CC BY
22CZU: 616.831.8-009.17
MIASTENIA GRAVIS FAMILIALÄ: SINTEZA LITERATURII SI PREZENTARE DE CAZ CLINIC
Diana ISTRATII1, Svetlana PLESCA1- 2, Marina SANGHELI2, Diana GÄINÄ1, Oxana GROSU'- 2,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie Nicolae Testemitanu, 2IMSP Institutul de Neurologie si Neurochirurgie Diomid Gherman
Rezumat
Miastenia gravis (MG) este o afectiune in care transmiterea neuromusculara este perturbata ca urmare a unui atac au-toimun asupra tintelor antigenice postsinaptice, producand slabiciunea fluctuanta a muschilor scheletici. Mai des e o maladie sporadica, cazurile familiale fiind foarte rare, reprezentand doar 3-5% din totalul cazurilor de MG. A fost efectuata sinteza literaturii de specialitate, consacrate cazurilor familiale de MG. In contextul analizei rolului fac-torului ereditar prin prisma sintezei cercetarilor existente, se prezinta cazul unei paciente cu forma generalizata de MG, care are un istoric familial de MG oculara la cele doua surori, una dintre care este sora geamana, toate trei avand un debut tardiv al manifestarilor clinice si statut serologic identicpentru anticorpi ai receptorilor de acetilcolina (Ac AchR). Suspiciunea clinica si testarea ulterioara a Ac AchR la cele doua surori ale pacientei au permis stabilirea diagnosticului si rapor-tarea acestui caz familial de miastenie gravis. Tomografia computerizata (TC) a mediastinului nu a confirmatpatologia timica. In schimb, in toate cele trei cazuri a fost evidentiata patologia autoimuna a glandei tiroide, ceea ce demonstreaza importanta factorului genetic in aparitia maladiei. Analiza cazului clinic prezentat subliniaza importanta investigarii rudelor pacientilor miastenici si a cunoasterii riscului relativ al acestora pentru MG in vederea consilierii adecvate. Sunt necesare studii ulterioare ale cazurilor familiale de MG pentru clarificarea contributiei factorilor genetici in aparitia bolii.
Cuvinte-cheie: miastenie gravis, miastenie gravis familiala, slabiciune, Ac AchR, Ac MuSK
Summary
Familial myasthenia gravis: literature synthesis and clinical case presentation
Myasthenia gravis (MG) is a condition in which neuro-muscular transmission is disrupted as a result of an autoimmune attack on postsynaptic antigenic targets, producing fluctuating skeletal muscle weakness. Most commonly the disease appears to be sporadic, familial cases being very rare, accounting for only 3-5% of the total MG cases. A literature review on familial cases of myasthenia gravis was performed. In the context of the analysis of the role of the hereditary factor through the light of the existing research, the case of a patient with a generalized form of MG is presented. A strong family history of ocular MG was identified, both the twin sister and the older sister having late onset of clinical manifestations of MG and identical serologic status for Anti-AchR antibody. The clinical suspicion and subsequent testing of anti-AchR antibody in the patient's two sisters, allowed to establish the diagnosis and to report this family case of myasthenia gravis. The computer tomography scan of the mediastinum did not
confirm any thymic pathology. However, in all three cases, the autoimmune pathology of the thyroid gland was highlighted, which demonstrates the importance of the genetic factor in the onset of the disease. The analysis of the presented clinical case emphasizes the importance of investigating the relatives of myasthenic patients. Knowing their relative risk for MG, would allow for adequate counseling to be provided. Further studies of familial cases of MG are needed to clarify the contribution of genetic factors in the onset of the disease.
