CC BY
8
Науковий в^ник Львiвського нацiонального унiверситету ветеринарно! медицини та бютехнологш iMeHi С.З. Гжицького.
CepiH: Вeтeринарнi науки
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet9509 http://nvlvet.com.ua
UDC 619.615:636.5
Avaluation of morphofunctional condition of rats organism for study of toxicity of the preparation tilmicosine basis
M.I. Zhyla1, I.P. Patereha1, E. Tomaszewska2, S. Muszynski2, P. Dobrowolski3, O.M. Dubin4, Y.B. Koval5
1State Scientific-Research Control Institute of Veterinary Medicinal Products and Feed Additives, Lviv, Ukraine
2University of Life Sciences in Lublin, Lublin, Poland
Maria Curie-Sklodowska University, Lublin, Poland
4PSC "Technolog", Uman, Ukraine
5Ivan Franko National University of Lviv, Lviv, Ukraine
Article info
Received 05.09.2019 Received in revised form
07.10.2019 Accepted 08.10.2019
State Scientific-Research Control Institute of Veterinary Medicinal Products and Feed Additives Donetska Str., 11, Lviv, 79019, Ukraine. Tel.: +38-067-706-96-11 E-mail: zhyla-m@ukr.net
University of Life Sciences in Lublin, Akademicka 13, 20-950, Lublin, Poland.
Maria Curie-Sklodowska University, Plac Marii Curie-Sklodowskiej 5 20-031 Lublin, Poland.
PSC "Technolog", Stara prorizna Str., 8 Uman, 20300, Ukraine.
Ivan Franko National University of Lviv, Universytetska Str., 1, Lviv, 79000, Ukraine.
Zhyla, M.I., Patereha, I.P., Tomaszewska, E., Muszynski, S., Dobrowolski, P., Dubin, O.M., & Koval, Y.B. (2019). Avaluation of morphofunctional condition of rats organism for study of toxicity of the preparation tilmicosine basis. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences, 21(95), 47-54. doi: 10.32718/nvlvet9509
The article presents the study results of the acute and subacute toxicity of the veterinary drug "Tylmozyn 25" (solution for oral administration) based on tilmicosin. Intra-gastric administration of "Tylmozyn 25" to white mice at a dose of 25000 mg/kg of body weight caused the death of 100% of the animals, a dose of 15000 mg/kg of body weight caused the death of 660% of the white mice. The average time of death was 2 and 5 hours correspondingly. While determining the toxicity of "Tylmozyn 25" in white rats, we did not spot the death of any studied animal at any administered dose (5000, 15000, 25000 mg/kg of body weight). Based on the result of our study, we conclude that the veterinary drug Tylmozyn 25 belongs to the fourth of toxicity class - low toxic substances. LD50 of Tylmozyn 25 in white mice is 14167 mg/kg, while in white rats LD50 is higher than 25000 mg/kg. Testing on white rats intra-gastric drug "Tylmozyn 25" during for 14 days, both in therapeutic (80 mg/kg of body weight) and 10-fold doses (800 mg/kg of body weight) did not cause animal death, but caused a decrease in body weight, a significant decrease in the coefficients of weight of the liver and spleen and a tendency to increase the coefficients of weight of the heart and lungs compared with the animals of the control group. Animals which got the drug at a dose of 800 mg/kg of body weight showed erythrocytosis, leukopenia, increased enzymatic activity of AST, ALT, and LDH, the content of total protein against to decrease urea and creatinine, which may indicate impaired liver, kidney function and hematopoietic organs. The macroscopic and microscopic structure of the internal organs of the experimental rats is preserved. Rats receiving a tenfold therapeutic dose of the drug for 14 days, histologically revealed the most granular protein dystrophy in the liver and kidneys, which was manifested by discomplexation of the lamellae, presence of hepatocytes with uneven granular cytoplasm, slightly colored cytoplasm, hypertrophied nuclei, renal convoluted tubules and narrowing of their lumen, compaction of the mesh of the renal corpuscle. In the myocardium, the branching, swelling of the muscle fibers, swelling of the stroma with cell infiltrates, mainly of the lympho-histiocytic series, was observed, which indicated the development of serosa myocarditis. Structural changes in the liver, kidneys and heart were confirmed by biochemical parameters of the enzymatic activity of the serum of rats of this group.
