CC BY
48CZU: 159.922.762616.89-008.44504.75
VIZIUNI ACTUALE ASUPRA CAUZELOR AUTISMULUI; ROLUL FACTORILOR DE MEDIU
Ivan PUIU12, Marina CALAC2,
4P Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2Centrul de Interventie Precoce Voinicel
Rezumat
Publicatia de fata este rezultatul analizei cercetarilor stiintifice din ultimii ani, studii axate pe elucidarea cauzelor sporirii prevalentei tulburarii de spectru autist. Aceasta "explozie" a numarului de copii diagnosticati cu autism nu poate fi explicata nici print-un diagnostic mai bun, nici prin miile de afectari genetice presupuse - nu este real ca in 5-6 decenii sa aiba loc o astfel de evolutie genetica. Explicatia arputea fi gasita in analiza factorilor de mediu, in special a influentei factorilor chimici, asupra creierului in cele mai vulnerabile perioade de dezvoltare. Cauzele autismului si ale altor tulburari de spectru autist sunt multifactoriale, iar un rol important il au timpul si durata de expunere la factorii nocivi. In general, varsta sarcinii intre 4 si 18 saptamani se considera cea mai vulnerabila pentru creierul fatului. Rolul factorilor genetici a fost supraapreciat in ultimele decenii - aceasta o atesta multi cercetatori, factorii genetici fiind apreciati ca hotaratori in circa 10% de cazuri de autism.
Cuvinte-cheie: tulburare de spectru autist, perioade vulnerabile de dezvoltare a creierului, noxe chimice, factori de mediu, factori genetici, factori epigenetici
Summary
Current views on the causes of autism; the role of environmental factors
Thispublication is a result of the analysis of scientific research in recent years, studies focused on elucidating the causes of increased prevalence of Autism Spectrum Disorder. This "explosion" of the number of children diagnosed with autism cannot be explained either by a better diagnosis or by the thousands of supposed genetic disorders; it is not natural for such genetic evolution to occur in 5-6 decades. The explanation could be found in the analysis of environmental factors, in particular, the influence of chemical factors, on the brain during the most vulnerable periods of development. The causes of autism and other disorders in the autism spectrum are multifactorial, including the period and duration of exposure to harmful factors; in general, the fetus brain is in its most vulnerable state during the time between the 4th and 18th weeks of pregnancy. The role of genetic factors has been overestimated in the recent decades - this has been testified by many researchers, thus, the genetic factors being considered as determinants in about 10% of autism cases.
Keywords: autism spectrum disorder, vulnerable periods of brain development, chemical pollution, environmental factors, genetic factors, epigenetic factors
Резюме
Современные взгляды на причины аутизма; роль факторов окружающей среды
Эта публикация является результатом анализа научных исследований последних лет, посвященных выяснению причин повышенной распространенности расстройства аутистического спектра. Этот «взрыв» числа детей с диагнозом аутизм не может быть объяснен ни лучшим диагнозом, ни тысячами предполагаемых генетических нарушений; такая генетическая эволюция нереальна в течение 5-6 десятилетий. Объяснение можно найти в анализе факторов окружающей среды, в частности, влияния химических факторов на мозг в наиболее уязвимые периоды развития. Причины аутизма и других расстройств аутистического спектра являются многофакторными, включая время и продолжительность воздействия вредных факторов. В целом, беременность от 4 до 1S недель считается наиболее уязвимой для мозга плода. Роль генетических факторов в последние десятилетия была переоценена - это подтверждают многие исследователи; таким образом, генетические факторы рассматриваются как детерминантные примерно в 10% случаев аутизма.
Ключевые слова: расстройство аутистического спектра, уязвимые периоды развития мозга, химическое загрязнение, факторы окружающей среды, генетические факторы, эпигенетические факторы
Introducere
Tulburarea de spectru autist (TSA) se constituie dintr-un sir de dereglári de dezvoltare neurologicá si se caracterizeazá prin deficienta interactiunii sociale si a comunicárii, precum si prin prezenta comporta-mentelor restrictive si repetitive - interese si activitáti ce pot persista pe parcursul întregii vieti [2]. Adáu-gátor, se observá o combinare frecventá între TSA si alte tulburári de dezvoltare neurologicá, cu afectarea atentiei, dispozitiei, cunoasterii, capacitátilor adaptive. TSA este una dintre cele mai frecvente cauze ale dizabilitátii copilului si conditioneazá o povará eco-nomicá grea asupra familiei si societátii [6, 19, 50].
