CC BY
23
О.С. Ларш, М.Л. Кирилюк, О.Е. Третяк, М.С. Черенько, Л.В. Щекатурова, Т.1. Дашук
ГОРМОНАЛЬНА АКТИВН1СТЬ ЖИРОВО1 ТКАНИНИ ТА КЛАСТЕРИ МЕТАБОЛ1ЧНОГО СИНДРОМУ В ОС1Б З ОЖИР1ННЯМ НА ТЛ1 ФОРМУВАННЯ 1НСУЛ1НОРЕЗИСТЕНТНОСТ1
Украгнсъкий науково-практичний центр ендокринног хгрурги, трансплантаци ендокринних оргашв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
ВСТУП
Значну роль у патогенез! метабол1чного синдрому (МС) i прогресуваны Ысулнорезистен-тност (IP) в^грають гормони, що утворюються у бшм жировм тканин! (ЖТ). Доведено, що ЖТ бере активну участь у метабол!чних процесах i продукуе низку гормонально активних речовин -адипоцитоюыв, що справляють р!зноспрямова-ний вплив на оргаызм i за порушення взаемоди провокують розвиток, перш за все, асоцмова-них з ожирЫням захворювань - ппертоычноТ хво-роби, атеросклерозу, ¡шем!чноТ хвороби серця (IXC), цукрового д!абету (ЦД) 2-го типу.
Наявысть IP е складовою МС, згщно з ви-значенням М!жнародноТ д!абетичноТ федерацп (IDF, 2005), разом ¡з порушенням системи гемостазу та наявыстю хроычного субкл!ычного запалення [5]. Тому мета даноТ роботи поляга-ла у вивчены взаемозв'язюв м!ж концентрац!ею адипоцитоюыв i ступенем IP в ос!б ¡з надм!р-ною масою тша.
МАТЕР1АЛ I МЕТОДИ
Розрахунок ступеня IP проводили у 55 хво-рих на МС. Цих огрядних пащен^в розподтили на 2 репрезентативы групи: першу склали хвор! з наявыстю ожирЫня без ознак IP ! показником Ыдексу НОМА-IP до 2,7 (18 ос!б), другу - хвор! з ожирнням р!зного ступеня та наявыстю IP -Ыдекс НОМА-IP складав понад 2,7 (37 ос!б). За-уважимо, що до дослщження не включали хво-рих, як! отримували лкування Ысулном, осюль-ки екзогенний Ысулн може давати хибно позитивы результати щодо ндексу IP.
Стан вуглеводного обмЫу визначали за р!в-нями глкованого гемоглобну (НЬА1с) та Ысул!-ну [8]. Стан лтщного обмну характеризували за вмютом у кров! холестерину, триглщерид!в (ТГ), лтопротеТыв високоТ щтьнооп (ЛПВЩ), ли попротеТыв низькоТ щшьност (ЛПНЩ).
Вм!ст !нсул!ну, прозапальних циток!н!в ! л!по-
циток!н!в визначали !муноферментним методом !з використанням !муноферментного анал!зато-ра IEMS Reader MF (Labsystems, Ф!нлянд!я). Леп-тин, нсулн, сексстероТдзв'язуючий глобулш (ССЗГ) визначали за допомогою д!агностикум!в ф!рми DRG diagnostics (Ымеччина), адипонек-тин, резистин - ф!рми Bio Vendor (Чех!я), шпбк тор тканинного активатора плазмногену 1 (PAI-1) - ф!рми Technoclone GMBH (Австр!я), молекулу адгезп судинного ендотелю 1-го типу (VCAM-1) - ф!рми Bender MedSystem (Австр!я), нтерлейкн^ (IЛ-8) - ВАТ "Цитоюн" ^Ф), чин-ник некрозу пухлин а (ЧНП-а) - ВАТ "ПротеТно-вий контур" ^Ф).
