CC BY
81
УДК 615.017:616.079; 615.2/.3
О. В. Ласукова, Л. Н. Маслов, А. В. Крылатое, Т. В. Ласукова
ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИОКАРДА
К ДЕЙСТВИЮ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ
В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крыс исследовали кардиопротекторный эффект селективных и неселективных агонистов каннабиноидных (СВ) рецепторов при ишемии и реперфузии в конечной концентрации 0.1 и 1.0 мкМ. Установлено, что кардиопротекторный эффект оказывают агонист СВ1-рецепторов АСРА, агонист СВ1- и СВ2-рецепторов НЦ-210 и агонист СВ1- и СВ2-рецепторов СР 55,940. Селективный агонист СВ2-рецепторов 1МН 133 (0.1 мкМ) и агонисты СВ1- и СВ2-рецепторов анандамид и ме-танандамид не оказывали цитопротекторный эффект. Установлено, что кардиопротекторный эффект НЦ-210 связан с активацией СВ1-рецепторов.
Ключевые слова: каннабиноидные рецепторы, изолированное сердце.
Несмотря на значительные успехи в кардиологии, патофизиологии и фармакологии вопрос о профилактике и лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ) остается открытым. В клинической практике единственным эффективным методом лечения ОИМ является возобновление коронарной перфузии в зоне ишемии, что достигается с помощью тромболитической терапии, коронарной ангиопластики или коронарного шунтирования [1]. Эффективность этих методов определяется временным интервалом между моментом возникновения коронаротромбоза и моментом восстановления коронарного кровотока. Чем короче этот интервал, тем меньше кардиомиоцитов погибает в зоне ишемии и тем лучше результаты лечения. Необратимые повреждения в кардиомиоцитах возникают уже после 15-минутной ишемии, а через 6 ч после коронароокклюзии в зоне ишемии завершается процесс гибели клеток сердца [2]. Как правило, пациенты с ОИМ попадают в стационар через 2-3 ч после возникновения коронаротромбоза, т. е. тогда, когда ишемическое повреждения миокарда уже произошло. Однако возобновление коронарной перфузии приводит к реперфузионному повреждению сердца [3]. Применяемые для лечения ОИМ фармакологические препараты (лидокаин, Ь-адре-ноблокаторы, нитраты, антагонисты кальция) не способны повлиять на реперфузионные повреждения сердца. В связи с этим несомненный интерес вызывает поиск новых фармакологических препаратов, способных замедлить развитие ишемических и реперфузионных повреждений миокарда. Одним из перспективных направлений фармакологии и патофизиологии, направленных на решение данной проблемы, может явиться изучение защитных эндогенных механизмов ишемических и ре-перфузионных повреждений, т. е. феномена ишемического прекондиционирования (ИП) [4]. Суть названного феномена заключается в повышении устойчивости сердца к патогенному действию длительной ишемии после нескольких предваритель-
ных сеансов кратковременной коронароокклюзии и реперфузии [5]. Наиболее известными медиаторами ИП считают аденозин, брадикинин, опиоиды [6-10]. Недавно было показано, что эндотелий-протекторный эффект ИП не проявляется в условиях блокады каннабиноидных рецепторов [11]. Имеются единичные сведения о кардиопротектор-ном действии агонистов названных рецепторов. Так, группой канадских ученых под руководством Ф. Леписье показано снижение реперфузионного выброса креатинфосфокиназы (КФК) и лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) из миокарда под влиянием кан-набиноидов 2-арахидонилглицерола и пальмитои-лэтаноламина [12]. Однако это единственное исследование, результаты которого, по нашему мнению, нуждались в дальнейшем подтверждении. К тому же названными авторами не учитывался факт гетерогенности популяции каннабиноидных рецепторов, поскольку в работе были использованы их неселективные лиганды. Учитывая все вышесказанное, мы считаем целесообразным выяснить роль субтипов каннабиноидных рецепторов в формировании толерантности сердца к действию ишемии и реперфузии.
