CC BY
10
Науковий в^ник Львiвського нацюнального унiверситету ветеринарно! медицини та бiотехнологiй iMeHi С.З. Гжицького.
CepiH: Вeтeринарнi науки
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet9302 http://nvlvet.com.ua
UDC 619.616.993.192.1:636.92
The determination of acute toxicity parameters of "Imkar-120"
A.A. Fotina1, V.A. Levytska2
'Sumy National Agrarian University, Sumy, Ukraine
2State Agrarian and Engineering University in Podilya, Kamianets-Podilskyi, Ukraine
Article info
Received 15.01.2019 Received in revised form
21.02.2019 Accepted 22.02.2019
Sumy National Agrarian University, Gerasim Kondratyev Str., 160, Sumy, 40000, Ukraine.
State Agrarian and Engineering University in Podilya, 13, Schevchenko Str., Kamianets-Podilskyi, Khmelnytskyi region, 32300, Ukraine. Tel.: +38-067-381-20-12 E-mail: Levytska28@gmail. com
Fotina, A.A., & Levytska, V.A. (2019). The determination of acute toxicity parameters of "Imkar-120". Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences, 21(93), 10-14. doi: 10.32718/nvlvet9302
Vector-Borne Diseases are a variety of infectious and invasive diseases of animals and humans, the agents of which extend from one to another susceptible subject with the participation of hemopoiesis (ticks, insects, etc.). For the purpose of treatment of blood parasitic transmissive diseases, domestic and foreign researchers tested a .significant number of drugs of different chemical composition. In connection with the insufficient on the domestic market of drugs on the basis of imidokarb dipropionate for the treatment of blood-parasitic diseases in animals, the Scientific-Production-Technical Enterprise "Brovapharma" established and conducted the state registration of the drug "Imcar-120", which blocks the synthesis of polyam-ine; it also has significantly less toxicity than dimeters of aceturates. It provides a broad spectrum of antiprotozoal effects on pathogens of pyroplasmiosis of the genus Babesia (Babesia bovis, B. ovis, B. bigemina, B. colchica, B. equi, B. divergens, B. canis, B. caballi, B. gibsonii i Francaiella colchica); Teilerian species (Theileria annulata, T. sergenti, T. mutans, T. orientalis, T. ovis, T. recondita, T. tarandirangiferis); Nuttal-lia equi and the genus of Anaplasma (Anaplasma marginale, A. ovis, Ehrlichia canis) with their mono- or mixed infestation. Pre-clinical research "Determination of toxicological properties of the drug Imcar-120" was carried out on the basis of vivarium of the Faculty of Veterinary Medicine of Sumy NAU. Study of parameters of acute toxicity of the study drug was performed on 50 clinically healthy white mice in males and females. Before the experiment, the individual weight of the body of animals selected for the experiment was 18-22 g, the age was 8-9 weeks. In the first stage, preliminary experimental studies were conducted to determine the variation of dose limits before the main stage of the studies. At the same time the drug was administered intragastrically in doses: 2500, 3500, 4500, 5500, 6500, 7500 mg/kg. Each dose was given to three animals. After the introduction of the drug for monitoring animals, the experiment was carried out 14 days, the first day - every hour. For the expanded stage of the experiment, four experimental groups (n = 8) of animal analogues were formed, in which the study drug was injected under the same conditions as in the previous stage of the experiment at a rate of3800, 4300, 4800 and 5300 mg/kg of body weight. In the course of studies to determine the parameters of acute toxicity of the drug Imkar-120 it was determined half-lettable dose of the drug. According to R. Kerber's method, DL50 was 4456.25 mg/kg, therefore according to the classification of GOST 12.1.007-76 the preparation Imkar-120 should be classified as hazard class III by injection into the stomach - substances are moderately dangerous.
Key words: acute toxicity, Imkar-120, tick-borne diseases, ticks, babesiosis.
