CC BY
22
Н.В. Скрипник
ВПЛИВ KGМБIНGВAНGÏ TEPAniï ГЛIМЕПIPИДGМ I МЕТФGPМIНGМ HA IНСУЛIНGPЕЗИСТЕНТНIСТЬ, PIBEHb AДИПGKIНIВ I ПPOЗAПAЛЬHИХ ЦИТGKIHIВ У ХВGPИХ I3 МЕТAБGЛIЧHИМ СИHДPGМGМ
ДВНЗ 'Чвано-Франтвсъкий нацюналънш медичнийушверситет", 1вано-Франтвсък
ВСТУП
Питaння poзвиткy тa пpoгpecyвaння мeтaбo-лiчнoгo cиндpoмy (MC) cклaдaють oднy iз cep^ oзниx мeдичниx тa oднy з нaйcклaднiшиx мeди-кo-coцiaльниx пpoблeм cyчacнocтi. Baжливi питaння пaтoгeнeзy, тaкi як гiпepглiкeмiя, глю-кoзoтoкcичнicть, глiкyвaння cтpyктypниx бiлкiв, диcлiпiдeмiя, oкcидaтивний CTpec, apтepiaльнa гiпepтeнзiя, вicцepaльнe oжиpiння, нeaлкoгoль-ний cтeaтoгeпaтит (HACr), iмyнoлoгiчнi змни, зcyви piвня aдипoкiнiв, фyнкцioнaльний cтaн щи-тoпoдiбнoï зaлoзи (ЩЗ), ocoбливocтi клiнiчнoгo пepeбiгy тa лiкyвaння MC, е диcкyciйними тa щe нe дo кiнця з,яcoвaними. Cepeд бaзиcниx пpи-чин, якi тим чи ншим чинoм викликaють cyдиннi ycклaднeння, poзглядaють пopyшeння вмicтy aдипoкiнiв.
Peзyльтaти дocлiджeнь ocтaннix poкiв змни-ли нaшy уяву пpo aдипoцити, як нe poзглядa-ютьcя бiльшe як пacивнe "дeпo" нaкoпичeння нaдлишкy eнepгiï y фopмi тpиaцилглiцepoлiв, a визнaчaютьcя як клiтини, щo aктивнo peгyлю-ють шляxи, вiдпoвiдaльнi зa eнepгeтичний бa-лaнc, aктивнicть якиx кoнтpoлюeтьcя кoмплeкc-нoю мepeжeю нeйpoгyмopaльниx cигнaлiв [15]. A.G. Pittas i cпiвaвтopи виcвiтлили ключoвy poль жиpoвoï тшнини як eндoкpиннoгo opгaнa, який ceкpeтye низку чинникiв, нaзвaниx aдипoкiнaми [13]. 3i збiльшeнням мacи вicцepaльнoгo жиpo-вoгo дeпo зpocтae ceкpeцiя вiльниx жиpниx Mc-лoт, чинникa нeкpoзy пyxлин (TNF-a), iнтepлeй-кiнiв, aдипoкiнiв (лiпoкiнiв) тa iншиx чинникiв, щo знижують чyтливicть ткaнин дo ^ул^у i cпpия-ють poзвиткy iнcyлiнopeзиcтeнтнocтi (IP) [10, 13]. Дoвeдeнo, щo дeфiцит aдипoнeктинy вeдe дo poзвиткy IP, oжиpiння, цyкpoвoгo дiaбeтy (ЦД) 2-го типу, a тaкoж apтepiocклepoзy. Kpiм тoгo, icнyють твepджeння, щo aдипoнeктин е cпoлyч-нoю лaнкoю мiж oжиpiнням, IP, ЦД 2-го типу тa aтepocклepoзoм [4]. ^in, тaкoж зaзнaчити, щo
фyндaмeнтaльнa poль peзиcтинy y твapин i, нaд-тo, y людeй вce щe зaлишaeтьcя нeвизнaчeнoю як зa фiзioлoгiчниx yмoв, тaк i зa нaявнocтi ^cy-лiнopeзиcтeнтниx cтaнiв, y тому чи^ acoцiйoвa-ниx iз мaнiфecтним ЦД 2-гo типу. Пpoтe е пoвi-дoмлeння, якi вкaзyють нa пiдвищeний piвeнь peзиcтинy y cиpoвaтцi кpoвi y xвopиx нa ЦД тa oжиpiння [2]. Boднoчac виpiшeння питaння пpo cпpaвжню poль peзиcтинy y фopмyвaннi aco^-йoвaнoï з oжиpiнням peзиcтeнтнocтi дo iнcyлiнy е cклaдним зaвдaнням чepeз нaявнicть низки cy-пepeчливиx дaниx. Пpoблeмa yчacтi peзиcтинy в peгyляцiï iнcyлiнoвoï чyтливocтi y людини зa-лишaeтьcя нe вивчeнoю [1б].
Ocтaннiми poкaми cфopмoвaнo кoнцeпцiю, згiднo з якoю в пaтoгeнeзi oжиpiння знaчнy poль вiдiгpae зaпaльний пpoцec. Hapaзi пo-нoвoмy poзглядaeтьcя йoгo poль y фopмyвaннi rap-дiaльниx ycклaднeнь y зв'язку з нaкoпичeнням дaниx пpo тe, щo oжиpiння - цe xpoнiчнe cyбклi-нiчнe зaпaлeння [б]. Жиpoвa ткaнинa мae пa-paкpиннi й eндoкpиннi влacтивocтi, a тaкoж ^y-жить джepeлoм пpoзaпaльниx цитoкiнiв. Ha думку U.N. Das, cиcтeмнe зaпaлeння низьшго cтyпeня е тим чинникoм, який внocить вклaд y пaтoбio-лoгiю нe лишe oжиpiння, aлe й iншиx кoмпoнeн-тiв MC - IP, apтepiaльнoï гiпepтeнзiï (АГ), ЦД 2-го типу [В]. Ha eтaпi cyчacниx yявлeнь пpo зa-пaлeння icтoтний iнтepec викликaють тaкi мap-кepи, як TNF, iнтepлeйкiн б (IL-б), C-peaктивний бiлoк (CPÁ). Чиcлeннi дocлiджeння cвiдчaть пpo тe, щo IP зa oжиpiння пoв,язaнo з xpoнiчним зaпaлeнням i пiдвищeним piвнeм цитoкiнiв, здaт-ниx aктивyвaти бiлки-cyпpecopи cигнaльниx ци-тoкiнiв (SOCS) y ткaнинax [7]. Bcтaнoвлeнo, щo aдипoцити зa oжиpiння eкcпpecyють пiдвищe-ний piвeнь TNF-a, який y cвoю чepгy cтимyлюe виpoблeння IL-б, щo викoнye poль гoлoвнoгo peгyлятopа пpoдyкцiï пeчiнкoю бiлкiв гocтpoï фaзи - CPÁ, cиpoвaткoвoгo aмiлoïдy А, фiбpи-нoгeнy, чинникa Biллeбpaндa, кoмпoнeнтiв шм-
плeмeнтy, rn^iTOpy aктивaтopa плaзмiнoгeнy, лiпoпpoтeïнy a тoщo [5, 9-11, 14, 16, 17].
З oглядy на вcтaнoвлeнi y xoдi дocлiджeння нoвi взaeмoпoв,язaнi ланки пaтoгeнeзy MC цка-вoю, на наш пoгляд, е cпpoбa зacтocyвaння пpe-пapaтiв, cпpoмoжниx oднoчacнo кopeгyвaти цi пaтoлoгiчнi poзлaди. Пepшopядним завданням, щo cтoïть пepeд лiкapями, е вчacнo poзпoчaтe л^вання, щo включае нeмeдикaмeнтoзнi, а та-кoж мeдикaмeнтoзнi мeтoди кopeкцiï мeтaбoлiч-ниx пopyшeнь та oжиpiння, пpичoмy y дoбopi ли кapcькиx пpeпapaтiв нeoбxiднo вpaxoвyвaти ïx мoжливi мeтaбoлiчнi eфeкти й opгaнoпpoтeктop-ну дш. Xoчa ocтaннiми poкaми oпyблiкoвaнo ба-гaтo oглядiв лiкyвaння ЦД 2-го типу, y л^ваны MC кepyвaтиcя кpитepiями кoнтpoлю piвня глюшзи нaтщe, пocтпpaндiaльнoï глiкeмiï, mko-вaнoгo гeмoглoбiнy (HbA1c) згiднo з peкoмeндa-цiями кoнceнcycy ADA i EASD (2009) [12], Нака-зoм MO3 Укpaïни № 356 вiд 22.05.2009 '^po зaтвepджeння пpoтoкoлiв надання мeдичнoï дo-пoмoги за cпeцiaльнicтю "eндoкpинoлoгiя" [1, 3].