Totodatá, autismul este foarte eterogen dupá manifestárile clinice si traiectoriile de dezvoltare. În Manualul de Diagnostic si Clasificare Statisticá a Tul-burárilor Mintale (DSM-5) au fost revázute criteriile de diagnostic, fiind enuntate trei grade de severitate dupá gradul de suport necesar copilului (I - necesitá
suport, II - necesltä suport substantial, III - necesitä suport foarte substantial); a fost selectat termenul "umbrelä"pentru afectiunile ce constituie tulburarea de spectru autist [2, 9, 41].
Scopul studiului realizat este analiza cercetä-rilor stiintifice din ultimii ani axate pe elucidarea cauzelor sporirii prevalentei tulburärii de spectru autist.
Rezultate si discutii
» *
Rolul factorilor genetici în declansarea au-tismului
În ultimii ani au apärut cercetäri ce pretindeau a demonstra cä factorii genetici devin din ce în ce mai important în cauzarea autismului, unii autori adu-când argumente cä peste 1000 de defecte genetice si genomice ar putea fi implicate în aparitia TSA [11, 22, 23, 42, 47]. Alti autori msä pun la mdoialä acest lucru [4, 7, 10, 27], considerând cä mutatiile genetice nu pot avea loc cu o asa vitezä în evolutia umanä. Dacä în ultimele 5-6 decenii prevalenta autismului a sporit de la 4-5 cazuri la 100.000 copii pänä la 1 caz la 68 copii, mai recent - 1 caz la 35 nou-näscuti [15], iar în unele regiuni chiar 1 caz la 32 de bäieti nou-näscuti [5, 6, 19], ce se va întâmpla în urmätoarele 2-3 decenii? - se mtreabä autorii. Oare vom ajunge în curând la situatia cä unul din patru sau unul din doi copii va suferi de autism?
Studiile recente pun la mdoialä rolul prepon-derent al factorilor genetici, anterior estimat ca unul hotärätor în declansarea autismului la majoritatea copiilor, factorii genetici fiind apreciati ca implicati în peste 90% de cazuri de TSA [11, 42]. Mai curând, se raporteazä ca importante 103 gene si 44 de locusuri ale genomurilor implicate la subiectii cu TSA sau cu comportamente autiste [45], factorii genetici fiind apreciati ca hotärätori doar în circa 10% de cazuri de autism [20, 29, 47].
Un factor "nou", care tot mai frecvent se conside-rä a avea un rol dramatic în declansarea autismului, este expunerea la agentii chimici sintetici [7, 27, 28, 31, 34, 48] - produse ce au intrat profund în viatä noasträ, provocând drame "tacite". Deseori blamäm o mamä sau un tatä ca fiind o "mamä-frigider" sau un tatä "botanic", insinuând astfel rolul lor în trans-miterea geneticä a autismului, dar ignoräm, de cele mai multe ori, factorii de mediu, care actualmente se considerä cu un rol fundamental în aparitia autismului [3, 4, 7].
Rolul factorilor genetici supraestimat
Pânä în anul 1976, autismul nu se considera o afectiune geneticä, idee combätutä chiar în 1977 si în urmätorii ani prin multiple observatii asupra gemenilor, ce dovedeau o concordantä sporitä a
autismului [10, 21]. Între anii 1977 si 2015 au fost publicate mai multe rezultate ale observatiilor pe gemeni asupra corelatiei dintre factorii genetici si cei de mediu si declansarea TSA [3, 4, 7, 11, 27, 28, 31, 34, 38, 42, 44, 48]. Sub 20% din cazurile de autism pot fi legate cu abnormalitäti genetice [10]. Studii vaste asupra familiilor cu gemeni nu au confirmat prezenta unei corelatii semnificative neparametrice, iar cercetärile largi genom asociate au scos la ivealä locusuri unice, färä suprapunerea mai multor locusuri cu risc [47]. Totodatä, putem gäsi publicatii recente care aduc argumente în favoarea factorilor genetici drept cauzä importantä a TSA.
