного в1русного гепатиту, асоцiйованого з HBV-, HCV-, HDV-iнфекцiями; автсамунного i медикаментозного гепатитiв. До групи обстеження не включали пацiентiв з хворобою Коновалова — Втьсона, щюпатичним гемохроматозом, вродженою недостатнiстю альфа-1-антитрипсину
Нами обстежеш 72 хвор1 на ЦД2. В1дпов1дно до про-веденого курсу терапи вс1 пацiенти розподiленi на дв1
групи. Основну групу становили 45 (62,5 %) пащентав i3 НАЖХП та ЦД2, середнiй вш хворих — 53,6 ± 10,1 року, тривалiсть ЦД — 6,6 ± 5,1 року. Хворi основно! групи отримували пероральнi цукрознижувальнi засоби та мультипробютик симбiтер ацидофiльний концентрова-ний, що мiстить концентровану бiомасу 14 штамiв про-бiотичних бактерiй род^в Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Propionibacterium, по одному пакетику (10 г) 1 раз на добу пщ час або шсля !ж впродовж 30 даб. До групи порiвняння увiйшли 27 (37,5 %) хворих i3 НАЖХП та ЦД2, яи отримували лише цукрознижувальну терапiю. Середнш вiк хворих дано! групи — 59,6 ± 10,7 року, три-валiсть ЦД — 6,7 ± 7,1 року.
Додатково в кожнiй групi нами видiлено хворих з нормальним та пiдвищеним рiвнем трансамшаз. У па-цiентiв основно! групи нормальний рiвень трансамь наз спостертався у 25 (55,6 %), а шдвищений — у 20 (44,4 %) пащентав, у групi порiвняння — у 17 (63 %) та 10 (37 %) хворих вщповщно.
До початку терапи вшм пацiентам давали рекомен-даци щодо змiни способу життя: зниження калоршно-стi рацiону, обмеження в дiетi жирiв тваринного по-ходження та вмюту холестерину до 300 мг/добу, повне виключення алкоголю та обов'язкове дозоване фiзичне навантаження.
Схема обстеження пащенпв iз НАЖХП включала бiохiмiчнi та iнструментальнi методи дослiдження, що дозволили ощнити функцiональний стан печшки. Дослщжували бiлковий, пiгментний, ферментативний обмши за стандартними методиками. У вшх пацiентiв ферментативним методом визначали рiвнi загального холестерину (ЗХС) та ТГ.
Ушм хворим проводили ультразвукове дослдження (УЗД) В-методом з одночасною еластографiею хвилi зсуву (ЕХЗ) на апарат Ultima PA (Фiрма «Радмир» ДП АТ НД1Р1, м. Харкiв, Укра!на) контактно датчиком лiнiйного формату на частотах 7—10 МГц на глибиш 10— 30 мм. Контрольний об'ем 5 мм встановлювали в зош iнтересу 10 мм на глибиш 1—3 см. Жорстисть виражали модулем Юнга в кПа. О^м цього, визначали кранюка-удальний розмiр право! i лiво! часток печiнки.
Дiагностика жирового гепатозу ультразвуковим методом проводилася за такими критерiями: збшьшення розмiрiв печшки при незмiннiй формi та рiвних контурах; зниження ехопровщносп органа за рахунок того, що тканина, яка мютить жировi включення, мае здат-нiсть розсшвати, вiдображати i поглинати ультразвукове випромшювання бiльшою мiрою, нiж незмшена; пiдвищення ехогенностi, що супроводжуеться акустич-ним ефектом ослаблення ультразвуку в глибоких шарах паренхiми; однорiднiсть структури паренхiми зi збщ-ненням судинного рисунка.
Статистичний аналiз виконували за допомогою стандартного пакету програм SPSS верси 20.0 та Microsoft Excel. Кльюсш змiни наведенi у виглядi середньо! ве-личини та стандартного вщхилення середньо! величини (М ± SD), якiснi — у вiдсотках. Для оцiнки вщмшно-сл кiлькiсних показникiв використовували t-критерiй Стьюдента, якiсних — критерiй %2. Вщмшносп мiж гру-пами вважали статистично вiрогiдними при р < 0,05.