Baжливicть xpoнiчнoï гiпepглiкeмiï y патого-нeзi cyдинниx ycклaднeнь ЦД 2-гo типу пiдтвep-джeнo клacичними мiжнapoдними paндoмiзoвa-ними бaгaтoцeнтpoвими дocлiджeннями: UGDP (1971), UKPDS (1998), PROACTIVE (2004), DIGA-MI 2 (2005), ACCORD (2008), VADT i ADVANSE
(2008). Дoцiльнicть пpизнaчeння aдeквaтнoï цук-poзнижyвaльнoï тepaпiï визнaчaeтьcя ïï впливoм на пpoгнocтичнo значущий пoкaзник - вмicт гли кoвaнoгo гeмoглoбiнy. Heoбxiднo пpaгнyти дocягнeння цiльoвиx piвнiв, щo acoцiюeтьcя з мaкcимaльнo пoзитивним eфeктoм тepaпiï. У вщ-пoвiднocтi дo ocтaнньoгo кoнceнcycy ADA i EASD
(2009), piвeнь HbA1c мае нe пepeбiльшyвaти 7%. Koнтpoль вмюту HbA1c cлiд пpoвoдити кoжнi 3 мюящ дo дocягнeння цiльoвoгo piвня, нaдaлi -кoжнi б мюя^в.
Цyкpoзнижyвaльнi пpeпapaти для xвopиx iз MC мають вiдпoвiдaти таким вимoгaм: eкoнoм-нo викopиcтoвyвaти peзepви ^ул^у бeз c™-мyляцiï йoгo вид^ння, змeншyючи pизик п-пepiнcyлiнeмiï; cпpaвляти пoзaпaнкpeaтичнy дiю, cпpямoвaнy на пoлiпшeння чyтливocтi дo ^ули ну на пepифepiï, yтилiзaцiï глюкoзи; мати малий pизик гiпoглiкeмiчниx peaкцiй; cпpaвляти нeзнaч-ний вплив на cepцeвo-cyдиннy cиcтeмy; cпpия-ти змeншeнню ваги, нopмaлiзaцiï лiпiднoгo ^e^ тpa кpoвi; нe пpoвoкyвaти i нe пocилювaти poз-витoк дiaбeтичниx ycклaднeнь.
Biдпoвiднo дo cyчacниx peкoмeндaцiй cepeд
цyкpoзнижyвaльниx зacoбiв чiльнe мicцe y тepa-mï MC пociдaють бiгyaнiди, з якиx cлiд poзпoчи-нати лiкyвaння. Meтфopмiн е пpeпapaтoм пep-rnoï лн' для лiкyвaння ycix xвopиx iз ЦД 2-гo типу нeзaлeжнo вщ мacи тiлa, а тaкoж ocнoвним шм-пoнeнтoм кoмбiнoвaнoï цypкoзнижyвaльнoï тepa-пiï. B ocнoвi мexaнiзмy дм пpeпapaтy лeжить зни-жeння пepифepичнoï IP i пoлiпшeння yтилiзaцiï глюшзи y м,язax, пeчiнцi та жиpoвiй ткaнинi, галь-мування глюкoнeoгeнeзy в пeчiнцi, yпoвiльнeння кишкoвoï aбcopбцiï глюшзи. Kpiм цьoгo, мeтфop-мiн знижуе piвeнь тpиaцилглiцepoлiв, xoлecтepинy та жиpниx киcлoт, активуе фiбpинoлiз.
Ocтaннiми poкaми y клiнiчнy пpaктикy для л^вання xвopиx на ЦД 2-гo типу впpoвaджeнo пpeпapaт глiмeпipид. Пoзитивнoю якютю цьoгo лiкapcькoгo зacoбy е пoдвiйний мexaнiзм дiï: cтимyлюючий вплив на iнcyляpний aпapaт пщ-шлyнкoвoï зaлoзи та пoлiпшeння чyтливocтi тканин дo iнcyлiнy, тoбтo знижeння нaявнoï y xвo-pиx IP. Iншoю пepeвaгoю глiмeпipидy е тpивa-лють йoгo дiï: пpeпapaт eфeктивний впpoдoвж 24 гoдин i, вiдпoвiднo, пpизнaчaeтьcя oдин paз на дoбy (дoзa cтaнoвить вiд 1 мг дo 8 мг). На тлi вживання глiмeпipидy cпocтepiгaeтьcя знaчнo мeншe гiпoглiкeмiчниx cтaнiв пopiвнянo з нши-ми пpeпapaтaми, пoxiдними cyльфaнiлceчoви-ни, щo зyмoвлeнo бiльш oщaднoю ceкpeцieю ^улиу y вiдпoвiдь на пpиймaння пpeпapaтy. Глiмeпipид вiдpiзняeтьcя вiд iншиx пpeпapaтiв цieï гpyпи тaкoж тим, щo зв,язyeтьcя нe з кла-^чним peцeптopoм cyльфaнiлceчoвини, а з н шим бiлкoм, з'еднаним з ATФ-зaлeжними кали евими каналами ß-клiтин. У зв'язку з цим глiмe-пipид швидшe cпpичинюe вивiльнeння iнcyлiнy Р-^тинами, cпpaвляe кapдioпpoтeктopнy дiю.
Пpoтe, нeзвaжaючи на значну кiлькicть фак-тичнoгo нayкoвoгo мaтepiaлy, тeopiй i шн^п^й пaтoгeнeзy MC, мeтoдiв лiкyвaння та мeдикa-мeнтoзниx зacoбiв, пpoблeмa вeдeння xвopиx iз MC зaлишaeтьcя ocтaтoчнo нe виpiшeнoю, щo cпoнyкae дo пoшyкy нoвиx пaтoгeнeтичниx пiд-xoдiв i poзpoбки aлгopитмy дифepeнцiйoвaнoгo пaтoгeнeтичнoгo лiкyвaння. У зв'язку з цим пocтae питання пoглиблeнoгo вивчeння мexaнiз-мiв лiкyвaльнoгo впливу та тepaпeвтичнoï eфeк-тивнocтi лiкapcькиx зacoбiв - кopeктopiв мeтa-бoлiчниx пopyшeнь, IP, цитоюыв.
Meтa дocлiджeння - вивчeння впливу кoмбi-нoвaнoï тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм на пoкaзники вyглeвoднoгo oбмiнy, iнcyлiнopeзиc-тeнтнicть, piвeнь aдипoцитoкiнiв i пpoзaпaльниx
цитоюыв у хворих на ЦД у склад1 МС в умовах йодноТ недостатностк
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
У процес виконання роботи обстежено 69 хворих на ЦД 2-го типу у склад1 МС, яю постм-но мешкають у Карпатському репоы УкраТни i перебували на стацюнарному лiкуваннi у вщди ленн ендокринологií lвано-Франкiвськоí облас-ноТ кл^чноТ лiкарнi. Контрольну групу склали 30 практично здорових осiб (ПЗО).
Для виявлення ознак МС в обстежених о^б використовували критери МiжнародноТ дiабетич-ноТ федерацiТ (IDF) 2005 року. До характерних ознак МС вщносять наявнють ожирiння центрального типу з окружнютю талiТ (ОТ) для ев-ропейцiв >94 см у чоловшв, >80 см у жЫок; плюс наявнiсть будь-яких двох критерпв з чотирьох наведених нижче: тдвищений рiвень ТГ >1,7 ммоль/л або проведення специфiчноТ гiполiпiдемiчноТ терапiТ, знижений рiвень ХС ЛПВЩ <1,03 ммоль/л у чоловЫв i <1,29 ммоль/л у жнок або проведення пполо-демiчноТ терапiТ, артерiальна гiпертензiя (АГ): систолiчний АТ >130 мм рт. ст. та/або дiасто-лiчний АТ >85 мм рт. ст. або ппотензивна тера-пiя з приводу раыше дiагностованоТ АГ, пщви-щений рiвень глюкози в плазмi кровi натще >5,6 ммоль/л або рашше дiагностований ЦД 2-го типу. Враховували також зрют, масу тiла, 1МТ, який обчислювали за вiдповiдною формулою. Стутнь ожирiння оцiнювали згщно з реко-мендацiями ВООЗ (1997) та IDF (2005). Масу тша вважали нормальною за 1МТ<24 кг/м2, 0Т<80 см у жiнок i <94 см у чоловiкiв, визнача-ли показник HOMA-IR, який в нормi не переви-щуе 2,77, та ндекс Caro, який в нормi переви-щуе 0,33.