Визначення napaMeTpiB гостро'1 токсичност "1мкар-120"
Г.А. Фотша1, В.А. Левицька2
1Сумський нацюнальний аграрний утверситет, м. Суми, Украта
2Подшьський державний аграрно-техтчний умверситет, м. Кам 'янець-Подшьський, Украта
Трансмкивт хвороби (Vector-Borne Diseases) - це рiзновид тфекцшних та твазшних хвороб тварин i людей, збудники яких по-ширюються вiд одного до тшого сприйнятливого суб'екту за участi кровосисних членистоногих (клщiв, комах тощо). З метою
л^вання кровопаразитарних трансмкивних захворювань втчизняними i зарубiжними до^дниками випробувано значну ктьккть лжарських препаратiв рiзного хiмiчного складу. У зв 'язку з недостаттстю на втчизняному ринку препаратiв на основi iмiдокарба дипротонату для л^вання кровопаразитарних захворювань у тварин НВФ "Бровафарма" створено та проведено державну реестращю препарату "1мкар-120", який блокуе синтез полiамiну; вт також мае ктотно меншу токсичтсть порiвняно з дтта-зена ацетуратом. Вт забезпечуе широкий спектр антипротозойного впливу щодо збуднитв пiроплазмiдозiв з роду бабезш (Babesia bovis, B. ovis, B. bigemina, B. colchica, B. equi, B. divergens, B. canis, B. caballi, B. gibsonii i Francaiella colchica); роду тейлерш (Theileria annulata, T. sergenti, T. mutans, T. orientalis, T. ovis, T. recondita, T. tarandirangiferis); роду нуталт (Nuttallia equi) та роду анаплазмiв (Anaplasma marginale, A. ovis, Ehrlichia canis) при Чх моно- чи змшаному перебг твазш. Доклтчш до^дження Визна-чення токсикологiчних властивостей нового експериментального препарату "1мкар-120" проводили на базi вiварiю факультету ветеринарног медицини Сумського НАУ. Вивчення параметрiв гострог токсичностi до^джуваного препарату проводили на 50 клжчно здорових безпородних бтих мишах - самцях i самках. Перед початком до^ду iндивiдуальна маса тта тварин, вiдiбраних для експерименту, становила 18-22 г, вж - 8-9 тижтв. На першому етат з метою встановлення варiативних меж доз перед проведенням основного етапу до^джень були проведет попередт експериментальт до^дження. При цьому препарат вводився внутршньошлунково в дозах: 2500, 3500, 4500, 5500, 6500, 7500 мг/кг. Кожну дозу задавали трьом тваринам. Шсля введення препарату спостереження за тваринами експерименту проводилося 14 дiб, першу добу - щогодинно. Для проведення розгорнутого етапу експерименту було сформовано чотири достдж групи (n = 8) тварин-аналогiв, яким до^джуваний препарат вводили при тих же умовах, що i на попередньому етапi експерименту з розрахунку 3800, 4300, 4800 i 5300 мг/кг маси тта. У ходi до^джень з встановлення параметрiв гостроЧ токсичностi препарату "1мкар-120" визначено його натвлетальну дозу. За методом Р. Кер-бера, DL50 склала 4456,25 мг/кг, тому згiдно з класифжащею ГОСТ 12.1.007-76 препарат "1мкар-120" належить до III класу небез-пеки при введенн в шлунок -речовини помiрно небезпечт.
Ключовг слова: гостра токсичтсть, "1мкар-120", трансмiсивнi хвороби, клщi, бабезюз.
Вступ
Укра!нськ1 ветеринарш фах1вщ вщзначають неу-хильне зростання захворюваносп собак трансмюив-ними захворюваннями (бабезюз, анаплазмоз, ерл1хюз тощо). Причому змшився як сезонний характер цих захворювань, так 1 !х поширешсть - спалахи спостерь гають навпъ у собак, що мешкають тшьки в умовах мюьких квартир. Зростае 1 пропорщя популяцп шва-зованих клщ1в, що призводить до тдвищення ймовь рносп заражения тварини тсля укусу бюлопчних переноснишв. Очевидно, що при такш тривожнш динамщ захворювання собак даними протозоозами особливо! актуальносп набувае проблема оптимального вибору специф1чного ткувального х1мюпрепа-рату (Моку^ & ^уош, 2017; Mushynskyi & Levytska, 2018; Dubova & Duboviy, 2018).
