CC BY
17
Науковий в1сник Льв1вського нацюнального ушверситету ветеринарно'1 медицини та бютехнологш 1меш С.З. Гжицького.
Сер1я: Ветеринарш науки
Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences
ISSN 2518-7554 print ISSN 2518-1327 online
doi: 10.32718/nvlvet9418 http://nvlvet.com.ua
UDC 619.615.5
Acute and subacute toxicity of the drug based on tylosin tartrate
I.P. Patereha1, V.I. Kushnir1, M.I. Zhyla1, O.M. Dubin2
1State Scientific-Research Control Institute of Veterinary Medicinal Products and Feed Additives, Lviv, Ukraine 2PSC "Technolog ", Uman, Ukraine
Patereha, I.P., Kushnir, V.I., Zhyla, M.I., & Dubin, O.M. (2019). Acute and subacute toxicity of the drug based on tylosin tartrate. Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies. Series: Veterinary sciences, 21(94), 97-102. doi: 10.32718/nvlvet9418
The article presents the results of a study of the acute and subacute toxicity of the drug TILOTAR (a water-soluble powder for oral administration) made on the basis of tylosin tartrate. As a result of the research it was found that the drug "TILOTAR" reefers to the 4th class of toxicity, that is, to low-toxic substances. After intragastric administration of the drug to white mice and rats at doses of 2500, 5000, 7500 mg/kg, all animals remained alive. Short-term inhibition was recorded in laboratory animals, which were given the drug at the maximum dose. Further changes in the clinical state of the animals of the experimental groups were not observed. The study of subacute toxicity of the drug "TILOTAR " showed that 14-day administration of a therapeutic dose of the drug leads to a decrease in erythropoiesis, the appearance of old forms of erythrocytes, damage to hepatocytes, the appearance of eosinophils, y-globulins, a decrease in protein biosynthesis, increased kidney function. The introduction of a 10-fold dose within 14 days reduced the body weight of the rats, leading to abnormalities in the liver and kidneys, and a decrease in the mass of the spleen. An increase in urea blood concentration and a decrease in creatinine may indicate impaired renal function in animals that were given a tenfold dose of the drug, and an increase in the level of a- and y-globulins against the background of a decrease in body weight of rats indicates an overload of the body's immune system. In rats of the therapeutic group, homeostasis was maintained by enhancing kidney function, accompanied by a decrease in the number of erythrocytes due to young forms and the appearance of mature erythrocytes with a high level of hemoglobin (MCH), some destruction of hepatocytes (high level of alkaline phosphatase activity) while reducing the amount of albumin, an increase in relative levels of a-and y-globulins. In the conducted experiments it was established that the macroscopic and microscopic structure of the internal organs of rats, while studying the subacute toxicity of the drug "TILOTAR", was preserved, no macroscopic changes were revealed. In rats receiving a 10-fold therapeutic dose of the drug for 14 days, focal protein dystrophy of the liver and kidneys was histologically established.
Key words: tilotar, tylosin tartrate, acute toxicity, subacute toxicity, rats, mice, dose.
-Ш—1 • • • •
1остра i шдгостра токсичшсть препарату на ochobi тилозину тартрату
1.П. Патерега1, В.1. Куштр1, М.1. Жила1, О.М. Дубш2
1Державний науково-до^дний контрольний тститут ветеринарних npenapamie та кормових добавок, м. Львiв, Украгна
2ПрАТ "Технолог", м. Умань, Черкаська обл., Украгна
Усmаmmi наведет результати вивчення гострог та тдгострог mоксичносmi препарату "ТИЛОТАР" (водорозчинний порошок для перорального застосування), виготовленого на основi тилозину тартрату. Уpезульmаmi проведение досл1джень було остановлено, що препарат "ТИЛОТАР" належить до 4-го класу mоксичносmi, тобто до малотоксичних речовин. Шсля внутрШнъошлункового введення препарату бтим мишам i щурам в дозах 2500, 5000, 7500 мг/кг вс тварини залишалися живими. Короткочасне пригт-