Keywords: Myasthenia gravis, familial myasthenia gravis, weakness, Ac AchR, Ac MuSK
Резюме
Семейная форма миастении гравис: синтез литературы с презентацией клинического случая
Миастения гравис (МГ) - это заболевание, при котором нервно-мышечная передача нарушается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетил-холиновые рецепторы, провоцируя переменную слабость скелетных мышц. Чаще всего это спорадическое заболевание, а семейные случаи встречаются очень редко и составляют всего 3-5% от общего числа случаев МГ. Был проведён обзор специализированной литературы, касающейся семейных форм МГ. В контексте анализа роли наследственного фактора через призму синтеза существующих исследований, представляется клинический случай пациентки с генерализованной формой МГ, с отягощённым семейным анамнезом - глазная форма МГ у двух сестёр, одна из которых является сестрой-близнецом, у которых был отмечен поздний дебют клинических проявлений и идентичный серологический статус с положительными антителами к ацетилхо-линовым рецепторам. Клиническое предположение и последующее тестирование антител к ацетилхолиновым рецепторам у двух сестер пациентки позволили установить диагноз и представить данный случай семейной формы МГ. Компьютерная томография средостения не подтвердила патологию тимуса. Однако во всех трех случаях была выявлена аутоиммунная патология щитовидной железы, что демонстрирует важность генетического фактора в дебюте заболевания. Анализ клинических случаев подчеркивает важность обследования родственников пациентов с МГ, в контексте понимания относительного риска развития у них данного заболевания, с целью проведения адекватного менеджмента. Дальнейшие исследования семейных случаев МГ необходимы для выяснения роли генетических факторов в развитии заболевания.
Ключевые слова: миастения, семейная миастения, слабость, Ат АХР, Ат MуСК
Introducere
Miastenia gravis (MG) este o maladie autoimunä ce afecteazä jonctiunea neuromuscularä si cauzeazä släbiciune si fatigabilitate muscularä ocularä, bulbarä si a membrelor, cu caracter fluctuant, care se agravea-zä odatä cu exercitiul fizic si se imbunätäteste dupä repaus [1]. Prevalenta bolii a crescut in ultimii ani, fapt datorat imbunätätirii metodelor de diagnostic si de tratament, fiind de 1 la 5000. Afecteazä persoane de toate varstele, cu un varf al incidentei la femei in primele cinci decade de viatä, la bärbati diagnosticul stabilindu-se mai des dupä varsta de 50 de ani. Cazuri de MG la copii se intalnesc foarte rar [2].
Severitatea maladiei variazä de la forme usoare, ce implicä doar släbiciunea muschilor oculari (MG ocularä), la forme mai severe cu disfagie, disartrie si släbiciune in membre (MG generalizatä). ín functie de varsta la care apar primele manifestäri, MG se clasificä dupä cum urmeazä:
- MG neonatalá - apare la copiii näscuti de mame ce suferä de miastenie gravis, dupä transmite-rea transplacentarä a anticorpilor antireceptori pentru acetilcolinä (Ac AchR) sau a anticorpilor anti-receptor pentru tirozinkinaza specific muscularä (MuSK), si este autolimitantä;
- MG juvenilá - cu debut sub varsta de 18 ani;
- MG cu debut timpuriu - dupä varsta de 18 ani, dar inainte de 40 de ani,
- MG cu debut tardiv - dupä 50 de ani. Prezenta anticorpilor (Ac) specifici este carac-
teristicä pentru majoritatea cazurilor de MG [1]. Ac anti-receptor Ach se gäsesc la 85% din pacientii cu MG generalizatä si la 50% din cei cu forma ocularä. La mai mult de jumätate din pacientii rämasi care au MG generalizatä si Ac anti-AchR negativi, anticorpii tintesc alte proteine de la nivelul jonctiunii neuromuscular, spre exemplu Ac anti-MuSK. Pacientii la care se depisteazä acesti anticorpi de cele mai multe ori sunt femei, au un debut al bolii mai devreme si, de regulä, fac forme mai severe ale bolii si sunt mai putin responsivi la piridostigminä, rasa albä fiind mai rar afectatä. Recent au fost descrisi si Ac fatä de LRP4 (low-density lipoprotein receptor-related protein 4), agrinä si cortactinä, semnificatia lor nefiind bine definitä.
ín 5-10% cazuri de MG autoimunä seronegativä pentru toti Ac, diagnosticul de miastenie gravis tre-buie pus la indoialä, in special dacä nu existä räspuns la tratament. Deseori, in cazurile seronegative pentru Ac AchR si MuSK trebuie fäcut diagnosticul diferential cu sindroamele miastenice congenitale - grupä ete-rogenä de tulburäri genetice ale transmiterii neuro-musculare, cu debut timpuriu, datorate mutatiilor din proteinele implicate in organizarea, mentinerea si functionarea pläcii motorii terminale.