Материалы и методы
Эксперименты проводились на крысах-самцах линии Вистар массой 250-300 г. Сердце, выделенное из грудной клетки, помещали в ванночку со льдом, подвешивали за аорту к канюле установки изолированного сердца и перфузировали раствором Кребса-Хензелайта. Все эксперименты проводили по следующей схеме: 20 мин адаптации + 10 мин перфузии фармакологическим агентом + 10 мин перфузии без фармакологического агента («отмывка от препарата») + 45 мин тотальной ишемии + 30 мин реперфузии. Раствор Кребса-Хензелайта готовили на дистиллированной воде, которую подвергали дополнительной очистке на установке “Simplicity” компании MilHpore (Millipore, США). В качестве контроля были использованы изолированные сердца, которые перфузировали по следую-
щему протоколу: 20 мин адаптации + 10 мин перфузии с диметилсульфоксидом (DMSO, 0.01%) + 10 мин «отмывка от DMSO» + 45 мин тотальной ишемии + 30 мин реперфузии. Используемые в эксперименте препараты растворяли в диметилсуль-фоксиде и добавляли в перфузионный раствор. Конечная концентрация DMSO составляла в растворе 0.01%. В этой концентрации он не влиял на сократимость миокарда и устойчивость сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям [13]. В работе были использованы: агонист СВ1- и СВ2-рецепторов HU-210 ((6aR)-trans-3-(1,1-Dimethyl-heptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimeth-yl-6H-dibenzo [b,d]pyran-9-methanol) в конечных концентрациях 0.1 мкМ/л и 1 мкМ/л; селективный агонист СВ1-рецепторов ACPA (arachidonilcyclo-propilamid/N-(cyclopropil)-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosa-tetraenamide) в тех же концентрациях; агонист кан-набиноидных рецепторов анандамид (арахидони-лэтаноламид) - 1 мкМ/л; агонист каннабиноидных рецепторов метанандамид ((R)-N-(2-Hydroxy-1-methylethyl)-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenamide) - 1 мкМ/л; селективный агонист СВ2-рецепторов JWH 133 ((6aR,10aR)-3-(1,1-dimethylbutyl)-6a,7,1010a-
tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran) -0.1 мкМ/л; агонист СВ1- и СВ2-рецепторов СР 55,940 ((-)-cis-3-[2-Hydroxy-4-(1,1-dymethylhep-tyl)phenyl]-trns-4-(hydroxipropyl)cyclohexanol) - 0.1 и 1 мкМ/л. При выборе концентраций СВ-агони-стов мы опирались на ранее опубликованные нами данные о кардиопротекторной активности HU-210 [14]. Для изучения роли СВ1- и СВ2-рецепторов в реализации кардиотропных эффектов каннабинои-дов использовали селективный антагонист СВ1-рецепторов SR141716 (N-[piperidin-1-yl]-1-[1,2-
dichlorophenyl]-4-methyl-1H-pyrazole-3-caboxamid HCl) - в конечной концентрации 0.1 мкМ/л [15] и селективный антагонист СВ2-рецепторов SR144528 (N-(1S)-endo-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1] hepta-2-yl]-5-(4-chloro-3-methylphenyl)-1-(4-ethylbenzyl)-pyrazole-3-carboxamide) - в конечной концентрации 0.1 мкМ/л [15]. В конце эксперимента в перфузате, собранном за 30 мин реперфузии, определялся уровень креатинфосфокиназы (КФК) с помощью стандартных наборов CK NAC, (Marienhagen, Германия). Активность КФК определяли на спектрофотометре Smart Spec Plus (BioRad, США). Конечный результат выражали в мкмоль НАДН/мин в пересчете на 1 г ткани сердца за 30 мин реперфузии (U/г). Данные обрабатывали статистически, используя критерий Манна-Уитни.