Key words: rats, mice, toxicity, preclinical tests, hematological, biochemical, pathomorphological studies, internal organs, "Tylmozyn 25 ".
Оцшка морфофункщонального стану оргашзму щурiв за вивчення токсичносл препарату на основi тилмжозину
М.1. Жила1, 1.П. Патерега1, Е. Томашевска2, С. Мушиньсю2, П. Добровольсю3, О.М. Дубш4, Ю.Б. Коваль5
1Державний науково-до^дний контрольний тститут ветеринарних npenapamie та кормових добавок, м. Львiв, УкраЧна
2Люблтський природничий ун1верситет, м. Люблт, Польща 3Унiверситет Мари Кюр^СкладовськоЧ, м. Люблт, Польща 4ПрАТ "Технолог", м. Умань, Черкаська обл., УкраЧна
5Львiвський нацюнальний утверситет iменi 1вана Франка, м. Львiв, Украша
У статт1 наведет результаты вивчення гостроЧ та тдгостро'Ч токсичности препарату "Тилмозин 25" (розчин для перораль-ного застосування), виготовленого на основ1 тилмжозину. ВнутрШньошлункове введення препарату "Тилмозин 25" бтим мишам, у доз1 25000 мг/кг маси тта викликало 100% загибель тварин, доза 15000 мг/кг - 66% загибел1 тварин. Середнш час загибел1 ста-новив 2 та 5 годин в1дпов1дно. При визначеннг гостроЧ токсичности препарату "Тилмозин 25" на бтих щурах загибелЧ тварин не виявляли за введення жодноЧ з доз (5000, 15000, 25000 мг/кг маси тта). У результатЧ проведених дослЧджень було встановлено, що препарат "Тилмозин 25" належить до 4-го класу токсичности - малотоксичш речовини. ЛД50 при його внутрШньошлунковому введет! бтим мишам становить 14167 мг/кг, а для бтих щурЧв е бтьшою за 25000 мг/кг. Застосування бтим щурам внутршньо-шлунково препарату "Тилмозин 25" впродовж 14 дЧб як у терапевтичнш (80 мг/кг маси тта), так i 10-краттй дозах (800 мг/кг маси тта) не викликало загибелi тварин, проте спричиняло зменшення маси тта, достовiрне зниження коефiцiентiв маси печтки та селезтки i тенденцт до збтьшення коефiцiентiв маси серця i легень порiвняно з тваринами контрольноЧ групи. У тварин, ят отримували до^джуваний препарат в дозi 800 мг/кг маси тта, встановлено еритроцитоз, лейкопенЮ, тдвищення активностi АлАТ, АсАТ, ЛДГ, вмкту загального бтка на фош зниження вмкту сечовини та креатишщ>, що може вказувати на порушення функцiЧ печтки, нирок та оргатв кровотворення. Макроскотчна та мтроскотчна структура внутршна оргашв до^джуваних груп щурiв збережена. У щурiв, як отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, гiстологiчно виявляли вогнища зернистоЧ бтковоЧ дистрофiЧ в печтщ та нирках, що проявлялося дискомплексащею пластинчатоЧ будови печткових часточок, наявтсть гепатоцитiв з неоднорiдною, зернистою, слабо забарвленою цитоплазмою та гтертрофованими ядрами, набуханням еттелт звивистих ниркових канальщв та звуженням Чхнього просвiту, ущтьненням сШки ниркових клубочмв. У мiокардi спостеркали розволокнення, набухання м 'язових волокон, набряк строми з клШинними тфтьтратами переважно лмфо-гктюцитарного ряду, що вказувало на розвиток серозного мюкардиту. Встановлен структурн змти у печтщ, нирках, серщ були тдтверджен бiохiмiчними показниками ферментативноЧ активностi сироватки кровi щурiв даноЧ групи.
Ключовi слова: щури, мишi, токсичтсть, до^ШчШ випробування, гематологiчнi, бiохiмiчнi, патоморфолог1чш до^дження, внутршш органи, "Тилмозин 25."
