CC BY
246
Лекцп, огляди /
Lectures, Reviews
боль.
суставы. позвоночник
УДК616.72-018.3-007.24-036.1]-085:577.161.2 DOI: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130693
Поворознюк В.В.1, Дедух Н.В.1, Яковенчук Н.М.2
1ДУ«1нститут геронтологи тен! Д.Ф. Чеботарьова НАМН Украни», м. Kuïe, Украна 2КЗ «Сумська обласна клШчна лкарня», м. Суми, Украна
В1тамш D та остеоартроз
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2018;8(1):7-16. doi: 10.22141/2224-1507.8.1.2018.130693
Резюме. Увага доспщнимв i клшщиспв звернена на втамЫ Э. Це стерощний гормон з плюрипотентним мехашзмом дм, мiшенями якого разом з iншими органами i тканинами € суглобовий хрящ i кiсткова тканина. Мета огляду: проаналiзувати й узагальнити дат щодо впливу вiтамiну Э на суглобовий хрящ i оцiнити його роль у розвитку остеоартрозу та можливкть корекци структурних i функцюнальних порушень сугло-бiв. В оглядi наведено загальнi вiдомостi про втамш Э i проаналiзовано фактори ризику дефщиту вiтамiну в органiзмi, а також подано шформацю щодо розвитоку на цьому тл рiзноТ патологи. Узагальнено дан до-слiджень щодо впливу втамЫу Э на суглобовий хрящ в нормi i при експериментально шдукованому артрозi. Проведено аналiз даних з полiморфiзму генiв — рецепторiв вiтамiну Э i Тх зв'язку з розвитком остеоартрозу. Наведенi данi про вза€мозв'язок клiнiко-рентгенологiчних показнимв у пацi€нтiв з артрозом i дефiцитом ви тамiну Э. Оцшено данi лiтератури за результатами лтування пацi€нтiв з остеоартрозом при додаванш в схе-ми лiкування вгамшу Э в умовах дефiциту або недостатносп. На основi аналiзу даних л^ератури позначенi актуальнi науковi напрями доспщжень в галузi вивчення механiзмiв впливу вiтамiну Э на гомеостаз суглобо-вого хряща в нормi i при остеоартрозi.
Ключовi слова: остеоартроз; дефщит i недостатнiсть втамшу Э; експериментальнi i клiнiчнi доспщження
Вступ
Остеоартроз — метаболiчне захворювання суглобiв, що проявляеться прогресуючою дегенерашею сугло-бового хряща та залученням до патологiчного процесу субхондрально! истки, в якш порушуються процеси ремоделювання, що супроводжуеться склерозом та формуванням остеофтв. Вираженi змiни проявляють-ся в оргашзаци капсули, li внутршнього шару — сино-вiальноi' мембрани, що призводить до рецидивуючого синовггу з високим рiвнем експресй' синовюцитами прозапальних цитокiнiв i факторiв росту. Звуження су-глобово! щiлини, втрата суглобово! поверхнi з оголен-ням шдлеглих вiддiлiв субхондрально! кiстки вносять свою частку в формування больового синдрому.
Пошук факторiв, що призводять до остеоартрозу, тривае [1, 2]. Увага дослщниыв i клiнiцистiв звернена на вггамш D. Це стеро!дний гормон з плюрипотентним мехашзмом дц, мiшенями якого разом з iншими органами та тканинами е суглобовий хрящ i исткова тканина.
Мета огляду: проаналiзувати та узагальнити даш щодо впливу вiтамiну D на суглобовий хрящ й оцшити його роль у розвитку остеоартрозу та можливють корекци структурних i функцюнальних порушень сугло-бiв. 1нформацшний пошук було проведено у пошуко-вих базах Google, Medline iз використанням ключових
слiв: вiтамiн D, 25(ОН)D, 1,25-dihydroxyvitamin D, артроз, остеоартроз, остеоартрит, суглобовий хрящ, гшо-вггаминоз D, гiпервiтамiноз D.