НАСГ дiагностували за критерiями дiагнос-тики жировоТ хвороби печiнки (ЖХП). До групи ЖХП увiйшла i неалкогольна жирова хвороба печнки (НАЖХП) (К 76.0). Дiагноз встановлю-вали на пiдставi анамнестичних, клiнiчних, ла-бораторних (бiохiмiчних) даних, визначення сироваткових маркерiв вiрусiв гепатиту В i С, результат УЗД печiнки. Хворих на хроычний гепатит вiрусноТ етiологiТ до дослщження не включали. Для встановлення дiагнозу здiйснено комплексне детальне вивчення анамнестичних даних: етдемюлопчний анамнез, вживання алкоголю та вплив нших хроычних iнтоксикацiй (у т. ч. професмних), перенесенi гемотрансфузiТ,
хiрургiчнi втручання, вживання гепатотоксичних засобiв, характер харчування, перенесен вiруснi iнфекцiйнi захворювання, тривалють захворю-вання тощо. Дiагноз НАСГ встановлювали за наявност таких суб'ективних симптомiв: слаб-ко вираженi прояви астеычного, диспептичного (зниження апетиту, нудота, вщрижка, здуття живота, нестiйкi випорожнення), абдомнально-больовий (вiдчуття важкостi, дискомфорту або ниючий бшь у правм пiдребернiй дiлянцi) та холестатичний (шюрний свербiж, гiркий присмак у рот^ синдроми. УЗД-ознаки ЖХП: гепатоме-галiя, дорзальне затухання УЗ-сигналу, нерiв-номiрне ущiльнення паренхiми печiнки дрiбно-зернистоТ структури.
З метою оцiнки тяжкост йодного дефiциту (ЙД) використовували показники, рекомендова-нi В00З/ЮНlСEФ/ICCIDD, а саме: частота зоба за даними пальпаторного обстеження та тирео-мегалп за даними УЗД, медiана екскрецiТ йоду з сечею, рiвень тиреотропного гормону (ТТГ). Ви-користано також епщемюлопчы критерiТ для оцiн-ки забезпеченост йодом, заснованi на медiанi йодурп, у дiтей шкiльного вiку (>6 рокiв) та у до-рослих (крiм вагiтних i матерiв-годувальниць). За цими критерiями, за медiани йодури <20 мкг/л споживання йоду вважали недостатым, а ЙД тяжким; за медiани йодурiТ 20-49 мкг/л споживання йоду вважали недостатым, а ЙД по-мiрним; за медiани йодурп 50-99 мкг/л споживання йоду вважали недостатым, а ЙД слабким. Якщо медiана концентраци йоду в сечi переви-щувала 100 мкг/л, це засвщчувало вiдсутнiсть ЙД у певнш популяцiТ. За медiани йодурп 100199 мкг/л споживання йоду вважали нормаль-ним i забезпечеысть йодом оптимальною; за медiани йодурп 200-299 мкг/л споживання йоду вважали збтьшеним (незначний ризик надмiр-ного споживання для всього населення); за ме-дiани йодурiТ 300 мкг/л i бiльше споживання йоду вважали надмiрним (небезпека негативних на-слщюв для здоров'я - йодiндукованого пперти-реозу, автоiмунних захворювань щитоподiбноТ залози). Визначення концентрацп йоду в сечi проводили методом мслiпогом, закритого рандо-мiзованого дослiдження у разових пор^ях сечi згiдно з реакцieю Sandell-Kolthoff за методом Dunn et al. у лабораторп епiдемiологiТ ендокрин-них захворювань 1нституту ендокринологiТ та об-мiну речовин iм. В.П.Комiсаренка АМН УкраТни.
Поряд з опитуванням хворих, фiзичним об-стеженням, загальноприйнятими клЫчними,
лабораторними, óíoxímíhhmmm, ¡нструментальни-ми дослщженнями, використано низку сучасних ¡нформативних методш досл¡дження. Так, обов'язковий обсяг лабораторних дослщжень включав: загальний кл¡н¡чний аналю кров¡ та сеч¡, визначення глкемп натще та постпранд¡альноí, гл¡кем¡чний профть глюкозооксидазним методом за допомогою апарату "Екзан". Для визначення наявност структурних зм¡н у печшщ застосовували ультразвукове досл¡дження на апарат "Elegra" Simens Medicol Systems (№ SS N 4322), оц¡нку ступеня стеатозу печ¡нки здй снювали за класифкацюю С.С. Бацкова (1995).
Стутнь IP встановлювали за такими показ-никами: р¡вень базального ¡нсул¡ну (EI), ¡ндекс маси т¡ла (IMT): маса тша (кг) / квадрат зросту (м2), окружн¡сть тал¡í (ОТ), ¡ндекси IP: HOMA-IR та Caro. Показник HOMA-IR обчислювали за формулою: HOMA-IR = глюкоза кров¡ натще (ммоль/л) х ¡нсулн кров¡ натще (мкОД/л) / 22,5; ¡ндекс Caro обчислювали за формулою: глюкоза (ммоль/л) / ¡нсулЫ (мкОД/л). Вмют НЬА1с визначали хроматографнним методом за допомогою тест-системи (цшком автоматизованого аналюатора) для визначення вм¡сту гемоглоби ну D-10™ компани "Bio-Rad" (США). Визначення концентрац¡й ендогенного ¡нсул¡ну (EI), кор-тизолу, ТТГ проводили методом ¡мунофермен-тного анал¡зу з використанням аналюатора "Stat Fax - 303" ¡ набор¡в реактив¡в DRG (USA). Кон-центрац¡ю СРБ визначали за допомогою методу ELISA з реактивами ф^ми "DAI" (USA), IL-6 ¡ TNF-a - з використанням набору реактива Di-aclone (Францт). Концентрац¡ю адипонектину, резистину визначали ¡муноферментним методом за допомогою стандартних набора ф¡рми "Bio Vendor" (H¡меччина).
Л^вання хворих на ЦД 2-го типу у склад¡ МС проводили у вщповщност до консенсусу ADA ¡ EASD (2009) з метою лквщацп IP, нормал¡зац¡í обм¡ну речовин за допомогою модифкацп способу життя, рацюнального харчування та вико-ристання лкарських засоб¡в. Xвор¡ отримували цукрознижувальн препарати групи сульфанш-сечовини: д^трид (гл¡меп¡рид) 4 мг до 2 таблеток на добу та препарати групи б^анщв дгаформш (метформЫ) до 2000 мг на добу (ВАТ "Фармак").
Стан хворих оцнювали на момент госттали зац¡í, на 14-й день л^вання та через 3 ¡ 6 мюя-ц^. В обстежених спостер¡гався андроíдний тип ожирЫня.
Для проведення статистичноí обробки ви-користовували параметричн¡ та непараметрич-h¡ методи анал¡зу: обчислювали середне ариф-метичне (М), середне квадратичне вщхилення (а), середню похибку (т), в¡рог¡дн¡сть р¡зниц¡ результaт¡в (р). Поряд з одном^ною статистикою, проводили двовибфкову (t-критер¡й Стьюдента). Кореляц¡йний аналю проводили шляхом визначення та аналюу виб¡ркового кое-ф¡ц¡eнтa кореляц¡í Пфсона (r) у рaз¡ нормального розподшу сукупностей. В ¡нших випадках кореляцмний aнaл¡з проводили шляхом вико-ристання непараметричного коеф¡ц¡eнту коре-ляцп Сп¡рменa. Haявн¡сть зв'язку вважали ста-тистично п¡дтвердженою за р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Природу Укрaíнських Карпат представлено складною системою територ^льних одиниць, що створюють високопрний, передг¡рний ¡ р^нин-ний рег¡они. Дaн¡ репони вид¡лено в¡дпов¡дно до геогрaф¡чних понять, а також з урахуванням природно-кл^атичних ¡ соц¡aльно-економ¡чних особливостей. До обстеження увмшли хвор¡ з р¡внинних (Калуський, Галицький, Долинський, м. !вано-Франювськ), передпрних (Коломийсь-кий, Богородчанський, Haдв¡рнянський, Рожня-т¡вський, Снятинський) ¡ високог¡рних райоыв (Кос¡вський, Верховинський). Загалом по регюну мед¡aнa йодур¡í становила 161,73±15,94 мкг/л. У тдпрному та високог¡рному районах даний показник був у межах значень, що вщповщають легкому ступеню йодно'( недостатностк Так, мед¡aнa йодурп у хворих високог¡р'я становила 68,18±6,23 мкг/л, у хворих передг¡рного ярусу -92,73±7,03 мкг/л. Величина мед^ни йодур¡í як ¡ндикатора оц¡нки йодного забезпечення людсь-кого оргaн¡зму серед хворих на МС мешкан^в високо- ¡ передг¡р'я Карпат була нижчою вщ норми, що зaсв¡дчуe дефщит йоду легкого ступеня у бюсферк
Явний г¡потиреоз було д^гностовано у 12,7% обстежених пaц¡eнт¡в з ЦД 2-го типу у склaд¡ МС (7,5% - ренина, 17,5% - передпр'я, 25% -високопр'я). Частота субкл¡н¡чного г¡потиреозу становила 4,5% (0,5% - ренина, 10,8% - передпр'я, 10,7% - високопр'я). У зв'язку з цим обстежених розподтили на чотири групи, репре-зентативних за вком, статтю, ступенем компен-сaц¡í ЦД: група 1 - хвор¡ на МС з наявыстю ЙД, 2 - хвор¡ на МС без ЙД, 3 - хвор¡ на МС з ппо-тиреозом, 4 - хвор¡ на МС з наявыстю НАСГ.