Article info
Received 11.04.2019 Received in revised form
13.05.2019 Accepted 14.05.2019
State Scientific-Research Control Institute oof Veterinary Medicinal Products and Feed Additives 11, Donetska str., Lviv, 79019, Ukraine. Tel.:+38-067-261-75-20 E-mail: ippater@ukr.net
PSC "Technolog",
Stara Prorizna Str., 8, Uman,
Cherkassy region, 20300, Ukraine
чення фтсували у лабораторних тварин, яким задавали препарат у максимальнш дозi. В подальшому змт в клжчному стат тва-рин до^дних груп не спостеркали. Вивчення тдгострог токсичностi препарату "ТИЛОТАР" показало, що 14-добове введення терапевтичног дози препарату призводить до зменшення еритропоезу, появи старих форм еритроцитiв, порушення гепатоцитiв, появи еозинофШв, y-глобулiнiв, зниження бюсинтезу бтка, посилення роботи нирок. Введення протягом 14^б 10-кратног дози препарату знижувало масу тта щурiв, приводило до порушень з боку печтки i нирок, зниження маси селезтки. Шдвищення конце-нтрацгг в кровi сечовини та зниження креатинту може вказувати на порушення функцп нирок у тварин, яким задавали десяти-кратну дозу препарату, а збшьшення рiвня а- i y-глобулiнiв на тлi зменшення ваги тта щурiв свiдчить про перевантаження iмун-ног системи оргатзму. У щурiв терапевтичног групи гомеостаз тдтримувався за рахунок посилення роботи нирок, що супрово-джувалося зменшенням кiлькостi еритроцитiв за рахунок молодих форм i появою зртих еритроцитiв з вищим рiвнем гемоглобту (МСН), деяког деструкцп гепатоцитiв (високий рiвень активностi лужног фосфатази) на тлi зниження кiлькостi альбумiнiв, тдвищення вiдносного рiвня а- i y-глобулiнiв. В проведених до^дах встановлено, що макроскотчна та мтроскотчна структура внутрштх оргатв щурiв, за вивчення тдгострог токсичностi препарату "ТИЛОТАР " збережена, макроскотчних змт не виявле-но. У щурiв, як отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, гiстологiчно встановлено вогнищеву бтко-ву дистрофю печтки та нирок.
Ключовi слова: тилотар, тилозину тартрат, гостра i тдгостра токсичтсть, щурi, мишI доза.
Вступ
Антибютики ниш е одними i3 найб1льш пошире-них лшарських препаралв (Halatiuk et al., 2010; Kotsiumbas et al., 2014). При цьому практика i'x засто-сування рясше прикладами нерацюнального i малое-фективного призначення, яш можна пояснити недо-статшм знанням i'x властивостей, токсичносп та ме-тодiв застосування.
3i значного арсеналу використовуваних у тварин-ницга антибютишв, препарати тилозину останшм часом набули широкого застосування у ветеринарнш практищ.
Одним iз перших еташв фармаколопчного досль дження ветеринарних препаралв е встановлення токсичносп (SOU 85.2-37-736:2011; Gutyj et al., 2018; Todoriuk et al., 2018), тому метою нашо! роботи було вивчення гостро' та шдгостро1 токсичносп препарату на основi тилозину тартрату.
MaTepia™ i методи дослвджень
Дослщження проводили вшповвдноз методични-ми рекомендащями "Токсиколопчний контроль нових засобiв захисту тварин" i "Докттчт дослщження ветеринарних лiкарськиx засобiв" (Kosenko et al., 1997; Litvinova et al., 2001; Kotsiumbas et al., 2006).
Параметри гостро' токсичностi препарату "ТИЛОТАР" дослвджували на 30 бших мишах 2-3-мiсячного вiку, масою 19-22 г та 30 бших щурах, вжом 2-3 мюящ, масою 180-200 г. Препарат вводили внутршньошлунково, одноразово, попередньо розчи-нивши у водг
Для встановлення токсичностi препарату "ТИЛОТАР" для бших мишей i бших щурiв було застосо-вано дози: 2500, 5000 та 7500 мг/кг на тварину. На кожну дозу було використано по 6 лабораторних тва-рин.
Дозу 7500 мг/кг маси тша тварини було введено повторно на подвшнш кшькосп тварин.
Пiсля введення препарату спостереження за лабо-раторними тваринами вели протягом 14 дiб. При цьому враховували таш показники: зовнiшнiй вигляд, поведiнку тварин, стан шерсп, видимих слизових оболонок, ставлення до корму, ритм, частоту дихан-
ня, час виникнення та характер штоксикацп, ii важ-к1сть, перебiг, час загибелi тварин або i'x одужання.