Вступ
Упродовж багатьох рошв основною складовою при лшуванш захворювань запального характеру в органах дихання, травлення у тварин е протимжробна терап1я. При вибор1 антибактерНального засобу важ-ливим е його спектр антимжробно! ди та р1вень чут-ливосп до нього збудника чи збуднишв захворюван-ня. Тилмжозин належить до групи макролщв, який у малих концентращях д1е бактерюстатично, а у великих - бактерицидно на грампозитивш та грамнегатив-ш мжрооргашзми, а саме на Pasteurella spp., Haemophilus spp., Actinomyces spp., Corynebacterium spp., Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, а також (Mycoplasma spp.). Тод1, як Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella i Serratia spp., вважаються стшкими до тилмжозину (Ose, 1987; Prescott & Baggot, 1993; Ziv et al., 1995; Plumb, 2005; Hunter, 2007).
Одшею з обов'язкових вимог при реестраци ветеринарних препарапв е наявшсть результата доклшь чних та клшчних випробувань з вивчення токсичнос-п, розподНлу, метаболiзму та виведення iз оргашзму дшчо! субстанцп, а також терапевтичного ефекту, побiчних реакцш. Встановлення параметрiв токсич-носп лжарського засобу е першочерговою складовою у проведенш доклшчних дослщжень на лаборатор-них тваринах. Важливою складовою у процеа докль шчного випробування ветеринарних препарапв е проведення лабораторних дослщжень. За допомогою гематолопчних, бiохiмiчних, патоморфолопчних, iмунологiчних та шших методiв проводиться вивчен-
ня бюлопчно! реакцп оргашзму тварин на дно ветеринарних лжарських засобiв, що дозволяе скласти точне уявлення про характер i важкють перебну пато-лопчного процесу за дд дослщжуваних речовин. Па-томорфолопчш методи дослщження Нстотно допов-нюють картину загально! штоксикацп, характер i стушнь вираженосп порушень у рНзних органах, тканинах та е обов'язковими в гострому i хрошчному токсиколопчному експерименп (Kosenko et al., 1997; Litvinova et al., 2001; Kotsiumbas et al., 2006; Zhyla et al., 2016; Gutyj et al., 2018; Todoriuk et al., 2018; Patereha et al., 2019).
Метою нашоЧ роботи було встановити параметри токсичносп препарату "Тилмозин 25" (розчин для перорального застосування), виготовленого на основН тилмжозину.
Матерiал i методи дослвджень
Вивчення токсичносл препарату "Тилмозин 25" передбачало встановлення параметрiв гостро!' та пщ-гостро! токсичностн Гостру токсичшсть встановлю-вали на бших мишах масою 19-22 г та бших щурах масою 180-200 г за внутршньошлункового одноразового введення. При вивченш гостро! токсичносп на бНлих мишах в орНентовному дослщ препарат вводили в дозах 5000 мг/кг, 15000 мг/кг 25000 мг/кг маси тша, що вшповвдало 0,1 мл, 0,3 мл та 0,5 мл препарату на тварину. Було встановлено, що препарат, введений у дозах 15000 та 25000 мг/кг маси тша, викликав загибель тварин. Тому в розгорнутому дослщ препарат вводили в дНапазош доз 5000, 10000, 15000, 20000 та 25000 мг/кг маси тша. При вивченш гостро! токсич-
ност1 на бших щурах в ор1ентовному дослщ препарат вводили в дозах 5000 мг/кг, 15000 мг/кг та 25000 мг/кг маси тша, що вшповвдало 1,0 мл, 3,0 мл та 5,0 мл препарату на тварину. Дозу 25000 мг/кг маси тша твари-ни було введено повторно на подвшнш кшькосп тва-рин. Всього в експериментах було використано 56 лабораторних тварин (б1лих мишей - 42 та бших щу-р1в - 12 гол1в). ЛД50 препарату визначали за методом Г. Кербера (Kosenko et al., 1997; Kotsiumbas et al., 2006).
Щдгостру токсичшсть препарату "Тилмозин 25" вивчали на бших щурах масою тша 180-200 г. Для проведення дослвду було сформовано за принципом аналопв дв1 дослвдт та контрольну групи, по 6 тварин в кожнш. Дослщжуваний препарат вводили внут-ршньошлунково щоденно упродовж 14 д1б. Тваринам контрольно! групи застосовували воду. Тваринам
1 дослвдно! групи препарат вводили у терапевтичнш доз1 (одноразова) - 80 мг/кг маси тша, тваринам
2 групи - в десятикратнш терапевтичнш дозг 800 мг/кг маси тша.