Un sindrom miastenic congenital va fi suspectât în urmâtoarele cazuri:
- tabloul clinic e sugestiv pentru MG, dar Ac anti-AchR si anti-MuSK sunt negativi;
- fatigabilitate usoarâ sau slâbiciune permanentâ a musculaturii oculare, faciale, bulbare, axiale, respiratorii si a membrelor, cu debut de la nastere sau din copilârie;
- istoric familial pozitiv pentru manifestârile cli-nice ale sindroamelor miastenice congenitale;
- la testele electrofiziologice, stimularea nervoasâ repetitivâ evocâ un decrement >10%;
- râspuns pozitiv la administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterazâ în unele cazuri, însâ nu în toate;
- lipsa îmbunâtâtirii clinice la administrarea imu-nosupresoarelor sau la efectuarea schimbului plasmatic;
- istoricul familial sugereazâ o transmitere auto-zomal dominantâ sau recesivâ;
- lipsa stigmelor miopatiilor congenitale la bio-psia muscularâ;
- confirmarea geneticâ a unui sindrom miastenic congenital [3, 4].
Implicarea patologicâ a timusului, fie hiper-plazia timicâ sau timomul, se gâseste la majoritatea pacientilor cu MG seropozitivi pentru Ac AchR. Hiperplazia timicâ apare la 50-80% din cazurile juvenile postpubertare si la adultii cu debut timpuriu de MG cu AchR. Timusul hiperplazic este o sursâ semnificativâ de Ac AchR. Hiperplazia timicâ e mai putin frecventâ în MG MuSK si mai putin întâlnitâ în miastenia gravis seronegativâ si cu debut tardiv, unde timusul este adesea normal, atrofic sau existâ timom. Timomul se gâseste la 10-20% din pacientii cu MG, iar în 70% cazuri se depisteazâ modificâri hiperplazice ale glandei timice, fapt ce indicâ un râspuns imun activ. Totodatâ, MG apare la 30-50% din pacientii cu timom, constituind majoritatea cazurilor de sindroame paraneoplazice, asociate timomului [2].
Totusi, etiologia miasteniei gravis râmâne necu-noscutâ, fiind, cel mai probabil, o combinatie dintre factorii genetici si cei de mediu [5]. Unele subtipuri de miastenie gravis cu Ac AchR pozitivi sunt asociate cu antigenul leucocitar uman (HLA - human leukocyte antigen), iar subtipurile de MG MuSK sunt asociate cu alti determinanti HLA. De asemenea, în urma studiilor efectuate s-au stabilit drept factori genetici cu susceptibilitate pentru MG autoimunâ: locusul pentru CMH (complexul major de histocom-patibilitate) clasa II, TNIP1 si PTPN22; s-au dovedit si implicatiile genei CTLA4 în MG. Printre factorii de mediu cu rol în aparitia MG sunt: tabagismul, statu-
tul socioeconomic, infectiile cu hepatitele B si C si perioada de post-partum [5].
Desi nu este o afectiune ereditará în sens men-delian, circa 3-5% din pacientii cu miastenie gravis vor avea un membru al familiei cu MG autoimuná. În majoritatea cazurilor, MG este sporadicá, cazurile familiale fiind foarte rare.
Scopul studiului efectuat a fost realizarea sin-tezei literaturii de specialitate, consacrate cazurilor familiale de miastenie gravis, cu prezentarea unui caz clinic.
Rezultate obtinute
Pentru prima datá, MG autoimuná familialá a fost raportatá de cátre Oppenheim în 1900 [6, 7]. Totusi, diferentierea clará dintre MG congenitalá, datoratá defectelor ereditare manifestate la nivelul jonctiunii neuromusculare, si MG autoimuná nu în-totdeauna era evidentá în primele rapoarte despre MG familialá. Membrii afectati ai aceleiasi familii au simptome clinice asemánátoare, precum si Ac anti-AchR. Existá msá si cazuri rare în care tabloul clinic variazá de la un membru al familiei la altul, la fel ca si statutul serologic, care poate fi diferit, precum si ráspunsul la tratament. Miastenia gravis familialá tinde sá apará la o várstá mai timpurie, dar sunt si cazuri când apare si dupá 65 de ani.
A fost demonstrat rolul genelor HLA si al susceptibilitátii legate de acestea în aparitia MG familiale [8]. Rolul genetic pentru dezvoltarea MG autoimune este sugerat si de concordanta la gemenii monozigoti, si de frecventa crescutá a altor boli autoimune la pacientii cu miastenie si la membrii fami-liilor acestora. Prevalenta altor tulburári autoimune, în special tiroidiene, este crescutá la pacientii cu MG si membrii familiilor lor, instalându-se la 13-30% din pacientii cu MG, comparativ cu 5-8% în populatia generalá [2, 5].