Пiдгостру токсичнiсть вивчали на 18 бiлиx щурах масою 180-200 г. Було сформовано 3 однаковi за кь льк1стю та масою групи, по 6 щурiв кожна. I група тварин була контрольною. 1м вводили воду. Тваринам iншиx двох груп вводили внутршньошлунково що-денно ТИЛОТАР у дозах: II група - терапевтична -1,0 мг/кг маси тша, та III група - десятикратна тера-певтична - 10,0 мг/кг маси тша. У тдгострому дослщ ТИЛОТАР вводили щурам протягом 14 дiб. Упро-довж дослiду проводили спостереження за клшчним станом та поведiнкою тварин.
На наступну добу вiд часу заюнчення введення препарату лабораторних тварин за умов легкого ефiр-ного наркозу декаттували, вiдбирали проби кров^ проводили гематологiчнi i бiоxiмiчнi дослвдження за загальновизнаними методиками та розтинали i визна-чали масу органiв порiвняно з контрольною групою. Тварин зважували на початку i в шнщ дослвду, вира-ховували коефiцiенти маси внутршшх органiв.
Для гематологiчниx дослщжень використовували кров стабiлiзовану ЕДТА, а для бiоxiмiчниx досль джень - сироватку кровi. В стабiлiзованiй кровi ви-значали: вмiст гемоглобiну, кшьшсть еритроцитiв i лейкоцитiв, лейкограму, гематокрит, iндекси червоно' кровi - за допомогою гематолопчного аналiзатора Mythic-18. У сироватщ кровi визначали: загальний бшок за допомогою рефрактометра IРФ-22, актив-нiсть ензимiв (АлАТ, АсАТ, ЛФ), вмют креатинiну, сечовини за допомогою нашвавтоматичного бiоxiмiч-ного аналiзатора HumaLyzer 3000 з використанням стандартних наборiв фiрми Human. Фракцiйний склад бшшв (альбумiни, а1 -, а2-, в- i y-глобулiни) сироват-ки кровi визначали методом електрофорезу на ацетап целюлози за допомогою приладу для мшрозонального електрофорезу Scan Power 300 та Scanion Lira 400, Hospitex Diagnostics.
Матерiал для гiстологiчного дослщження фжсува-ли в 10% нейтральному розчиш формалiну з подаль-шою заливкою в парафш (Merkulov, 1969). Гiстозрiзи виготовляли на санному мiкротомi МС-2, фарбували гематоксилiном та еозином. Мшроскошю проводили з допомогою мшроскопа OLIMPUS СХ-41.
Результати та ïx обговорення
Встановлено, що тсля введення препарату в дозах 2500, 5000, 7500 мг/кг вс тварини залишалися живи-ми. Короткочасне пригтчення константували у лабо-раторних тварин, яким задавали препарат у максима-льнш дозг В подальшому змш в кттчному стан тварин дослщних груп не спостерйали.
Встановлено, що препарат "ТИЛОТАР" належить до малотоксичних речовин - 4 клас зпдно 3i СОУ 85.2-37-736:2011. ЛД50 за його внутршньошлунково-го введення лабораторним тваринам (бш мишi та щури) е бтшою за 7500 мг/кг.
При проведент дослщу з вивчення п!дгостро1 токсичносп загибелi лабораторних щурiв не встановлено.
Аналiз отриманих результатiв тсля 14-добового застосування препарату "ТИЛОТАР" показуе, що десятикратна доза препарату приводила до вiрогiдно-го зниження живо1 маси тша i коефщенпв маси селе-зiнки у бiлих щурiв, у тварин терапевтично1 групи -право1 нирки (табл. 1); а у двох дослшних групах проявляеться тенденщя до пiдвищення рiвня еозино-фшв (табл. 2) та статистично зб№шувався середнiй вмiст гемоглобiну в еритроцип (МСН).