Результати та Тх обговорення
Проведене дослiдження показало, що курс лшу-вання iз застосуванням мультипробiотика симбггер ацидофiльний концентрований виражено позитивно впливало на динамiку клiнiчних проявiв ураження ге-патобiлiарно! системи у хворих на ЦД2. Повне зник-нення патолопчних симптомiв досягнуто у 80—100 % хворих (p < 0,001) (табл. 1). Побiчних реакцiй не було виявлено.
Вщчуття тяжкостi, розпирання, дискомфорту в правому пщребер'!, яке спостер^алося у 37 (82,22 %) хворих, вщчуття гiркоти у рота — у 21 (46,67 %) хворого i нудота — у 24 (53,34 %) зникли в 100 % випадюв шсля 30-добового курсу лiкування мультипробiотиком (p < 0,001).
Запори, що виявлялися у 20 (44,45 %) хворих до лкування, шсля курсу мультипробютика зникли у 15 (33,33 %) хворих, у 4 (8,88 %) — зменшилися. У 9 (20,0 %) хворих спостер^алися проноси, яю у 7 хворих повшстю зникли, за винятком двох (4,44 %) хворих (p < 0,013), у яких вдалося досягти значного зменшення кiлькостi де-фекацiй та полiпшення консистенци випорожнень.
Таблиця 1. Динам1ка основних скаргхворих на ЦД2 iз НАЖХП шсля курсу проб1отикотерапп
Скарги До л^ування Пюля л^ування Оцшка р*
Кшькють хворих 3i скаргами % Кiлькiсть хворих 3i скаргами %
Вщчуття тяжкосп, розпирання, дискомфорт у правому пщребер'! 37 82,22 - - < 0,001
Бть у правому пщребер'! 30 66,67 6 13,3 < 0,001
Нудота 24 53,34 - - < 0,001
Вщчуття пркоти в рот 21 46,67 - - < 0,001
Метеоризм 20 44,45 3 6,67 < 0,001
Запори 20 44,45 5 11,11 < 0,001
Проноси 9 20,0 2 4,44 0,013
Астеычний синдром 25 55,56 7 15,56 < 0,001
Примтка: * — оц1нка суттевост р1зниц1 за критер1ем %2 Мак-Немара.
Бть у правому пщребер'! спостерiгався у 30 (66,67 %) хворих, шсля лiкування зник у 24 (53,33 %) хворих (p < 0,001), у 6 (13,3 %) — зменшилася штенсившсть болю. Астенiчний синдром (порушення сну, пщвищена стомлю-вашсть, слабюсть) був виявлений у 25 (55,56 %) хворих, а шсля лжування його прояви зникли у 18 (40,0 %) пащен-т1в (p < 0,001). Мультипро61отик симбпер ацидофiдьний концентрований сприяе нормалiзацi! функцй травлення i всмоктування в кишечнику, регулюе його моторику.
У хворих основно! групи виявлено пщвищення АЛТ у трьох (15 %), АСТ — у двох (10 %) та обох трансамь наз — у 15 (75 %) пащенпв. У груш пор1вняння констату-вали пщвищення трансамiназ за рахунок АЛТ у чотирьох (40 %), АСТ — у двох (20 %), а також у чотирьох (40 %) хворих виявлено пщвищення обох печшкових фермен-т1в. Шсля проведеного лшування функцюнальний стан печшки у хворих суттево покращився. Нормадiзацiю хоча б одного !з печiнкових ферментiв нами виявлено
в одного (10 %) хворого групи порiвняння та 11 (55 %) пащенпв, яю отримували мультипробютик симбiтер (р = 0,024). Нами вщшчено статистично вiрогiдне зни-ження АЛТ на 14,78 % (р < 0,001) (рис. 1а) та АСТ — на 16,33 % (р = 0,002) (рис. 1б) пщ впливом лiкування у хворих основно! групи. У хворих групи порiвняння спостерь галася тенденция до зниження АЛТ До лкування рiвень АЛТ становив 54,91 ± ± 19,54 Од/л, а пiсля — 51,89 ± 17,93 (р = 0,292) (рис. 1а). Також нами вщзначаеться статистично невiрогiдне зростання АСТ з 46,4 ± 18,25 Од/л до 47,58 ± 16,23 Од/л (р = 0,432) (рис. 1б).
Загальний бшрубш, тимолова проба, загальний 6i-лок були в нормi у двох групах пацiентiв до лiкування та статистично значуще не змiнилися при повторному обстеженш.