З метою лшування тварин за трансмюивних кровопаразитарних хвороб вичизняними 1 заруб1жними дослвдниками випробувано значну шльшсть лшарсь-ких препарапв р1зного х1м1чного складу (Zverev, 2008). Однак бшышсть цих засоб1в виявилося недо-статньо ефективними або були високотоксичними. Специф1чних х1мютерапевтичних засоб1в, яш б забез-печували тривалу профшактичну дш, дониш не знай-дено. Традицшно для ще! мети найчаспше признача-ли препарати на основ1 д1мшазен ацетурату: азидин, беренш, бабезан, вер1бен, д1мшазш, д1мша-кел тощо. Однак !х використання нервдко супроводжувалося серйозними поб1чними ефектами, особливо у таких порвд собак як колл1, шелп, бобтейли, шарпе!, чау-чау, кавказьш та середньоаз1атськ1 в1вчарки, боксери, а також хасш. У собак названих порвд лiкарськi засоби на основi дiмiназен ацетурату можуть проникати через гематоенцефалiчний бар'ер, що зумовить важк ураження центрально! нервово! системи, а шда - i загибель тварин.
Як поввдомляе ряд дослвднишв, л1карськ1 форми на основi дiмiназен ацетурату стерил1зують оргашзм тварини вiд збудника, тобто забезпечують повне зни-кнення паразитiв з кровi через 48 годин тсля введен-
ня лшарських 3aco6iB, а при введенш за 5-17 дшв до iнвазування - також профшактуе хворобу. Проте, за поввдомленнями шших авторiв, введення препаратiв на основi дiмiназен ацетурату не завжди забезпечува-ло стерилiзацiю органiзму собак вщ збуднишв виду Babesia canis (Zverev, 2008; Akimov et al., 2016).
Виходячи з того, що основний спектр сучасних препарапв для Мкування собак при бабезiозi склада-ють лише двi групи засобiв: препарати на основi iMi-докарбу (iмiзол, пiро-стоп, форти-карб тощо) та на основi дiмiназину (верибен, неозидин, тросан тощо), iншi автори провели !х тестування на двох великих групах собак (n = 50), хворих на бабезюз. Ними з'ясовано, що ефектившсть терапп обох засобiв була достатньо високою, проте iмiдокарб вiрогiдно забез-печував коротший ввдновлюючий перюд хвороби та суттево нижчi виражеш нефро- i гепатотоксичнi ефек-ти порiвняно з показниками групи тварин, яким за-стосовували хiмiотерапiю дiмiназеном (Akimov et al., 2016).
За кордоном при кровопаразитарних хворобах тварин з позитивними результатами застосовують препарати на основi iмiдокарбу (Jacobson & Clark, 1994). Однак ведомости про використання iмiдокарбу для терапi! собак дуже нечисленнi, а даних щодо його профшактично! дд щодо вищеназваних хвороб -практично немае.
У зв'язку з недостатшстю на вiтчизняному ринку препаратiв на основi iмiдокарба дипропiонату для лшування кровопаразитарних захворювань у тварин НВФ "Бровафарма" створено та проведено державну реестрацш препарату "1мкар-120", дшча основа його блокуе синтез потамну а сам засб мае iстотно меншу токсичтсть порiвнянно з дiмiназен ацетуратом (Jacobson & Clark, 1994; Prus, 2002).