Таблиця 1
Коефiцiенти маси внутршшх органiв бiлих щурiв на 14-ту добу за вивчення тдгостро1 токсичностi препарату "ТИЛОТАР" (M ± m, n = 6)
Внутршш органи
Контрольна
Групи тварин
1 група
2 група
Печшка 33,4 ± 1,02 33,03 ± 0,96 34,8 ± 1,9
Нирка права 3,57 ± 0,1 3,23 ± 0,11* 3,38 ± 0,18
Нирка лша 3,3 ± 0,11 3,07 ± 0,1 3,3 ± 0,18
Селезгнка 4,3 ± 0,36 4,22 ± 0,3 3,13 ± 0,16*
Серце 3,6 ± 0,1 3,43 ± 0,18 3,28 ± 0,09
Легенi 8,08 ± 0,3 9,48 ± 1,05 8,31 ± 0,53
Маса 216,3 ± 3,4 206,0 ± 6,0 178,0 ± 2,13***
Примтка: * - Р < 0,05, ***- Р < 0,001
Таблиця 2
Морфолопчт показники кровi бiлих щурiв на 14-ту добу тривалого дослщу за вивчення пiдгостроï токсичностi препарату (M ± m, n = 6)
Показники Контрольна група 1 група 2 група
Гемоглобш, г/л 151,5 ± 2,5 148,4 ± 2,6 152,5 ± 5,0
Еритроцити, Т/л 6,8 ± 0,09 6,4 ± 0,1* 6,5 ± 0,2
Лейкоцити, Г/л 15,8 ± 1,5 16,8 ± 1,9 13,5 ± 0,6
Еозинофши, % 0,8 ± 0,4 2,5 ± 0,5* 3,0 ± 0,6*
Нейтроф1ли, % 18,4 ± 1,2 19,2 ± 1,4 20,5 ± 1,0
Шмфоцити, % 74,0 ± 0,5 70,8 ± 1,4 70,0 ± 0,8
Моноцити, % 6,8 ± 0,5 7,6 ± 0,4 6,5 ± 0,5
Гематокрит, % 39,0 ± 1,5 38,4 ± 0,7 39,6 ± 1,2
МСН, пг 22,2 ± 0,2 23,3 ± 0,4* 23,4 ± 0,8*
МСНС, г/дл 38,0 ± 0,3 38,7 ± 0,3 38,5 ± 0,2
МСУ, мкм 58,4 ± 0,6 60,4 ± 1,1 60,6 ± 1,6
Примтка: * - Р < 0,05
За умов застосування терапевтичноï дози препарату в сироватщ кровi вщзначено збiльшення активностi лужно1 фосфатази, рiвня a- i у- глобулiнiв i зниження концентраци альбумiнiв (табл. 3). 14-добове застосування 10-кратноï дози препарату приводило до збшьшення рiвня сечовини i зменшення рiвня креатишну.
Пщвищення концентраци в кровi сечовини та зниження креатинiну може вказувати на порушення функци нирок у тварин, яким задавали десятикратну дозу препарату, а збшьшення рiвня a- i у-глобулшв на тл зменшення ваги тiла щурiв свщчить про пере-вантаження iмунноï системи оргашзму.
У щурiв терапевтичноï групи гомеостаз тдтриму-вався за рахунок посилення роботи нирок, що супро-
воджувалося зменшенням кшькосп еритроципв за рахунок молодих форм i появою зрших еритроцитiв з вищим рiвнем гемоглобiну (МСН), дея^' деструкцiï гепатоцитiв (високий рiвень активносп лужноï фосфатази) на тл зниження кiлькостi альбумiнiв, пщви-щення в1дносного рiвня a- i у-глобулшв.
При патологоанатомiчному розтинi макроскопiч-них змш у внутрiшнiх органах, на слизових, серозних покривах у щурiв контрольноï та досл1дних груп не виявляли, розмщення внутрiшнiх органiв анатомiчно правильне, очеревина та костальна плевра гладка, блискуча, волога, без нашарувань. Серце конусоподь бноï форми, перикадр прозорий без нашарувань, мiо-кард - пружноï консистенцiï червоного кольору.