Результаты и обсуждение
На первом этапе нашей работы для выявления наиболее мощного фармакологического агента мы провели сравнительный анализ агонистов СВ-ре-цепторов на предмет кардиопротекторного эффек-
та. С этой целью мы исследовали селективные НЦ-210, АСРА, JWH133 и неселективные анандамид, метанандамид, СР 55,940 агонисты каннабиноидных рецепторов.
Активацию каннабиноидных рецепторов миокарда проводили путем добавления в перфузионный раствор селективного агониста СВ1- и СВ2-ре-цепторов НЦ-210 в конечной концентрации 0.1 мкМ/л и 1.0 мкМ/л [14]. Контролем служили изолированные сердца крыс, которые перфузировали раствором Кребса-Хензелайта, содержащим DMSO в конечной концентрации 0.01 %, по той же схеме, что и опытные.
Каннабиноид НЦ-210 способствовал снижению степени повреждения кардиомиоцитов в условиях глобальной ишемии и последующей реперфузии. В результате перфузии изолированного сердца раствором Кребса-Хензелайта, содержащим агонист СВ-рецепторов НЦ-210 в большей концентрации, также наблюдался выраженный кардиопротектор-ный эффект. В этой серии экспериментов реперфу-зионный выброс КФК был в 2.2 раза ниже, чем в контроле (рис. 1). Таким образом, активация каннабиноидных рецепторов с с помощью НЦ-210 препятствует формированию необратимых повреждений кардиомиоцитов во время ишемии-реперфузии. Однако для ответа на вопрос о типе канна-биноидных рецепторов, участвующих в развитии кардиопротекторного эффекта каннабиноидов, и выявления механизма этого эффекта необходимо было провести дополнительные эксперименты с применением других агонистов. С этой целью в своих последующих экспериментах мы использовали:
- неселективный агонист СВ1 и СВ2-рецепто-ров СР 55,940,
- селективный агонист СВ1-рецепторов АСРА,
- селективный агонист СВ2-рецепторов JWH 133,
- агонист СВ1-рецепторов метанандамид,
- эндогенный агонист СВ1 и СВ2-рецепторов анандамид.
Рис. 1. Сравнительный анализ кардиопротекторного эффекта агонистов каннабиноидных рецепторов. Примечание: * - P<0.05 по сравнению с контролем
Такой широкий набор каннабиноидов обусловлен тем, что помимо «классических» клонированных СВ1- и СВ2-рецепторов существуют специфические рецепторы анандамида («анандамидовые рецепторы») и периферические СВ-рецепторы, чувствительные к эндоканнабиноиду пальмитои-лэтаноламиду [16, 17]. Поэтому в работе был использован целый ряд лигандов СВ-рецепторов, различающихся по способности взаимодействовать с различными субтипами каннабиноидных рецепторов.
Агонист СВ1- и СВ2-рецепторов СР 55,940 оказывает кардиопротекторное действие лишь в концентрации 0.1 мкМ/л. Кроме того, эффект СР 55,940 оказался менее выраженным, чем у НЦ-210 - другого агониста каннабиноидных рецепторов. При этом оба лиганда являются селективными агонистами СВ1- и СВ2-рецепторов. Мы полагаем, что более слабый кардиопротекторный эффект СР 55,940 связан с меньшим сродством этого каннаби-ноида к СВ-рецепторам по сравнению с НЦ-210.
Поскольку оба каннабиноида использовались в достаточно малой концентрации (0.1 мкМ/л), мы предположили, что их защитный эффект является результатом стимуляции СВ-рецепторов, а не следствием неспецифического мембраностабилизирующего действия препаратов. Вместе с тем данный вопрос требовал более подробного изучения по причине гетерогенности популяции каннабиноид-ных рецепторов. Исчезновение кардиопротектор-ного эффекта СР 55,940 по мере увеличения концентрации, по-видимому, связано с неспецифическим действием препарата, т. е. активацией пока не идентифицированных неканнабиноидных рецепторов, стимуляция которых негативно сказывается на устойчивости сердца к ишемии-реперфузии. Оставалось неизвестным, с каким типом СВ-рецепто-ров связан цитопротекторный эффект каннабинои-дов, поскольку оба препарата являются смешанными агонистами СВ1- и СВ2-рецепторов [18]. Наши дальнейшие исследования были продолжены в направлении изучения кардиопротекторных свойств эффектов селективных агонистов СВ1- и СВ2-ре-цепторов.