Au trecut mai multe decenii pânä s-a înteles cä, în pofida rolului neîndoielnic al factorilor genetici, factorii de mediu sunt, probabil, de cele mai dese ori hotärätori în declansarea TSA. S-a observat cä, în regiunile înalt industrializate, concentratia de chimi-cale mai ridicatä se coreleazä cu un risc mai sporit de mutatii, astfel fiind mai mare si riscul pentru autism. Cauzalitatea autismului si a altor afectiuni de spectru autist este multifactorial, având un rol important si perioada de expunere la factorii nocivi. În general, vârsta sarcinii între 4 si 18 säptämâni se considerä cea mai vulnerabilä pentru creierul fätului [3, 4, 7, 11, 13, 27, 28, 31, 34, 44, 48]. Este de mentionat cä implicarea unor factori genetici predispozanti poate avea loc prin interactiuni directe sau indirecte cu factorii de mediu [47]. Concordanta monozigotä observatä la gemeni, care poate ajunge la 70-90%, a fost interpretatä eronat, presupunându-se posi-bilitatea transmiterii genetice, concordanta fiind conditionatä de influinta factorilor nocivi de mediu asupra creierului gemenilor [14].
Vârsta pàrintilor si prevalenta autismului
Care ar fi alti factori cu influentä asupra prevalentei TSA decât factorii de mediu? - se mtreabä multi cercetätori. Printre acesti factori se remarcä vârsta mamei - s-a demonstrat (în California, SUA) cä femeile care nasc dupä vârsta de 40 de ani au un risc cu 51% mai mare pentru a naste un copil cu TSA, comparativ cu cele ce nasc între 25 si 29 de ani [17]. Vârsta tatälui (peste 30 de ani) are influentä negativä doar în cazul în care mama e mai tânärä de 30 de ani. Si vârsta tânärä a mamei <20 de ani ar putea fi un factor de risc, comparativ cu vârsta cuprinsä între 20 si 29 de ani [40]. Aceste observatii denotä si implicarea stärii hormonale (asupra susceptibilitätii la factorii poluanti, noxele chimice); în perioada sarcinii au loc schimbäri multiple biochimice si hormonale, care ar putea fi un factor de risc aditional [39]. Riscul pentru TSA creste semnificativ cu fiecare 10 ani de ^bä^mre a pärintilor, rolul mamei si al tatälui fiind independent. Rolul vârstei tatälui ar putea fi mai mare în declansarea TSA la fete [17, 40].
Este bine cunoscut rolul vârstei párintilor ca factor de risc pentru aberatiile cromozomiale (vârsta mamei peste 35-4G de ani În sindromul Down). S-au acumulat mai multe dovezi relevante pentru sustinerea corelatiei dintre vârsta mai mare a párintilor si aparitia unor stári psihiatrice, tulburári de dezvoltare neurologicá, inclusiv TSA [17, 25, 36, 4G, 43, 49]. Se considerá cá mutatiile de novo sunt mai mult corelate cu vârsta tatálui, decât cu cea a mamei [26, 36], fenomen legat cu tulburarea proce-selor de metilare. Vârsta mai avansatá a párintilor se presupune a fi asociatá cu grosimea corticalá redusá a cortexului posterior ventral drept. Nu este exclus cá vârsta tatálui ar putea spori riscul pentru declansarea TSA la fete, iar vârsta avansatá a mamei - la báieti [26, 3G, 35].
Factorii de mediu si autismuI
»
Factorii de risc pentru aparitia TSA sunt foar-te numerosi si includ, printre alte conditii, vârsta párintilor, infectiile suportate de mamá În timpul sarcinii, unele investigatii În timpul sarcinii, stári de sánátate ale mamei (obezitate, diabet, hipertensiune arterialá), hipoxia fetalá, expunerea la unele medicamente (acidul valproic, inhibitorii selectivi ai recaptá-rii serotoninei), tabagismul, excesul de alcool, nutritia inadecvatá a mamei, intervalul scurt Între sarcini, expunerea la aerul poluat, unele pesticide, metale grele etc. [7, 8, 24, 25, 37, 44, 48]. În acest context se discutá si rolul potential al factorilor psihologici, cum ar fi stresul Înalt, deprivarea institutional, emigrarea [24]. Rolul acestor factori ar putea fi unul indirect, În special pe fundalul unor factori genetici.
