CC BY
1MEDICAL SCIENCES
Бакуринских А. А.,
ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУВО «Уральский государственный медицинский университет» г. Екатеринбург, Россия
Ларионов Л.П.,
д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» г. Екатеринбург, Россия
Бакуринских А.Б.
к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» г. Екатеринбург, Россия
ВЛИЯНИЕ НОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ В МЯГКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ, СОДЕРЖАЩЕЙ ПРОБИОТИК, НА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ
INFLUENCE NOVEL PHARMACOLOGICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN A SOFT DOSAGE FORMS CONTAINING PROBIOTICS ON LABORATORY ANIMALS
Bakurinskikh A.A., FSBI« Ural state medical university» MOH Yekaterinburg city, Russia (Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Assistant)
Larionov L.P. FSBI « Ural state medical university» MOH Yekaterinburg city, Russia (MD, Professor Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology)
Bakurinskikh A.B., FSBI« Ural state medical university» MOH Yekaterinburg city, Russia (PhD, assistant professor, department of obstetrics and gynecology)
АННОТАЦИЯ
Современные технологии позволяют создавать новые фармацевтические композиции, которые после проведенных доклинических и клинических исследований рекомендуют применять в медицинской практике. В нашей статье рассматривается действие фармацевтической композиции на основе кремнийсодер-жащего глицерогидрогеля, включающего гидроксиапатит и бифидумбактерин на этологические показатели при изучении токсичности, безопасности применения и ранозаживляющего эффекта на созданную модель термического ожога слизистой оболочки полости рта лабораторных животных.
ABSTRACT
Modem technologies allow to create new pharmaceutical compositions which are conducted after preclinical and clinical studies is recommended to use in medical practice. This article examines the effect of the pharmaceutical composition based on silicon-glitserogidrogelya comprising hydroxyapatite and bifidumbakterin on etholog-ical indicators in the study of toxicity, safety applications and wound healing effect on the model created by the heat affected mucosa of the mouth of laboratory animals.
Ключевые слова: кремнийтитанорганический глицерогидрогель, пробиотик, гидроксиапатит, слизистая оболочка, токсичность, безопасность применения, ранозаживляющее действие
Keywords: kremniytitanorganichesky glitserogidrogel, probiotic, hydroxyapatite, mucosa, toxicity, safety of use, wound-healing effect
Изучение влияния новой фармацевтической композиции в мягкой лекарственной форме [1], содержащей пробиотик, на лабораторных животных проведены на кафедре фармакологии и клинической фармакологии УГМУ. Указанная фармацевтическая композиция (кремнийтитанорганический глицерогидрогель, гидроксиапатит 1%, бифидумбактерин 1%) предоставлена д.х.н. Т.Г. Хониной из Института органического синтеза им. И.Я. Постов-ского УрО РАН. По данным литературы [2, 3] известно, что глицерогидрогели, помимо хорошей транскутанной и трансмукозной активности, обладают ранозаживляющим и регенерирующим действиями, как отдельно, так и в сочетании с другими компонентами. Интерес вызвало действие крем-нийтитанорганической основы в сочетании с гид-
роксиапатитом и бифидумбактерином на лабораторных животных. В частности, изучение возможного токсического проявления, изменения в поведенческих реакциях, участие в процессах регенерации слизистой оболочки при созданной модели термического ожога, что и определило цель нашего исследования.
Материалы и методы. Исследования выполняли на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВО УГМУ согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (М.2005, М.2013) и Хель-синской Декларации на беспородных белых мышах (массой 17-22г) и белых крысах популяции линии Wistar массой 180-210 г [4].
Исследуемая фармацевтическая композиция представлена в виде мягкой лекарственной форме.