În literatura de specialitate, în cadrul analizei studiilor efectuate pe cazurile de MG autoimuná familialá, s-au raportat 58% de cazuri la frati, 15% cazuri la párinti, 13% la verisori de gradul I, 4% la veri de gradul II si 10% cazuri la rude mai mdepártate [6, 9]. Existá si cazuri raportate de MG autoimuná familialá ce implicá mai mult de o generatie [6, 10]. Honeybo-urne a raportat trei cazuri de MG în generatii diferite: la pacienta propriu-zisá, la fiica surorii sale si la una din nepoatele pacientei [6, 11].
Istoricul familial pozitiv pentru MG evidentiazá rolul factorului genetic al aparitiei MG autoimune. Mai mult decát atát, existá o tendintá crescutá pentru aparitia altor maladii autoimune la miastenici si la membrii familiilor acestora, în special a patologiei glandei tiroide, diabetului zaharat de tip I, artritei reumatoide si anemiei pernicioase. Kerzin-Storrar si
col. au studiat 44 de pacienti cu MG si au observat câ 30% din acestia aveau un istoric familial de boli autoimune [6, 12].
Anomalii ale transmiterii neuromusculare au fost depistate la membrii asimptomatici ai familiilor pacientilor miastenici. Hokkanen si col. au examinat mai multi pacienti cu miastenie si rudele acestora, care erau asimptomatice. Anormalitâti la examenul electrofiziologic au fost depistate la cca 1/3 din rudele lor [13]. Lefvert si col., Pirskanen si col. de aseme-nea au gâsit modificâri la EMG la 33-45% din rudele asimptomatice ale bolnavilor cu MG [14]. Ac-AChR au fost identificati la rudele fârâ manifestâri clinice ale pacientilor cu miastenie. Lefvert si col., în studiile efectuate, au descoperit titre joase, dar semnificative ale Ac anti-AchR la 54% din rudele asimptomatice.
Murphy J. si Murphy S.F. au utilizat modelul ge-menilor pentru a estima contributia factorilor gene-tici la riscul de îmbolnâvire si a compara concordanta bolii la gemenii monozigoti si la cei dizigoti. Autorii au descris un sir de gemeni monozigoti, fiecare din ei cu MG si Ac anti-AchR [6, 15]. Revizuirea literatu-rii raporteazâ 25 de perechi (sau trei si mai multi) gemeni, în care cel putin un membru era afectat de MG. S-a dovedit câ ambii membri erau afectati în 5 din cele 14 perechi de gemeni monozigoti. Doar un singur membru din fiecare pereche a fost afectat în 5 perechi de gemeni dizigoti si în 6 perechi cu relatie geneticâ nedeterminatâ. Debutul bolii era diferit, nu mai mult de trei ani între doi gemeni afectati într-o grupâ si acestia aveau, de regulâ, aceeasi distributie a slâbiciunii [15]. Rata înaltâ de concordantâ la gemenii monozigoti, apoi la cei dizigoti, care sunt identici dupâ HLA în 25% cazuri, sugereazâ indirect implicarea genelor non-HLA în patogeneza bolii [6]. Ramanujam si col. au demonstrat o concordantâ de 35,5% a MG la gemenii monozigoti fatâ de rata de 4-5% la cei dizigoti [5, 16]. În studiile de asociere la nivelul întregului genom s-au identificat cel putin 12 loci susceptibili si numeroase polimorfisme uni-nucleotidice pentru a estima ereditatea asociatâ cu MG [17].
Totusi, genetica miasteniei gravis autoimune familiale râmâne neclarâ. Seybold si col. au încercat sâ stabileascâ asocierea cu tipul HLA. A fost obser-vatâ o incidentâ crescutâ a HLA-B8 la pacientele cu debutul maladiei înainte de vârsta de 30 de ani [18]. Totodatâ, testarea HLA la 245 de rude de gradele I si II ale pacientilor cu MG într-un studiu desfâsurat nu a stabilit o incidentâ mai crescutâ a tulburârilor autoimune, alergice si endocrine la pacientii HLA-B8 pozitivi, comparativ cu pacientii HLA-B8 negativi [18]. Într-un studiu ulterior, în care a fost efectuatâ haplotiparea la 44 de pacienti cu MG si la rudele acestora, de asemenea au fost observate rezultate
negative. Alte haplotipuri, incluzând A1, DR3 si Dw3, au fost asociate cu MG, dar intensitatea acestor aso-cieri variazá în diferite subgrupuri de pacienti (vârstâ, sex, etnie).