Iндекс НОМА-IP (Homeostasis model assessment) розраховували за формулою [17]: HOMA-IR =
= ¡нсулш (мкМО/мл) х глюкоза (ммоль/л) / 22,5.
Модель визначення ндексу НОМА-IR вважа-еться надмним маркером наявност IP [14, 18]. Цей показник вщображае взаемини м!ж глюко-неогенезом ! продукц!ею нсулЫу Р-кл!тинами пщшлунковоТ залози та мае доведену кореля-цю з! ступенем ендотел!альноТ дисфункцп, п-перкоагуляцп та дислтщемп нав!ть без порушення толерантност до вуглевод!в [14].
Статистичну обробку отриманих результат проводили методом вар!ацмноТ статистики. Ви рогщысть р!зниць (р) оцнювали за критер!ем "t" Стьюдента. Pезультати дослщжень визнава-ли в!рогщними у випадках, коли р не перебшь-шувало 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Анал!з отриманих даних виявив в!ропдну р!з-ницю м!ж групами 1 ! 2 у показниках вуглеводного обмну (табл. 1). Середый р!вень глкова-ного гемоглобну у пац!ент!в групи 2 перевищу-вав норму, що св!дчить про наявн!сть у них ЦД 2-го типу на тл! IP та ппершсулшемп.
СтупЫь IP у патента групи 2 стввщносився з
Таблиця 1
Морфометричш та бюх1м1чш показники в обстежених залежно вщ ¡ндексу
¡нсулшорезистентност (М±т)
Група 1 Група 2
Показник (НОМА-1Р<2,7; (НОМА-1Р>2,7; Р
п=18) п=37)
1МТ, кг/м2 27,7±1,2 34,5±1,2 0,004
Вiк, роки 49,7±8,5 58,1±2,8 -
ОТ, см 91,2±6,7 104,1 ±4,1 0,0001
ТГ, ммоль/л 1,83±0,24 2,3±0,89 0,079
Холестерин, ммоль/л 4,87±0,96 5,75±0,91 0,18
ЛПНЩ, ммоль/л 2,52±0,07 3,47±0,08 0,038
ЛПВЩ, ммоль/л 1,15±0,32 1,16±0,41 0,35
1нсулш, мкОД/мл 7,41±0,44 13,21 ±1,95 0,049
НЬА1с, % 5,6±0,8 8,3±0,21 0,015
бтьшим ¡ндексом маси тта (1МТ), тривал0им тер-мЫом наявност¡ надм^но)' маси тта та перевагою в¡сцерального ожир¡ння, яке оцЫювали за окруж-н¡стю тали (ОТ). За результатами аналкзу ¡ншого компонента МС - дислодеми - в^опды зм¡ни в¡дзначено лише для ЛПНЩ, р¡вень яких переви-щував норму у груп¡ 2, що св¡дчить про прогре-сування дислодемп у даноí категор¡í пац¡eнт¡в як тригера атерогенезу на ™ пперЫсулЫеми.
Результати визначення вм¡сту адипоцитою-ыв наведено у табл. 2 ¡ на рис. 1.
Як видно з отриманих результата, вм¡ст леп-тину був в¡рог¡дно б¡льшим (р=0,018) у груп¡ па-цюнтш ¡з нормальними показниками НОМA-IR, що або свщчить про протекторну роль щодо формування 1Р цього цитоюну в ос¡б ¡з пщви-щеною масою тта, або вказуе на неоднознач-н¡сть рол¡ лептину у розвитку 1Р в огрядних о^б.