В её состав входят следующие компоненты: бифи-думбактерин 1%, гидроксиапатит 1%, кремнийти-танорганический глицерогидрогель (остальное). Кремнийтитанорганический глицеро -гидро -гель 2Si(C3Н7O3)4•Ti(C3Н7O3)4• 22С3Н803 •88Н20 обладает транскутанной и трансмукозной проводимостью фармакологически активных веществ, оказывает противоотёчное действие, не токсичен. За счёт наличия в его составе эссенциаль-ного микроэлемента кремния в биологически активной форме проявляет выраженное ранозаживляющее и регенерирующее действие; титан способствует проявлению антиоксидантного и цитопротектерного действия [5]. Бифидумбактерин - это комплексный препарат группы пробиотиков, содержащий микробную массу живых, антагонистически активных бифидобактерий штаммов BifidumbacterшmЫfidum №1 или 791, лиофилизи-рованную форму. Препарат активен в отношении многих болезнетворных организмов, включая энте-ропатогенную кишечную палочку, протей, стафилококки, некоторые виды дрожжеподобных грибов [6, 7]. Гидроксиапатит-кальцийфосфорсодержащее соединение состава Са10(РО4)6(ОН)2, наиболее близкое по химическому составу к костной ткани и зубной эмали. Оказывает гемостатическое, раноза-живляющее и остеопластическое действие [8].
Экспериментальные животные содержались в клетках при стандартных условиях вивария: температуры (20-220С), влажности (60-700С), естественного светового цикла со свободным доступом к пище и воде. Для определения острой токсичности фармацевтическую композицию вводили в виде суспензии для перорального введения (50% суспензия) и парентерального введения (10% суспензия). Для эксперимента сформировано две группы: пер-
вая - белые мыши в количестве по 10 особей (массой 17-22 г) обоего пола и вторая группа - белые крысы в количестве по 10 особей (массой 180-220 г) обоего пола.
Для изучения регенерирующей способности фармацевтической композиции создана модель термического ожога слизистой оболочки полости рта (11-111а степень). Формирование ожога проводили под эфирным рауш-наркозом, согласно требованиям Международного этического комитета по экспериментам на лабораторных животных. Ожог слизистой рта нижней губы площадью 1 см2 нанесен с помощью металлического шпателя, нагретого в кипящей воде (100о -98оС); шпатель прикладывали к слизистой полости рта крысы (обеих групп) в течение 20 секунд. Первая группа (опытная) -крысы с ожогом слизистой оболочки нижней губы, подвергшаяся лечению. Вторая группа (контрольная) - с ожогом слизистой оболочки нижней губы, без лечения. Предварительно перед созданием модели термического ожога проводили регистрацию ориентировочно-исследовательских реакций с помощью теста «открытое поле». После создания ожоговой травмы через сутки и через 14 дней лечения, данный эксперимент в «открытом поле» повторили, что позволило оценить динамику изменений при разных состояниях, а также получить информацию о двигательной, исследовательской и эмоциональной активности животных. В данной методике учитывали следующие показатели: время ухода животного с центрального круга, горизонтальную и вертикальную активность, обследование «нор» и груминг (исходный уровень активности, через 30, 60, 90, 120 минут).
Результаты исследования и их обсуждение. Результаты исследований острой токсичности представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели острой токсичности фармацевтической композиции, содержащая кремнийтитансодер-_жащий глицерогидрогель, гидроксиапатит, бифидумбактерин _
Основы для лекарственных форм Максимальный объем в мл на особь Количество в группе Погибло Выжило LD 50
? в ? в ? в
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Мыши с массой 17-22 г.
Суспензия 10% (внутрибрю-шинное введение) 1,0 10 10 0 0 10 10 Не определяется
Крысы с массой 170-210 г.
Суспензия 50% (пероральное введение, через зонд) 4,0 10 10 0 0 10 10 Не определяется
В результате представленных данных таблицы можно судить об отсутствии проявления острой токсичности исследуемой фармацевтической композиции. Не было зарегистрировано летальных исходов среди опытных животных при используемых
максимально вводимых объёмах и различных путях введения.
Результаты теста «открытое поле» до создания модели ожога (таблица 2), после курса лечения- 14 дней (таблица 3) представлены в виде табличных данных.
