CC BY
43
о Fi ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
УДК 612.354+616.379-008.64-056.7/.8-085:577.164.1 ОРЛОВСЬКИЙВ.Ф., КУЧМА Н.Г.
Медичний нститут Сумського державного унверситету
вплив корекцп ппергомоцистетнемп
НА ФУНКЦЮНАЛЬЫ ПЕЧiНКОВi ПРОБИ ТА ЛiПiДНИЙ ПРОФЛ У ПАЦieНТiВ 13 НЕАЛКОГОЛЬНОЮ ЖИРОВОЮ ХВОРОБОЮ ПЕЧНКИ В ПОeДНАННi 3 ЦУКРОВИМ ДiАБЕТОМ 2-го ТИПУ
Резюме. Неалкогольна жирова хвороба печiнки (НАЖХП) та цукровий д1абет (ЦД) 2-го типу е компонентами метабол'чного синдрому, захворюван'ють на який у свт зростае з кожним роком. У сташ наведен! результати лiкування 110 па^енлв ¡з НАЖХП та П поеднанням ¡з ЦД 2-го типу. Досл'щжуван! були роздiленi на дв/ групи: I група — 63 паценти з 'зольованою НАЖХП, II група — 47хворих ¡з коморбщнютю (НАЖХП \ ЦД 2-го типу). Протягом мсяця вС паценти отримували вiтамiни В6, В12 та фол'еву кислоту. У результат/ у хворих спостергали зниження вмсту гомоцистену плазми кров 'I, нормалiзацiю лiпiдного обману та р¡вня ферменлв печiнки.
Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки, цукровий д1абет, гомоцистен, трансамiнази, л'п'щний профль.
Вступ
За даними Всесвггаьо! оргашзаци охорони здоров'я, у свт нараховуеться понад 2 мтьярди (майже 30 % на-селення) людей i3 захворюваннями печшки. Це наба-гато перевищуе поширенють цукрового дiабету (ЦД) чи шших хрошчних захворювань [2]. бвропейська асо-щащя з вивчення печшки (EASL, 2013) повщомила, що поширенють неалкогольно! жирово! хвороби печшки (НАЖХП) у загальнш европейськш популяци стано-вить 2—44 %, у пащенпв i3 ЦД 2-го типу — 42,6—69,5 %, а у людей i3 надмiрною масою тiла — до 57—74 %. Поширенють НАЖХП у США сягае 46 %, за наявност неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) — 12,2 % [8, 9]. На думку провщних мiжнародних оргашзацш у галу-3i гепатологи (AASLD, AGA, ACG), пiд НАЖХП слiд розумiти наявнiсть ознак стеатозу за вщсутносп причин для вторинного накопичення жиру. Таким чином, НАЖХП — самостшна нозолопчна одиниця хрошчно-го ураження печiнки невiрусного генезу, представлена спектром морфологiчних змш, що включають стеатоз печiнки, НАСГ, фiброз i цироз печiнки i розвиваються в пацiентiв, ят не вживають алкоголь в гепатотоксич-них дозах [12]. За Мiжнародною класифшащею хвороб 10-го перегляду НАЖХП вщповщае шифру К76.0 та разом з алкогольною входить до рубрики «Жирова хвороба печшки» [3].
Щорiчне зростання захворюваносп на НАЖХП спонукае науковщв до дослщження нових ланок па-
тогенезу та причин виникнення стеатозу печшки. Одним 1з важливих i недостатньо вивчених механiзмiв розвитку та прогресування НАЖХП е пiдвищення рiвня гомоцистешу в плазмi кровi. Завдяки наявностi у складi гомоцистешу SH-групи вiн мае прооксидантш властивост1: при пiдвищеному вмiстi його в кровi вiн окислюеться i утворюе вiльнi радикали, що шдукуе пе-рекисне окислення лiпiдiв, порушуе видiлення оксиду азоту ферментом NO-синтазою, змiнюе гомеостаз i активуе запальш процеси у печiнцi через активацш нуклеарного фактора NF-kB. Висок! концентраций гомоцистешу шляхом шдукування пошкодження ендо-плазматичного ретикулуму призводять до порушень регуляци стеролзв'язуючого регуляторного бтка (SREBPs), пiдвищеного синтезу i засвоення триацил-глiцеридiв та холестерину, зумовлюючи жирову шфть-трацiю печшки.