У клшный картин! хворих на МС ¡з НАСГ зареестровано низку кл!н!чних синдром!в: ас-теычний, диспептичний, абдом!нально-больо-вий, гепатомегалп. Переважали астешчний, диспептичний синдроми, незначна гепатомегалп. Хвор! на НАСГ скаржились на загальну слабк!сть, нездужання, пщвищену втомлюва-н!сть, зниження ф!зичноТ та розумовоТ праце-здатност!, пщвищену драт!влив!сть, психоемо-ц!йну лабшьысть, ¡похондр!ю, порушення фор-мули сну (безсоння вноч! та сонлив!сть удень). Зазначен! симптоми спостер!галися у 73% ви-падк!в ! за своею сукупыстю складають асте-но-вегетативний (астеычний) синдром, виник-нення якого пов'язано з накопиченням незне-шкоджених печ!нкою токсичних продукт!в ка-табол!зму б!лк!в, ендо- та екзотоксиыв, молекул середньоТ маси, недоокислених продукт!в вуглеводного обм!ну у системному кровооб!гу, тобто е кл!н!чним вщображенням синдрому ¡н-токсикацп. Незначну гепатомегал!ю, щ!льну консистенц!ю печ!нки, встановлену п!д час паль-паци, виявляли у 64% випадк!в. Хворих на НАСГ також турбував б!ль або вщчуття важкост!, пе-реповнення у прав!й пщреберый та еп!гастраль-н!й дшянках (больовий синдром встановлено у 51% випадк!в), пост!йний або перюдичний, ни-ючого характеру. Об'ективы симптоми: незначна гепатомегал!я (64%), щ!льна консистенц!я печ!нки, субктеричысть склер (14,6%), ксан-томатоз пов!к (30,8%). Бюх!м!чы показники: п-перб!л!руб!нем!я (у межах 22-28 мкмоль/л) пе-реважно за рахунок кон'югованоТ фракцп, в!д-сутысть або незначне (до 25% в!д належних) пщвищення активност! АлАТ та/або АсАТ, дис-л!пщем!я. За допомогою УЗД печ!нки у хворих !з НАСГ виявлено в!рог!дний ступ!нь гепатомегалп, середньозернисту трансформац!ю струк-тури та неоднорщне ущ!льнення (пперехоген-н!сть, "яскравють") паренх!ми печ!нки внасл!-док ТТ дифузноТ жировоТ шфшьтрацм, а також стеатоз печ!нки !стотного ступеня.
Серед хворих на г!потиреоз виявлено так! кл!ычы його ознаки: сух!сть шюри (70%), пог!р-шення пам'ят! (64%), м'язову слабк!сть (42%), втомлюваысть (70%), судоми (24%), нестер-пн!сть холоду (84%), одутл!сть обличчя/пов!к (44%), закрепи (56%), осиплють голосу (34%). Практично в ус!х пацюнт!в !з ппотиреозом були нервово-психны (депрес!я, порушення пам'ят!, когытивы розлади), множинн! нейром'язов! порушення (зниження рефлекс!в).
Пор!вняльний анал!з суб'ективних та об'ек-тивних синдром!в, притаманних хворим на ЦД-2 у склад! МС у репонах !з ЙД ! без такого, показав, що у хворих на МС у репонах !з ЙД прояви НАСГ (дискомфорт у правому пщребер'Т' -68%, гепатомегал!я - 86%, диспепсичний синдром - 40%, астеычний синдром - 75%) трапля-ються значно част!ше, н!ж у хворих на МС у репонах без ЙД (39%, 50%, 34% ! 72% випадк!в вщповщно). Водночас треба констатувати, що частота розвитку основних кл!н!чних синдром!в у хворих на МС ! ппотиреоз пор!вняно з попе-редыми групами в!рог!дно зростала: дискомфорт у правому пщребер'Т - 68%, гепатомега-л!я - 81%, диспепсичний синдром - 28%, астеычний синдром - 93% випадк!в.
Серед обстежених перед початком л!куван-ня дом!нувала декомпенсац!я захворювання -86%. Постпранд!альна гл!кем!я у хворих ус!х груп перевищувала р!вень базальноТ у середньому в 1,2 разу. Результати дослщження ступеня гл!ку-вання гемоглоб!ну показали в!рог!дне зб!льшення вщносного вм!сту НЬА1с у хворих груп 1 ! 2 в 1,9 разу, групи 3 - у 2 рази, групи 4 - в 1,9 разу пор!вняно з ПЗО. У груп! хворих !з ппотиреозом спостер!гався в!рог!дно вищий р!вень НЬА1с пор!вняно з ус!ма хворими на МС та патентами без ЙД (табл. 1, рис. 1).
Досл!дження вм!сту !нсул!ну в кров! натще виявило в ус!х групах в!рог!дну г!пер!нсул!нем!ю, яка у хворих групи 1 перевищувала показник у груп! ПЗО у 7,8 разу, у хворих групи 2 - у 6,3 разу, групи 4 - у 6,1 разу, а у пацюнт!в групи 3 вм!ст Е1 натще перевищував норму у 9,2 разу. Обчислення загальноприйнятих !ндекс!в 1Р, зок-рема 1МТ, вказуе на наявысть !стотноТ 1Р у вс!х хворих: показник в!рог!дно перевищував контроль вщповщно на 44%, 45% ! 41%, а у хворих !з ппотиреозом (група 3) - на 58%, тобто тут зм!ни були найб!льшими (табл. 1, рис. 1).
До характерних ознак 1Р вщносять також ожир!ння центрального типу, яке визначають за окружыстю тали згщно з критер!ями ЮР (2005). ОТ була в!рог!дно бшьшою у хворих ж!нок груп 1, 2 ! 4 на 46%, 42% ! 54% вщповщно пор!вняно з ПЗО, у груп! 3 (хвор! з ппотиреозом) - на 56%. Анал!з результат!в обчислення !ндексу Саго показав в!рог!дне зменшення його в ус!х хворих. Але найб!льш !стотний стутнь 1Р встановлено у хворих !з г!потиреозом: !ндекс 1Р був нижчий за показник у ПЗО у 4 рази, а також пор!вняно з! вс!ма хворими на МС та патентами без ЙД
Таблиця 1
Показники вуглеводного обм\ну та \нсул\норезистентност\ у хворих на метабол\чний синдром у динам\ц\ л\кування гл\меп\ридом \ метформ\ном (М±т)
Показник Термiни ПЗО Групи хворих
лiкування п=30 1 2 3 4
Глюкоза натще перед початком 4,81 ±0,07 9,31±0,46* 8,83±0,37* 8,91±0,70* 9,12±0,37*
2 тиж. 6,43±0,30*/ ** 6,50±0,20*/ ** 6,08±0,45*/ ** 6,51±0,26*/ **
3 мiс. 6,49±0,31*/ ** 6,56±0,20*/ ** 6,14±0,46*/ ** 6,58±0,26*/ **
6 мю. 6,56±0,31*/ ** 6,63±0,20*/ ** 6,20±0,46*/ ** 6,64±0,26*/ **
Постпрандiальна глiкемiя перед початком 6,52±0,13 11,63±0,52* 11,19±0,46* 11,35±0,75* 11,32±0,43*
2 тиж. 8,53±0,29*/ ** 8,19±0,26*/ ** 8,71±0,41*/ ** 8,38±0,24*/ **
3 мiс. 8,62±0,29*/ ** 8,28±0,27*/ ** 8,80±0,42*/ ** 8,47±0,24*/ **
6 мю. 8,70±0,29*/ ** 8,36±0,27*/ ** 8,89±0,42*/ ** 8,55±0,24*/ **
НЬ А I с, % перед початком 4,97±0,21 9,39±0,40* 9,11 0,41* 9,73±0,58* 9,50±0,39*
3 мiс. 8,07±0,32*/ ** 8,11 0,29' 7,83±0,41*/ ** 8,31±0,28*/ **
6 мiс. 7,99±0,31*/ ** 8,03±0,29*/ ** 7,75±0,41*/ ** 8,22±0,28*/ **
1МТ, кг/м2 перед початком 24,57±0,34 35,34±0,83* 33,62±0,60* 39,00±1,52* 34,69±0,64*
2 тиж. 35,28±0,82* 33,59±0,60* 39,00±1,52* 34,62±0,65*
3 мю. 35,13±0,79* 33,50±0,58* 38,70±1,45* 34,45±0,61*
6 мiс. 32,00±0,77*/** 31,47±0,59*/** 38,40±1,37* 34,33±0,59*
Е1, мк МО/мл перед початком. 1 1,84 0,13 92,55±8,43* 75,72±7,83* 109,98±3,97* 72,85±13,59*
3 мю. 62,38±7,37*/** 66,69±13,80* 72,97±0,96*/** 57,66±7,25*
iндекс НОМА 1Я перед початком 2,55±0,03 31,07±2,91* 29,87±1,72* 47,75±5,70* 30,51±6,53*
3 мiс. 14,95±1,79*/** 19,25±4,53*/** 15,35±1,75*/** 13,82±1,75*/**
6 мiс. 14,80±1,77*/** 19,06±4,49*/** 15,20±1,73*/** 13,68±1,74*/**
Прим/'тка: * - в1рогщна р1зниця з показником у здорових оаб (р<0,05); ** - в1рогщна р1зниця з показником перед початком лКування (р<0,05); групи хворих: 1 - з ЙД, 2 - без ЙД, 3 - з ппотиреозом, 4 - з НАСГ.