У хворих з пщвищеним рiвнем трансамiназ ми не вщзначали статистично вiрогiдно! рiзницi мiж показ-никами лiпiдного обмiну. Рiвень ТГ та ЗХС до почат-
100
80
60 -
а) гр=°.
Група поршняння
5 "
5 § 3
1
2
2 "
В)
|- Р = 0,772 -|
Група поршняння
|— р = u,zaz 1 |— р < 0,001 1
Пробютикотерашя
г р = 0,659 "
Пробютикотерашя
100 -
80
| 60
Si
40
20
б)
|— р = 0,432 -|
Група поршняння
г)
|- р = 0,348-
Група поршняння
|— р = 0,002 -|
Пробютикотерашя
р р = 0,131 -|
Пробютикотерашя
Рисунок 1. Динамка б1ох1м1чних показниюв на тл'1 лкування у хворих на ЦД2 ¡з НАЖХП та пдвищеним
р1внем трансамназ
ку лкування становив 2,57 ± 0,96 ммоль/л i 6,35 ± ± 0,63 ммоль/л та вщповщно знизився пiсля курсу про-бютика до 2,51 ± 0,79 ммоль/л (р = 0,659) (рис. 1в) та
б,16 ± 0,63 ммоль/л (р = 0,133) (рис. 1г). У групi порiв-няння ми також спостершали лише тенденцiю до зни-ження зазначених показникiв. Рiвень ТГ зменшився з 2,67 ± 0,74 ммоль/л до 2,59 ± 0,64 ммоль/л (р = 0,772) (рис. 1в) та вiдповiдно ЗХС — з 6,12 ± 0,90 ммоль/л до 5,99 ± 0,69 ммоль/л (р = 0,348) (рис. 1г).
Гепатопротекторний ефект мультипробютика сим-бiтер, що проявляеться зниженням рiвня трансамiназ, пiдтверджуеться даними, отриманими нами п!д час ш-струментального дослщження печiнки. Нами вщзначе-но статистично вiрогiдне зниження жорсткостi печш-ки, вимiряно! з допомогою ЕХЗ, на 10,4 % (р = 0,003) (рис. 2а) в динамщ лшування лише в основнш групi хворих. У груш порiвняння жорстисть печшки до лшу-вання становила 9,69 ± 3,21кПа та знизилась до 9,53 ± ± 3,03 кПа (р = 0,721) (рис. 2а).
Одночасно зi зменшенням рiвня трансамшаз та ви-раженостi запально! вщповщ, яка спостерiгаеться у цiеi' групи хворих в плазмi кровi, зниження показниюв жорсткостi за даними ЕХЗ е непрямим пщтвердженням зменшення запально-некротичних змiн в паренхiмi печшки на тлi проведено! терапй', що також пщтверджу-еться рутинним УЗ-обстеженням у В-режимi (рис. 2б,
в, 3). Ми спостершали статистично вiрогiдне зменшення розмiру лiво! частки печшки з 81,6 ± 14,79 мм до 78,65 ± ± 12,42 мм (р = 0,033) та тенденцш до зменшення розмiру право! частки тсля курсу пробiотикотерапi!. До лкуван-ня розмiр право! частки становив 177,55 ± 20,42 мм, а ш-сля — 175,3 ± 21,73 мм (р = 0,182). У групi порiвняння статистично вiроriдно'i змiни розмiрiв часток печшки в динамщ лiкування не виявлено (рис. 2б, в).
До лшування в 5 % хворих основно! групи з пщвище-ним рiвнем трансамiназ дiагностовано легкий ступiнь стеатогепатозу, у 45 % — середнш ступiнь та 50 % мали виражений ступiнь. Пюля проведеного курсу лiкування мультипробiотиком структура хворих за ступенем вираже-носп стеатогепатозу становила: у 10 % — легкий стутнь, у 65 % — середнш стутнь та лише у 25 % — виражений ступшь стеатогепатозу (р = 0,251). Так, ыльисть патен-
та и вираженим ступенем гепатозу зменшилась вдвiчi пiд впливом лiкування (рис. 3). У груш порiвняння вира-женiсть гепатозу на тлi лшування не змiнилася. У 10 % хворих виявлено легкий стутнь гепатозу, у 70 % — середнього ступеня та у 20 % — виражений стеатогепатоз.