Гiпергомоцистеlнемiя (ГГЦ) у плазмi кровi через зниження вмiсту плазмово! протешлшази провокуе збiльшення рiвнiв лшопроте!шв низько! (ЛПНЩ) та дуже низько! щтьносп (ЛПДНЩ) у мембранах гепато-
Адреса для листування з авторами: Кучма Н.Г.
E-mail: kuchmang@gmail.com
© Орловський В.Ф., Кучма Н.Г., 2015 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
цитав [5]. Гомоцистеш — незалежний фактор розвитку мшро- та макроангiопатiй при ЦД [10].
Комплексна тератя НАЖХП Грунтуеться на таких головних принципах, як модифшащя стилю життя (поступове зниження маси тiла), оптимiзацiя фiзичноl активностi, рацiональне гiпокалорiйне харчування, вщмша всiх потенцiйно гепатотоксичних препаратав, корекцiя метаболiчних порушень [6]. Останнш пункт включае лiкування iнсулiнорезистентностi, гшергль кемй', дислiпiдемií, оксидантного стресу. Широкий ви-бiр медикаментозних засобiв, що дiють на рiзнi ланки патогенезу НАЖХП, i вiдсутнiсть единого шдходу до лiкування стеатозу печiнки окреслюють подальшi до-слiдження для оптимiзацií схем ефективного лшуван-ня. Розглядаючи ГГЦ як предиктор патологiчних змш у печiнцi, слiд згадати методи корекци цього стану. У рандомiзованих клiнiчних дослiдженнях висвiтлений вплив комплексу вггамМв В6, В12 та фолiевоí' кисло-ти на зниження вмюту гомоцистешу плазми кровi та зменшення його патологiчноí' ди [4, 11].
Мета дослщження — оцiнити терапевтичний вплив вггамМв В6, В12 та фолiевоl кислоти на рiвень гомоцистешу плазми кровi та переб^ НАЖХП.
Матерiали та методи
Обстежено 110 пащентав, якi були розподтеш на двi групи: I група (63 особи) — пацiенти з НАЖХП та II група (47 ос1б) — пащенти з НАЖХП у поеднанш з ЦД 2-го типу. Дiагноз НАЖХП встановлювався за результатами лабораторних ^вш трансамшаз печiнки пiдвищенi у 2—4 рази) та шструментальних (наявнiсть стеатозу печшки пiдтверджували за допомогою УЗД) дослщжень. Дiагноз ЦД 2-го типу виставляли зпд-но з наказом Мшютерства охорони здоров'я Укра'ни № 1118 вщ 21.12.2012 р. Пацiенти з наявнютю марке-рiв вiрусних гепатитав В, С та алкогольного анамнезу (вживання етанолу в гепатотоксичних дозах — 30—40 г етанолу на день) виключалися з дослщження. Пащенти вщповщали вимогам репрезентативно'' вибiрки за стат-тю, вiком, тривалiстю захворювань.
Усiм хворим проводили визначення рiвня гомоцистешу плазми кровi iмуноферментним методом з ви-користанням аналiзаторiв Immulite One, DPA (США) i наборiв реактивiв Immulite 1000 Homocysteine зпдно з iнструкцiею. Референтнi значення вмюту гомоцистешу плазми кровi здорових людей — 5—12 мкмоль/л. Дослiджували рiвнi ферментiв печiнки та лшдограму за загальноприйнятими методиками. Ушм пацiентам призначали фолiеву кислоту (5 мг/добу у виглядi таблеток) та вггамши В6 (пiридоксину пдрохлорид) 100 мг/ добу, В12 (щанокобаламш) 1 мг/добу (у виглядi комплексного препарату нейробюн, що також мютить таа-мiну гiдрохлорид (100 мг)), внутршньом'язово 1 раз на добу (2 тижш), подальшi 2 тижш — тричi на тиждень [7], протягом мiсяця. Також вшм пацiентам були данi рекомендаци щодо харчування та модифшаци стилю життя. Через один мюяць пiсля терапи пацiентам знову проводився весь спектр вищевказаних лабораторних аналiзiв.