(р<0,05). Даними, що пщтверджують наявысть 1Р, е в^огщне зростання ¡ндексу НОМД-!Я в уск трупах спостереження. Зокрема, у хворих груп 1, 2 ¡ 4 ¡ндекс НОМД-!Я перевищував норму у 12 раз^, групи 3 - у 19 раз^.
Аналю результат¡в досл¡дження показник¡в вуглеводного обмну показав прямий кореляцй ний взаемозв'язок м¡ж НЬД1с ¡ р¡внем ендоген-ного ¡нсул¡ну (г=0,597, р=0,001), мж НЬД1с ¡ показником НОМД-!Я (г=0,565, р=0,001), м¡ж показниками НОМД-!Я ¡ ОТ у чолов¡к¡в (г=0,419, р=0,0008) та у ж¡нок (г=0,475, р=0,000), НОМД-!Я ¡ 1МТ (г=0,205, р=0,0078), що досить ясно св¡дчить про зв'язок 1Р ¡з вюцеральним ожирн-ням; а також прямий кореляцшний взаемозв'язок м¡ж показниками НОМД-!Я ¡ постпран-д¡альною глкемюю (г=0,313, р=0,000). Добра компенсац¡я ЦД асоц¡юeться з п¡двищеним р¡в-нем ендогенного ¡нсулну, що доводить взаемозв'язок компенсаци ЦД з 1Р. Було також вста-новлено прямий кореляцмний взаемозв'язок м¡ж показниками НОМД-!Я ¡ р¡внем ТТГ, що вщоб-
ражае функц¡ональний стан ЩЗ (г=0,583, р=0,001) ¡ п¡дтверджуe зв'язок 1Р з функц¡eю ЩЗ. Hаявн¡сть зворотного кореляцшного взае-мозв'язку м¡ж показниками НОМД-!Я ¡ йодур¡eю (г=0,238, р=0,0052) вказуе на зв'язок 1Р з дефи цитом йоду в бюсферк
Отже, особлив¡стю хворих на ЦД-2 у склад¡ МС у поеднаны з г¡потиреозом було формуван-ня найвищого ступеня 1Р.
Ураження печнки за МС проявляеться неал-когольним стеатогепатитом (НАСГ). Аналю по-казниюв вуглеводного обм¡ну у ракурс¡ пор^-няння хворих на МС залежно вщ наявност¡ НАСГ (табл. 1, рис. 1) вказуе на ¡стотну пперглкемго натще та постпранд¡альну в грут 4. Зокрема, у хворих ¡з НАСГ гл¡кем¡я натще перевищувала показник ПЗО в 1,9 разу, постпранд^льна - в 1,2 разу. ВфогщноТ р¡зниц¡ м¡ж показниками в ¡нших групах зареестровано не було. Аналопч-ну тенденц¡ю зм¡н встановлено щодо вмюту НЬД1с: в¡рог¡дне його збтьшення у груп¡ 4 в 1,9 разу пороняно з ПЗО.
Глюкоза натще, ммоль/л ( M ± m ) 10,0-.-.-.—
9,5 9,0 8,5 8,0
7.5 7,0
6.6 б,0 5,5 5,0
Ï
£
I □ I до лк Y АЛ ч-з 2 тиж ч-з 3 míc i • I ч-з б míc
A1
A2
A3
A4
ОТ (жжки), см ( M ± m )
122 120 11s 11б 114 112 110 108 10б 104 102 100 98 * * *
» * »
* *
- 71 I i
1 1 * * * * m
S 1 i
* ** t ш
1 * ш
i i щ
* 1 * щ
S щ
A1 A2 A3 A4
I □ I до лiк УУА ч-з 2 тиж kV\] ч-з З мю I • I ч-з б мю
El, мкМО/мл i M ± m )
120
110 100 90
so
70 б0 50 40
I □ I до лк
ч-з З мю KXN ч-з б мic
Hb A I c, % i M ± m )
10,5
10,0 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0
I□I до лк YM ч-з 3 míc кЖ1 ч-з б míc
A1
A2
A3
A4
б
ОТ (чоловiки), см ( M ± m ) 11б
114 112 110 108 10б 104 102 100 98
I □ I до лк У^Л ч-з 2 тиж K4N ч-з З мic ч-з б мю
г
iндекс HOMA IR i M ± m ) б0-.-.-
55 50 45 40 З5 З0 25 20 15 10
S
* *
** **
VV É
A1
* * ** **
1"
I до л^ I ч-з З мю I ч-з б мic
A2
A3
A4
д
Рис. 1. Динaмiкa пoкaзникiв вyглeвoднoгo oбмiнy тa iнcyлiнopeзиcтeнтнocтi нa тл'1 тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм: a - глюкoзa нaтщe; б - глiкoвaний гeмoглoбiн; в - oкpyжнicть тaлiï
y жiнoк; г - oкpyжнicть тaлiï y чoлoвiкiв; д - eндoгeнний iнcyлiн; e - iндeкc HOMA-IR. * - вipoгiднa piзниця з пoкaзникoм у здopoвиx ociá (p<0,05); ** - вipoгiднa piзниця з пoкaзникoм пеpед пoчaткoм лiкyвaння (p<0,05).
*
*
*
*
*
í
а
s
*
г
г
>1= *
** **
e
Piвeнь EI в кpoвi нaтщe зacвiдчив meprncy-лiнeмiю y фут 4 i пepeвищyвaв пoкaзник П3O y б,2 paзy (p<0,05), aлe нe був вipoгiднo бiльшим, ыж y гpyпax xвopиx бeз HACT. Знaчнi mep^^e-мiя та гiпepiнcyлiнeмiя y xвopиx iз HACГ вказу-ють на нaявнicть icтoтнoгo cтyпeня пepифepич-нoï ткaниннoï IP, щo пiдтвepджyeтьcя вipoгiдним знижeнням iндeкcy Caro y фут з HA^ на 32%. !нший, бiльш пoкaзoвий мapкep cтyпeня IP -HOMA-IR, y xвopиx iз HACГ був бтьшим за та-кий y П3O y 12 paзiв. Oбчиcлeння iншиx загаль-нoпpийнятиx iндeкciв IP, зoкpeмa IMT, OT, вказуе на наявнють IP y гpyпi 4: IMT пepeвищyвaв кoнтpoль y xвopиx iз HACГ на 41%, (p<0,05) бeз мiжгpyпoвoï piзницi. Bиявлeнo вipoгiднe збть-шeння OT пopiвнянo з П3O y гpyпi xвopиx iз HACГ на 4б% y ж^к i на 24% y чoлoвiкiв.
Oтжe, мeтaбoлiчними пepeдyмoвaми poзвит-ку HACГ е гiпepглiкeмiя нaтщe та пocтпpaн-дiaльнa, гiпepiнcyлiнeмiя, пiдвищeння piвня гли кoвaнoгo гeмoглoбiнy, зpocтaння IP.
Harni дocлiджeння зacвiдчили y xвopиx ycix гpyп icтoтнe змeншeння piвня aдипoнeктинy пo-piвнянo з кoнтpoлeм (табл. 2, pиc. 2.). ^й пo-казник y xвopиx фупи 1 бyлo знижeнo y 5,2 paзy, гpyпи 2 - y 3,13 paзy, гpyпи 3 - y 5,1 paзy, гpyпи 4 - y 5,2 paзy пopiвнянo з П3O з нaявнicтю вipo-гiднoï piзницi мiж гpyпaми 2 i 1, 3, 4. Piвeнь pe-зиcтинy вipoгiднo пepeвищyвaв кoнтpoльний y гpyпax 1, 3 i 4.