Це п¡дтверджуeться даними експерименталь-
них наукових дослщжень [2, 3, 16], згщно з яки-ми стутнь резистентност¡ до ¡нсул¡ну значно зменшувався внасл¡док введення лептину з на-ступною активац¡eю г¡поталамусом адренерпч-но'( системи, що приводить до збшьшення ¡нсу-л¡нонезалежного надходження глюкози у м'язи та лтоцити, пригн¡чення секрецп ¡нсул¡ну та сприяння ефективному використанню глюкози ¡нсулнозалежними тканинами. Але е й ¡нш¡ дан¡ [1, 12, 15], що свщчать про пряму кореляцю вм¡сту лептину з¡ ступенем порушень вуглевод-ного обм¡ну, кшькютю в¡сцерального жиру та дисл¡п¡дем¡eю. Натомють, на нашу думку, така кореляцт буде адекватною для пор¡вняння здо-рових ос¡б ¡ пац¡eнт¡в з ожирЫням (1МТ>30 кг/м2) ¡з МС. Додатковим п¡дтвердженням цього факту е виявлене нами в¡рог¡дне зниження вмюту адипонектину у груп¡ пацюн^в з 1Р понад 2,7 (р<0,05; табл. 2).
Таблиця 2
Bм¡ст л¡поциток¡н¡в ¡ сексстеро'щзв'язуючого глобул¡ну в обстежених залежно вщ ступеня
¡нсулшорезистентност (М±т)
Група 1 Група 2
Показник (НОМА-1Р < 2,7; (НОМА-1Р>2,7; Р
п=18) п=37)
Лептин, нг/мл 2610±190 2075±126 0,018
Резистин, нг/мл 4,97±1,31 5,94±1, 15 0,18
Адипонектин, мкг/мл 0,66±0,02 0,38±0,01 0,025
1Л-8, пкг/мл 64,5 1 14,6 66,3±15,4 0,44
ССЗГ, нмоль/л 69,1±14,4 62,9±15,1 0,19
VCAM-1, нг/мл 28,1±9,3 28,5±11,6 0,12
PAI-1, ОД/мл 18,3±0,3 14,8±0,4 0,025
ЧНП-а, пкг/мл 12,4' 2,5 17,1±3,54 0,20
HOMA-IP<2,7 HOMA-IP>2.7
3000 2500 2000 1500 1000 500
лептин, нг/мл
Рис. 1. Bmí^ лeптинy y Kpoâi oбcтeжeниx зaлeжнo в'щ cтyпeня iнcyлiнopeзиcтeнтнocтi.
Tarax пoкaзoвo, щo пiдвищeний piвeнь лeп-тину cпocтepiгaвcя y фут ocí6 iз IMT 27,7± ±1,2 кг/м2 y cepeдньoмy впpoдoвж 5,5±2,3 poкy, a у фут iз пiдвищeнoю IP IMT мaв знaчeння 34,5±1,2 кг/м2, i тpивaлicть oжиpiння y cepeдньo-му cклaдaлa 17,3±5,9 poкy. ^ вкaзye нa звopoтнicть мeтaбoлiчниx пopyшeнь y paзi пpoвe-дeння вчacниx aдeквaтниx зaxoдiв щoдo знижeн-ня вaги, щo пiдтвepджyeтьcя peзyльтaтaми кл^ч-ниx дocлiджeнь, пpиcвячeниx тepaпiï MC [4, 9, 19].
Oтжe, в ocí6 iз вiдcyтнicтю IP (HOMA-IR<2,7) i нaдмipнoю мacoю тiлa бeз oжиpiння (IMT<30 кг/м2) пiдвищeний piвeнь лeптинy у кpoвi нe зaвжди e oзнaкoю лeптинopeзиcтeнтнocтi, якa мae мicцe нa тлi poзвинyтиx фopм oжиpiння з нaявнicтю ycix cклaдoвиx MC.
Bиявлeний фaкт пpoтeктopнoï дм лeптинy нa фopмyвaння MC cпiввiднocитьcя зi знижeнням piвня aдiпoнeктинy у фут з HOMA-IR пoнaд 2,7 пopiвнянo з гpyпoю бeз IP (p<0,05; pиc. 2).