Таблиця 3
Бюх1м1чш показники кров1 бших щур1в на 14-ту добу дослщу при вивченш шдгостро! токсичносп препарату "ТИЛОТАР" (M ± m, n = 6)
Показники Контрольна 1 група 2 група
АлАТ, Од./л 92,43 ± 3,26 83,7 ± 0,95 93,7 ± 2,82
АсАТ, Од./л 208,87 ± 19,34 215,73 ± 17,32 205,1 ± 13,42
ЛФ, Од./л 214,97 ± 1,72 303,13 ± 23,52* 252,0 ± 47,35
Креатишн, ммоль/л 70,9 ± 1,57 65,8 ± 3,64 64,9 ± 1,03*
Сечовина, ммоль/л 5,13 ± 0,10 5,65 ± 0,4 6,65 ± 0,20***
Проте!н загальний, г/л 78,7 ± 2,32 74,4 ± 0,9 76,7 ± 1,23
Альбумши, % 53,85 ± 0,68 44,8 ± 1,89** 55,5 ± 1,96
а1 4,98 ± 0,63 6,78 ± 0,23* 5,66 ± 0,64
Глобулгни, % а2 3,85 ± 0,06 6,96 ± 0,84* 4,74 ± 0,75
в 21,2 ± 0,63 21,06 ± 1,31 18,82 ± 0,91
Y 16,1 ± 0,77 20,4 ± 1,1** 15,3 ± 1,0
Примтка: * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01 *** - Р < 0,001
Легеш блщо-рожевого кольору, пухко! консистенцп, подш на окрем1 дол1 добре виражений, плевра без нашарувань та крововилив1в. Шлунок, тонк1 кишки заповнен1 кормовими масами, товстий кишечник -сформованими каловими масами, слизова оболонка блщо-рожева, блискуча, волога, без нашарувань. Пе-чшка темно-червоного кольору, капсула гладка, не зб1льшена, кра! гостр1, р1вном1рно кровонаповнена, 1з характерною структурою на розр1з1, пружно! консистенцп. У щур1в, яким вводили 10-кратну дозу препарату "Тилотар", виявляли вогнища свпло-коричневого кольору, рихло! консистенцп. Нирки бобовопод1бн1, темно-червоного кольору, не збшьше-ш, межа м1ж шрковою i мозковою зонами збережена, капсула зшмаеться легко. Селезiнка темно-вишневого кольору, не збшьшена, кра! гострi, на розрiзi структура збережена. Шдшлункова залоза часточково! будо-ви, пружно! консистенцп, свпло-рожевого кольору.
Гiстологiчна структура печшки щурiв усiх досль джуваних груп збережена. У бiльшостi щурiв, як1 отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, виявляли помiрну дискомплексацш пластинчато! будови часточок. Центральш вени час-точок розширеш, кровонаповненi, наявнi вогнища гепатоцитiв з неоднорщною, зернистою, слабозабарв-леною цитоплазмою iз гiтрофованими ядрами (рис. 13).
Мюкард щурiв як контрольно!, так i дослiдних груп представлений пучками м'язових волокон, iз збереженою поперечною посмуговашстю, ядра кардi-омюципв розмiщенi ексцентрично. При гiстологiчнiй оцшщ структури нирок дистрофiчнi змiни переважно бiлкового характеру, виявляли в щурiв, яким застосо-вували 10-кратну терапевтичну дозу препарату "Тилотар" впродовж 14 дiб (рис. 4).
Пстолопчна структура селезшки збережена у вах досл1джуваних групах тварин. Подiл на червону та бiлу пульпу збережений. Червона пульпа помiрно кровонаповнена, бша пульпа представлена переважно первинними лiмфоlдними вузликами округло! форми. Вузлики добре заселеш клiтинами лiмфо!дного ряду, реактивш центри зустрiчалися р1дко (рис. 5-6).
Рис. 1. Пстолопчна структура печшки щура 2 групи (10-кратна доза). Ращальне розмщення гепатоципв
збережене, центральш вени часточок помiрно розширенi, кровонаповнеш Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 20
Рис. 2. Печшка щура 2 дослiдно! групи на 14 добу. Цитоплазма гепатоципв неоднорщно забарвлена, зерниста, ядра гшертрофоваш Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 40
Рис. 3. Печшка щура 1 дослiдноï групи на 14 добу. Гепатоцити чггко контуроваш, цитоплазма добре забарвлена, переважно однородна. Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 40
Рис. 4. Пстолопчна структура нирки щура 2 дослiдноï групи на 14 добу. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 20
Рис. 5. Пстоструктура селезiнки щура 2 дослiдноï групи на 14 добу. Подш на червону i бiлу пульпу
збережений. Гематоксилш та еозин. Ок. 10, об. 10
Макроскошчна та мжроскошчна структура внут-рiшнiх оргашв щурiв, за вивчення пiдгостроï токсичносп препарату "ТИЛОТАР" збережена, макроскош-
чних змш не виявлено. У щурiв, яш отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, гiстологiчно встановлено вогнищеву бшкову дистро-фiю печiнки та нирок.
Аналiз гiстроструктури селезiнки та ïï лiмфатично-го вузлика може вказувати на 1х структурну незмш-шсть, а зниження маси селезiнки пщтверджуе думку, що це е наслщком зменшення ïï депо.