Conform altui studiu efectuat în rândul femeilor caucaziene, antigenii HLA asociati cu MG autoimuná sporadicá la femeile cu debut timpuriu al bolii, titre înalte ale Ac AchR si hiperplazie timicá sunt A1, B8, DR3 si DQ2. În miastenia gravis cu debut tardiv s-a observat o frecventá usor crescutá a B7 si DR2 [19, 20]. Literatura de specialitate sugereazá cá factorii genetici joacá un rol etiologic în MG autoimuná, acestia posibil determinând susceptibilitatea la boalá.
Cercetarea unor cazuri familiale de MG, precum este cel care urmeazá, poate facilita clarificarea contributiei factorilor genetici în aparitia bolii.
Caz clinic. Pacienta L.M., cu vârsta de 62 de ani, pensionará, se prezintá la consultatia neurolo-gului acuzând dereglári de deglutitie a lichidelor, vorbire nazonatá, dereglári de respiratie (dificultate la expir), slábiciune în muschii masticatori în timpul alimentatiei, semiptozá palpebralá pe stânga, dubla-rea privirii, limitarea fortei musculare în membrele superioare, slábiciune în degetele 4, 5 ale mâinii la extensie, slábiciune generalá, care se accentueazá pe parcursul zilei si dupá un efort fizic.
Maladia a debutat la vârsta de 57 de ani cu simptome oculare - ptozá palpebralá pe stânga si diplopie, având ulterior o evolutie fluctuantá. Diagnosticul a fost stabilit în baza examenului neurologic, a testului pozitiv la neostigminá si a examenului electrofiziologic prin stimularea nervoasá repetitivá (decrement 20,3%). TC a mediastinului nu a confirmat prezenta timomului sau a hiperplaziei timusului, pe când Ac anti-receptor de acetilcoliná s-au dovedit a fi pozitivi (36,85 nmol/L; valori de referintá <0,25 nmol/L). Valorile creatinkinazei, lactat dehidrogenazei, vitaminei B12 si folatilor serici au fost în limitele normei. Diagnosticul clinic stabilit: miastenie gravis, forma generalizatá, seropozitivá pentru Ac AchR, clasa III b.
Anamneza eredocolateralá a scos în evidentá faptul cá pacienta mai are douá surori, una dintre ele fiind geamáná, cu acuze la semiptozá unilateralá fluctuantá, cu accentuare în special spre seará, dar care nu au solicitat consult medical pâná în prezent. Sora mai mare, în vârstá de 64 de ani, mentioneazá instalarea ptozei palpebrale cu trei ani în urmá, la vârsta de 61 de ani, iar sora geamáná - la 59 de ani. În ambele cazuri, valorile Ac anti-AchR în ser au erau crescute - 5,4 nmol/L si, respectiv, 4,0 nmol/L.
Ultrasonografia (USG) glandei tiroide în toate trei cazuri a depistat noduli si chisturi coloidale, valorile hormonilor tiroidieni fiind modificate numai
la sora mai mare a bolnavei, care suferá si de diabet zaharat de tip 2.
Pacienta ráspunde pozitiv la tratamentul cu bromurá de piridostigminá si corticosteroizi.
Discutii
Miastenia gravis reprezintá o maladie autoimuná, în care slábiciunea musculará apare ca urmare a afectárii transmiterii neuromusculare. În pofida pre-zentárii sporadice caracteristice maladiei, mai multi autori în domeniu raporteazá manifestarea formei familiale a MG. Prevalenta MG la rudele pacientilor este de 7,78 ori mai mare decât în populatia generalá [5]. Se incrimineazá o complexitate etiologicá, cum ar fi factorii genetici, atribuiti în cele mai dese cazuri antigenului leucocitar uman, si factorii de mediu necunoscuti [22]. În pofida faptului cá sunt rapor-tate mai multe studii asupra familiilor cu MG, existá putine investigatii ce demonstreazá contributia geneticá în MG familialá [5]. Fenotipic, tabloul clinic în MG familialá nu se deosebeste de formele spo-radice autoimune ale bolii, iar cazurile familiale au o simptomatologie uniformá [23, 24]. MG familialá debuteazá, de regulá, la o vârstá tânárá, dar, potri-vit unui alt studiu de cohortá, autorii mentioneazá debutul tardiv al MG familiale [5, 23].