Ambianta fetaIá
Factorii de mediu, ca factori de risc pentru aparitia TSA, sunt definiti foarte pe larg ca factori nongenetici; aici pot fi inclusi o multitudine de factori, Începând cu virusuri, medicamente, vaccinuri, diferite substante chimice, pâná la influente sociale. Aici se mai adaugá si interactiunile factorilor epi-genetici, metabolici, alte mecanisme de influentá asupra factorilor genetici. Epigenetica se referá la unele procese, În special la metilarea genelor si modificarea histonelor (proteine constituente ale cromozomilor), care afecteazá expresia genelor fárá tulburarea codului genetic. Mecanismele epi-genetice pot conduce la aparitia unor gene "tacite" sau particulare, cu caracteristici ascunse, care pot influenta expresia fenotipicá.
Obezitatea mamei comportá riscuri pentru aparitia complicatiilor obstetricale, afectárii corona-riene, diabetului si a altor stári cu risc pentru fát [18, 37]. Alimentatia cu un aport excesiv În lipide poate provoca tulburári de dezvoltare neurologicá prin neuroinflamatie, stres oxidativ, rezistentá la insuliná,
perturbäri în plasticitatea sinapticä si patternul de metilare ADN [18, 37]. Se sugereazä cä expunerea repetatä, cumulativä la noxe chimice cu efect teratogen sau mutagen pentru perioade de timp înde-lungate sporeste probabilitatea de a transmite de la pärinti fätului factori potentiali de mutatie celularä [13, 34, 37, 42, 46]. Multipli factori nocivi din mediul ambiant vor fi discutati in continuare [27, 28, 32, 33, 38, 46].
Expunerea la factorii chimici
Rolul expunerii la unele substante chimice în declansarea autismului a fost demonstrat cu certi-tudine. Spre exemplu, impactul expuneri la acidul valproic (AVP), în special în primele säptämäni de sarcinä, ca factor în declansarea autismului nu mai este pus la mdoialä [16]. Acidul valproic se considerä un factor teratogen mcä din anii 1980. Expunerea intrauterinä la acest acid (agent anticonvulsiv si an-tidepresant) este înalt corelatä cu declansarea TSA: în 60% de cazuri de expunere intranatalä la AVP se observä douä sau mai multe träsäturi autiste; în 9% cazuri de utilizare prenatalä a acidului valproic se de-tecteazä TSA [16]. AVP este responsabil de procesele de inhibare a unor enzime implicate în procesele de transcriptie a ADN-ului.
Rolul dramatic al factorilor de mediu în declansarea autismului este sustinut de cel putin douä concepte: primul - vulnerabilitatea extremä a creierului în dezvoltare la factorii de mediu; al doilea - demonstrarea corelatiei dintre expunerea prenatalä la factorii nocivi de mediu si declansarea autismului. Cum poate fi explicatä sporirea de circa 10 ori a prevalentei tulburärii de spectru autist - de la 4-5 la 100.000 în anii 1960 pänä la 1 caz la 45 copii în 2015? Existä numeroase articole de recenzie excelentä care au abordat acest subiect, printre tipurile de agenti implicati fiind enumerate mirosurile, metilmercurul, bifenil policloruratii, arsenul, manganul, insectici-dele organofosforicele, diclor-difenil-tricloretanul, alcoolul etilic s.a. [3, 4, 7, 8, 13, 27, 28, 31, 32, 34, 38, 44, 46]. Multi cercetätori au studiat diversi potentiali factori de mediu în declansarea autismului, inclusiv vaccinurile, fumatul mamei, expunerea la timerosal, tehnologiile de reproducere asistatä, dar rolul aces-tora nu a fost dovedit (nu existä corelatii dovedite între vaccinul contra rujeolei, rubeolei, oreionului si aparitia TSA, fapt confirmat prin foarte multe cercetäri [51].