Таблица 2
Результаты активности особей в «открытом поле» до ожога (эксперимент 3 минуты), п=10, p<0,5
Опытная группа
мин. секунды (A) кол-во квадратов (B) кол-во вставаний (С) кол-во «нор» (D) груминг (E) сред. из четырёх %
Исход. 17,53±7,23 10,27±4,26 2,42±0,53 1,86±0,34* 0 3,64±1,28 100
30 14,63±4,63 7,64±4,11* 1,46±0,74 0,32±0,14 1,61±0,73 2,76±1,43* 76
60 11,22±5,64 9,74±3,24* 1,38±0,31 2,32±1,16* 0,98±0,38* 3,61±1,27 99
90 5,41±2,42 3,75±1,96 0,84±0,41* 1,62±0,35 2,53±1,42 2,19±1,03 60
120 7,64±3,21 5,46±2,14 1,61±0,32* 0 0,62±0,24* 1,92±0,67* 48
сред. из четырёх 9,73±3,97 6,65±2,86 1,32±0,44 1,06±0,49 1,44±0,69 2,62±1,12 71
Контрольная группа
мин. секунды (A) кол-во квадратов (B) кол-во вставаний (C) кол-во нор (D) груминг (E) сред. из четырёх %
Исход. 14,26±5,35 16,16±7,83 1,07±0,52 2,62±1,62* 1,94±0,36* 5,35±2,58 100
30 12,53±4,36 7,53±3,73* 0,83±0,32 1,52±0,32 0 2,47±1,09* 46
60 7,53±4,17 8,17±4,83* 2,62±1,27* 0 1,53±0,84* 3,08±1,73 57
90 4,53±3,05 4,31±1,62 0 0 1,25±0,31 1,39±0,48* 26
120 8,62±3,84 5,26±2,06 1,36±0,63* 1,52±0,87 0,72±0,21 2,21±0,94 41
сред. из четырёх 8,30±3,85 6,27±3,06 1,20±0,55 1,41±0,70 1,36±0,43 2,56±1,18 48
На основании представленных результатов в Примечание: определяются достоверные зна-
таблице 2 видно, что у всех двух групп наиболее чения в изменениях двигательной активности (*) чёткие изменения прослеживаются в двигательной активности (количество вставаний, нор, груминг).
Таблица 3
Результаты активности особей в «открытом поле» после 14-дневного курсового лечения (экспери-
мент 3 минуты), n=10, p<0,5
Опытная группа
мин. секунды (A) кол-во квадратов (B) кол-во вставаний (C) кол-во нор (D) груминг (E) сред. из четырёх %
Исход. 18,32±6,42 11,67±5,56* 0 4,53±2,51 1,67±0,89 4,46±2,24 100
30 9,45±3,67 13,53±6,67 1,33±0,21* 0 0,35±0,14* 3,8±1,75 85
60 7,23±4,11 13,75±5,25* 2,67±1,78 4,67±2,62* 0 5,27±2,41* 118
90 7,67±3,89 10,67±4,34 2,97±1,33* 4,32±1,41 1,53±1,02* 4,87±2,02* 109
120 6,54±2,35 9,85±3,67 0,67±0,34 2,37±0,64* 2,64±0,67 3,9±1,33 87
сред. из четырёх 7,72±3,5 11,9±4,9 1,91±0,41 2,84±1,16 1,13±0,45 4,46±1,8 100
Контрольная группа
мин. секунды (A) кол-во квадратов (B) кол-во вставаний (C) кол-во нор (D) груминг (E) сред. из четырёх %
Исход. 20,34±6,44 15,84±6,52 1,85±0,53* 2,79±1,24 0,57±0,29 5,26±2,14 100
30 12,26±5,31 7,53±4,13* 0 1,46±0,23 1,37±0,64* 2,59±1,25 21
60 7,53±4,25 9,32±4,75* 2,17±0,94 1,24±0,35* 0,54±0,11* 3,31±1,53* 62
90 6,46±3,13 5,14±2,54 0,54±0,31* 0 0 1,42±0,71 26
120 8,35±3,76 6,68±4,23 0 0,96±0,63* 0 1,91±1,21* 36
сред. из четырёх 8,65±4,11 7,16±3,91 0,67±0,31 0,91±0,30 0,47±0,18 2,3±1,17 43
По результатам табличных данных № 3 можно отметить, что на фоне лечения фармацевтической композицией прослеживается повышение ориенти-
ровочно - исследовательской активности. В контрольной же группе отмечается снижение двига-
тельной активности (количество вставаний, обследование «нор», груминг), что является подтверждением качества восстановления здоровья.
Примечание: определяются достоверные значения в повышении двигательной активности (*) у опытной группы и снижение двигательной активности у контрольной группы.
На фоне 14-дневного курса лечения ожога слизистой оболочки рта крыс опытной группы отмечено, что процесс эпителизации, снижение гиперемии, отёка наблюдалось на 10 сутки, а полная регенерация на 13 сутки. У контрольной группы заживление наблюдалось на 15-20 сутки.