Aceastá ipotezá este sustinutá si de cazul pre-zentat al celor trei surori. Astfel, debutul primelor simptome la surorile gemene a fost la vârsta de 57 si, respectiv, 59 de ani. Un debut tardiv - dupá vârsta de 60 de ani - s-a constatat si în cazul surorii mai mari. Analiza fenotipului bolii la surori relevá cá MG generalizatá si cea oculará coexistá în aceeasi familie, desi statutul serologic al celor trei surori este acelasi. fasá, potrivit specialistilor în domeniu, rata de conversie a formei oculare a MG autoimune în forma generalizatá constituie de la 7-11% pâná la 55% la o anumitá etapá de evolutie a maladiei. S-a demonstrat cá riscul de conversie în MG generalizatá creste odatá cu seropozitivitatea Ac AchR si exame-nul electrofiziologic pozitiv la momentul stabilirii diagnosticului [21, 25].
Un istoric familial de miastenie gravis, în special când sunt implicati mai mult de un membru dintr-o generatie sau din diferite generatii, creste adresa-bilitatea rudelor la specialistul în domeniu pentru consult. Astfel, cunoasterea riscului relativ pentru MG la rudele de gradul I este importantá.
Conform studiilor efectuate, s-a constatat un risc relativ de 17,85 la frati, de 5,82 la copii si de 5,33 la párinti [5]. Prevalenta maltá a cazurilor de MG familialá anume în rândul fratilor/surorilor si suspiciunea clinicá la cele douá surori ale pacientei cercetate au determinat testarea serologicá pentru Ac AchR, care s-au dovedit a fi pozitivi în cazul ambelor surori.
Desi sensibilitatea testárii Ac este scázutá in anumi-te situatii (de exemplu, MG oculará), specificitatea pentru diagnosticul de MG este foarte mare (>99% pentru Ac AchR) [2]. ín contextul clinic concret, Ac pozitivi confirmá un diagnostic de MG. Forma oculará este mai frecvent seronegativá pentru AchR si mai rar pozitivá pentru MuSK [2, 26].
Luand in considerare corelatia dintre statutul serologic pozitiv pentru Ac AchR si prezenta unui timom, pacienta a fost investigatá prin TC a medias-tinului, care a exclus patologia timusului. ín pofida faptului cá MG asociatá cu timom este, de obicei, mult mai severá si mai putin probabil sá fie oculará, in literatura de specialitate au fost descrisi insá pacienti cu timom si Ac pozitivi, dar fárá manifestári clinice de miastenie gravis [2, 27, 28]. Un examen prin TC a mediastinului va fi indicat pacientilor miastenici cu AC AchR pozitivi, desi majoritatea neurologilor vor efectua unul la toti pacientii cu MG.
Dat fiind faptul cá 50-60% din bolnavi prezintá initial doar afectare oculará izolatá, manifestatá prin ptozá, diplopie sau prin combinatia acestora, evolutia fluctuantá a simptomelor, starea relativ sa-tisfácátoare la debutul bolii nu alerteazá, de obicei, aceste persoane sá se adreseze la specialist, ceea ce face ca maladia sá fie subdiagnosticatá, iar cazurile de MG familialá sá fie rar raportate in literaturá.
Circa o doime (50-60%) din pacientii cu afectare oculará initialá vor dezvolta slábiciune generalizatá in primii trei ani de la debut [2]. Totusi, 15-25% au doar afectare oculará pe parcursul vietii (MG oculará). Peste trei ani de la debutul afectiunii, riscul de dezvoltare a formei generalizate scade sub 6%. Dupá 10 ani de boalá, pacientul cu miastenie oculara va dezvolta foarte rar slábiciune generalizatá.