Bcтaнoвлeнo взaeмoзв'язoк мiж piвнями ади-пoцитoкiнiв i TTГ. 3вopoтний кopeляцiйний вза-eмoзв'язoк вcтaнoвлeнo мiж piвнями TTГ i ади-пoнeктинy в ycix xвopиx на MC (г=-0,2651, p=0,0418), y xвopиx на MC y penorn з ЙД (r=-0,4723, p=0,031), y xвopиx на MC iз HACГ (r=-0,5052, p=0,006). Ha наш пoгляд, цe cвiд-чить пpo зв'язoк piвня aдипoцитoкiнiв iз фун-кцieю щитoпoдiбнoï зaлoзи.
Kopeляцiйний aнaлiз дoвiв нaявнicть звopoт-нoгo кopeляцiйнoгo взaeмoзв'язкy мiж HOMA-IR i aдипoнeктинoм в ycix xвopиx на MC (r=-0,3593, p=0,003), y тому чиcлi y жiнoк (r=-0,3345, p=0,022), y чoлoвiкiв (r=-0,5284 p=0,024). Ha^ cильнiшим цeй зв'язoк виявивcя y гpyпi xвopиx на ЦД-2 y cклaдi MC iз гiпoтиpeoзoм (r=-0,8972, p=0,039), y гpyпi па^ен™, якi мeшкaють в yмo-вax ЙД (r=-0,5575, p=0,004), y xвopиx iз HACГ (r=-0,4698, p=0,004). Bмicт aдипoнeктинy звopoт-нo кopeлювaв з OT (r=-0,3850, p=0,0011), y тому чиот y жiнoк (r=-0,4452, p=0,0015). Пpoтe ми нe виявили взaeмoзв'язкy мiж aдипoнeктинoм та
peзиcтинoм, aдипoнeктинoм та IMT, peзиcтинoм i HOMA-IR, peзиcтинoм i OT. 3нaйдeнo звopoт-ний кopeляцiйний взaeмoзв'язoк мiж кopтизoлoм
1 aдипoнeктинoм (r=-0,3257, p=0,0443), TNF-a i aдипoнeктинoм (r=-0,2803, p=0,044).
Orne, актива^я cиcтeми цитoкiнiв вiдiгpae важливу poль y фopмyвaннi cиндpoмy IP. Peзyль-тати нaшиx дocлiджeнь cвiдчaть, щo y xвopиx на ЦД-2 y cклaдi MC IP acoцiюeтьcя зi знижeним piвнeм aдипoнeктинy та пiдвищeним - peзиcти-ну. Hизький piвeнь aдипoнeктинy та пiдвищeний piвeнь peзиcтинy y cиpoвaтцi кpoвi мoжyть poз-глядaтиcь як мapкepи MC. Bмicт aдипoнeктинy y cиpoвaтцi кpoвi нeгaтивнo кopeлюe з HOMA-IR, тяжкютю дiaбeтичнoï диcлiпiдeмiï, cтyпeнeм вю-цepaльнoгo oжиpiння (OT) i piвнями TT^ TNF-a та кopтизoлy. Koнцeнтpацiя peзиcтинy була та-кoж збiльшeнoю, пpoтe пoв'язaнa з даним цито-к^м IP нe нocить cиcтeмнoгo xapa^epy.
У xвopиx ycix гpyп вcтaнoвлeнo icтoтнe тдви-щeння вмicтy TNF-a, IL-6, CPБ пopiвнянo з П3O (табл. 2, pиc. 2), яге бyлo найбiльшим y xвopиx iз гiпoтиpeoзoм. Bиявлeнo пpямий кopeляцiйний взaeмoзв'язoк мiж piвнями TTГ i CPБ (r=0,5479, p=0,000), TTГ i TNF-a (r=0,6921 p=0,0001), TTГ i IL-6 (r=0,5842, p=0,00004). Ha наш пoгляд, icнye зв'язoк iнтeнcивнocтi зaпaльнoï вiдпoвiдi з фун-кцieю ЩЗ. Bipoгiднoï зaлeжнocтi дocлiджyвaниx пoкaзникiв вiд нaявнocтi ЙД вcтaнoвлeнo нe бyлo.
Bиявлeнo пpямий кopeляцiйний взае-мoзв'язoк мiж вмicтoм HbA1c та eндoгeннoгo ^ул^у (r=0,597, p=0,000), HbA1c i piвнeм rep-тизoлy (r=0,245, p=0,032), TNF-a (r=0,425, p=0,0002), IL-6 (r=0,525, p=0,00001). Cтyпiнь кoмпeнcацiï ЦД acoцiюeтьcя з пiдвищeним вмю-тoм TNF-a, IL-6, кopтизoлy та eндoгeннoгo rncy-лну, щo дoвoдить взаeмoзв'язoк кoмпeнcaцiï ЦД з IP i пoтyжнicтю зaпaльнoï вiдпoвiдi.
Haвeдeнi peзyльтaти cвiдчaть пpo тicний зв'язoк i взaeмoзyмoвлeнicть пopyшeнь вyглe-вoднoгo oбмiнy, нeйpo-гyмopaльниx, iмyнниx мexaнiзмiв гoмeocтaзy, фyнкцioнaльнoгo cтaнy пeчiнки, ЩЗ i жиpoвoï тканини y xвopиx на ЦД-
2 y cклaдi MC в yмoвax йoднoгo дeфiцитy. Цe дoзвoлилo нам cфopмyлювaти нoвy загальну пaтoгeнeтичнy кoнцeпцiю poзвиткy та пpoгpe-cyвaння гiпoтиpeoз-acoцiйoвaнoгo MC y xвopиx, якi мeшкaють в yмoвax йoднoï нeдocтaтнocтi.
Aнaлiз впливу кoмбiнoвaнoï тepaпiï глiмeпi-pидoм i мeтфopмiнoм на пepeбiг MC виявив таю peзyльтaти: пoлiпшeння caмoпoчyття, змeншeння oзнaк acтeнiзaцiï, диcпeпcичниx пpoявiв i бoлю
Таблиця2
Р\вень гормон\в жирово! тканини - адипонектину та резистину, прозапальних циток\н\в -СРБ, ТМРата !Ь-6, Е1 та кортизолу у хворих на метабол\чний синдром у динам\ц\ л\кування гл\меп\ридом \ метформ\ном (М±т)
Показник Термши ПЗО Групи хворих
лiкування п=30 1 2 3 4
Адипонектин, мкг/мл перед початком 2,35±0,36 0,45±0,07* 0,75±0,16* 0,46±0,08* 0,45±0,07*
3 мiс. 0,68±0,04 */ ** 1,08±0,17* 0,65±0,08* 0,80±0,08 */ **
Резистин, нг/мл перед початком 3,44±0,34 6,68±0,58* 4,70±1,43 6,68±0,58* 6,68±0,58*
3 мiс. 4,70±0,26* / ** 4,26±0,16* 4,70±0,26 */ ** 5,68±0,20 *
Е1, мкМО/мл перед початком 11,84 0,13 92,55±8,43* 75,72±7,83* 109,98±3,97* 72,85±13,59*
3 мiс. 62,38±7,37*/** 66,69±13,80* 72,97±0,96*/** 57,66±7,25*
6 мю. 60,98±7,22*/** 66,03±13,66* 72,25±0,95*/** 56,46±7,05*
СРБ, мг/л перед початком 3,17±0,28 19,39±3,36* 9,04±1,19* 26,99±5,68* 16,44±2,43*
3 мiс. 15,73±2,44* 7,98±0,77* 21,23±3,89* 14,46±1,81*
6 мю. 14,11±1,82* 7,34±0,53* 16,15±2,96* 10,38±1,36*/**
TNF- о, пг/мл перед початком 19,49±0,97 49,53±8,33* 31,69±4,15* 61,06±9,56* 49,53±8,33*
3 мiс. 36,16±3,72 * 28,33- 1,17* 46,63±6,05 * 36,29±3,71 **
11_-6, пг/мл перед початком 1,02±0,18 2,33±0,29* 3,22±0,37* 2,30±0,35* 2,57±0,38*
3 мiс. 2,07±0,44* 2,91±0,55* 2,02±0,31* 2,03±0,29*
Кортизол, нг/л перед початком 120,19- 13, 229,19- 10,52* 188,94±9,54* 224,78±14,83* 224,78±14,83*
3 мю. 186,21 9,15* * 187,80±5,78* 156,53±3,01*/* 164,03±2,26*/*
6 мiс. 166,42±9,06*/* 185,94±7,56* 155,59±2,98*/* 158,06±2,19*/*
Примлка: * - в'фопдна р1зниця з показником у здорових осб (р<0,05); ** - врогдна р1зниця з показником перед початком л/кування (р<0,05); групи хворих: 1 - з ЙД, 2 - без ЙД, 3 - з ппотиреозом, 4 - з НАСГ.