Загальн уявлення про вiтамiн Р
Вггамш D — жиророзчинний вiтамiн, який природ-но присутнiй у малш кiлькостi продуктiв харчування та доступний як дieтична добавка. Вiн також виробля-еться в органiзмi, коли ультрафюлетове промiння вiд сонячного свила дН на ширу та запускае синтез виа-мiну D. Вггамш D, отриманий пiд впливом сонячного випромшювання, завдяки споживанню харчових продукпв i добавок, е бюлопчно iнертним i повинен пройти два пдроксилювання в органiзмi для активаци. Перше вiдбуваeться в печiнцi i перетворюе вiтамiн D в 25-пдроксивиамш D (25(OH)D), також вiдомий як кальцидюл. Друге вiдбуваeться переважно в нирках i утворюе фiзiологiчно активний 1,25-дипдроксивь тамiн D (1,25(OH)2D), також вщомий як кальцитрь ол. Шсля етапу гiдроксилювання в печiнцi вггамш циркулюе в сироватцi кровi як активний метаболи 25(OH)D з D-зв'язуючим бiлком (90 %) i альбумшом (10 %), близько 1 % циркулюе у втьному станi [3]. Пдроксилювання 25(0Н^ до 1,25(0Н)^3 здiйснюeться ферментом 1a-гiдроксилазою, який в основному син-тезуеться в нирках. Однак останшми роками отриманi
© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<ЯоГ, sustavy, pozvonocnik»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Поворознюк Владислав Володимирович, доктор медичних наук, професор, ДУ «1нститут геронтологи iменi Д.Ф. Чеботарьова НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 67, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: okfpodac@ukr.net
For correspondence: Vladislav Povoroznyuk, MD, PhD, Professor, State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine'; Vyshgorodska st., 67, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: okfpodac@ukr.net
нов1 дан1 про иого експреаю клггинами 1мунно1 систе-ми, макрофагами, синовюцитами, хондроцитами та 1н. Електронно-м1кроскоп1чне дослгдження показало, що 1а-г1дроксилаза знаходиться в цитоплазм! хондроципв та в електронно-щтьних структурах м1тохондр1И [3]. Доказ 11 активност1 було отримано п1сля додавання в культуральне середовище 25(ОН)D, а через 24 годи-ни в супернаташ виявлено присутн1сть 1a,25(OH)2D3, концентращя якого залежала в1д використано'1 дози 25(ОН^. Також встановлено, що И в хрящ1 при остео-артроз1 хондроцити експресують 1а-г1дроксилазу.
П1сля потрапляння в кл1тини 1,25(OH)2D3 зв'язуеться з рецепторами вггамшу D (VDR). Комплекс VDR-лiганд надходить в ядро, де викликае тка-нинно-специф1чну змшу транскрипци гена, впливаю-чи на диференщацш, процеси росту И функщональну активнiсть клiтин [4].
На сьогодш виявлено понад 50 метаболiтiв вггамь ну D, але наИбiльш часто в експериментальних i кль шчних дослiдженнях оцiнюють 25(OH)D, 1,25(OH)2D3 i 1a,25(OH)2D3.
У науковiИ лiтературi юнуе кiлька синонiмiв тер-мiна «кальциферол», яы наИчастiше використову-ють: 25-пдроксивггамш D, 25-гiдроксивiтамiн D3, 25(OH)D (англомовна лггература: 25-hydroxyvitamin D, calcidiol), а також «кальцитрюл»: 1,25-дипдроксивгга-мiн D, 1,25-дигiдроксивiтамiн D3, 1,25(OH)2D3 (англомовна лггература: 1,25-dihydroxyvitamin D, calcitriol). НаИбгльш активною формою вiтамiну D е метаболи 1,25(OH)2D3, якиИ через ядерш рецептори регулюе генну експресiю в рГзних типах кштин.
ЗагальноприИнято рiвень вiтамiну D у сироватцi кровГ визначати зпдно з концентрацiею кальцидю-лу — 25(ОН)D. Концентрацiя 25(ОН^ в сироватцi кровГ е наИкращим показником стану вiтамiну D. Вш показуе рiвень вiтамiну D, що виробляеться в шюрГ И отримуеться з продуктами харчування та при додат-ковиму введенш, И мае досить довгиИ циркуляцшниИ перiод нашврозпаду — 15 дшв. РГвш 25(ОН^ у сиро-ватцi кровГ не вказують на ктьысть вiтамiну D, що збе-рiгаеться в тканинах тгла.
На вгдмшу вгд 25(ОН^, циркулящя 1,25(OH)2D, як правило, не е хорошим показником статусу вггамшу D, осюльки Иого короткиИ перюд напiввиведення стано-вить 15 годин, а концентращя в сироватщ регулюеться паратирео'1дним гормоном, кальцiем, фосфором. РГвш 1,25(ОН)2D, як правило, не зменшуються до дефiциту вiтамiну D.
АдекватниИ (оптимальниИ) статус вiтамiну D вгд-повiдае показникам 25(OH)D 30,0—50,0 нг/мл (або 50—75 нмоль/л), дефщит: < 20,0 нг/мл (< 50 нмоль/л), недостатнють (субоптимальниИ статус): вгд 20 до 30,0 нг/мл (50—75 нмоль/л), рiвень вище 100 нг/мл (250 нмоль/л) вважаеться небезпечним для загального стану здоров'я, рiвень вище 200 нг/мл (500 нмоль/л) е токсичним [5—7]. Значно ргдше в сироватщ кровГ ви-значають рiвень 1,25(OH)2D3, при цьому використання розрахунку спiввiдношення 25(0Н^/1,25(0Н)^03 мо-же вiдображати ефективнiсть пдроксилювання вггамГ-ну D порГвняно з окремою оцшкою метаболiтiв Г, на
думку авторГв, доповнюе шформацш для визначення терапевтичного шдходу [8]. Проте дослгдження в цьому напрямку поодиноы.