Un rol important în declansarea TSA li se atribu-ie aromelor si parfumurilor, în special celor ce ajung în sânge - s-au descoperit cel putin 38 de substante chimice "ascunse" în 17 branduri de parfum, printre care American Eagle's Seventy Seven, Chanel's Coco, Georgio Armani's s.a. Aceste adaosuri chimice, fiind
secrete ale producátorilor, râmân deseori necunos-cute si necontrolate de autoritátile responsabile. Folosirea unor parfumuri În perioada timpurie a sar-cinii poate afecta organele reproductive ale báietilor, tulburarea cu deficit de atentie/hiperactivitate la báieti, afectarea spermei la bárbati [3, 4, 7, 42].
Studiul factorilor de mediu este foarte dificil (În comparatie cu studiile genetice, unde ADN-ul sau ARN-ul poate fi usor extras si analizat). Nu existá modele ce ar putea oferi mimarea in vitro a conditiilor de mediu. Observatiile pe animale nu pot fi transferate pe homo sapiens, deoarece diferentele arhitectu-rale si chiar de márime a creierului animalelor sunt enorme fatá de cel uman. Dar dacá poate fi dovedit efectul cancerigen al unor substante pe animale si la baza acestui efect este doveditá frecvent prezenta fenomenului mutatiei, am putea presupune si rolul acestor substante În schimbárile genice/epigenetice cu o contributie În declansarea TSA [1, 3, 31, 32, 33]. lerbicidele, care aparent nu sunt periculoase pentru om si mamifere, ar putea sá aibá efecte nocive severe pentru fátul În dezvoltare sau pentru celulele creierului adult, care trec regulat prin neurogenezá: cortexul periform, hipocampul, amigdala si zona sub-ventriculará. Efectul neurotoxic potential al acestor agenti chimici este garantat [42].
Vaccinurile si autismul
»
Imunizarea copilului, ca factor potential nociv În declansarea autismului, se discutá Începând cu anii 1990. În acest context, cel mai frecvent a fost revendicat rolul vaccinului contra rujeolei, oreionului si rubeolei (ROR). La Început se discuta rolul con-servantului timerosal, cu continut de mercur etilic, care ulterior a fost eliminat [31]. Nu existá dovezi ale corelatiei vaccinárii ROR cu TSA, cel putin din simplul motiv cá pe parcursul anilor, când s-a observat spo-rirea rapidá a prevalentei autismului (California, anii 1980-1994 - cu 373%), rata de acoperire cu vaccinul ROR s-a márit cu 10% [31]. Au fost discutate si alte modele eventuale de afectare a neurodezvoltárii, inclusiv În cazul autismului, tulburári mediate print-o semnalizare abnormalá imunologicá În perioada fetalá, fenomen conditionat de expunerea la xeno-biotice [42] - compusi chimici stráini organismului uman, care sunt introdusi din afará, nefiind sintetizati În organism (mercur, aluminiu) odatá cu imunizarea. S-a descoperit cá aluminiul, substanta adjuvantá din vaccinuri, poate traversa barierele sânge-creier, sân-ge-lichid cerebrospinal; se presupunea cá aceastá substantá poate influenta procesele de dezvoltare a creierului si de sinaptogenezá, În special În primii doi ani de viatá, când are loc vaccinarea maximá a copilului. Aceastá presupunere a fost infirmatá prin multiple studii ce confirmá cá aparitia TSA are loc mult mai devreme (intranatal). La copilul care va
dezvolta TSA se observá o arhitectonicá abnormalá a creierului, afectarea proceselor de pruning, cu un surplus major de sinapse În perioada antenatalá (tulburare a plasticitátii sinaptice [52]), procese asociate cu un perimetru cranian márit În primele sase luni de viatá.
Tulburarea de spectru autist: afectarea
báietilor si a fetelor
» *
Preponderenta báietilor În TSA este cunoscutá din anii 1940 (Kanner, 1943, Asperger, 1944), dar, paradoxal, existá putine studii ce ar explica clar acest fenomen. De asemenea, sunt putine publicatii dedicate particularitátilor clinice ale TSA la fete si la báieti. btr-adevár, rata báieti:fete constituie, În general, 4-7:1, dar În diferite forme ale efectiunii ea este diferitá; aceastá preponderentá este cu mult mai maltá În cazul copiilor cu forme usoare de tulburári cognitive, dar este aproape identicá În cazul "autismului sindromal". Copiii de sex masculin sunt mai vul-nerabili pentru afectarea autistá, cu rata báieti:fete de 10:1 În cazul autismului cu functionalitate maltá (denumit anterior "sindromul Asperger") [50]. De la ideea lui Asperger precum cá "personalitatea autistá este o variantá extremá a inteligentei bárbatului", au fost propuse multe alte idei si teorii.