Статистичну обробку даних проводили з викорис-танням програмних пакетав SPSS Statistics. Для роз-рахунку параметричних статистичних критерив ви-значали середню арифметичну варiацiйного ряду (М) i середню похибку середньо! арифметично! (m). Для визначення сили та напрямку зв'язку мiж показниками в дослiджувaних групах застосовували кореляцiйний аналiз (кореляцiйний iндекс Шрсона — г), однофак-торний дисперсшний аналiз. Значення р < 0,05 вважа-ли вiрогiдними.
Результати дослщження та Тх обговорення
До лiкувaння в обстежених хворих спостерiгалися прогресукш змiни функцiонaльного стану печiнки з тдвищенням вмiсту aлaнiнaмiнотрaнсферaзи (АЛТ), аспартатамшотрансферази (АСТ), лужно! фосфатази (ЛФ) та гамма-глутамштранспептидази (ГГТП). У пащентав обох груп вiдзнaчaлися пaтологiчнi змши лшь дограми у виглядi шдвищених рiвнiв загального холестерину (ЗХС), триглiцеридiв (ТГ), ЛПНЩ, ЛПДНЩ та зниження ЛПВЩ. У пaцiентiв iз поеднанням НАЖХП та ЦД 2-го типу вказаш змiни були бтьш вирaженi (табл. 1).
У результата л^вання встановлено вiрогiдне зниження таких показниыв лiпiдного профiлю, як ЗХС, ТГ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, 1А, та пiдвищення ЛПВЩ. Ви-явлено достовiрне зниження екскреторних ферментiв печшки та трансамшаз у пащентав обох груп.
Результати визначення гомоцистешу у дослщжува-них групах нaведенi в табл. 2.
Ураховуючи змiни вмюту гомоцистешу плазми кровi залежно вщ вiку [11], ми розподiлили пащентав на двi групи: 32—55 та 56—74 роки. Як бачимо з наве-дених даних, умют гомоцистешу вищий у пaцiентiв iз коморбщною пaтологiею. Унaслiдок лiкувaння рiвень гомоцистешу вiрогiдно знизився у хворих обох груп (табл. 2), при цьому у пащентав з iзольовaною НАЖХП вш досягнув показника здорових людей.
При виявленш зв'язкiв мiж дослщжуваними показниками визначили вiрогiдну пряму кореляцш (р < 0,01) мiж гомоцисте!ном та ЗХС (г = 0,86), ТГ (г = 0,78), АЛТ (г = 0,81), АСТ (г = 0,77) та обернену — мiж гомоцисте!ном та ЛПВЩ (г = —0,37) до лшування у вшх пащентав iз НАЖХП. Пюля лiкувaння прослщко-вувалися прямi кореляцiйнi зв'язки мiж гомоцисте!ном та ЗХС (г = 0,48), ТГ (г = 0,67), АЛТ (г = 0,64), АСТ (г = 0,58), обернений — з ЛПВЩ (г = 0,37). У результата проведеного нами л^вання виявили зниження рiвнiв показниыв лшдного профтю, ферментав печшки та гомоцистешу в пащентав обох груп.
Отримаш результати ми пояснюемо зниженням концентраци гомоцистешу, зменшенням його патоло-гiчного впливу на клггини печiнки та !х обмшш про-цеси, що проявляються в стабшзаци жирового обмiну та нормaлiзaцii ферментно! функцii гепaтоцитiв. Крiм того, вггамши В6 та В12 регулюють окислювально-вщ-новнi процеси в печшщ, сприяють нормaлiзaцii лшд-ного та бткового обмшу, детоксикаци гепaтоцитiв.