Отримаш результати в сукупносл з даними шстру-ментальних метода дослiдження свiдчать, що у хворих iз НАЖХП та нормальним рiвнем трансамiназ в основному проявляеться гiполiпiдемiчний та антистеатоген-ний ефект симбгтеру. Пiсля курсу терапй' пробютиком у хворих не спостерiгалося статистично вiрогiдно! рiзни-цi мiж маркерами цитолгтичного синдрому в динамiцi лшування. Так, рiвень АЛТ знизився з 27,21 ± 7,46 Од/л до 26,45 ± 6,46 Од/л (р = 0,395) (рис. 4а) та АСТ вщпо-вщно з 25,76 ± 5,23 до 24,72 ± 5,42 (р = 0,221) (рис. 4б). У групi порiвняння також вщшчалася лише тенденцiя до зниження печшкових ферментiв. Рiвень АЛТ становив до початку лшування 27,96 ± 5,67 Од/л та пiсля — 27,98 ± 5,99 Од/л (р = 0,987) (рис. 4а) та АСТ вщповщно 25,55 ± 7,16 Од/л i 24,90 ± 8,47 Од/л (р = 0,672) (рис. 4б).
Аналiз проведених дослщжень показав наявнiсть гiперхолестеринемi! та пщвищення рiвня ТГ у двох групах пацiентiв. Пiд впливом симбiтеру вщбулося вiрогiдне зниження цих показникiв в груш хворих iз нормальним рiвнем трансам1наз. Концентрацiя ТГ зменшилась на 16,9 % (р = 0,005) (рис. 4в) та ЗХС — на 6,17 % (р = 0,001) (рис. 4г). У груш порiвняння ми спостерта-ли лише тенденцш до зниження показниюв лшщно-го обм1ну. Р1вень ТГ знизився з 2,37 ± 0,7 ммоль/л до 2,27 ± 0,66 ммоль/л (р = 0,286) (рис. 4в) та ЗХС — iз 5,74 ± ± 0,83 ммоль/л до 5,64 ± 0,83 ммоль/л (р = 0,360) (рис. 4г).
Антистеатогенний ефект пробiотика щдтверджуеть-ся даними шструментальних дослiджень. У хворих iз нормальними рiвнями трансамiназ також спостерь галось пiдвищення показникiв жорсткосп паренхiми печiнки за даними ЕХЗ, проте воно було нижчим, шж у хворих на НАЖХП та з шдвищеними рiвнями транс-амшаз. Тому жорсткiсть печiнки за даними ЕХЗ може використовуватися як нешвазивний маркер дiагности-ки НАЖХП. Щ результати вiдповiдають отриманим нами рашше вимiрюванням пiд час моделювання експе-риментального неалкогольного стеатогепатозу [1].
20"
п с
¡15-
а)
рР = 0,721"|
р = 0,003-1
1120-
б)
Група поршняння Про61отикотерапш
рр = 0,234-|
-р = 0,033-|
250-
Група пор1вняння Проб1отикотераш;
в)
гр = 0,961-
р = 0,182-1
Група пор1вняння Про61отикотерапш
Рисунок 2. Динамка сонограф1чних показниюв на фон ткування у хворих на ЦД2 ¡з НАЖХП
та пдвищеним рвнем трансам¡наз
За нашими результатами, лише у хворих основно! гру-пи спостер1галось статистично вiрогiдне зниження жор-сткосп печiнки на 12 % (р < 0,001) (рис. 5а), що свщчить про зменшення накопичення ТГ у тканиш печiнки та вираженосп стеатогепатозу. За даними рутинного УЗД у В-режимi легкий ступiнь стеатогепатозу дагностовано в 16 %, середнього ступеня — у 60 % та виражений — у 24 % хворих. Пюля курсу пробютикотерап!! кшьюсть хворих iз середнiм ступенем не змiнилася. Проте ми констатували збтьшення хворих iз легким ступенем жирового гепатозу (36 %) в основному за рахунок значного зниження числа хворих iз вираженим стеатогепатозом (4 %) (р = 0,064). Розмiр часток печшки в динамщ лiкування не змшив-ся (рис. 5б, в). Розмiр л1во! частки печiнки до лiкування становив 78,88 ± 14,99 мм та пiсля лiкування — 77,08 ± ± 13,13 мм (р = 0,201), право! — 176,96 ± 19,36 мм та 176,24 ± 19,35 мм (р = 0,701) вщповщно.