В следующей серии экспериментов мы исследовали кардиопротекторные свойства селективного агониста СВ1-рецепторов АСРА в концентрации 0.1 и 1 мкМ/л [14]. При этом нами было показано, что применение этого агониста в концентрации 0.1 мкМ/л не приводило к статистически достоверным изменениям активности КФК в перфузионном растворе до ишемии и в период реперфузии (рис. 1). Однако в большей концентрации препарат оказывал достоверный кардиопротекторный эффект (рис. 1). В экспериментах же с применением СВ1-агониста АСРА в конечной концентрации 1 мкМ/л
уровень КФК в растворе, оттекающем от сердца в период реперфузии, был в 1.75 раза ниже соответствующих величин контрольной группы (P<0.05; рис. 1). Полученные данные давали основание полагать, что кардиопротекторный эффект селективного агониста СВ1-рецепторов ACPA связан с активацией каннабиноидных рецепторов первого типа. При этом эффект препарата был дозозависимым, поскольку в меньшей дозировке ACPA не оказывал кардиопротекторного действия, а антине-кротический эффект СВ1-агониста отмечался только при использовании препарата в концентрации 0.1 мкМ/л. Однако в этом случае не исключена вероятность активации и СВ2-рецепторов и нельзя было исключить возможность того, что кардиопро-текторный эффект каннабиноидов связан с этим субтипом СВ-рецепторов, поскольку K у этого агониста к СВ2-рецепторам составляет 715 нМ [18]. В связи с этим мы провели эксперименты с агонистом СВ2-рецепторов JWH 133.
Для изучения роли СВ2-рецепторов в формировании устойчивости сердца к действию ишемии и реперфузии мы использовали селективный агонист СВ2-рецепторов JWH 133 в концентрации
0.1 мкМ/л [14]. Как следует из данных (рис. 1), перфузия изолированного сердца раствором Кребса-Хензелайта, содержащим агонист СВ2-рецеп-торов JWH 133 (0.1 мкМ/л), практически не повлияла на реперфузионный выброс КФК.
Таким образом, исследуемый агонист СВ2-ре-цепторов не проявил кардиопротекторных свойств на модели тотальной ишемии и реперфузии изолированного сердца. Этот факт может свидетельствовать в пользу того, что кардиопротекторный эффект каннабиноидов связан с активацией СВ1-ре-цепторов, расположенных в миокарде. Следует отметить, что в литературе имеются отдельные сведения о наличии кардиопротекторных свойств у СВ2-агонистов. В частности, в экспериментах in vivo на модели ишемии-реперфузии миокарда мышей было установлено, что введение JWH 133 в дозе 20 мг/кг интраперитонеально за 5 мин до начала реперфузии приводило к развитию антине-кротического эффекта [19]. В этих же опытах было показано, что развитие защитного эффекта активации СВ2-рецепторов сопровождается снижением степени выраженности окислительного стресса и уменьшением инфильтрации нейтрофилами очага некроза миокарда [19]. Возможно, что в данном случае кардиопротекторный эффект JWH 133 был обусловлен его неспецифическим действием, поскольку агонист СВ2-рецепторов JWH 133 вышеупомянутые авторы применяли в высокой дозировке (20 мг/кг). Наконец, в этих экспериментах использовалась модель ишемии и реперфузии in vivo, что не исключает влияния центральных, гумораль-
ных и иммунных факторов, снижающих реакции воспаления в миокарде [19].