0,7 □ НОМА-
in , п
0,6
0,5 Н0МА-1Р> 2,7
0,4
0,3
0,2
од
0
адипонектин,мкг/мл
Рис. 2. Вмют aдипoнeктинy y кpoвi oбcтeжeниx зaлeжнo в'щ iндeкcy iнcyлiнopeзиcтeнтнocтi.
Aдипoнeктин - oдин iз ключoвиx чинниюв у peгyляцiï гoмeocтaзy глюкoзи, викoнye фун-кцiю eндoгeннoгo iнcyлiн-ceнcитaйзepy. Toмy знижeння piвня цитoкiнy у пaцieнтiв гpyпи 2 (HOMA-IP>2,7) пiдтвepджye нaявнicть cтaлoгo пopyшeння вyглeвoднoгo oбмiнy. Haвпaки, у гpyпi з пoкaзникoм HOMA-IP<2,7 вищий piвeнь aди-пoнeктинy нe лишe пiдкpecлюe вiдcyтнicть пo-pyшeнь вyглeвoднoгo oбмiнy (вipoгiднo нижчi piвнi iнcyлiнy, глiкoвaнoгo гeмoглoбiнy), aлe й пpямo cпiввiднocитьcя з нижчими piвнями ЛП^Щ, щo зacвiдчye йoгo aнтиaтepoгeннy дiю. У гpyпi 2 (нoмa-IP>2,7) нижчий плaзмoвий pi-вeнь aдипoнeктинy мoжe oбyмoвлювaти вipoгiд-нe пiдвищeння piвня ЛП^Щ (лiпoпpoтeïни з нaйбiльшим aтepoгeнним пoтeнцiaлoм) [7, 11]. Bipoгiднoï piзницi у piвняx ЛП^Щ i TГ мiж гpyпa-ми пopiвняння нe виявлeнo.
Hизкa нayкoвиx дocлiджeнь дeмoнcтpyють, щo нa ™i oжиpiння, пopyч з IP, poзвивaeтьcя peзиcтeнтнicть дo aдипoнeктинy, щo мoжe c^o-pювaти тpyднoщi у лiкyвaннi oжиpiння тa o6ó-мoвлювaти нeeфeктивнicть тepaпeвтичниx зaxo-дiв [10]. Haми нe бyлo oтpимaнo пiдтвepджeнь ^oro cпocтepeжeння, ocкiльки aнaлiз piвня aди-пoнeктинy пpoдeмoнcтpyвaв знижeння йoгo пpo-тeктивнoï здaтнocтi зi збiльшeнням IMT i зa нaявнocтi IP. Mи нe знaйшли тaкoж вipoгiднoï piзницi у piвняx CCЗГ мiж гpyпaми пopiвняння.
Зa нaшими дaними, piвeнь 1Л-8 у плaзмi кpoвi ocí6 iз нopмaльними пoкaзникaми IP тaкoж нe вiдpiзнявcя вiд тaкoгo у фут з пiдвищeними пoкaзникaми IP, тoдi як кoнцeнтpaцiя ЧHП-a бyлa бiльшoю у гpyпi 2, xoчa ця piзниця нe дocяглa мeжi вipoгiднocтi (p=0,2). ЧHП-a е oдним iз клю-чoвиx мeдiaтopiв poзвиткy IP. Зpocтaння eкcпpe-ciï гeнa ЧHП-a в aдипoцитax зa нaявнocтi oœ^ piння тa збiльшeння ce^e^'í цьoгo цитoкiнy клiтинaми жиpoвoï т^нини cyпpoвoджyeтьcя пpoпopцiйним збiльшeнням cтyпeня IP [6, 13]. Bin,-cyтнicть вipoгiднoï piзницi мiж пopiвнювaними гpyпaми у пoкaзникy ЧHП-a мoжe пoяcнювaтиcь тим, щo вci xвopi гpyпи 2 пpиймaли мeтфopмiн у кoмплeкcнoмy лiкyвaннi пopyшeнь вyглeвoднoгo oбмiнy piзнoгo cтyпeня, a з дaниx лiтepaтypи ви дoмo, щo нa тлi лiкyвaння мeтфopмiнoм вжe чe-peз 3 мюяц вiдбyвaeтьcя вipoгiднe знижeння пo-пepeдньo пiдвищeнoгo piвня ЧHП-a [6, 13].