Таблиця 1. Анатз показниюв лтщного профлю та фермент'в печ1нки в пац1ент1в i3 НАЖХП
1група (n = 63) II група (n = 47) Р
До л^ування Пiсля лiкування До лшування Пiсля лiкування
ЗХС (ммоль/л) 6,20 ± 0,32 5,20 ± 0,43 6,90 ± 0,39 5,90 ± 0,18 р1 < 0,01 р2 < 0,01 р3 < 0,01
ТГ (ммоль/л) 2,10 ± 0,31 1,80 ± 0,16 3,10 ± 0,23 2,30 ± 0,25
ЛПВЩ (ммоль/л) 1,00 ± 0,06 1,40 ± 0,14 0,90 ± 0,02 1,20 ± 0,09
ЛПНЩ (ммоль/л) 4,30 ± 0,30 3,00 ± 0,44 4,60 ± 0,32 3,60 ± 0,34
ЛПДНЩ (ммоль/л) 0,90 ± 0,13 0,80 ± 0,07 1,40 ± 0,11 1,10 ± 0,33
1А 5,20 ± 0,43 2,90 ± 0,50 6,60 ± 0,50 4,20 ± 0,49
АЛТ (Од/л) 63,80 ± 5,21 45,50 ± 2,63 80,90 ± 5,06 58,70 ± 4,84
АСТ (Од/л) 58,10 ± 3,95 40,40 ± 2,71 70,50 ± 4,89 49,50 ± 4,43
ГГТП (Од/л) 49,70 ± 5,20 40,60 ± 3,87 58,20 ± 5,01 51,90 ± 2,40
ЛФ (Од/л) 193,70 ± 18,17 154,40 ± 9,76 255,70 ± 19,93 200,00 ± 7,52
Примтки: р1зниця м 'ж показниками: р1 — I групи до та псля лкування, р2 — II групи до та псля лкуван-ня, р3 — I та II груп; IA — ндекс атерогенност'1.
Таблиця 2. Вмст гомоцисте/ну плазми кров! до та псля ткування в пац1ент1в i3 НАЖХП
BiK пащенлв, роки 1група (n = 63) II група (n = 47)
До лшування Пiсля лiкування До лшування Пюля л^ування
32-55 n = 31 n = 20
15,50 ± 2,82 10,20 ± 1,83* 19,30 ± 2,82 13,60 ± 1,77**
56-74 n = 32 n = 27
16,20 ± 2,47 10,90 ± 1,56* 22,20 ± 3,68 15,30 ± 2,52**
Примтка: р1зниця м 'ж показниками (р < 0,01): * — I групи; ** — II групи.
При шсулшорезистентносп, що притаманна як НАЖХП, так i ЦД 2-го типу, збтьшуеться мобшзацгя втьних жирних кислот з депо та шдвищуеться синтез ТГ та ЛПДНЩ у печшщ. За цих умов постшна дизре-гулящя лшопроте!нлшази призводить до пригшчення катаболiзму багатих на триацилглщериди ЛПДНЩ, що знижуе концентрацш ЛПВЩ [1]. Унаслщок збть-шення концентраций гомоцисте!ну знижуеться рiвень метюншу, який е головним донатором метильних груп у чисельних метаболiчних реакщях. Недостатнiсть метильно! групи (СН3) обумовлюе зниження синтезу бiлкових компонентiв лшопроте!шв i може бути причиною переважання в мембранах i мiжклiтинному про-сторi ЛПНЩ i ЛПДНЩ. Це призводить до судинних порушень як у всьому оргашзм^ так i в судинах печш-ки зокрема. Гомоцисте!н викликае активацiю окси-дантного стресу та прозапальних цитокшв, порушуе мiкроциркуляцiю, зменшуе продукцiю релаксуючого фактора i сульфiтованих глiкозамiноглiканiв, знижуе еластичнють iнтими судин i синтез в ендотелюцитах простациклiну, а також посилюе рiст артерiальних кш-тин. Зазначеш змiни негативно впливають на функ-цiонування гепатоцитiв, призводячи до порушення цшсносп мембран та цитолггичного синдрому. Крiм того, у дослщженш Н. Li та спiвавт. (2002), що прово-дилися на ендотели клiтин людини, отримано докази,
що гомоцистеш стимулюе експреаю пдроксиметил-глутарил-КоА-редуктази, ключового ферменту в синтез! холестерину. У пащентав обох груп тсля л1кування спостер1гали в1рог1дне зниження р1вня ЗХС.