Дшчою речовиною препарату "1мкар-120" е iмi-докарбу дипрошнат, який е похвдним iкарбанилiду. Вт забезпечуе широкий спектр антипротозойного впливу щодо збуднишв пiроплазмiдозiв з роду бабезш (Babesia bovis, B. ovis, B. bigemina, B. colchica, B. equi, B. divergens, B. canis, B. caballi, B. gibsonii i
Francaiella colchica); роду тейлерш (Theileria annulata, T. sergenti, T. mutans, T. orientalis, T. ovis, T. recondita, T. tarandirangiferis); роду нуталш (Nuttallia equi) та роду анаплазм1в (Anaplasma marginale, A. ovis, Ehrlichia canis) при ïx моно- чи змшаному переб1гу швазш.
Не було проведено спещальних дослщжень щодо потенцшно!' 1мунотоксичносп 1м1докарбу. Результати гематологи та патолопчних дослщжень у дослщжен-нях з повторною дозою токсичносп не свщчать про будь-який вплив на 1мунну систему. В серiï численних експерименпв за допомогою методу рiдинноï хрома-тографiï з ультрафiолетовим детектуванням М.К. Бекулов, В.Е. Абрамов визначили залишковi кiлькостi iмiдокарбу дипропiонату в сироватщ кровi пiддослiдниx тварин, а також з'ясували DL50 iн'eкцiйноï форми 10% розчину iмiдокарбу -112,5 мг/кг (Novgorodceva, 1999; Zverev, 2008). Подь бнi дослiдження з вивчення гостро!' токсичностi iн'eкцiйного розчину iмiдокарбу були проведенi А.А. Зверевим (2008), при цьому DL50 препарату в два рази меншо1' концентрацiï для лабораторних мишей становила 111 мг/кг.
1мщокарб за параметрами гостро!' токсичностi зп-дно з ГОСТ 12.1.007-76 вщноситься до помiрно небе-зпечних речовин (3 клас небезпеки): DL50 при введен-нi бшим щурам в шлунок складае 2500 мг/кг, при шдшшрному введеннi бшим мишам - 139 мг/кг тва-рини (по ДР) (Zverev, 2008).
У субхрошчному експериментi на бших мишах при щоденному шдшшрному введенш iмiдокарбу протягом 15 днiв встановлено, що дози 0,4 i 0,15 DL50 е токсичними; 0,04 LD50 - з пороговою, а 0,015 DL50 -з невиявленою токсичшстю (Zverev, 2008).
1мщокарбу дипропiонат в дозi 12 мг/кг маси тва-рини (3-кратна терапевтична доза для собак) не вияв-ляв ембрютоксично1' i тератогенно1' дiï при щоденному введенш ваптним щурам в критичш перiоди ембрю-генезу.
1мщокарбу дипротонат в терапевтичнiй дозi не виявляв iмунотоксичноï активностi щодо гуморально1' i клггинно1' iмунноï вiдповiдi, не призводив до сенси-бiлiзацiï органiзму тварин.
1мщокарбу дипропiонат при одноразовому i 7-кратному парентеральному введеннi собакам, яке у в 2,5 разу перевищувало терапевтичну дозу, добре переносились тваринами i не викликав змш в клшчно-му сташ, гематологiчниx i бiоxiмiчниx показниках (Zverev, 2008).
1мщокарб в разовiй дозi 4 мг/кг маси тварини при експериментальному зараженш цуценят собак бабезь озом забезпечував виражений профiлактичний ефект протягом 30 дiб. Клiнiчними випробуваннями на собаках, спонтанно заражених бабезюзом, встановлено, що iмiдокарб при одноразовому внутршньом'язовому введеннi в дозi 4 мг/кг маси тварини (по ДР) забезпечував 93-100% терапевтичну ефектившсть i не спри-чиняв гепатонефротоксичних ефеклв (Otranto et al., 2009). Цей же автор зазначае, що при шших досль дженнях, за 90-денного визначення токсичностi, iмi-
докарб застосовув трьом групам собак (п = 8) в дозах 5, 20 та 80 мг/кг на добу. Експеримент проводився з метою вивчення токсичносп iмiдокарбу дшрошонату, за перорального застосування препарату на печiнку i кишечник. У фармакок1нетичних дослщженнях, що проводилися Абдуллою, iмiдокарб вводили собакам внутршньовенно в дозi 4 мг/кг маси тша. Одна з 13 собак загинула. Органами ураження внаслщок токси-чностi у ще! собаки були легеш та нирки, а також деяк змiни вiдзначенi в печшщ та селезiнцi (Bespalova, 2006).