у ногах вщбувалося лише на 10-12-й день вщ початку л^вання. До 14-15-го дня у пацюн^в уск пщгруп зникли спрага ¡ сухють у ротк У той же термн у бшьшост хворих зменшилися бшь ¡ в¡дчуття важкост у прав¡й п¡дреберн¡й д¡лянц¡ тощо. У табл. 1 ¡ рис. 1 наведено динамку змн показниюв вуглеводного обм¡ну та 1Р пщ впли-вом л¡кування метформ¡ном ¡ гл¡меп¡ридом у хворих на ЦД 2-го типу у склад¡ МС, як мешка-ють у репонах ¡з р¡зним йодним забезпеченням.
Через 2 тижы в¡д початку л^вання було за-реестровано в¡рог¡дне зниження глкеми натще у хворих групи 1 на 31%, групи 2 - на 26,4%, групи 3 - на 31,8%, групи 4 - на 28,6% пороняно з показниками перед початком лкування. Аналопчно зменшувалась глкемт натще у хворих через 3 ¡ 6 мюяцО л¡кування.
П¡сля лкування постпранд^льна гл¡кем¡я у хворих уск груп в¡рог¡дно зменшилася на 2326%. Водночас через 2 тижы, 3 ¡ 6 м¡сяц¡в лкування у хворих дослщжуваних груп постпран-д¡альний р¡вень глюкози був вфогщно вищим за показники у контрольый груп¡.
Анал¡з НЬД1с свщчить, що п¡д впливом ба-
зовоТ терап¡Т вм¡ст його у кров¡ через 3 м¡с. ли кування в^огщно знизився у групах 1, 3 ¡ 4 на 14,1%, 19,5% ¡ 12,5% в¡дпов¡дно, а у груп 2 по-казник мав лише тенденщю до зниження (р>0,05). Через 6 м¡сяц¡в ысля зак¡нчення курсу л¡кування в уск хворих вм¡ст НЬД1с продовжу-вав знижуватися. Сл¡д також наголосити, що компенсацп ЦД за показниками глкеми та НЬД1с п¡д впливом терапи метформ¡ном ¡ глметри-дом вдалося досягти у 22% випадюв, решта пац¡eнт¡в мали стан субкомпенсац¡Т.
Вмют у кров¡ ¡нсул¡ну натще через 3 ¡ 6 мюя-щв л¡кування в¡рог¡дно знизився у групах 1, 3 ¡ 4, проте фактичноТ нормал¡зац¡Т показника пю-ля лкування зареестровано не було. Водночас через 6 мюяцО л¡кування вмют у кров¡ ¡нсул¡ну у хворих груп 1, 3 ¡ 4 в^опдно знизився на 34,2%, 34,4% ¡ 22,5% в¡дпов¡дно, що вказуе на ¡стот-ний внесок базовоТ терап¡Т у подолання пперн сулнеми та 1Р у ц¡лому.
Отже, курс л^вання комб¡нац¡eю тметри-ду з метформном тривал¡стю 6 мюяцО прив¡в до стаб¡льноТ тривалоТ нормалгёацп вм¡сту глюкози у кров¡ (понад 6 м¡сяц¡в). П¡сля проведено-
Глюкоза натще, ммоль/л ( M ± m ) 10,0-.-.-.—
9,б 9,0 8,5 B,0
7.5 7,0
6.6 б,0 б,б б,0
£
i
I
I □ I до лк YM ч-з 2 тиж S3 ч-з 3 míc [ ■ i ч-з б míc
ОТ (жЫки), см ( M ± m )
122 120 118 11б 114 112 110 108 10б 104 102 100 98
I □ I до лк ч-з 2 тиж ч-з З мю ч-з б мю
A1
A2
A3
A4
El, мкМО/мл ( M ± m )
120
110 100 90 80 70 б0 50 40
I □ I до лк
ч-з 3 мю KXN ч-з б мю
Hb A I c, % i M ± m )
10,5
10,0 9,5 9,0 8,5 8,C 7,5 7,0
I □ I до лк ч-з 3 míc ч-з б míc
A1
A2
A3
A4
б
ОТ (чоловки), см ( M ± m ) 11б
114 112 110 108 10б 104 102 100 98
I □ I до лк ч-з 2 тиж ч-з 3 мю ч-з б мю
г
iндeкс HOMA IR i M ± m ) б0-.-.-
fl
* * ** **
i
I до л^ I ч-з 3 мic I ч-з б мю
A1
A2
A3
A4
д
Рис. 2. Динaмiкa пoкaзникiв aдипoнeктинy, peзиcтинy, пpoзaпaльниx цитoкiнiв, C-peaктивнoгo бшт тa кopтизoлy нa тл'1 тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм: a - aдипoнeктин; б - peзиcтин;
в - C-peaктивний бiлoк; г - чинник нeкpoзy пухпин а; д - iнтepлeйкiн-6; e - кopтизoл. - вipoгiднa piзниця з пoкaзникoм у здopoвиx ociá (p<0,05); * - вipoгiднa piзниця з пoкaзникoм пеpед пoчaткoм лiкyвaння (p<0,05).
*
Ё
A1
A2
A3
A4
а
s
ч
¥
¥
* *
* *
:
е
го лкування пoкaзник HOMA-IR вipoгiднo зни-зивcя y гpyпi 1 вдвiчi, y гpyпi 2 - в 1,6 paзy, y гpyпi 3 - y 3,14 paзy та y фут 4 - y 2,2 paзy, натомють нe нopмaлiзyвaвcя i був вipoгiднo ви-щим за пoкaзник y гpyпi кoнтpoлю.
Динaмiкa змiн пoкaзникiв зaгaльнoпpийнятиx iндeкciв IP, зoкpeмa IMT, нe вказуе на icтoтнe ïï змeншeння в ycix гpyпax xвopиx - пoкaзник ви poгiднo нe змeншyвaвcя чepeз 2 тижнi та 3 ми cяцi, пiд впливoм тepaпiï вдaлocя дocягти вipo-гiднoгo змeншeння IMT лишe чepeз б мicяцiв лкування. Змни були нaйбiльшими y гpyпax 1 i 2 i пepeвищyвaли пoкaзники пepeд пoчaткoм лiкyвaння на 9,5% i 13,1% вiдпoвiднo. Дo xapa^ тepниx oзнaк IP ^щ вiднecти тaкoж нaявнicть oжиpiння aбдoмiнaльнoгo типу, якe визначають за oкpyжнicтю тaлiï (кpитepiï IDF). 3ayвaжимo, щo вipoгiднe змeншeння OT cпocтepiгaлocя y жнок лишe чepeз б мюящв бaзoвoгo лiкyвaння y гpyпax 1 i 3 на 9,2% i 10,2% вiдпoвiднo та y чoлoвiкiв y фут 2 на 10,2%.
Щодо piвнiв aдипoнeктинy та peзиcтинy, пpo-зaпaльниx цитoкiнiв (TNFa, IL-6, CPБ), EI, rep™-золу y xвopиx на ЦД-2 y cкладi MC y динaмiцi лiкyвaння мeтфopмiнoм i глiмeпipидoм, чepeз 3 мюяц вiд початку лiкyвaння було зapeecтpoвaнo вipoгiднe збiльшeння piвня aдипoнeктинy y xвo-pиx гpyпи 1 на 33,9%, фупи 4 - на 43,7% пopiв-няно з показниками пepeд лiкyвaнням. ^нста-товано вipoгiднe змeншeння piвня peзиcтинy y xвopиx гpyпи 1 на 29,6%, фупи 3 - на 29,7% пopiвнянo з показниками пepeд початком л^-вання. Mи нe cпocтepiгaли вipoгiдниx змiн piвнiв aдипoнeктинy y гpyпax 2 i 3, а також peзиcтинy y гpyпax 2 i 4 пщ впливом лiкyвaння, xoчa показни-ки мали тeндeнцiю до нopмaлiзaцiï.
Aктивaцiя cиcтeми aдипoцитoкiнiв вщфае важливу poль y фopмyвaннi IP. Peзyльтaти на-шиx дocлiджeнь cвiдчaть, що y xвopиx на ЦД-2 y cклaдi MC пiд впливом комбнованого лiкyвaння мeтфoмiнoм i глiмeпipидoм знижeння IP i нop-мaлiзaцiя глiкeмiï пpивoдили до пiдвищeння piвня aдипoнeктинy та знижeння piвня peзиcтинy.