BÈCHOBKÈ
1. Гiпepiнcyлiнeмiя мoжe мaти мicцe в o^ pядниx ocí6, aлe бeз пopyшeння тoлepaнтнocтi
до вуглеводщ, що обумовлено розвитком характерно)' для метаболнного синдрому ранньо) ¡н-сул¡норезистентност¡.
2. Р^ень гл¡кованого гемоглоб¡ну 5,7±0,1% у пацюнтю з ожир¡нням ¡ порушеною толеран-тн¡стю до глюкози можна вважати розподть-ним критер¡eм для визначення порушення вуг-леводного обм¡ну.
3. Вмют лептину у кров¡ е в¡рог¡дно бть-шим у пацюнтю ¡з нормальними показниками НОМA-IR, що вказуе на неоднозначн¡сть рол¡ лептину у розвитку ¡нсул¡норезистентност¡ в огряд-них ос¡б. У хворих ¡з НОМA-IR понад 2,7 в^опдно меншою е концентрац¡я адипонектину у кровк
Л1ТЕРАТУРА
1. Дедов И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2006. -№1. - С. 7-13.
2. Коваль С.М. Р\вн\ адипонектину кров\ у хворих на г\пертон\чну хворобу з метабол\чними пору-шеннями / С.М. Коваль, 1.О. Сн\гурська, Л.М. Цьома // Експерим. \ кл\н\ч. медицина. -2010. - №4. - С. 67-70.
3. Косыгина А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани /
A.В. Косыгина, О.В. Васюкова // Пробл. эндокринологии. - 2009. - №1. - С. 44-50.
4. Маньковский Б.Н. Метаболический синдром -принципы патогенетической терапии / Б.Н. Маньковский // Лекарь. - 2008. - №1/2 (7-8). - С. 42-45.
5. Метаболический синдром: полезный термин или клинический инструмент? Доклад комитета экспертов ВОЗ // М\жнар. ендокринол. журнал. - 2010. - №4. - С. 95-104.
6. Оценка внутриклеточного синтеза провоспали-тельного цитокина фактора некроза опухоли у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа с использованием проточной цитофлуориметрии / Т.Е. Суслова, И.В. Кологривова, О.Н. Огуркова [и др.] // Сиб. мед. журнал. - 2010. - №2, вып. 2. - С. 129.
7. Серпенко В.О. Дисл\попротеТнем\Т при цукро-вому д\абет\ 2 типу: основн\ напрями л\кування (огляд л\тератури та власних досл\джень) /
B.О. Серг\енко // Журн. Нац. акад. мед. наук УкраТни. - 2012. - №2. - С. 205-216.
8. Стандарти д\агностики та л\кування (За редакцию М.Д. Тронька) - К.: Здоров'я УкраТни, 2005. -312 с.
9. Федорова М.М. Влияние снижения массы тела на концентрацию адипонектина у больных ожирением и сахарным диабетом 2-го типа / М.М. Федорова // Клин. лабор. диагностика. -2009. - №8. - С. 10-11.
10. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight / Y. Qi, N. Takahashi, S.M. Hileman [et al.] // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, №5. - P. 524529.
11. Adiponectin is an independent predictor of all-cause mortality, cardiac mortality, and myocardi-al infarction in patients presenting with chest pain / E. Cavusoglu, C. Ruwende, V. Chopra [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, №19. - P. 23002309.
12. Beltowski J. Leptin and the regulation of endot-helial function in physiological and pathological conditions / J. Beltowski // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2012. - Vol. 39, №2. - P. 168-178.