În grupul imens al factorilor de risc pentru TSA (predispozitii genetice, factori de mediu, vârsta párintilor, masa micá la nastere etc.), sexul masculin se considerá un factor de risc major. Cu toate cá la fete se descoperá mai multe mutatii de novo, ele mai rar sunt afectate de TSA, acest fenomen fiind explicat printr-un potential mai Înalt de protectie Împotriva dezvoltárii acestei afectiuni. TSA apare la fetele cu mai multe tulburári genetice (comparativ cu báietii) si, deseori, autismul la ele este asociat cu trásáturi fenotipice aditionale (microcefalie, deficite neuromusculare minore, regresie a dezvoltárii etc.). În unele publicatii se stipuleazá ideea precum cá cauzele si mecanismele de aparitie a TSA la fete diferá de mecanismele declansatoare ale tulburárii autiste la báieti. De asemenea, se presupune cá fetele, În special cele cu functionalitate maltá, sunt diagnosticate mai târziu, unele cazuri nefiind depistate. Existá si cercetári care argumenteazá vulnerabilitatea mai mare a báietilor prin susceptibilitatea sporitá a ne-uronilor la acestia (În special, prin mecanismul unor depletiuni preferentiale ale receptorilor la oxitociná si arginin-vasopresiná ale neuronilor În perioada de dezvoltare fetalá a báietilor). S-a discutat si rolul testosteronului În TSA.
Concluzii
Cercetárile din ultimii ani denotá faptul cá rolul factorilor genetici În declansarea tulburárii de spectru autist a fost supraestimat, iar defectele "genetice",
în marea lor majoritate nu sunt asociate cu tulburäri de secventialitate a ADN-ului. În peste 90% de cazuri schimbärile sunt epigenetice, mutatiile de novo nu au o transmitere la urmätoarele generatii. Totodatä, existä un numär mare de cercetäri cu un grad înalt de evidente ce confirmä rolul fundamental al factorilor de mediu în aparitia tulburärii de spectru autist, aceastä afectare fiind, de fapt, una cu declansare în perioada prenatalä.
Bibliografie
1. Adrien A. Eshraghi, George Liu, et al. Epigenetics and Autism Spectrum Disorder: Is There a Correlation? In: Front. Cell. Neuroscience. 2018, nr. 12, p. 78.
2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. (DSM-5). Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2013.
3. Bagasra O., Heggen Ch. Autism and Environmental Factors. USA, 2018. 300 p.
4. Bagasra O., Golkar Z., Garcia M., et al. Role of perfumes in pathogenesis of autism. In: Med. Hypotheses. 2013, vol. 80(6), pp. 795-803.
5. Baio J., Wiggins L., Christensen D., et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years e autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2014. In: MMWR Surveil. Summaries. 2018, vol. 67(6).
6. Brugha T., Erskine H., et al. The epidemiology and global burden of autism spectrum disorders. In: Psychol. Med. 2015, nr. 45, pp. 601-613.
7. Becerra T.A., Wilhelm M., Olsen J., et al. Ambient air pollution and autism Los Angeles Country, California. In: Envir. Health Perspec. 2014, vol. 121 (3), pp. 380-386.
8. Blaurock-Busch E., Amin O.R., Rabah T. Heavy metals and trace elements in hair and urine of a sample of arab children with autistic spectrum disorder. In: Maedica (Buchar). 2011, vol. 6(4), pp. 247-257.
9. Bolte S., Mahdi S., de Vries P.J., et al. The Gestalt of functioning in autism spectrum disorder: Results of the international conference to develop final consensus International Classification of Functioning, Disability and Health core sets. In: Autism. 2019, vol. 23(2), pp. 449-467.
10. Bolte S., Gidler S., Marschik P. The contribution of environmental exposure to the etiology of autism spectrum disorder. In: Cellular and Molecular Life Science. 2019, vol. 76(7), pp. 1275-1297.