Упродовж усього перюду експерименту вели спо-стереження за лабораторними тваринами. На наступ-ну добу, шсля закшчення введення препарату, за умов легкого еф1рного наркозу тварин декаттували та ввдбирали кров для гематолопчних, б1ох1м1чних дос-лщжень. Проводили повний патологоанатом1чний розтин, визначали коефщенти маси внутршшх орга-шв, вшбирали зразки оргашв (печшка, нирки, кишечник, тимус, селезшка) для пстолопчного дослщження (Litvinova et al., 2001; Kotsiumbas et al., 2006).
Для гематолопчних дослщжень використовували кров стабшзовану ЕДТА, а для бюх1м1чних досль джень - сироватку кровг В стабшзованш кров1 визначали: вмют гемоглобшу, шлькють еритроципв, гематокрит, кшьшсть лейкоципв - за допомогою гематолопчного анал1затора Mythic-18. У сироватщ кров1 визначали: загальний бшок за допомогою рефрактометра 1РФ-22, активнють ензим1в (АлАТ, АсАТ, ЛДГ), вмют креатишну, сечовини за допомогою натвавтоматичного б1ох1м1чного анал1затора HumaLyzer 3000 з використанням стандартних набо-р1в ф1рми Human (Kotsiumbas et al., 2006; 2016).
Матер1ал для пстолопчного дослвдження (шмато-чки внутр1шн1х оргашв i тканин) ф1ксували в 10% нейтральному розчиш формалiну з подальшою заливкою в парафiн. Гiстозрiзи виготовляли на санному мiкротомi МС-2. Для дослiдження загально! морфоло-пчно! структури органiв i тканин та гiстозрiзи фарбу-вали гематоксилiном та еозином. Мжроскошю проводили з допомогою мжроскопа OLIMPUS СХ-41 i морфометрично! програми DP-SOFT (Merkulov, 1969; Kotsiumbas et al., 2006).
Отримаш результати обробляли статистично iз ви-значенням середнiх величин, достовiрного штервалу при наявному рiвнi значущостi Р < 0,05 з урахуванням поправки на множинш порiвняння, нормальностi та
гомогенносп дисперсil, критер1ю Стьюдента. Для побудови дiаграм розкиду використовували пакет Matplotlib (Kotsiumbas et al., 2006; Hunter, 2007).
Результати та ix обговорення
При визначенш гостро! токсичносп препарату "Тилмозин 25" було встановлено, що його застосу-вання бшим мишам у дозi 25000 мг/кг викликало 100% загибель тварин, у дозi 15000 мг/кг - 66% заги-белi тварин. Середнiй час загибелi становив 2 та 5 годин вшповшно. При визначеннi гостро! токсичносп препарату "Тилмозин 25" на бших щурах загибелi тварин не виявляли за введення жодно! з доз (5000, 15000, 25000 мг/кг маси тша).
Отже, препарат "Тилмозин 25" (розчин для перо-рального застосування) згiдно зi СОУ 85.2-37736:2011 належить до малотоксичних речовин -4 клас. ЛДз0 при його внутрiшньошлунковому введен-нi бiлим мишам (обчислення за методом Г. Кербера) становить 14167 мг/кг, а для бших щурiв е б№шою за 25000 мг/кг.
Наступним етапом роботи було вивчення впливу препарату на оргашзм тварин за довготривалого застосування (14 дiб). При застосуванш препарату впродовж усього перiоду експерименту не було вияв-лено загибелi лабораторних тварин. Поряд з тим, вар-то зазначити, що тварини були активними, добре по!-дали корм, шерсть була густою, блискучою. Проте маса тша у щурiв дослшних груп була достовiрно (Р < 0,01) меншою порiвняно з контролем у 1 груш на 19,2%, 2 груш - на 24,5%. Так, маса тша щурiв на перюд завершення експерименту становила:в 1 груш 200,0 ± 2,9 г; у 2 груш - 187,0 ± 6,2 г; контроль -247,5 ± 7,0 г.