Фактори ризику дефiциту в^амшу Р i розвиток патологи на тлi дефiциту
Основними факторами ризику дефщиту вггамшу D е недостатне надходження Иого з 1жею Г низька шсо-лящя, проте вгдносно останнього фактора — навпъ у репонах з тдвищеною шсолящею дефщит вггамшу D простежуеться в ошб рГзного вшу, тобто присутш додат-ковГ фактори, що потребують дослгдження. Як фактор ризику дефщиту вггамшу D розглядаеться проживання людини в високих широтах, що обмежуе доступ до уль-трафюлетових промешв. Синтез вггамшу D3 залежить вгд кольору шири, люди з темною шюрою потребують бтьшо'1 шсоляци. Дефщит вггамшу D збгльшуеться з вГком, залежить вгд способу життя людини — недо-статнього перебування на повпрГ [9]. До групи ризику щодо гГповГтамГнозу потрапляють вагГтнГ жгнки та жГнки, якГ годують дггеИ груддю. Нестача в харчуваннГ продукпв, багатих на вГтамГн D, призводить до гГповГтамГнозу. Його дефщит пов'язують з надмГрною масою тгла внаслгдок ожирГння [9, 10]. Встановлено, що дефь цит вГтамГну D асоцГюеться з ожирГнням незалежно вгд вГку И широти проживання людини.
Абсорбцш в кишечнику вГтамГну D з продуктГв харчування можуть порушити рГзнГ кишковГ захворюван-ня, що також може призвести до гГповГтамГнозу. Низьы рГвш вГтамГну D мають люди з хворобою печшки або нирок. В умовах дефщиту вггамшу D на рГвнГ оргашз-му мають мГсце гГпокальцГемГя, гшофосфатемГя, також пГдвищуеться рГвень паратгормону (ПТГ) [11]. Дефь цит вГтамГну D зафГксовано не тГльки в Укра'1ш, але Г в економГчно розвинених крашах [12, 13]. ВГн призводить до розвитку серцево-судинних та шших супутшх захворювань, депресГ1, запалення, неврологГчних проблем, дисфункцГ1 м'язГв, порушення сенсорно'1 функцГ1 [9, 11]. В умовах дефщиту вггамшу D тдвищуються ри-зик падГнь Г переломГв, погГршуеться стан здоров'я.
До цього часу численш клГнГчнГ дослгдження пов'язують дефГцит вГтамГну D з патогенезом багатьох захворювань [5, 9, 12]. Вивчають Иого роль Г в розвитку остеоартрозу.
Експериментальш дослщження: вплив вггамшу Р на суглобовий хрящ в нормi та при остеоартрозi
СуглобовиИ хрящ характеризуеться деякими особли-востями структурно! органГзацГ1. ВГн не мае кровоносних Г лГмфатичних судин, вгдсутня ГннервацГя. ОсобливГстю е низька щтьнють хондроцитов (близько 5 %) Г розвине-ниИ матрикс, представлениИ колагеновими волокнами з колагеном II типу, протеоглшанами Г неколагеновими бГлками. МетаболГзм суглобового хряща здГИснюеться шляхом дифузГ1. БГосинтез хондроцитами макромолекул, яю формують матрикс, регулюеться безлГччю сигнальних молекул — факторами росту, цитоюнами, хемоюнами, простагландинами, леИкотрГенами, реак-тивними видами кисню, а також за рахунок мехашчно1'
стимуляцй' та iH. [14]. Активно продовжують вивчати регуляторнi механiзми суглобового хряща, серед яких у фокусi дослщникш — активнi метаболiти вiтамiну D.
В експериментальних дослiдженнях на щурах, у яких дефщит вггамшу D моделювали дieтою i обме-женням ультрафюлетового свiтла, через 4 тижш тсля виведення тварин з експерименту проведено пстоло-гiчне дослiдження суглобового хряща медiального та латерального виростыв з використанням шкали Ман-кша [15]. У групГ тварин з дефщитом вiтамiну D виявлено зниження вмюту пpотеоглiканiв у матрикш та по-яву осередтв розшарування. Зафiксовано статистично значущi порушення структурно!' оргашзацй' суглобового хряща в медiальних (4,23 ± 4,10 бала) i латеральних (3,53 ± 2,40 бала) виростках порГвняно з контролем (1,55 ± 0,60 бала).