Existá numeroase studii ce demonstreazá cá severitatea manifestárilor clinice la pacienti de obicei nu se coreleazá cu titrul Ac AchR si nu este recoman-datá urmárirea in dinamicá a nivelului Ac [2] Totusi, referindu-ne la cazul raportat, existá o oarecare corelatie intre titrul Ac mai mari la pacientá si forma generalizatá a bolii la aceasta si tabloul clinic discret de MG oculará si titrul mai putin crescut al Ac AchR la cele douá surori.
Rudele de gradul I ale pacientilor miastenici, pe langá riscul de a face MG, au un risc relativ calculat si pentru alte boli autoimune. Analiza cazului ne-a permis sá evidentiem prezenta patologiei glandei tiroide la toate cele trei surori. Comparand riscurile relative pentru rudele de gradul I intalnite in studii, pentru tiroidita autoimuná acesta a constituit 1,90, comparativ cu alte maladii autoimune, precum: SLA - 2,18; sindromul Sjogren primar - 1,73; artrita reumatoidá - 1,68. Riscurile individuale de MG si de alte boli autoimune sunt inalte la rudele pacientilor
cu MG, transmiterea familialä a acestei afectiuni fiind estimatä cu o valoare de 82,1% [5, 29, 30].
Concluzii
Miastenia gravis, fiind o maladie autoimunä severä, se prezintä printr-un tablou clinic eterogen si are la bazä o contributie atat geneticä, cat si a factorilor de mediu, susceptibilitatea cärora rämane neclarä. Analiza literaturii de specialitate si a cazului de miastenie gravis familialä prezentat relevä faptul cä forma familialä a maladiei poate avea o frecventä mai mare in populatie decat se considerä.
Miastenia gravis familialä, avand o evolutie fenotipicä si modificäri serologice similare formei autoimune sporadice, necesitä o atentie sporitä atat fatä de pacientii cu simptomaticä relevantä MG, cat si fatä de rudele acestora in vederea investigärii serologice si electrofiziologice timpurii cu scop de diagnostic si tratament adecvat.
Totodatä, sunt necesare cercetäri epidemiologice suplimentare in vederea stabilirii registrelor de populatie si estimärii impactului economic al bolii asupra populatiei, precum si a calitätii vietii pacientilor cu MG.
Bibliografie
1. Anthony Behin and Rozen Le Panse. New Pathways and Therapeutic Targets in Autoimmune Myasthenia Gravis. In: Journal of Neuromuscular Diseases. 2018, vol. 5, pp. 265-277. Disponibil pe: DOI 10.3233/JND-170294
2. Nicolle M.W. Myasthenia Gravis and Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. In: Muscle and Neuromuscular Junction Disorders. 2016, vol. 22(6), pp. 1978-2005.
3. Angela Abicht, Juliane S. Müller, and Hanns Lochmüller. Congenital Myasthenic Syndromes. In: GeneReviews. Last Update: July 14, 2016.
4. Josef Finsterer. Congenital myasthenic syndromes. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. (2019) 14:57.
5. Fu-Chao Liu, Chang-Fu Kuo, Lai-Chu See, et al. Familial aggregation of myasthenia gravis in affected families: a population-based study. In: Clin. Epidemiol. 2017, vol. 9, pp. 527-535.
6. Marrie R.A., Sahlas D.J., and Bray G.M. Familial Autoimmune Myasthenia Gravis: Four patients involving three generations. In: The Canadian Journal of Neurological Sciences. 2000, vol. 27, nr. 4.
7. Oppenhaim H. Diseases of nervous system. 2nd ed. Mayer E.E., trans. Philadelphia: J.B. Lippincott 1900. 650 p.
8. Angelina H. Maniaol, Ahmed Elsais, Äslaug R. Lorentzen, et al. Late Onset Myasthenia Gravis Is Associated with HLA DRB1*15:01 in the Norwegian Population. In: PLoSOne. 2012, vol. 7(5): e36603. Disponibil pe: doi: 10.1371/journal.pone.0036603
9. Namba T., Brunner N., Brown S.B., et al. Familial myasthenia gravis. Report of 27 patients in 12 families and review of 164 patients in 73 families. In: Arch. Neurol. 1971, vol. 25, pp. 61-72.
10. Pirskanen R. Genetic aspects in myasthenia gravis. In: Acta Neurol. Scand. 1977, vol. 56, pp. 365-388.
11. Honeybourne D., Dyer P.A., Mohr P.D. Familial myasthenia gravis. In: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1982, vol. 45, pp. 854-856.