Выводы. В результате проведённой научно-исследовательской работы по выявлению возможной острой токсичности изучаемой фармацевтической композиции, включающей кремнийтитансодержа-щий глицерогидрогель, гидроксиапатит, бифидум-бактерин в эксперименте на лабораторных животных LD50 не установлено.
По результатам теста «открытого поля» до нанесения ожога в испытуемых группах наблюдается снижение ориентировочно-исследовательских реакций; по итогам проведённого лечения в опытной группе отчётливо прослеживается восстановление двигательной активности животных, чем в контрольной группе без лечения, что является свидетельством о положительном влиянии фармацевтической композиции, представленной в виде мягкой лекарственной форме. После нанесения опытного образца на ожоговую поверхность слизистой оболочки полости рта крыс, в опытной группе лабораторных животных выявлено равномерное ранозаживляющее действие фармацевтической композиции.
Список литературы
1. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Куличенко Н.А. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму // Фармация. 2002. № 2, с. 24 - 26.
2. Пат. РФ № 2255939, 2005. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью
медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе // Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Русинов Г.Л., Суворов А.Л., Чупахин О.Н.; опубл. 10.07.2005, Бюл. №19.
3. Пат. РФ № 2458929, 2012. Кремнийти-тансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе // Чупахин О.Н., Иваненко М.В., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Светозеров А.В.; опубл. 20.08.2012, Бюл.№23.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ./ Р.У. Хабриев.//Р.Ф., Медицина, Москва, 2005 г., 832 с.
5. Хонина Т. Г. Мельникова Н. Б., Халиуллин Ф. А., Фармакологически активные полиолаты кремния и титана и гидрогели на их основе: синтез, свойства, применение. - Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук. - 2012.
6. Несчисляев В.А. Изучение устойчивости лакто- и бифидобактерий к биологическим жидкостям / В.А. Несчисляев, И.В. Фадеева, В.Б. Мохови-кова // Материалы Всеросс. конфер. «Актуальные вопросы разработки, производства и применение иммунобиологических и фармацевтических препаратов». - Томск, 2004.
7. Основы медицинской иммунологии/Раб-сон А., Ройт А., Делвз П.// Пер. с англ. - М.: Мир, 2006. - 320 с., ил.
8. Бакуринских А.А. Оценка лечебно-профилактических свойств новой фармацевтической композиции на основе кремнийтитанорганического глицерогидрогеля, содержащей бифидумбактерин и гидроксиапатит, изучение адгезии в эксперименте/ Бакуринских А.А., Ларионов Л.П., Хонина Т.Г., Иваненко М.В., Шадрина Е.В.// Второй Евразийский конгресс «Медицина, фармация и общественное здоровье» с международным участием. Сборник статей. - Екатеринбург: УГМУ, 2015. -С.232-235.
Bobronnikova L.R.
The Head of Clinical Pharmacology Department of Kharkiv National Medical University, MD, Professor
THE PECULIARITIES OF METABOLIC DISORDERS IN PATIENTS WITH HYPERTENSION AND DIABETES TYPE 2 DEPENDING ON THE BODY WEIGHT
ABSTRACT
The article describes the mechanisms for development and progression of metabolic disorders in patients with hypertension and diabetes mellitus type 2. Identified statistically significant relationships between the degree of obesity and changes in carbohydrate and lipid metabolism in the studied patients, which contributes greatly to cardiovascular risk.
Keywords: arterial hypertension, diabetes mellitus type 2, obesity, metabolic disorders.
Arterial hypertension (AH) is often associated with concomitant diabetes mellitus (DM) type 2 [1]. Comorbidity of AH and DM type 2 has a significant impact on the fate of patients, significantly increasing the risk of cardiovascular and renal complications, which are the main causes of premature morbidity [2, 5]. Thus, according to the Framingham study, AH increases mortality among patients with diabetes in 5
times [3]. Incidence of diabetes is 2-2.5 times higher among the patients with AH than among those without high blood pressure [4]. It should be noted that the likelihood of developing DM type 2 with AH increases depending on patient age and ethnic affiliation, obesity and the presence of other components of the metabolic syndrome [6]. It is known that AH in combination with