В шшому дослщженш, виконаному в культурГ хон-дроцилв у присутносл активних метаболтв вГтамГну D, отримаш протилежш результати [3]. Виявлено, що в середовищГ з культивованими хондроцитами 25(OH)D i 1a,25(OH)2D3 негативно впливають на бю-синтез ними протеоглшашв — спостерГгаеться зсув у сшввгдношенш агрекан/версикан, що може призвес-ти до розвитку артрозу. Разом Гз тим експрешя VDR, COL1A1 (колагену I типу) i SOX9 (ядерний бглок, який регулюе транскрипцш) не змшювалася. Позитивним фактором для росту культивованих кштин було те, що 25(OH)D i 1a,25(OH)2D3 збтьшують пролГферацш хондроципв. Проте автори роботи [3] застерГгають, що дат, отримаш в умовах кштинних культур на дедифе-ренцшованих кштинах, можуть не вгдображати змш в умовах in vivo, що вимагае додаткових дослгджень.
На моделГ артрозу, шдукованого в щурГв оварюек-томГею, вивчали мехашзм впливу дефщиту вггамшу D на рГвень трансформуючого фактора росту ß1 (TGF-ß1) як можливого основного мехашзму, що опосередковуе даю 1a,25(OH)2D3 [16]. TGF-ß1 бере участь у багатьох китинних процесах, включаючи процес росту, клгганну диференщацш, апоптоз, кттинний гомеостаз та шшГ кштинш функцй'. Встановлено, що експрешя TGF-ß1 i колагену II типу в суглобовому хрящГ була знижена як в груш тварин шсля оварюектомй', так i в тварин тсля оварюектомй' з дефщитом вггамшу D. Проте зазначе-но тдвищення дглянок з ерозГею суглобового хряща. Лшування тварин тсля оварюектомй' 1a,25(OH)2D3 (0,01, 0,1 i 1 мкг/кг щодня) у разГ використанш вшх доз вГропдно знижувало прояви ерозування суглобового хряща, найбгльш ефективною була доза 1 мг/кг. Бюсинтез TGF-ß1 i колагену II типу вГдновлювався. Також виявлено, що в суглобовому хрящГ в тварин на rai оварюектомй' та в груш з дефщитом вггамшу D шд-вищувалася експрешя матриксних металопротешаз (ММР) — MMP-9, -13, рГвень яких знижувався шсля введення тваринам 1a,25(OH)2D3. Позитивш результати отримаш авторами [16] i в експериментах in vitro, в яких показано, що п!д впливом 1a,25(OH)2D3 була пдвищена експрешя TGF-ß1 i знижувалася деградашя C-кшцевого телопептиду колагену II типу (CTX II), який розглядаеться як потенцшний бюмаркер дегра-дацй' хряща та прогресування остеоартрозу [17].
На моделГ остеоартрозу, отриманого шсля перетину передньо!' хрестоподГбно!' зв'язки, тсля введення в су-глоб щурГв радюактивного вггамшу D — 24,25(OH)2D3 (4 • 10-7 M) було встановлено, що вш накопичуеться у синовГальнш рщиш й у суглобовому хрящГ, знижуе рГвень запальних цитоышв та захищае хрящ вщ по-шкодження [18]. Одним Гз мехашзмГв дй' 24,25(OH)2D3 може бути блокування апоптозу хондроципв через фосфолшазу D i p53. Встановлено, що 24,25(OH)2D3 блокував даю штерлейкша (IL)-1ß дозозалежним чином, його ефект частково був опосередкований через сигнальний шлях TGF-ß1.
Вгдомо, що деградашя суглобового хряща i синови пов'язаш з факторами, що присутш в синовГальнш рщиш. ЛГкування тварин 24,25(OH)2D3 призводило до зниження вмюту в синовГальнш рщиш грануло-цитарного та макрофагального колошестимулюючих факторГв, IL-1ß, -7, -18, проте рГвень прозапального цитокша IL-1a частково вгдновлювався. Фактор некрозу пухлини альфа, макрофагальний запальний бь лок 3-альфа, штерферон гамма були знижеш до рГвшв, ят спостерГгали в контралатеральнш кшщвщ Вмют IL-12p70, який вщграе важливу роль у дГяльносп кш-тин-кГлерГв та Т-лГмфоципв, не змшювався. Автори вважають [18], що в умовах розвитку тслятравматич-ного артрозу метаболии вггамшу D можна розглядати як терапевтичний пщхщ у профтактищ дегенератив-них порушень суглобового хряща.
Одним Гз мехашзмГв дй' 24,25(OH)2D3 е зниження шдукованого IL-1ß оксиду азоту та простагландину E2 [19], яы е важливими медГаторами запалення в пато-генезГ артрозу й призводять до ерозй' суглобового хряща. Зниження рГвня катаболГчних факторГв свщчить про те, що 24,25(OH)2D3 може сприяти регенерацй' суглобового хряща. Така можливють доведена в до-слщженш, проведеному на кролях. Виявлено оптимь зацш репаративного процесу на моделГ повношарових дефекпв суглобового хряща у разГ лшування тварин вь тамшом D [20].