11. Bourgeron T. Current knowledge on the genetics of autism and propositions for future research. In: Comptes Rendus Biologies. 2016, nr. 339, pp. 300307.
12. Boyle C.A., Boulet S., Schieve L.A., et al. Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997-2008. In: Pediatrics. 2011, nr. 127, pp. 1034-1042.
13. Byard J., Paulsen S., Tjeerdema R., et al. DDT, chlordane, toxaphene and PCB residues in Newport Bay and Watershed: assessment of hazard to wildlife and human health. In: Rev. Environ. Contam. Toxicol. 2015, nr. 235, pp. 149-168.
14. Chamak B. Autism: overestimation of the genetic origins. In: Med. Sci. (Paris). 2010, nr. 26, pp. 659-662.
15. Christensen D.L., Baio J., Van Naarden Braun K., et al. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 years - Autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2012. In: MMWR Surveillance Summaries. 2016, vol. 65(3).
16. Christensen J., Gronborg T.K., Sorensen M.J., et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. In: Journal of the American Medical Association. 2013, vol. 309(16), pp. 1696-1703.
17. Croen L., Najjar D., Fireman B. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders. In: Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2007, vol. 161(4), pp. 334-340.
18. Edlow A.G. Maternal obesity and neurodevelopmental and psychiatric disorders in offspring. In: Prenatal Diagnosis. 2017, nr. 37, pp. 95-110.
19. Elsabbagh M., Divan G., Koh Y., et al. Global prevalence of autism and other pervasive disorders. In: Autism Research. 2012, vol. 5(3), pp. 160-179.
20. Emily J.H. Jones, et al. Developmental pathways to autism: A review of prospective studies of enfant at risk. In: Neuroscience and Behavioral Reviews. 2014.
21. Folstein S., Rutter M. Infantile autism: A genetic study of 21 twin pairs. In: Journal of Child Psychology and Psychiatry. 1977, vol. 18(4), pp. 297-321
22. Hallmayer J., Cleveland S., Torres A., et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. In: Arch. Gen. Psychiatry. 2011, vol. 68(11), pp. 1095-1102.
23. Huguet G., Ey E., Bourgeron T. The genetic landscapes of autism spectrum disorders. In: Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2013, nr. 14, pp. 191213.
24. Ishii S., Hashimoto-Torii K. Impact of prenatal environmental stress on cortical development. In: Front. Cell. Neurosci. 2015, nr. 9, p. 207.
25. Janecka M., Mill J., Basson M.A., et al. Advanced paternal age effects in neurodevelopmental disorders-review of potential underlying mechanisms. In: Transl. Psychiatry. 2017, vol. 7(1): e1019.
26. Jônsson H., Sulem P., Kehr B. Parental influence on human germ line de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. In: Nature. 2017, vol. 549(7673), pp. 519-522.
27. Kalkbrenner A.E., Schmidt R.J., Penlesky A.C. Environmental chemical exposures and autism spectrum disorders: a review of epidemiological evidence. In: Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2016, vol. 44(10), pp. 277-318.
28. Kalkbrenner A.E., Windham G.C., Zheng C., et al. Air toxics in relation to autism diagnosis, phenotype, and severity in a U.S. Family based study. In: Environmental Health Perspectives. 2018, vol. 126(3).
29. Kim Y.S., State M.W. Recent challenges to the psychiatric diagnostic nosology: a focus on the genetics and genomics of neurodevelopmental disorders. Int. J. Epidemiol. 2014, vol. 43(2), pp. 465-475
30. Kojima M., Yassin W., Owada K., et al. Neuroanatomical correlates of advanced paternal and maternal age at birth in Autism Spectrum Disorder. In: Cereb. Cortex. 2019, vol. 29(6), pp. 2524-2532.
31. Landrigan P.J. What causes autism? Exploring the environmental contribution. In: Curr. Opin. Pediatr. 2010, nr. 22, pp. 219-225
32. London L., Beseler C., Bouchard M.F., et al. Neurobe-havioral and neurodevelopmental effects of pesticide exposures. In: Neurotoxicology. 2012, vol. 33(4), pp. 887-896.