У хворих групи порiвняння ми спостертали тенден-цiю до збтьшення жорсткостi печiнки. До лiкування !! рiвень становив 7,02 ± 1,14 кПа та тсля — 7,11 ± 1,40 кПа (р = 0,589) (рис. 5а). Отриманi результати пщгверджу-
ються у дано! групи хворих рутинним УЗ-обстеженням у В-режимi (рис. 5б, в, 3). Так, у динамщ лiкування у 23,5 % хворих вщзначали виражений стушнь стеатогепатозу до та тсля лщування. Також ми вщзначали зростан-ня кiлькостi хворих iз гепатозом середнього ступеня з 47,1 до 58,8 % в основному за рахунок прогресування захво-рювання, оскшьки легкий ступiнь до лiкування ми да-гностували в 29,4 %, а тсля — лише у 17,6 % (р = 0,697). Статистично вiрогiдно! змши розмiрiв часток печшки в динамшд лiкування ми також не вщзначали.
Висновки
Застосування мультипробютика симбiтер позитивно впливае на динамку основних кпiнiчних прояв1в НАЖХП. Препарат справляе двонаправлену терапевтичну дю. У хворих iз пщвищеними трансамiназами пробiотик забезпечуе в основному гепатопротекторний ефект, який проявляеться зниженням р1вня трансам1наз, запально-некротичних зм1н у паренхМ печiнки. У хворих на НАЖХП та з нормальними трансамшазами в основному проявляються пполтщемч-ний та антистеатогенний ефекти мультипроб1отика.
Xeopi основноТ групи з нормальними р1внями трансамшаз
16%
4%
36%
■ Легкий
□ Середнього ступеня О Виражений
До л1кування
ГНсля лщування
Xeopi основноТ групи з пщвищеними р1внями трансамшаз
10%
50%
45%
Щ Легкий
□ Середнього ступеня О Виражений
До л1кування
Шсля л1кування
Рисунок 3. Ступ1нь вираженост жирового гепатозу в динам1ц1 л1кування пробютиком у хворих на ЦД2
50
40
а)
Г
р = 0,987
Група пор1вняння
5 -
3 -
2 -
в)
|— Р = U,ZOO 1
Група пор1вняння
|— р = 0,385 1
Пробютикотерапш
r р = 0,005-
Проб1отикотерашя
50 -
40 "
б)
|-р = 0,672 -|
Група пор1вняння
10 -
р р = 0,361)-|
Група пор1вняння
р р = 0,221 -|
Пробютикотерашя
|- р = 0,001 ■
Пробютикотерашя
Рисунок 4. Динамка бюх1м1чних показниюв на фон ткування у хворих на ЦД2 ¡з НАЖХП
та нормальним р1внем трансам'шаз
12-
* ю-
* 2
а)
|-р<0,001-|
рр = 0,589-|
5120
.Е100
б)
рр = 0,335-|
-р = 0,201-
Група поршняння Пробютикотерашя
:250-1 |"Р = 0,747-|
рр = 0,7011
Група пор1вняння Проб1отикотерашя
Група поршняння Пробютикотерашя
Рисунок 5. Динамка зм 'ши сонограф/чних показниюв на фон ткування у хворих на ЦД2 iз НАЖХП
та нормальним рiвнем трансам'шаз
Список лператури
1. Боднар П.М., Динник О.Б., Михальчишин Г.П. та in. Оцтка еластографи xerni зсуву в дiагностицi експеримен-тальног неалкогольног жировог хвороби печшки // Журн. НАМН Украгни. - 2011. - Т. 17, № 4. - С. 422-430.
2. Боднар П.М., Михальчишин Г.П., Кобиляк Н.М. Неалкогольна жирова хвороба печтки у хворих на цукровий дiабет типу 2: патогенез, дiагностика та лкування //Ендокриноло-гя. - 2012. - Т. 17, № 1. - С. 94-101.
3. Интегральная роль симбиотической микрофлоры в физиологии человека / Янковский Д.С., Широбоков В.П., Дымент Г.С. — К..: Червона Рута-Турс, 2011. — 502с.
4. Микрофлора и здоровье человека/Янковский Д.С., Дымент Г.С. — К..: Червона Рута-Турс, 2008. — 502с.