Клшчно наявний тосикоз характеризувався такими ознаками як млявють, слабшсть i вiдсутнiсть апе-титу, окремi прояви дисфункцiй з боку шлунково-кишкового тракту, печiнки, нирок i легень.
Матерiал i методи дослвджень
Визначення токсикологiчних параметрiв експери-ментального препарату проводили згщно з "Методическими указаниями по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве" та "Доклшчними дослщженнями ветеринарних лiкарських засобiв" (Bespalova, 2006; Kotsiumbas et а1., 2006; Gutyj et а1., 2018; Todoriuk et а1., 2018).
Доклiнiчнi дослiдження "Визначення токсиколоп-чних властивостей препарату "1мкар - 120" проводили на базi вiварiю факультету ветеринарно! медицини Сумського НАУ. Вивчення параметрiв гостро!' токси-чностi дослщжуваного препарату проводили на 50 клшчно здорових безпородних бiлих мишах - самцях i самках. Перед початком дослiду шдивщуальна маса тiла тварин, вiдiбраних для експерименту, становила 18-22 г, вгк - 8-9 тижнiв.
На першому етапi з метою встановлення варiатив-них меж доз перед проведенням основного етапу дос-лщжень були проведенi попереднi експериментальш дослiдження. При цьому препарат вводився внутрш-ньошлунково в дозах: 2500, 3500, 4500, 5500, 6500, 7500 мг/кг маси тша тварин.
Кожну дозу задавали трьом тваринам. Шсля вве-дення препарату спостереження за тваринами експе-рименту проводилося 14 дiб, першу добу - щогодин-но.
Для проведення розгорнутого етапу експерименту було сформовано чотири дослiднi групи (п = 8) тва-рин-аналогiв, яким доследований препарат вводили при тих же умовах, що i на попередньому етапi експерименту з розрахунку 3800, 4300, 4800 i 5300 мг/кг маси тiла.
На основi отриманих даних методом Г. Кербера розраховували значення параметрiв гостро! токсичносп препарату: DL0 (максимально переносима доза) i DL50 (середньосмертельна доза).
Результати та 1х обговорення
При проведенш першого етапу дослщу внутрш-ньошлункове введення препарату в дозах 2500 i
3500 мг/кг маси тша не спричиняло загибелi тварин протягом всього експерименту. Клшчний стан тварин не мав особливих змш пiсля введення препарату в зазначених дозах. Шд час спостереження за тварина-ми протягом 14 дiб не було зареестровано жодних ввдхилень показник1в фiзiологiчного стану тварин: тварини фiзiологiчно приймали корм та воду, у них були ввдсутш порушення координацп i будь-яких видимих поведiнкових реакцiй.
Наступнi випробовуванi дози препарату (4500, 5500, 6500, 7500 мг/кг маси тша були токсичними. Препарат у дозi 4500 мг/кг викликав загибель двох тварин протягом 4 годин тсля введення випробува-ного засобу в органiзм. Одна тварина вижила, ввднов-лення видимих фiзiологiчних реакцiй органiзму спо-стер^алося наприкiнцi друго! доби експерименту. Введення препарату в дозах 5500, 6500 i 7500 мг/кг призводило до 100% загибелi вах експериментальних тварин впродовж перших трьох годин шсля введення.