В умовах дослГдженя впливу 1,25(OH)2D3 на сугло-бовий хрящ виявлена нова функщя хондроципв в ен-докриннш регуляцй' кютки. Вгдомо, що 1,25(OH)2D3 мае геномну даю на хондроцити, регулюючи активнють паракринних факторГв i фосфатний гомеостаз [21]. Функщювання VDR в хондроцитах, яы регулюють-ся виамшом D, забезпечуе своечасну васкуляризацш й активацш мГграцй' остеокласпв в зону гГпертрофо-ваного хряща, тобто VDR в хондроцитах сприяе ос-теокластогенезу шляхом регуляцй' бюсинтезу фактора росту фГбробластГв 23 в остеобластах та шщшванню рецепторного активатора NF-кВ-лГганда (RANKL) хондроцитами через фосфолшазу D i p53. Встановлено, що 24,25(OH)2D3 блокуе дГю IL-1ß дозоз^ежним чином, його ефект частково опосередкований через сигнальний шлях TGF-ß1.
6 данГ щодо негативного впливу 1a,25(OH)2D3 на метаболГзм хондроцитГв. В умовах in vitro хондроцити, що були отримаш з суглобового хряща людини, тсля дй' 1a,25(OH)2D3, пГдвищено експресують ген ма-триксно'1' мет^опроте'1'нази 13 (синонГм: колагеназа-3)
через сигнальний шлях p38 MARK (мггогенактивовану проте!нкшазу) [22]. Матриксна металопроте!наза 13 вщграе важливу роль у розвитку ревматоидного артриту та остеоартрозу.
В цшому, оцiнюючи мехaнiзм дц дефiциту вгга-мiну D, необидно вщзначити його неоднозначний вплив на суглобовий хрящ в нормi та у рaзi остеоартрозу. Найчастше дослiдження, проведенi з вггамь ном D in vitro, вiдрiзняються вщ результaтiв, отри-маних in vivo. Анaлiзуючи дaнi науково! лiтерaтури до 2017 року, R.J. Garfinkel [23] зробив висновок, що проведено недостатньо дослщжень для вивчення й ар-гументаци ефектiв впливу вiтaмiну D на регенерацш та дегенерaцiю суглобового хряща. Це, безумовно, вимагае проведення коректних експериментальних дослщжень.
Полiморфiзм reHÍB — рецепторiв
* * •• в BiTaMiHy D та ix зв'язок
з розвитком остеоартрозу
Для розкриття мехaнiзмiв впливу дефщиту вггамь ну D на суглобовий хрящ увага дослщниыв була звернена на рецептори до вггамшу D (VDR) у хондроци-тах [14, 24]. Встановлено, що в нормальному хрящi гiпертрофовaнi хондроцити слабо експресують VDR, а в хондроцитах, яы пролiферують, VDR вщсутш [25], але в суглобовому хрящi при остеоaртрозi VDR були присутш в хондроцитах усiх зон, з максимальним т-ком у поверхневш зонi [26]. Пiдвищенa експресiя VDR в хрящi при остеоaртрозi порiвняно з хондроцитами здорового хряща також була виявлена в гшертрофова-них i пролiферуючих хондроцитах [25, 27].
Пдвищений рiвень експресй' хондроцитами VDR поеднувався в артрозному хрящi при отстеоaртрозi з високим вмiстом матриксних металопроте!наз — ММР-1, -3 -9, яы сприяють деградацй' колaгенiв II та IX титв i формуванню великих зон ерозй' в суглобовому хрящ^ а також призводять й до деградацй' субхондрально! ыстки. У зв'язку з цим достатнш рiвень вгга-мiну D важливий для зв'язку VDR, що експресуються, з подальшим блокуванням !'х негативного впливу на суглобовий хрящ [23]. Взaемодiя VDR з вггамшом D запускае в хондроцитах каскад aнaболiчних бюлопч-них реaкцiй.
Вщомо, що iснуе полiморфiзм VDR, який може бути пов'язаний з ризиком остеоартрозу, проте докази цього суперечливг Численш aлелi рецепторiв VDR вплива-ють на тaкi внутрiшньоклiтиннi системи сигнaлiзaцi!, як проте!нкiнaзa C i фосфатидилшозитол-3-ыназа, що беруть участь у великий кiлькостi бiологiчних проце-шв. У зв'язку з цим проводяться бaгaтоплaновi досль дження для виявлення гешв-кандидапв, aсоцiйовaних з остеоартрозом. Для з'ясування впливу полiморфiзму й концентраци VDR — Fokl, Cdx2 i Apal з показни-ками в сироватщ кровi 25(OH)D, болем у колшному суглобi i рентгенологiчними проявами гонартрозу бу-ло проведено дослщження популяци з когорти Хартфордширу, що включало 787 пащенпв (399 чоловтв, 388 жiнок, середнiй вш яких становив 65,6 ± 2,7 року) [28]. Встановлено, що дефщит вггамшу D може
бути пов'язаний з болем, але не з pентгенологiчними змшами суглоба. Кpiм того, не виявлено aсоцiaцiï мiж генетичною мiнливiстю VDR за дослщженими генами та болем в колшному суглобг
Був пpоведений метaaнaлiз на основi 13 дослiджень за участю пaцieнтiв з остеоapтpозом (n = 2104) i конт-pольноï групи (n = 2939) для дослщження зв'язку мiж остеоapтpозом i полiмоpфiзмом генiв VDR: Apal, BsmI, TaqI i FokI y piзниx демогpaфiчниx pегiонax (6вpопa й Aзiя) [29]. У pезyльтaтi даного aнaлiзy виявлено асо-цiaцiю мiж остеоapтpозом i полiмоpфiзмом генiв VDR: Apal — тльки в aзiaтськiй популяцй'. З 13 дослщжень y 2 встановлено статистично значущий зв'язок мiж по-лiмоpфiзмом FokI (FF vs Ff/ff) та остеоapтpозом, мiж iншими генами VDR — TaqI i BsmI асощацй' не вияв-лено.