5. Панькив В.И. Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты метформина // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 5(53). - С. 55-63.
6. Adachi Y., Moore L.E., Bradford B.U. et al. Antibiotics prevent liver injury in rats following long-term exposure to ethanol// Gastroenterology. — 1995. — 108. - Р. 218-224.
7. Backhed F, Ding H., WangT. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - 101. - P. 15718-15723.
8. Backhed F, Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I. Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — 104. - P. 979-984.
9. Carter B.A., Karpen S.J. Intestinal failure-associated liver disease: management and treatment strategies past, present and future// Semin. Liver Dis. — 2007. — 27. — P. 251-258.
10. Cherbut C, Ferrier L, Roze C. et al. Short-chain fatty acids modify colonic motility through nerves and polypeptide YYrelease in the rat//Am. J. Physiol. - 1998. - 275. - P. 1415-1422.
Михальчишин Г.П., Боднар П.Н., Кобыляк Н.Н. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
ВЛИЯНИЕ ПРОБИОТИКОТЕРАПИИ НА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 Резюме. Обследованы 72 пациента с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). В соответствии с проведенным курсом терапии все пациенты разделены на две группы. Больные основной группы (n = 45) получали пероральные сахароснижающие средства и мультипробиотик симбитер в течение 30 дней. Для оценки функционального состояния печени исследовали белковый, пигментный, ферментативный и липидный обмен. Всем больным проводили ультразвуковое исследование, в том числе эластографию волны сдвига. Доказана эффективность применения мультипробиотика симбитер ацидофильный концентрированный у больных СД 2-го типа с НАЖБП. При повышении трансаминаз гепатопротекторный эффект проявляется снижением их уровня в крови, воспалительно-некротических изменений в паренхиме печени. У больных с нормальными показателями трансаминаз проявляются гиполипидемический и антистеатогенный эффекты мультипробиотика.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, неалкогольная жировая болезнь печени, мультипробиотик симбитер.
11. Chalasan N, Younossi Z, Lavine J. et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology. — 2012. — Vol. 55, № 6. — P. 2005-2023.
12. Cope K., Risby T., Diehl A.M. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis //Gastroenterology. — 2000. — 119. — P. 1340-1347.
13. Day C.P., James O.F. Steatohepatitis: a tale of two «hits»?// Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114, № 4. — P. 842-845.
14. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 16, № 5. — P. 663-678.
15. Faggioni R. et al. Leptin deficiency enhances sensitivity to endotoxin-induced lethality //Am. J. Physiol. — 1999. — 276. — P. 136-142.
16. Fukumoto S., Tatewaki M., Yamada T. et al. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HTrelease in rats//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2003. — 284. — P. 1269-1276.
17. Gustot T. et al. Differential liver sensitization to Toll-like receptor pathways in mice with alcoholic fatty liver//Hepatology. — 2006. — 43. — P. 989-1000.
18. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T. et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — 105. — P. 16767-16772.
19. Solga S.F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 38. — P. 681-687.
20. Vrieze A., Holleman F, ZoetendalE.G. et al. The environment within: how gut microbiota may influence metabolism and body composition//Diabetologia. — 2010. — Vol. 53, № 4. — P. 606-613.
OmpuMaHO 27.05.14 M
Mykhalchyshyn G.P., Bodnar P.M., Kobyliak N.M. National Medical University named after O.O. Bogomolets, Kyiv, Ukraine
EFFECT OF PROBIOTIC THERAPY ON CLINICAL-BIOCHEMICAL AND INSTRUMENTAL PARAMETERS OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS Summary. We examined 72 patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). According to course of therapy all patients were divided into two groups. Patients of the main group (n = 45) received oral hypoglycemic agents and multiprobiotic symbiter within 30 days. To assess the functional state ofthe liver we studied protein, pigment, enzyme and lipid metabolism. All patients underwent ultrasound examination, including shear wave elastography. The efficacy of using multiprobiotic symbiter acidophilic concentrated in patients with DM type 2 and NAFLD has been proved. With increasing transaminases, hepatoprotective effect is a decrease of their levels in the blood, inflammatory and necrotic changes in the liver parenchyma. In patients with normal transaminases, hypolipidemic and antisteatogenic effects of multiprobiotic are present.
Key words: diabetes mellitus type 2, nonalcoholic fatty liver disease, multyprobiotic symbiter.