Продолжением нашего исследования о роли каннабиноидов в формировании устойчивости миокарда к действию ишемии и реперфузии послужили серии экспериментов с применением агонистов каннабиноидных рецепторов: анандамида и его энзимоустойчивого аналога метанандамида. Исследуемые препараты в использованных нами концентрациях не влияли на исходный уровень креатинфосфокиназы в перфузате. В контрольной серии экспериментов с тотальной ишемией и реперфузией изолированного сердца развивались типичные для данного патологического воздействия необратимые повреждения кардиомиоцитов. Профилактическое применение анандамида не привело к ожидаемому защитному эффекту в обеих используемых нами концентрациях. Как показано на рис. 1, реперфузионный подъем активности креа-тинкиназы в оттекающем от сердца перфузате был практически таким же, как и в контрольной серии. Эффект метанандамида, примененного по аналогичной схеме, также сводился к весьма незначительному изменению активности КФК в реперфу-зионном периоде по сравнению с соответствующими величинами этого маркера повреждения сердца в контрольной группе (рис. 1).
Таким образом, оба исследуемых препарата [18] никак не повлияли на степень повреждения карди-омиоцитов во время ишемии и реперфузии. Данный факт мог быть связан со значительно меньшим сродством анандамида и метанандамида к каннабиноидным рецепторам, чем у рассмотренных выше синтетических СВ-агонистов [18]. Нельзя исключить возможность того, что анандамид и метанандамид подверглись энзиматическому гидролизу в ткани миокарда и по этой причине не оказали никакого эффекта на толерантность карди-омиоцитов к действию ишемии и реперфузии. Увеличение концентрации анандамида и его аналога могло привести к оккупации ваниллоидных или анандамидовых рецепторов, к которым они проявляют умеренное сродство [20, 21], поэтому мы ограничились концентрацией в 1 мкМ/л.
Итак, полученные нами данные свидетельствуют о том, что целый ряд каннабиноидов, независимо от структуры их молекул, оказывают кардио-протекторное действие в условиях ишемии и реперфузии миокарда. По способности проявлять цитопротекторный эффект они располагаются следующим образом: НЦ-210 > СР 55,940 > АСРА. Этот факт говорит о том, что их защитный эффект связан с активацией каннабиноидных рецепторов, так как наибольшее сродство к каннабиноидным рецепторам проявляет НЦ-210 [18]. Поскольку кардиопротекторный эффект проявлял селектив-
ный агонист СВ1-рецепторов АСРА, то можно было полагать, что цитопротекторный эффект кан-набиноидов связан с активацией СВ1-рецепторов. Однако по кардиопротекторной активности этот СВ1-агонист значительно уступал НЦ-210. Кроме того, антинекротический эффект АСРА отмечался только при использовании препарата в концентрации 1 мкМ/л, в которой он может активировать и СВ2-рецепторы [18]. Исходя из сказанного нельзя было исключить возможность того, что кардиопро-текторный эффект каннабиноидов связан с активацией СВ2-рецепторов. Вместе с тем агонист СВ2-рецепторов JWH 133 не проявил кардиопротектор-ных свойств на модели тотальной ишемии и реперфузии изолированного сердца. Следовательно, для окончательного решения вопроса о рецепторной природе кардиопротекторного действия каннаби-ноидов необходимо было проведение дополнительных экспериментов с использованием высокоселективных антагонистов СВ-рецепторов. С этой целью были проведены серии экспериментов с применением селективных блокаторов СВ1-(SR141716) и СВ2-рецепторов (SR144528).
Оказалось, что кардиопротекторный эффект каннабиноида НЦ-210 не проявляется в случае предварительной блокады СВ1-рецепторов с помощью SR141716 (рис. 2). Как показано на рис. 2, после перфузии изолированных сердец раствором, содержащим SR141716 (0.1 мкМ/л) и НЦ-210 (0.1 мкМ/л), реперфузионный выброс креатинкиназы практически не отличался от соответствующих значений контрольной серии. В то же время применение блокатора СВ2-рецепторов SR144528 не приводило к устранению кардиопротекторного эффекта НЦ-210 (рис. 2). При этом сами антагонисты никак не повлияли на уровень КФК в перфузате (данные не представлены).