На основi метаанал1зу джеpел лiтеpaтypи, щоведе-них piзними aвтоpaми, iз жодним iз полiмоpфниx генiв VDR BsmI, TaqI i ApaI не встановлено зв'язку з остео-apтpозом [30—32].
В шшому дослiдженнi, пpоведеномy в 1ндй', aвтоpи встановили, що y пaцieнтiв з гонapтpозом i полiмоp-фiзмом гена VDR TaqI (Tt i TT) на rai недостатнього piвня 25(OH)D (< 50 нмоль/л) шсля лiкyвaння впаш-ном D знижувалась виpaженiсть больового синдpомy i по^ащувався загальний стан на основi оцшки за WOMAC [33]. Aвтоpи пpипyскaють, що якщо цi дaнi пiдтвеpдяться в великих дослiдженняx, то виыфис-тання генотипування буде випpaвдaно для л^вання гонapтpозy.
З огляду на pоль вiтaмiнy D в метaболiзмi xpящовоï тканини, необxiднi подaльшi функцюнальш й тканин-но-спецiфiчнi дослiдження полiмоpфiзмy генiв VDR y пaцieнтiв piзниx попyляцiй та ïx зв'язку з pозвитком остеоapтpозy.
PiBeHb BÏTaMÏHy D у сироватц кровi в пацicнтiв з остеоартрозом
У лiтеpaтypi наведено неоднозначш дaнi щодо асощацй' дефiцитy вiтaмiнy D з тдвищеним pизиком pоз-витку остеоapтpозy.
В У^аМ було пpоведено дослiдження piвня 25(OH)D y 83 пaцieнтiв з остеоapтpозом великих су-глобiв [9]. Виявлено, що 79,5 % пaцieнтiв мали дефiцит вiтaмiнy D, субоптимальний piвень (недостaтнiсть вь тaмiнy D) був y 16,9 % обстежених, ноpмaльнi показ-ники зaфiксовaно лише y 3,6 % пaцieнтiв.
Аналопчш pезyльтaти отpимaнi пpи обстеженнi 164 пaцieнтiв з гонapтpозом i коксapтpозом, як! меш-кають на швночГ Гpецiï. Обстеження пaцieнтiв що-водили пеpед ендопpотезyвaнням. Було встановлено, що бтьшють Гз них (81,7 %) мали дефщит вггамшу D, y 15,2 % виявлено субоптимальний piвень, ттьки y 3 % пaцieнтiв показники виамшу D вщповщали ноpмi [34]. Отpимaнi pезyльтaти щодо високого дефщиту виамь ну D виявилися несподiвaними для aвтоpiв [34] з огляду на високу щоpiчнy шсоляцш в цьому pегiонi.
Було доведено дослiдження piвня 25(OH)D y чоло-вшв з коксapтpозом [35]. На rai пpогpесyвaння кокс-apтpозy виявленi низьы показники 25(ОН)D.
Про низький р1вень 25(OH)D у сироватщ кров1 па-щент1в з остеоартрозом пов1домлено i в шших досль дженнях [36—38].
Низький р1вень 25(OH)D зареестрований також у пащентав з ожиршням, як1 страждають в1д остеоартрозу [10, 39].
6 дослгдження, в яких не доведено взаемозв'язок дефщиту вггамшу D з ризиком розвитку остеоартрозу. Так, у Фшляндй' протягом 10-р1чного перюду обсте-жували 5274 суб'ект1в без остеоартрозу. Був зроблений висновок, що низьк1 р1вн1 25(OH)D у сироватщ кровГ обстежених не асоцшються з1 збгльшенням ризику розвитку коксартрозу або гонартрозу [40].
Аналог1чний висновок про вщсутшсть зв'язку про-яв1в коксартрозу i гонартрозу залежно в1д р1вня в сироватщ кров1 25(OH)D було зроблено з дослщженш, яке тривало 22 роки [41].