При вивченш впливу дослвджуваного препарату на гематолопчш показники у щурiв встановлено, що застосування препарату впродовж 14 дiб у терапевти-чнш та 10-кратнiй терапевтичнiй дозах не спричиню-вало суттевих змiн у концентрацп гемоглобiну та величини гематокриту. Порiвняно з контрольною групою кшьшсть еритроципв мала тенденцiю до збь льшення у щурiв 1 та 2 дослшних груп, поряд з тим вiдмiчали зменшення кiлькостi лейкоципв в обох досл1дних групах щурiв, проте достовiрною (Р < 0,01) рiзниця показникiв була у щурiв 2 досл1дно! групи (рис. 1).
Як видно з даних, наведених на рисунку 2, при вивченш впливу препарату на бiохiмiчнi показники сироватки кровi у тварин 1 та 2 дослвдних груп, порi-внянно з контролем спостер^али тенденцiю до тд-вищення активностi АлАТ, вмюту загального бiлка та достовiрне (Р < 0,05) збшьшення активностi АсАТ, ЛДГ на фош достовiрного (Р < 0,05) зниження вмiсту сечовини та креатишну, що вказувало на порушення функцiонального стану печiнки, нирок, м'язово! тка-нини.
Рис. 1. Д1аграма розкиду гематолопчних показнишв бших щур1в на 14-ту добу дослщу за вивчення
тдгостро! токсичносл препарату "Тилмозин 25"
Внутршньошлункове застосування препарату "Тилмозин 25" бшим щурам впродовж 14 д1б як у терапевтичнш так 1 10-кратнш терапевтичнш дозах викликало достов1рне зниження коефщенпв маси печшки та селезшки 1 тенденцш до збшьшення кое-фщенпв маси серця 1 легень пор1вняно з тваринами контрольно! групи. Показники коефщенпв маси ни-рок не суттево вщр1знялися ввд контролю.
При патологоанатом1чному розтиш та макроскот-чнш оцшш у щур1в контрольно! та 1 дослшно! груп не виявляли видимих змш у внутршшх органах, слизо-вих 1 серозних покривах. Розмщення внутршшх оргашв анатом1чно правильне, очеревина та костальна плевра гладка, блискуча, волога, без нашарувань.
У щур1в 2 дослщно! групи спостер1гали в окремих випадках зм1ну забарвлення печшки, а саме вогнища свггло-коричневого кольору, вяло! консистенци. Нир-ки бобовидно! форми, темно-червоного кольору, кра! розр1зу сходяться, границя м1ж к1рковою 1 мозковою зонами збережена, капсула зшмаеться легко. Селезш-ка темно-вишневого кольору, кра! гостр1, на розр1з1
структура збережена, лшя розр1зу сходиться, зюкре-бок незначний. Пщшлункова залоза часточково! бу-дови, пружно! консистенци, свггло-рожевого кольору.
Пстолопчна структура печшки щур1в збережена. У бшьшосп щур1в, яш отримували 10-кратну терапев-тичну дозу препарату Тилмозин 25 впродовж 14 д1б виявляли дискомплексацш пластинчато! будови час-точок, гепатоцити з неоднорщною, зернистою, слабо забарвленою цитоплазмою, др1бними поодинокими вакуольними включениями та гшертрофованими ядрами, що вказувало на розвиток вогнищево! б1лково! дистрофи (рис. 3-5).
Мюкард щур1в контрольно! та 1 дослшно! групи представлений пучками м'язових волокон з1 збереже-ною поперечною посмуговашстю та ексцентрично розмщеними ядрами кардюмюцилв. У мюкард1 щу-р1в 2 дослщно! групи спостериали розволокнення, набухання м'язових волокон, набряк строми з клтгин-ними шф1льтратами переважно л1мфо-пстюцитарного ряду, що вказувало на розвиток дистроф1чних проце-ав та запально! реакцп (рис. 6-7).
Рис. 2. Дiаграма розкиду бiохiмiчних показникiв кровi бiлих щурiв на 14-ту добу дослвду за вивчення пвдгостро!