Основною причиною ГГЦ е зниження активност фермент1в, що забезпечують метабол1зм гомоцистешу, унасл1док генетичних мутац1й i/або зниження р1вн1в вь там1н1в-кофактор1в. Реметилювання гомоцистешу в метюнш у печiнцi вiдбуваеться двома шляхами. Голов-ний 1з них кш^зуеться плазматичним ферментом ме-тiонiнсинтазою (MTR), для роботи якого необмдний метилкобаламш, похщний вiтамiну В12. MTR забезпечуе перетворення гомоцистешу в метюнш через реакци, у яких кобаламiн е пром1жним транспортером метильно! групи. Але ключову роль у синтезi метюншу з гомоцистешу вщграе 5,10-метилентетраг!дрофолатредуктаза, що в!дновлюе 5,10-метилентетрагiдрофолат до 5-метилен-тетрагiдрофолату, що е донатором метильно! групи для реметилювання гомоцистешу. Також юнуе шлях перетворення гомоцистешу в цистеш через пром1жний продукт цистатюн i за участю ферменту цистатюн-Р-синтази i кофактора шридоксину, походного вiтамiну В6 [5]. Отрима-нi нами результати можна пояснити стабшзащею мета-болiзму гомоцисте!ну шляхом залучення його до реакцiй реметилювання та транссульфування завдяки наявностi вiтамiнiв-кофакторiв, з утворенням метiонiну та цистешу.
Висновки
1. Ушст трансамiназ печшки та ЗХС, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, 1А пiдвищений у пацieнтiв 1з неалкогольною жировою хворобою печшки порiвняно зi здоровими людьми. У пацieнтiв 1з коморбiдною патологieю цi по-казники вищ^ нiж у пацieнтiв з iзольованою неалкогольною жировою хворобою печшки.
2. Р1вень гомоцисте!ну плазми кровi вищий у хво-рих обох груп порiвняно зi здоровими людьми та вищий у пащентав 1з поеднанням неалкогольно! жирово! хвороби печiнки та цукрового дiабету 2-го типу.
3. У результата лшування вiтамiнами В6, В12 та фо-лieвою кислотою протягом одного мюяця вмiст гомо-цисте!ну знизився в пацieнтiв обох груп, з iзольованою НАЖХП та у поeднаннi з ЦД 2-го типу. Зниження вмю-ту гомоцисте!ну в плазмi кровi позитивно вплинуло на концентраций ферментiв печiнки, сприяло нормалiзацií лшщного профiлю в пацieнтiв обох груп.
Перспективи подальших дослщжень. Отриманi нами даш узгоджуються з проспективними дослщженнями у цьому напрямку, пiдтверджуючи вплив гомоцисте!ну на патологiчнi змiни в печшщ. Подальшi дослiдження дозволять поглибити розумшня патогенезу неалкогольно! жирово! хвороби печшки.
Список лператури
1. Бабак О.Я. Неалкогольный стеатоз печени — «аккорд» метаболических нарушений / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.Ю. Дубров // Украинский терапевтический журнал. — 2011. — № 1. — С. 5-11.