Вивчення взасмозв'язку клiнiко-рентгенологiчних показникiв у пацicнтiв з остеоартрозом i дефiцитом BiïaMÏHy D
Досл1дження були сфокусоваш на вивченш можли-вих взаемозв'языв показниыв вггамш^-статусу у па-щент1в з суглобовим болем i рентгенолопчними зм1-нами суглоб1в у хворих на остеоартроз з урахуванням стат1, в1ку та шдексу маси тгла (1МТ).
У л1тератур1 наведено суперечлив1 дан1 популяцш-них досл1джень, в яких вивчали взаемозв'язок м1ж низьким вм1стом у сироватщ кров1 25(OH)D i розви-тком або прогресуванням рентгенолог1чних i кшшчних прояв1в коксартрозу i гонартрозу [28, 35, 37, 42—46].
У пащенпв з гонартрозом вивчали зв'язок м1ж р1в-нями вггамшу D i вшом (68,9 ± 7,7 року), статтю та шдексом маси тгла, але позитивна корелящя була ви-явлена тгльки в ошб чолов1чо1 стат1 з дефщитом вГтамГну D [34]. Кореляцй' м1ж в1ком (середнш в1к чолов1-к1в — 56,5 ± 4,6 року, ж1нок — 62,3 ± 1,4 року) та 1МТ i р1внем вггамшу D не виявлено i в дослщженш, про-веденому в Укрш'ш [9].
Аналопчш результати отримаш в дослщженш, ви-конаному в Канадь Не було виявлено кореляцй' дефь циту 25(OH)D з вшом (дослщжеш три в1ков1 групи: 68-72, 73-77 i 78-82 роки), статтю та 1МТ [47].
В шшому дослщженш, як i в попередньому, у па-щент1в з гонартрозом у вщ1 старше 60 роив не виявлено взаемозв'язку м1ж вшом i дефщитом вггамшу D у сироватщ кров1, однак у пащентав вшово! групи мо-лодше 60 рок1в такий зв'язок було встановлено [37]. Враховуючи, що субхондральна ысткова тканина бере участь у розвитку остеоартрозу, автори узагальнили, що у пащенпв молодого в1ку ысткова тканина мае високий р1вень ремоделювання пор1вняно з лигами людьми. У зв'язку з цим метабол1зм ыстково1 тканини в молодих ос1б значно бгльше залежить в1д р1вня вГтамГну D [37]. Кр1м того, в умовах дефщиту вггамшу D порушуеться й метабол1зм суглобового хряща, що за поеднанням порушень у ыстковш i хрящовш тканинах також впливае на переб1г остеоартрозу. Модифшащя фактор1в ризику порушень стану субхондрально! ыст-
ки, таких як корекщя дефщиту 25(OH)D, можливо, може бути сприятливою в профтактищ i лшуванш остеоартрозу. Кр1м того, на основ1 досл1дження р1вня вГтамГну D у сироватщ кров1 розширюються можливост1 щентифшаци' суб'екпв, яы входять до групи ризику розвитку ще! патологй'.
Одне з найбгльш великих дослгджень включало 2756 пащентав (1102 чоловши i 1654 ж1нки) середнього в1ку (74,2 ± 7,1 року) з гонартрозом, коксартрозом та остеоартрозом суглоб1в кистей верхшх ынщвок на rai дефщиту вггамшу D [48]. Виявлено позитивну кореля-ц1ю у пащентав з низьким р1внем вггамшу D та проява-ми артрозних порушень в суглоб1, а також суглобовим болем.
В Укра'ш проведено дослгдження оцшки впливу р1вня 25(ОН)D у сироватщ кров1 в трьох групах пащ-ент1в з гонартрозом i коксартрозом (нижче 25 нмоль/л, в1д 25 до 50 нмоль/л, вище 50 нмоль/л) на показники больового синдрому та якосл життя [9, 49]. Виявлено, що щдекс болю (за в1зуально-аналоговою шкалою (ВАШ)) був в1рог1дно вищим у груш пащентав з деф1-цитом вггамшу D пор1вняно з пащентами, у яких показники були вище 50 нмоль/л (50,1 проти 16,4 бала). Проте за шшими показниками (результатами альго-функцюнального тесту Лекена, оцшки якост1 життя за шкалою EuroQol, виконання 15-метрового тесту) вщмшностей залежно в1д р1вня 25(ОН)D у сироватщ кров1 не заф1ксовано.
На основ1 метаанал1зу даних лгтератури, що вклю-чають клшчш досл1дження (з 1980 по 2012 p.), не виявлено доказ1в асощацй' м1ж показниками 25(ОН)D у пащенпв з остеоартрозом суглоб1в кистей верхшх ынщвок, а також коксартозом [50]. Однак у цьому ж дослщженш за даними рентгенолопчного обстеження пацГентГв з гонартрозом отримаш даш, що свгдчать про те, що низьк1 рГвнГ 25(ОН)D пов'язанГ з прогресуванням патологй'.