токсичносп препарату "Тилмозин 25"
Рис. 3. Печшка щура контрольно! групи. 14 доба. Пластинчата структура часточки збережена, ядра гепатоципв чггко контурованi, цитоплазма однородна, добре зафарбована. Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 20
Рис. 4. Вогнищева дистрофiя гепатоцитiв у печш-ковiй часточш щура 2 дослiдно! групи. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 20
•ЯЩ1Jj .-У
*
шКШШгЧ&яЯШ
■ ta^F в.'; . v.*" ii
IkVL. " *> -..A xlcur-i? - %
В Ёк
.'Л 4.. . лщ - ф
Ж
ж;
• > ¿gumf. --jy. * '•«.г * к,.
г5
•ФИ
«А И ■
ш
iffi I
Л с
1Ш1.
•а
■fill У Pr^ff
^шт
Рис. 5. Печшка щура 2 дослщно! групи на 14 добу. Цитоплазма гепатоцилв зерниста, ядра слабо зафар-боваш, гшертрофоваш. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 40
Рис. 6. Мюкард щура контрольно! групи на 14 добу. Кардюмюцити збережеш, ядра ексцентрично роз-мщеш. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 20
Рис. 7. Мюкард щура 2 дослщно! групи. 14 доба. Розволокнення i набухання м'язових волокон, строма набрякла з клггинними iнфiльтратами. Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 20
"Тилмозин 25" впродовж 14 дiб, виявляли вогнищеву бiлкову дистрофiю епiтелiю звивистих ниркових ка-нальцiв з набуханням ештелш, звуженням просвiту. Капiлярна сiтка ниркових клубочшв ущiльнена, капсула Шумлянського-Боумена розтягнута, без вмiсту (рис. 8-9).
Рис. 8. Нирка щура 2 дослщно! групи на 14 добу.
Вогнища дистрофiчного ураження ниркових канальщв. Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 20
Рис. 9. Нирка щура 2 дослщно! групи на 14 добу. Нирковi клубочки ущшьнет, просвгт м1ж капсулою розширений. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 40
Пстолопчна структура селезiнки збережена у вах дослщжуваних групах тварин. Подш на червону та б^ пульпу збережений. Червона пульпа помiрно кровонаповнена, бiла пульпа представлена переважно первинними лiмфо!дними (лiмфатичними) вузликами округло! форми. Вузлики щiльно заселенi клгтинами лiмфо!дного ряду, реактивнi центри траплялися рщко (рис. 10-11).
Суттево! вщмшносл мiж контрольною та дослщ-ними групами у гiстоструктурi органiв шлунково-кишкового тракту, легень не виявляли.
У гiстологiчнiй структурi нирок щурiв, яким за-стосовували 10-кратну терапевтичну дозу препарату
jggr
¿РшШ ШШШё
Шшш
Рис. 10. Гiстоструктура селезiнки щура 2 дослщно!" групи на 14 добу. Подш на червону i бiлу пульпу збережений. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 10
Рис. 11. Щшьно заселений кштинами лiмфатичний вузлик селезшки щура 2 дослiдноï групи на 14 добу.
Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 20
Отже, макроскотчна та мшроскошчна структура дослщжуваних внутршшх органiв щурiв за вивчення пiдгостроï токсичностi препарату "Тилмозин 25" збе-режена. У бшьшосл щурiв, якi отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, гюто-логiчно встановлено вогнищеву бшкову дистрофiю печiнки, нирок, мiокарда, серозний мюкардит, що мають переважно зворотний характер.
Висновки
Препарат "Тилмозин 25" належить до 4-го класу токсичносл, тобто до малотоксичних речовин. ЛД50 при його внутрiшньошлунковому введеннi бшим мишам становить 14167 мг/кг, а для бших щурiв е бшьшою за 25000 мг/кг маси тша.
Застосування бшим щурам внутршньошлунково препарату "Тилмозин 25" впродовж 14 дiб як у тера-певтичнi дозi (80 мг/кг маси тiла), так i 10-кратнш (800 мг/кг маси тша) не викликало загибелi тварин, проте спричиняло зменшення маси тша, достовiрне зниження коефщенлв маси печшки та селезiнки i
тенденцiю до збшьшення коефiцiентiв маси серця i легень порiвняно з тваринами контрольноï групи.