Aнaлiзyючи динaмiкy piвнiв пpoзaпaльниx цитоюыв, cлiд кoнcтaтyвaти вiдcyтнicть cy^e-вого впливу тepaпiï на aктивaцiю cиcтeми, фopмyвaння мiкpoзaпaлeння y xвopиx на MC в ycix oбcтeжeниx гpyпax, xoчa показники TNF-a, IL-6, CPБ мали тeндeнцiю до знижeння, алe цi змiни нe були вipoгiдними. Cлiд також вщзначи-ти, що вcтaнoвлeнo icтoтнe знижeння piвня rep-тизолу пiд впливом базового лкування чepeз 3
i б мюящв y xвopиx гpyпи 1 на 27,4%, фупи 3 -на 30,8%, фупи 4 - на 29,1% пopiвнянo з показниками пepeд початком лiкyвaння.
Oтжe, зaдoвiльний глiкeмiчний кoнтpoль пiд впливом комбновано!' тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм y xвopиx на ЦД 2-го типу y cклaдi MC cyпpoвoджyeтьcя вipoгiдним змeншeнням IP, гiпepiнcyлiнeмiï, гiпepкopтизoлeмiï, збiльшeнням piвня aдипoнeктинy, змeншeнням piвня peзиc-тину та тeндeнцieю до знижeння piвнiв пpoзa-пaльниx цитоюшв нeзaлeжнo вiд нaявнocтi йодного дeфiцитy, гiпoтиpeoзy та HACГ.
BÈCHOBKÈ
1. Дoвeдeнo виcoкy eфeктивнicть комбно-вaнoï тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм щодо пoлiпшeння пoкaзникiв вyглeвoднoгo oбмiнy, IP, змeншeння гiпepiнcyлiнeмiï y xвopиx на мeтa-бoлiчний cиндpoм нeзaлeжнo вiд нaявнocтi йодного дeфiцитy, гiпoтиpeoзy та нeaлкoгoльнoгo cтeaтoгeпaтитy.
2. Bиявлeнo позитивний вплив комбнова-нoï тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм на ци-тoкiнoвий пpoфiль: збiльшeння piвня aдипoнeк-тину, змeншeння piвня peзиcтинy та тeндeнцiю до знижeння piвнiв пpoзaпaльниx цитoкiнiв y xвopиx на мeтaбoлiчний cиндpoм нeзaлeжнo вщ нaявнocтi йодного дeфiцитy, гiпoтиpeoзy та нe-алкогольного cтeaтoгeпaтитy.
3. Пщ впливом тepaпiï глiмeпipидoм i мeт-фopмiнoм кoнcтaтoвaнo вipoгiднe змeншeння гiпepкopтизoлeмiï.
4. Ha тлi кoмбiнoвaнoï тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм y па^ен^в iз мeтaбoлiчним ^н-дpoмoм вiдбyвaлocя знижeння мacи тiлa та по-мipнe змeншeння oкpyжнocтi тaлiï.
Пepcпeктиви пoдaльшиx дocлiджeнь
Дoцiльним е вивчeння впливу кoмбiнoвaнoï тepaпiï глiмeпipидoм i мeтфopмiнoм на показники ^тинного, гyмopaльнoгo iмyнiтeтy, фун-кцioнaльний стан пeчiнки y xвopиx на мeтaбo-лiчний cиндpoм, що cпpиятимe пiдвищeнню eфeктивнocтi тepaпeвтичниx зaxoдiв, змeншeн-ню вщштка пpoгpecyвaння cyдинниx ycклaднeнь.
ËITEPATÔPA
1. Про затвердження пpoтoкoлiв нaдaння мeдич-нoÏ дoпoмoги ça cпeцiaльнicтю "Eндoкpинoлo-гiя": Haкaз MO3 У^ши вiд 22. 0б. 2009 № 356. - К., 2009. - бб c.
2. Píbн peзиcтинy в циpкyляцiÏ xвopиx нa цyкpo-вий дiaбeт 2 типу: вiднoшeння дo cклaдoвиx мeтaбoлiчнoгo cиндpoмy | M.Ю.Гopшyнcькa, Ю.1. Kapaчeнцeв, H.C. Kpacoвa тa iн. || Ïpo-
блеми ендокринноТ патологи. - 2007. - №1. -С. 5-14.
3. A Desktop Guide to Type 2 Diabetes // J. Diabetic Medicine. - 1999. - Vol.16. - P. 716-730.
4. Adiponectin and cardiovascular disease response to therapeutic interventions / S.H. Han, M.J. Quon, J.A. Kim, K.K. Koh // Coll Cardial. - 2007.
- Vol.49. - P. 531-538.
5. Asymmetric dimethylarginine, cortisol/cortosone ratio, and C-peptide: Markers for diabetes and cardiovascular risk? / J. Anderson, J. Carlquist, W. Roberts et al. // American Heart Journal - 2007.
- Vol.153. - P. 67-73.
6. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R.Jr. D'Fgostino, G. Howard et al. // Circulation. - 2000.
- Vol.102. - P. 42-47.
7. Comparison of serum concentrations of C-reacti-ve protein, TNF-alpha, and IL6 between elderly Korean women with normal and impaired glucose tolerance / K.M. Choi, J. Lee, K.W. Lee, J.A. Seo et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2004. - Vol.64.
- P. 99-106.
8. Das U.N. Is metabolic syndrome X an inflammatory condition? // Exp. Biol. Med. - 2002. -Vol.227. - P. 987-997.
9. Kovalyova O. The level of interleukin-6 and C-re-active protein in patient with metabolic syndrome / O. Kovalyova, O. Gerasymenko // Sixteenth European Meeting on Hypertension. - 2006. - P. 214.
10. Lindmark S. Insulin resistance, endocrine function and adipokines in type 2 diabetes patients at different glycaemic levels: potential impact for glucotoxicity in vivo / S. Lindmark, J. Buren, J.W. Eriksson // Clinical Endocrinology. - 2006. -Vol.65. - P. 301-309.
11. Maternal interleukin-6: marker of faetal growth and adiposity / T. Radaelli, J. Uvena-Celebrezze, J. Minium, L. Huston-Presley et. al. // Soc. Gynecol. Invest. - 2006. - Vol.13. - P. 53-57.
12. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the Amerecan Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson, E. Ferrannini, R.R. Holman, R. Serwin, B. Zinman // Diabetologia. - 2009. - Vol.52. ? P. 17-30.
13. Pittas A.G. Adipocytokines and insulin resistance / A.G. Pittas, N.A. Joseph, A.S. Greenberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol.89, № 2. -P. 447-452.
14. Plasma adiponectin concentration and tumor necrosis factor-(alpha) system activity in learn non-diabetic offspring of type 2 diabetic subjects / I. Kowalska, M. Straczkowski, A. Nikolajuk, A. Kru-kowska et al. // European Journal of Endocrinology. - 2006. - Vol.154(2). - P. 319-324.
Дата надходження до редакцИ 11.10.2011 p.
15. Shuldiner A. Resistin, obesity, and insulin resistance - the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ / A. Shuldiner, R. Yang, D. Gong // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P. 1345-1346.
16. The correlation between adiposity and adiponectin, tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and high sensitivity C-reactive protein levels. Is adipocyte size associated with inflammation in adults? / M. Bahceci, D. Gokalp, S. Bahceci et al. // Endocrinol. Invest. - 2007. - Vol.30. - P. 210-214.
17. Wellen K.E. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hota-misligil // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112, № 12. - P. 1785-1788.
РЕЗЮМЕ
Влияние комбинированной терапии глимепиридом и метформином на инсулинорезистентность, уровень адипокинов и провоспалительных цитокинов у больных метаболическим синдромом Н.В. Скрипник
В работе представлены данные изучения влияния комбинированной терапии глимепиридом и метформином на показатели углеводного обмена, инсулинорезистентность, уровень адипокинов и провоспалительных цитокинов у больных метаболическим синдромом, проживающих в регионах с йодной недостаточностью и без нее. Доказана высокая эффективность комбинированной терапии препаратом группы сульфанилмочевины диапиридом (глимепиридом) и препаратом группы бигуанидов диафор-мином (метформином) ВАТ "Фармак". Аргументирована необходимость внедрения в жизнь современной стратегии лечения сахарного диабета 2-го типа в составе метаболического синдрома.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром, инсулинорезистентность, адипокины, глимепирид, метформин.
SUMMARY
Effect of combination therapy with glimepiride and metformin on insulin resistance, the level of adipokines and proinflammatory cytokines in patients with metabolic syndrome N. Skrypnyk
The article presents the study of the influence of combination therapy with metformin and glimepiride on carbohydrate metabolism, insulin resistance, and the level of adipokines and proinflammatory cytokines in patients with metabolic syndrome living in regions with iodine deficiency, and without it. Proved highly effective combination therapy with sulfonylurea diapiridom (glimepiride) and drug group diaforminom biguanide (metformin) OJSC "Far-mak"". The necessity of enforcing a modern strategy of treatment of type 2 diabetes mellitus, the basis of which the compensation of metabolism are proved.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, insulin resistance, adipokines, glimepiride, met-formin.