2. Балко А.Н. Место силимарина в лечении пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы / А.Н. Балко // ТЪвгарга. Укр. мед. вкник. — 2011. — № 10. — С. 80-82.
3. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит /П.О. Богомолов, Ю.О. Шульпекова//Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. — № 3. — С. 20-27.
4. Верткин А.Л. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных / А.Л. Верткин, А. В. Тополянский // Фарматека. — 2007. — № 15. — С. 10-14.
5. Звягинцева Т.Д. Роль адеметионина в развитии и про-грессировании хронических заболеваний печени / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чорнобай, С.В. Глущенко // Укратський медичний часопис. — 2014. — № 3(101). — С. 56-59.
6. Черняева А. О. Показники центральноi гемодинамжи у хворих на цукровий дiабет 2-го типу з неалкогольною жировою хворобою печшки / А.О. Черняева, Н.О. Кравчун // Мiж-народний ендокринологiчний журнал. — 2015. — № 1(65). — С. 53-56.
7.1нструкщя до препарату Нейробюн (р-р д/т. амп. 3 мл, № 3), Компендiум, http://compendium.com.ua/info/172249/ takeda/nejrobion-rastvor-dlja-inektsij
8. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease / S. Bel-lentani, F. Scaglioni, M. Marino [et al.] // Dig. Dis. — 2010. — Vol. 28(1). — P. 155-161.
9. From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines / F. Nascimbeni, R. Pais, S. Bellentani [et al.] // J. Hepatol. — 2013. — Vol. 59(4). — P. 859-871.
10. Homocysteine induces caspase activation by endoplasmic reticulum stress in platelets from type 2 diabetics and healthy donors /H. Zbidi, P.C. Redondo, J. Lopez, [et al.]// Thrombosis and Haemostasis. — 2010. — № 103(5). — P. 1022-1032.
11. Homocysteine Lowering by Folate-Rich Diet or Pharmacological Supplementations in Subjects with Moderate Hyperhomocysteinemi / B. Zappacosta, P. Mastroiacovo, S. Persichilli [et al.] // Nutrients. — 2013. — № 5. — P. 15311543.
12. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [etal.]//Am. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107. — P. 811-826.
Отримано 08.08.15 I
Орловский В.Ф., КучмаН.Г.
Медицинский институт Сумского государственного университета ВЛИЯНИЕ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОБЫ И ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА Резюме. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет (СД) 2-го типа являются компонентами метаболического синдрома, заболеваемость которым в мире возрастает с каждым годом. В статье представлены результаты лечения 110 пациентов с НАЖБП и ее сочетанием с СД 2-го типа. Исследуемые были разделены на две группы: I группа — 63 пациента с изолированной НАЖБП, II группа — 47 больных с коморбидностью (НАЖБП и СД 2-го типа). На протяжении месяца все пациенты получали витамины В6, В12 и фолиевую кислоту. В результате у больных наблюдалось снижение содержания гомоцистеина плазмы крови, нормализация липидного обмена и уровня ферментов печени.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет, гомоцистеин, трансаминазы, липидный профиль.
Orlovskyi V.F., Kuchma N.H.
Medical Institute of Sumy State University, Sumy,
Ukraine
INFLUENCE OF HYPERHOMOCYSTEINEMIA CORRECTION ON FUNCTIONAL LIVER TESTS AND LIPID PROFILE IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN COMBINATION WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS Summary. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 diabetes mellitus (DM) are the components of metabolic syndrome, the incidence of which is increasing in the world every year. The article presents the results of treatment of 110 patients with NAFLD and its combination with type 2 DM. Patients were divided into two groups: I group — 63 patients with isolated NAFLD, II group — 47 patients with comorbidity (NAFLD and type 2 DM). During a month, all patients received vitamins B6, B12 and folic acid. As a result, patients reported reduction in homocysteine content in blood plasma, normalization of lipid metabolism and the level of liver enzymes.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, diabetes mellitus, homocysteine, transaminases, lipid profile.