У бiлих щурiв, як отримували дослiджуваний препарат в дозi 800 мг/кг маси тiла, встановлено ерит-роцитоз, лейкопенiю, пiдвищення активност АлАТ, АсАТ, ЛДГ, вмiсту загального бiлка на фонi зниження вмюту сечовини та креатинiну. Макроскопiчна та мшроскошчна структура внутрiшнiх органiв досль джуваних груп щурiв збережена. У бшьшосл щурiв, якi отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, гютолопчно встановлено вогнищеву бшкову дистрофш печiнки, нирок, серозний мюкард.
Перспективи подальших до^дженъ. Результати досшджень будуть використанi для контролю якосл препарату за показниками безпечносл.
References
Adams, H.R. (2001). Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8th ed. Ames: Iowa State University Press, 876-882. Gutyj, B., Grymak, Y., Hunchak, V., Mysak, A., Nazaruk, N., Brezvyn, O., Hariv, I., Shcherbatyy, A., Semeniv, B., Bushueva, I., Parchenko, V., & Kaplaushenko, A.
(2018). Preclinical searches of the preparation Thireomagnile. Ukrainian Journal of Ecology, 8(1), 688-695. doi: 10.15421/2018_267.
Hunter, J.D. (2007). Matplotlib: A 2D Graphics Environment, Computing in Science & Engineering, 9(3), 90-95. doi: 10.1109/MCSE.2007.55. Kosenko, M.V., Malyk, O.H., Kotsiumbas, I.Ya., Patereha, I.P., & Chura, D.O. (1997). Toksykolohichnyi kontrol novykh zasobiv zakhystu tvaryn: Metodychni rekomendatsii. K (in Ukrainian). Kotsiumbas, I.Ya., Malyk, O.H., & Patereha, I.P. (2006). Doklinichni doslidzhennia veterynarnykh likarskykh zasobiv. Lviv: Triada plius (in Ukrainian). Kotsiumbas, I.Ya., Zhyla, M.I., & Shkodiak, N.V. (2016). Morfolohichni ta biokhimichni pokaznyky krovi laboratornykh tvaryn: Metodychni rekomendatsii. Lviv (in Ukrainian). Litvinova, N.V., Filonenko-Patrusheva, M.A., Frantsuzova, S.B., & Khrapak, V.V. (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv: Metodychni rekomendatsii. K.: Avitsenna (in Ukrainian).
Merkulov, G.A. (1969). Kurs patologogistologicheskoj
tehniki. L.: Medicina (in Russian). Ose, E.E. (1987). In vitro antibacterial properties of EL-870, a new semisynthetic macrolide antibiotic. J Antibiot,40(2), 190-194. doi: 10.7164/antibiotics.40.190. Patereha, I.P., Kushnir, V.I., Zhyla, M.I., & Dubin, O.M.
(2019). Acute and subacute toxicity of the drug based on tylosin tartrate. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences, 21(94), 97-102. doi: 10.32718/nvlvet9418.
Plumb, D.C. (2005). Veterinary drug handbook. Stockholm. Wisconsin: PharmaVet Inc.
Prescott, J.F., & Baggot, J.D. (1993). Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 2nd ed. Ames, IA: Iowa State University Press, 119-126; 187-203.
Todoriuk, V.B., Hunchak, V.M., Gutyj, B.V., Gufriy, D.F., Hariv, I.I., Khomyk, R.I. , & Vasiv, R.O. (2018). Preclinical research of the experimental preparation "Ferosel T". Ukrainian Journal of Veterinary and Agricultural Sciences, 1(1), 3-9. doi: 10.32718/ujvas1-1.01.
Zhyla, M.I., Piatnychko, O.M., & Shkodiak, N.V. (2016).
Kontrol yakosti henerychnykh veterynarnykh likarskykh zasobiv. Naukovyi visnyk Lvivskoho natsionalnoho universytetu veterynarnoi medytsyny ta biotekhnolohii imeni S.Z. Hzhytskoho, 18, 1(65), 3541 (in Ukrainian).
Ziv, G., Shem-Tov, M., Glickman, A. et al. (1995). Tilmicosin antibacterial activity and pharmacokinetics in cows. J Vet Pharmacol Ther, 18(5), 340-345. doi: 10.1111/j.1365-2885.1995.tb00601.x.