33. Mandy W., Lay M. Annual Research Review: The role of environment in the development of psychopatho-logy of autism spectrum condition. In: J. Child Psychol. Psychiatry. 2016, vol. 57(3), pp. 271-92
34. María Morales-Suárez-Varela, Isabel Peraita-Costa, et al. Systematic review of the association between particulate matter exposure and autism spectrum disorders. In: Environmental Research. 2017, nr. 153, pp. 150-160.
35. Marissa D. King, Christine Fountain, Diana Dakhlallah, et al. Estimated Autism Risk and Older Reproductive Age. In: Am. J. Public Health. 2009, vol. 99(9), pp. 1673-1679.
36. Merikangas A., Calkins M., Bilker W., et al. Parental age and offspring psychopathology in the Philadelphia neurodevelopmental cohort. In: J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2017, nr. 56, pp. 391-400.
37. Rivera H., Christiansen K., Sullivan E. The role of maternal obesity in the risk of neuropsychiatric disorders. In: Front. Neuroscience. 2015, nr. 9, p. 194.
38. Rossignol D.A., Genuis S.J., Frye R.E. Environmental toxicants and autism spectrum disorders: a systemic review. In: Transl. Psychiatry. 2014, nr. 4: e360.
39. Salvador Marí-Bauset, Carolina Donat-Vargas, Agustín Llópis-González, et al. Endocrine Disruptors and Autism Spectrum Disorder in Pregnancy: A Review and Evaluation of the Quality of the Epidemiological Evidence. In: Children. 2018, vol. 5(12), p. 157.
40. Sandin S., Hultman C., Kolevzon A., et al. Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: a review and meta-analysis. In: J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2012, vol. 51(5), pp. 477-486.
41. Schiarity V., Mahdi S., Bolte S. International Classification of Functioning, Disability and Health Core Sets for cerebral palsy, autism spectrum disorder, and attention-deficit-hyperactivity disorder. In: Dev. Med. Child Neurology. 2018, vol. 60(9), pp. 933-941.
42. Sealey L., Hughes B., Sriskanda A., et al. Environmental factors in the development of autism spectrum disorders. In: Environment International. 2016, nr. 88, pp. 288-298.
43. Shelton J., Tancredi D., Hertz-Picciotto I., et al. Independent and dependent contributions of advanced maternal and paternal ages to autism risk. In: Autism Research. 2010, nr. 3, pp. 30-39.
44. Suades-Gonzalez E., Gascon M., Guxens M., et al. Air pollution and neuropsycological development: a review of the latest evidence. In: Endocrinology. 2015, vol. 156(10), pp. 3473-3482.
45. Tammimies K., Marshall C., Walker S., et al. Molecular diagnostic yield of chromosomal microarray analysis and whole-exome sequencing in children with autism spectrum disorder. In: JAMA. 2015, vol. 314(9), pp. 895-903.
46. Ventura C., Zappia C., Lasagna M., et al. Effects of the pesticide chlorpyrifos on breast cancer disease. Implication of epigenetic mechanisms. In: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019, nr. 186, pp. 96-104.
47. Wang Z., Hong Y., Zou L., et al. Reelin gene variants and risk of autism spectrum disorders: An integrated meta-analysis. In: American Journal of Medical Genetics. 2014, vol. 165(2), pp. 192-200.
48. Weisskopf M., Kioumourtzoglow M., Roberts A. Air pollution and autism spectrum disorders: causal or confounded? In: Curr. Environ. Health Rep. 2015, vol. 2(4), pp. 430-439.
49. Wu S., Wu F., Ding Y., et al. Advanced parental age and autism risk in children: a systematic review and metaanalysis. In: Acta Psychiatr. Scand. 2017, vol. 135(1), pp. 29-41.
50. Zablotsky B., Black L., Maenner M., et al. Estimated prevalence of autism and other developmental disabilities following questionnaire changes in the 2014. National Health Interview Survey. In: Nat. Health Stat. Rep. 2015, nr. 87, pp. 1-21.
51. https://www.immunize.org/catg.d/p4026.pdf.
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29421544
Ivan Puiu, conferentiar universitar, IP USMF Nicolae Testemitanu, pediatru-expert, CIP Voinicel, tel.: +37369204735, e-mail: ivan.puiu@usmf.md