Таблиця 1
Визначення DL50 препарату "1мкар -за методом Г. Кербера
Дози препарату, мг/кг маси тша_3800
Вижило 7
Загинуло 1
z 2,0
d 500
zd 1000
При цьому характерними були ознаки штоксикаци органiзму: короткочасове за збудження, яке змшюва-лося пригнiченням, вiдмова ввд корму, часте дихання i серцебиття, порушення рухово! активностi, вшсут-шсть реакцп на зовнiшнi механiчнi подразники.
Загибель тварини, як1 отримали препарат в дозi 6500 мг/кг, ввдбувалася в ходi друго! години тсля введення. Вс зазначенi ознаки штоксикаци проявля-лися за бiльш стрiмкого перебiгу. А у дозi 7500 мг/кг препарат викликав загибель вах тварин експерименту протягом перших 35-45 хвилин шсля його введення.
На основi проведених дослвджень були визначеш дози препарату для проведення основного етапу дос-лвджень. Введення бшим мишам препарату в дозi 3800 мг/кг викликало загибель однiе!' тварини протягом 42 годин тсля потрапляння засобу в оргашзм (табл. 1).
4300_4800_5300
5 2 0
3 6 8
4,5 7,0
500 500
2250 3500
120" на бших мишах при внутршньошлунковому введенн1
Протягом перших двох дiб у тварин спостерпало-ся незначне пригнiчення та зменшення споживання корму, хоча i без повно! його вiдмови. На третю добу спостереження за тваринами ва поведiнковi реакцi! ввдновилися. При подальшому спостереженнi за тваринами видимi порушення фiзiологiчного стану тварин були вшсутш.
При надходженнi експериментального препарату в дозi 4300 мг/кг вшзначено загибель трьох тварин експерименту у промiжку мiж 25 i 32 годинами. У всiх тварин експериментально! групи помiчали приг-шчення апетиту з характерним порушенням рухових рефлекав. Хоча повна ввдмова ввд корму була вшсут-ня. Тварини, яш вижили, вшновлювали видимi фiзiо-логiчнi реакцi! на третю добу спостереження.
Внутршньошлункове введення препарату в дозi 4800 мг/кг впродовж друго! половини першо! доби дослвду приблизно призвело до загибелi шести тварин експерименту. При цьому ввдзначали у мишей явне пригшчення рефлексiв, ввдсутшсть апетиту, у тварин порушувалася координащя рухiв. При подальшому спостереженнi за мишами - пащж був ввдсутнш.
Внутрiшньошлункове ведення препарату в дозi 5300 мг/кг призводило до загибелi всiх тварин в дос-лщжуванш групi. Поява ознак iнтоксикацi! проходила в бшьш вираженiй яскравiй формг
DL50 препарату розраховували за формулою:
_ X ()
DL50 _ DLloo--;
де DLl00 - к1льк1сть речовини, яка викликала лета-льний ефект у 100% стандартно! групи шддослщних тварин протягом термшу спостереження;
d - iнтервал мiж кожними двома сумiжними дозами;
х - середне арифметичне з числа загиблих тварин тд впливом кожних двох сумгжних доз;
Z(zd) - сума середньоарифметичних чисел;
п - кiлькiсть шддослвдних тварин у кожнiй групi.
При визначенш середньосмертельно! дози за методом Г. Кербера DL50 становила 4456,25 мг/кг маси тша.
При проведенш патологоанатомiчного розтину загиблих тварин були встановлеш змiни в шлунково-кишковому трактi, характернi для гострого отруення: геморагiчне запалення слизово! оболонки шлунка i кишечнику, переповнення брижових судин кров'ю, незначне збшьшення печшки i селезiнки.
Висновки
При визначенш середньосмертельно! дози за методом Г. Кербера, DL50 склала 4456,25 мг/кг, тому вшповшно до класифшацп ГОСТ 12.1.007-76 препарат "1мкар-120" належить до III класу безпечностi, при введеннi в шлунок - речовини помiрно небезпеч-ш
Плануеться проведення подальших досл1джень ан-типротозойного препарату, зокрема визначення пара-
n
метрiв хротчно! токсичностi препарату "1мкар-120" на лабораторних тваринах.