13. Cawthorn W.P. TNF-alpha and adipocyte biology / W.P. Cawthorn, J.K. Sethi // FEBS Lett. - 2008. -Vol. 582, №1. - P. 117-131.
14. De Souza C.J., Eckhardt M., Gagen K. et al. Effects of pioglitazone on adipose tissue remodeling with in the setting of obesity and insulin resistance // Diabetes. - 2001. - Vol. 50. - P.1863-1871.
15. Eckel R.H. The metabolic syndrome / R.H. Eckel, S.M. Grundy, P.Z. Zimmet // Lancet. - 2005. -Vol. 365, №9468. - P. 1415-1428.
16. Leptin concentrations are associated with higher proinsulin and insulin concentrations but a lower proinsulin/insulin ratio in non-diabetic subjects / S.M. Haffner, H. Miettinen, L. Mykkanen, M.P. Stern // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -1998. - Vol. 22, №9. - P. 899-905.
17. Matthews D.R. Hosker J.P. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ?-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. - 1985. -Vol. 28. - P. 412-419.
18. Pittas A.G., Joseph N.A., Greenberg A.S. Adipo-cytocines and Insulin Resistance // J. Clin. En-docrin. Metab. - 2004. - Vol. 89. - 2. -P. 447-452.
19. Plasma leptin levels and incidence of heart failure, cardiovascular disease, and total mortality in elderly individuals / W. Lieb, L.M. Sullivan, T.B. Harris [et al.] // Diabetes Care. - 2009. -Vol. 32, 4. - P. 612-616.
РЕЗЮМЕ
Гормональная активность жировой ткани и
кластеры метаболического синдрома у лиц с
ожирением на фоне формирования
инсулинорезистентности
A.C. Ларин, М.Л. Кирилюк, Е.Э. Третяк,
М.С. Черенько, Л.В. Щекатурова, Т.И. Дашук
Анализ содержания липоцитокинов в крови тучных больных в зависимости от степени инсулинорезистентности (ИР) показал, что содержание лептина был достоверно больше в группе пациентов с нормальными показателями НОМА-IR, что либо свидетельствует о протекторной роли этого цитокина по отношению к формированию ИР у лиц с повышен-
ной массой тела, либо указывает на неоднозначность роли лептина в развитии ИР у тучных людей. Этот факт указывает на то, что повышенный уровень лептина в крови не всегда является обязательным условием и/или критерием формирования метаболического синдрома у больного с ожирением, так как, по данным наших исследований, не всегда повышение уровня лептина в крови обусловливает степень ИР. Полученные данные по концентрации лептина в крови соотносятся со снижением концентрации ади-понектина в крови больных с индексом ИР выше 2,7 по сравнению с пациентами без ИР.
Ключевые слова: метаболический синдром, ин-сулинорезистентность, ожирение, цитокины.
SUMMARY
Hormonal activity of adipose tissue and metabolic syndrome clusters in obese patients with insulin resistance
O. Larin, M. Kirilyuk, O. Tretyak, M. Cherenko, L. Shchekaturova, T. Daschuk
The level of blood lipocytokines in obese patients according to the degree of insulin resistance (IR) showed that the content of leptin was significantly greater in patients with normal HOMA-IR, or indicates the protective role of this cytokine with respect to the formation of IR in patients with elevated body weight, or indicates ambiguity role of leptin in the development of IR in obese individuals. This fact indicates that elevated levels of leptin in the blood is not always a prerequisite and/or criteria of metabolic syndrome in obese patients, since, according to our research does not always increase the level of leptin in the blood leads to the degree of IR. The data obtained from the concentration of leptin in the blood correlate with the decrease of adiponectin concentration in blood of patients with an index above 2.7 as compared to patients without IR.
Key words: metabolic syndrome, insulin resistance, obesity, cytokines.
Дата надходження до редакцп 12.06.2013 p.