Рис. 6. Лiмфатичний вузлик селезiнки щура 2 дослш-ноï' групи. Гематоксилiн та еозин. Ок. 10, об. 20
Отже, макроскотчна та мжроскошчна структура внутршшх органiв щурiв збережена, макроскотчних змiн не виявлено. У щурiв, як1 отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, псто-логiчно встановлено вогнищеву бiлкову дистрофш печiнки та нирок.
Висновки
1. Препарат "ТИЛОТАР" належить до 4-го класу токсичносп, тобто до малотоксичних речовин.
2 14-добове введення терапевтичноï' дози препарату призводить до зменшення еритропоезу, появи ста-рих форм еритроципв, порушення гепатоцитiв, появи еозинофiлiв, у-глобулшв, зниження бiосинтезу бiлку, посилення роботи нирок.
3. Введення протягом 14 дiб 10-кратноï' дози препарату знижувало масу тша щурiв, приводило до по-рушень з боку печшки i нирок, зниження маси селезь нки.
4. В проведених досл1дах встановлено, що макрос-копiчна та мiкроскопiчна структура внутршшх орга-нiв щурiв за вивчення пiдгостроï' токсичностi препарату "ТИЛОТАР" збережена, макроскотчних змiн не виявлено. У щурiв, як1 отримували 10-кратну терапевтичну дозу препарату впродовж 14 дiб, пстолопчно встановлено вогнищеву бшкову дистрофш печшки та нирок.
Перспективы подальших дослгджень. Результати дослщжень будуть використаш для контролю якостi препарату за показником "нешкщливюь".
References
Gutyj, B., Grymak, Y., Hunchak, V., Mysak, A., Nazaruk, N., Brezvyn, O., Hariv, I., Shcherbatyy, A., Semeniv, B., Bushueva, I., Parchenko, V., & Kaplaushenko, A. (2018). Preclinical searches of the preparation Thireomagnile. Ukrainian Journal of Ecology, 8(1), 688-695. doi: 10.15421/2018_267.
Halatiuk, O.Ye. Solodka, L.O., Rybachuk, Zh.V., & Yakymchuk, T.S. (2010). Zastosuvannia antybiotykiv pry respiratornykh zakhvoriuvanniakh molodniaku VRKh. Veterynarna medytsyna, 93, 91-94. Rezhym dostupu: http://nbuv.gov.ua/UJRN/vetmed_2010_93_20 (in Ukrainian).
Kosenko, M.V., Malyk, O.H., & Kotsiumbas, I.Ia. (1997). Toksykolohichnyi kontrol novykh zasobiv zakhystu tvaryn: Metodychni rekomendatsii. K. (in Ukrainian).
Kotsiumbas I.Ya., Malyk O.H., & Patereha I.P. (2006). Doklinichni doslidzhennia veterynarnykh likarskykh zasobiv. Za red. I.Ia. Kotsiumbasa. Lviv: Triada plius (in Ukrainian).
Kotsiumbas, I.Ya., Muzyka, V.P., & Stetsko, T.I. (2014). Stan antybiotykorezystentnosti mikroorhanizmiv -zbudnykiv bakterialnykh zakhvoriuvan molodniaku velykoi rohatoi khudoby i svynei Naukovyi visnyk veterynarnoi medytsyny, 13, 117-120. Rezhym dostupu:http://nbuv.gov.ua/UJRN/nvvm_2014_13_36 (in Ukrainian).
Litvinova, N.V., Filonenko-Patrusheva, M.A., Frantsu-zova, S.B., & Khrapak, V.V. (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv: Metodychni rek-omendatsii. K.:Avitsenna (in Ukrainian).
Merkulov, G.A. (1969). Kurs patologogistologicheskoj tehniki. L.: Medicina (in Russian).
SOU 85.2-37-736:2011 (2011). Preparaty veterynarni. Vyznachannia hostroi toksychnosti. K: Minahropoli-tyky (in Ukrainian).
Todoriuk, V.B., Hunchak, V.M., Gutyj, B.V., Gufriy, D.F., Hariv, I.I., Khomyk, R.I. , & Vasiv, R.O. (2018). Preclinical research of the experimental preparation "Ferosel T". Ukrainian Journal of Veterinary and Agricultural Sciences, 1(1), 3-9. doi: 10.32718/ujvas1-1.01.