мкМ/г X МИН
40 -і-----
35--------------
контроль ни-210 ЗШ4 БІІН кокіропь Ни-210 БЯН БЯН 1+ 4+ 1+ 4+
Ни-210 Ни-210 Ни-210 Ни-210
И сходные значения д о ише мии В о вр е мя р епер фузии
Рис. 2. Уровень КФК в перфузате до ишемии и во время реперфузии в сериях с применением агониста СВ1- и СВ2-рецепторов Ни-210 (0.1 мкМ/л), антагониста СВ1-рецепторов SR141716 (0.1 мкМ/л), антагониста СВ2-рецепторов SR141716 (0.1 мкМ/л). Примечание: * - Р<0.05 по сравнению с контролем. Контроль -ишемия и реперфузия
Таким образом, выполненные нами экспери- ванного перфузируемого сердца к действию то-
менты показали, что активация СВ1-рецепторов тальной ишемии-реперфузии.
обеспечивает повышение толерантности изолиро-
Список литературы
1. Сыркин А. С. Инфаркт миокарда. М.: Мед. информ. агентство, 2003. 466 с.
2. Маслов Л. Н. Коронарная перфузия, зона некроза, насосная функция миокарда и электрическая стабильность сердца после реваскуля-ризации инфарцированного миокарда // Ангиол. сосуд. хирург. 2007. Т. 13. № 4. С. 9-19.
3. Маслов Л. Н., Крылатов А. В., Ласукова О. В. Каннабиноидергическая регуляция сократимости сердца при ишемии/реперфузии // Вестн. Томского гос. пед. ун-та (Tomsk State Pedagogical University Bulletin). 2009. Вып. 3. С. 25-31.
4. Маслов Л. Н. Новые подходы к профилактике и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский мед. журн. 2010. Т. 25. № 2. С. 17-24.
5. Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation. 1986. Vol. 74. N 5. P. 1124-1136.
6. Liu G. S., Thornton J., Van Winkle D. M. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in rabbit heart // Circulation. 1991. Vol. 84. P. 350-356.
7. Goto M., Liu Y., Yang X.-M. Role of bradykinin in protection of ischemic preconditioning in rabbit hearts // Circ. Res. 1995. Vol. 77. P. 611-621.
8. Chien G. L., Mohtadi K., Wolff R. A. Naloxone blockade of ischemic preconditioning does not require central nervous system // Basic Res. Cardiol. 1999. Vol. 94. P. 136-143.
9. Miki T., Cohen M., Downey J. M. et al. Opioid receptor contributes to ischemic preconditioning through protein kinase C activation in rabbits // Mol. Cell. Biochem. 1998. Vol. 186. P. 3-12.
10. Schultz J. E. J., Rose E., Yao Z. Ischemic preconditioning is mediated by a peripheral opioid receptor mechanism in the intact rat heat // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997a. Vol. 29. P. 1355-1362.
11. Bouchard J. F., Lepicier Ph., Lamontagne D. Contribution of endocannabinoids in the endothelial protection afforded by ischemic preconditioning in the isolated rat heart // Life Sci. 2003. Vol. 72. N 16. P. 1859-1870.
12. Lepicier P., Bouchard J.-F., Lagneux C. Endocannabinoids protect the rat isolated heart against ischaemia // Br. J. Pharmacol. 2003. Vol. 139. N 4. P. 805-815.
13. du Toit E. F., Opie L. H. Antiarrhythmic properties of specific inhibitors of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase in the isolated perfused rat heart after coronary artery ligation // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. Vol. 23. N 6. P. 1505-1510.
14. Ласукова О. В., Маслов Л. Н., Крылатов А. В., Ермаков С. Ю. Значение СВ1- и СВ2-каннабиноидных рецепторов в регуляции функции миокарда в условиях нормоксии и постишемической реперфузии // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2008. Т. 29. № 4. С. 471.