12. Kerzin-Storrar L., Metcalfe R.A., Dyer P.A., et al. Genetic factors in myasthenia gravis: a family study. In: Neurology. 1988, vol. 38, pp. 38-42.
13. Hokkanen E., Emeryk-Szajewska B., Rowinska-Marcinska K. Evaluation of the jitter phenomenon in myasthenic patients and their relatives. In: J. Neurol. 1978, vol. 219, pp. 73-82.
14. Lefvert A.K., Pirskanen R., Svanborg E. Anti-idiotypic antibodies, acetylcholine receptor antibodies and disturbed neuromuscular function in healthy relatives to patients with myasthenia gravis. In: J. Neuroimmunol. 1985, vol. 9, pp. 41-53.
15. Murphy J., Murphy S.F. Myasthenia gravis in identical twins. In: Neurology. 1986, vol. 36, pp. 78-80.
16. Ramanujam R., Pirskanen R., Ramanujam S., Ham-marstrom L. Utilizing twins concordance rates to infer the predisposition to myasthenia gravis. In: Twin Res. Hum. Genet. 2011, vol. 14(2), pp. 129-136.
17. Giraud M., Vandiedonck C., Garchon H.J. Genetic factors in autoimmune myasthenia gravis. In: Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008, vol. 1132, pp. 180-192.
18. Seybold M.E., Lindstrom J.M. Antiacetylcholine receptor antibody and its relationship to HLA type in asymptomatic siblings of a patient with myasthenia gravis. In: Neurology. 1981, vol. 31, pp. 778-780.
19. Tan J.H., Ho K.H. Familial Autoimmune Myasthenia Gravis. In: Singapore Med. J. 2001, vol. 42(4), pp. 178179.
20. Newsom-Davis J., Willcox N., Schluep M., et al. Immunological heterogeneity and cellular mechanisms in myasthenia gravis. In: Ann. N.Y. Acad. Sci. 1987, vol. 505, pp. 12-26.
21. Kelvin Y. Teo, Sharon L. Tow, Benjamin Haaland et al. Low conversion rate of ocular to generalized myasthenia gravis in Singapore. In: Muscle & Nerve. 2018, vol. 57(5), pp. 756-760.
22. Angelina H. Maniaol, Ahmed Elsais, Aslaug R. Lorentzen, et al. Late Onset Myasthenia Gravis Is Associated with HLA DRB1*15:01 in the Norwegian Population. In: PLoS One. 2012, vol. 7(5): e36603.
23. Maria Salvado, Merce Canela, Jose Maria Ponseti, et al. Study of the prevalence of familial autoimmune myasthenia gravis in a Spanish cohort. In: Journal of the Neurological Science. 2016, vol. 360, pp. 110-114.
24. Yuping Chen, Wei Wang, Dongning Wei, Li Yang. Three cases of myasthenia gravis from one family with variations in clinical features and serum antibodies. In: Neuromuscular Disorders. 2012, vol. 22, pp. 286-288.
25. Hendricks T.M., Bhatti M.T., Hodge D.O., Chen J.J. Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. In: Am. J. Ophthalmol. 2019, vol. 205, pp. 99-105. Disponibil pe: doi: 10.1016/j.ajo.2019.04.017
26. Emma Ciafaloni. Myasthenia Gravis and Congenital Myasthenic Syndromes. In: Continuum (Minneap. Minn.). 2019, vol. 25(6), pp. 1767-1784.
27. Rotstein D.L., Bril V. A family with Myasthenia Gravis with and without Thymoma. In: Can. J. Neurol. Sci. 2012, vol. 39, pp. 539-540.
28. Nicodeme F., Geffroy S., Conti M. et al. Familial occurrence of thymoma and autoimmune diseases with the constitutional translocation t(14;12) (q24.1; p12.3). In: Genes Chromosomes Cancer. 2005, vol. 44(2), pp. 154-160.
29. Bello-Sani F., Anumah F.E., Bakari A.G. Myasthenia gravis associated with autoimmune thyroid disease: a report of two patients. In: Ann. Afr. Med. 2008, vol. 7(2), pp. 88-90.
30. Mao Z.F., Yang L.X., Mo X.A., et al. Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis: a systematic review. In: Int. J. Neurosci. 2011, vol. 121(3), pp. 121-129.
Svetlana Plesca, dr. st. med., conferentiar universitar, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: 069168244, e-mail: splesca@mail.ru