References
Akimov, D.Ju., Romanova, E.M., & Shadyeva, L.A. (2016). Sravnitelnaja ocenka jeffektivnosti preparatov na osnove imidokarba i diminazina pri babezioze. Vestnik Uljanovskoj gos. s.-h. akademii. Uljanovsk, 3, 49-54. https://elibrary.ru/item.asp?id=26706940 (in Russian).
Bespalova, N.S. (2006). Sovremennye protivopar-azitarnye sredstva v veterinarii. M. Kolos (in Russian). Dubova, O.A., & Duboviy, A.A. (2018). Hepathopathy and nephropathy in the dogs' babesiosis: pseudohepa-torenal syndrome. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies, 20(83), 102-107. doi: 10.15421/nvlvet8320 Gutyj, B., Grymak, Y., Hunchak, V., Mysak, A., Nazaruk, N., Brezvyn, O., Hariv, I., Shcherbatyy, A., Semeniv, B., Bushueva, I., Parchenko, V., & Kaplaushenko, A. (2018). Preclinical searches of the preparation Thire-omagnile. Ukrainian Journal of Ecology, 8(1), 688695. doi: 10.15421/2018_267. Jacobson, L.S., & Clark, I.A. (1994). The pathophysiology of canine babesiosis to an old puzzle. The Journal of the South African Veterinary Association, 65(3), 134-145.
Kotsiumbas, I.Ya., Malyk, O.H., & Patereha, I.P. (2006). Doklinichni doslidzhennia veterynarnykh likarskykh zasobiv. ta in. Za red. I.Ya. Kotsiumbasa Lviv. Triada plius. 360 (in Ukrainian). Mushynskyi, A.B., & Levytska, V.A. (2018). Krovosysni chlenystonohi yak perenosnyky transmisyvnykh
zakhvoriuvan tvaryn. Ahrarna nauka ta osvita Podillia. zb. nauk. prats mizhnar. nauk.-prakt. konfer. Ternopil: Krok, 2, 66-68 (in Ukrainian).
Novgorodceva, S.V. (1999). Jepizootologija, patogenez i terapija babezioza sobak. Avtoref. dis. kand. vet. nauk. Sibirskoe otdelenie RASHN. Ivanovo, 15-17 (in Russian).
Otranto, D., Dantas-Torres, F., & Breitschwerdt, E.B. (2009). Managing canine vector-borne diseases of zoonotic concern. Trends in Parasitology, 4, 228-235. doi: 10.1016/j.pt.2009.01.003. https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/19269898.
Prus, M.P. (2002). Deiaki aspekty patohenezu ta zakhodiv borotby z babeziozom sobak. Mat. 1-yi mizhn. n.-prakt. vet. konf. z probl. dribn. tvaryn. Odesa. 107120 (in Ukrainian).
Todoriuk, V.B., Hunchak, V.M., Gutyj, B.V., Gufriy, D.F., Hariv, I.I., Khomyk, R.I. , & Vasiv, R.O. (2018). Preclinical research of the experimental preparation "Ferosel T". Ukrainian Journal of Veterinary and Agricultural Sciences, 1(1), 3-9. doi: 10.32718/ujvas1-1.01.
Zakon Ukrainy "Pro zakhyst tvaryn vid zhorstokoho pov-odzhennia" № 3447-IV vid 21.02.2006 r. (zi zmina-my). https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/3447-15.
Zverev, A.A. (2008). Farmako-toksikologicheskaja harak-teristika i terapevticheskaja jeffektivnost imidokarba 5% pri babezioze sobak: avtoref. dis. kand. biol. nauk. M., 35 (in Russian).
Mokryi, Yu.O., & Ksyonz, I.M. (2017). Epizootology monitoring of babezial invasion among dogs in Poltava. Scientific Messenger LNUVMBT named after S.Z. Gzhytskyj, 19(73), 149-153. doi: 10.15421/nvlvet7331.