15. Крылатов А. В., Маслов Л. Н., Ермаков С. Ю. и др. Отрицательный хронотропный эффект каннабиноидов и их водорастворимой эмульсии связан с активацией кардиальных СВ1-рецепторов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. Т. 142. № 10. С. 433-437.
16. Hanus L., Breuer A., Tchilibon S. HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. N 25. P. 14228-14233.
17. Jarai Z., Wagner J. A., Varga K. Cannabinoid-induced mesenteric vasodilation through an endothelial site distinct from CB1 or CB2 receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. N 24. P. 14136-14141.
18. Pertwee R. G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands // Curr. Med. Chem. 1999. Vol. 6. N 8. P. 635-664.
19. Montecucco F., Lenglet S., Braunersreuther V. CB(2) cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model of ischemia/reperfusion // J. Mol. Cell. Cardiol. 2009. Vol. 46. N 5. P. 612-620.
20. Di Marzo V., De Petrocellis L., Fezza F. Anandamide receptors. Prostaglandins // Leukot. Essent. Fatty Acids. 2002. Vol. 66. N 2-3. P. 377-391.
21. Howlett A. C. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptors // Pharmacol. Rev. 2002. Vol. 54. N 2. P. 161202.
Ласукова О. В., кандидат медицинских наук, мл. научный сотрудник.
НИИ кардиологии СО РАМН.
Ул. Киевская, 111а, Томск, Россия, 634012.
Томский государственный педагогический университет.
Ул. Киевская, 60, Томск, Россия, 634061.
E-mail: [email protected]
Маслов Л. Н., доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной кардиологии.
НИИ кардиологии СО РАМН.
Ул. Киевская, 111а, Томск, Россия, 634012.
E-mail: [email protected]
Крылатов А. В., кандидат медицинских наук, ст. научный сотрудник.
НИИ кардиологии СО РАМН.
Ул. Киевская, 111а, Томск, Россия, 634012.
E-mail: [email protected]
Ласукова Т. В., доктор биологических наук, профессор кафедры.
Томский государственный педагогический университет.
Ул. Киевская, 60, Томск, Россия, 634061.
E-mail: [email protected]
Материал поступил в редакцию 31.05.2011.
O. V. Lasukova, L. N. Maslov, A. V Krylatov, T V. Lasukova
EFFECT OF CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS ON THE CARDIAC RESISTANCE TO IMPACT OF ISCHEMIA AND REPERFUSION
In experiments with isolated perfused rat heart it was investigated cardioprotective effect of the selective and the nonselective cannabinoid receptor agonists during ischaemia and reperfusion at the final concentration of 0.1 and 1.0 mM. It was established that the CB1 agonist ACPA, the CB1- and CB2-receptor agonist HU-210 and the CB1- and CB2-receptor agonist СР 55,940 exhibit cardioprotective effect. The selective CB2-agonist JWH133 and the CB1-and CB2-receptor agonists anandamide and methanandamide did not exhibit cytoprotective effect. Cardioprotective effect HU-210 is depended on the activation of CB1-cannabinoid receptor.
Key words: Cannabinoid receptors, isolated heart.
Lasukova O. V
Scientific Research Institute of Cardiology SB RAS.
Ul. Kievskaya, 111a, Tomsk, Russia, 634012.
Tomsk State Pedagogical University.
Ul. Kievskaya, 60, Tomsk, Russia, 634061.
E-mail: [email protected]
Maslov L. N.
Scientific Research Institute of Cardiology SB RAS.
Ul. Kievskaya, 111a, Tomsk, Russia, 634012.
E-mail: [email protected]
Krylatov A. V.
Scientific Research Institute of Cardiology SB RAS.
Ul. Kievskaya, 111a, Tomsk, Russia, 634012.
E-mail: [email protected]
Lasukova T. V
Tomsk State Pedagogical University.
Ul. Kievskaya, 60, Tomsk, Russia, 634061.
E-mail: [email protected]