6 досл1дження, що спрямоваш на прогнозування розвитку остеоартрозу в умовах низького р1вня вГтамГну D. На основ1 оц1нки стану 25(OH)D (12,5— 25 нмоль/л) у чоловтв i ж1нок лггаього в1ку, а також за опитувальниками Western Ontario i WOMAC була пе-редбачена можлив1сть розвитку гонартрозу в пащентав за 5 рок1в до появи болю в колшному суглоб1, а коксартрозу — за 2,4 року до появи болю в кульшовому суглоб1 [46]. Автори розглядають деф1цит в1там1ну D у сироватщ кров1 як предиктор порушень стану великих суглоб1в, що може бути використано з д1агностич-ною метою.
В Гншому досл1дженн1, в яке ввшшли 418 учасник1в з симптоматичними i рентгенолопчними ознаками гонартрозу, була поставлена мета: вивчити, чи дозво-ляють концентрацй' 25(OH)D i ПТГ у сироватщ кров1, дослщжеш окремо чи сп1льно, прогнозувати прогре-сування гонартрозу [51]. Рентгенолог1чно його оцшю-вали щодо п1двищення звуження суглобово'1' щ1лини в терм1ни м1ж 24 i 48 м1сяцями. Середш концентрацй' сироватки кров1 за показниками 25(ОН^ i ПТГ ста-новили 26,2 мкг/л i 54,5 пг/мл в1дпов1дно. Виявлено, що учасники з низьким вм1стом 25(OH)D (< 15 мкг/л)
мали ризик прогресування гонартрозу в 2 рази вище, шж при вмiстi вiтамiну D > 15 мкг/л. Високий рiвень ПТГ у сироватщ кровi (> 73 пг/мл) не був пов'язаний зi значним звуженням суглобово! щiлини. Проте в учас-никiв дослiдження, яы мали як низький вмiст вггамь ну D, так й висок показники ПТГ, ризик прогресуван-ня остеоартрозу був пiдвищений у 3 рази.
Прогресування змiн в суглобовому хрящi при ос-теоартрозi на медiальних виростках колiнного сугло-ба i порушення в менiсках були виявленi у пацieнтiв в умовах дефiциту 25(0H)D (< 10 нг/мг), яких спо-стерiгали протягом одного року [52]. У разi проведен-ня ультразвукового дослiдження колiнних суглобiв у 80 пацieнтiв з гонартрозом та урахуванням рiвнiв вiтамiну D у сироватцi кровi (< 10 нг/мл, в iнтервалi 10,1—20 нг/мл, > 20 нг/мл) було встановлено, що дефь цит вггамшу D супроводжуеться зниженням товщини суглобового хряща [53].
Поряд iз наведеними в лiтературi даними про роль вггамшу D у розвитку остеоартрозу, е дослщження, в яких не доведено, що дефщит вггамшу D впливае на рентгенологiчнi прояви та клшчш показники, функ-цш кiнцiвки, прогресування захворювання в чоловтв i жшок з гонартрозом [45, 54, 55]. Можливо, iснують рiзнi фактори, що не було враховано, яы призводять до розбiжностi даних дослщжень. Одним iз них може бути стать пащента. В умовах гонартрозу в синовiаль-нiй рщиш в чоловiкiв i жiнок були виявлеш рiзнi рiвнi 1a,25(0H)2D3, що може вщображатися на результатах оцшки клiнiчних проявiв дд! вiтамiну D [19].
Результати лiкування пацicнтiв з остеоартрозом у разi включення в схеми лiкування вiтамiну Р в умовах дефщиту або недостатностi
Одним iз напрямкiв дослiджень е вивчення впливу корекци дефiциту вiтамiну D у пащентав з остеоартрозом з подальшою оцiнкою ураженого суглоба i якостi життя, проте подiбнi дослщження е поодинокими.
В Iранi в 2015 р. проведено обстеження 67 пащентав (50,0 ± 6,6 року), яы страждали вiд гонартрозу (з болем в колшному суглобi протягом як мМмум одного мюя-ця) i низького рiвня 25(0H)D (< 20 нг/мл). Пацieнти отримували протягом двох мюящв щотижня перораль-но по 50 000 МО холекальциферолу [56]. До ынця дослщження виявлено, що змiст 25(0H)D у сироватщ кровi було пiдвищено, сила чотириголового м'яза зна-чно зросла, а бть у колiнному суглобi зменшився.
У проспективному рандомiзованому плацебо-контрольованому дослiдженнi, проведеному в 1ндц, в яке увiйшли 107 осiб з гонартрозом i недостатнiстю 25(0Н^ (< 50 нмоль/л), через один рш тiльки в групi, що отримувала перорально вiтамiн D (гранули холекальциферолу, 60 000 МО на добу протягом 10 даб, по-тiм 60 000 МО один раз на мюяць протягом 12 мюящв), дослщники виявили невелике зниження болю в колш-них суглобах (за W0MAC i ВАШ), а також полшшення функци (за шкалою W0MAC) [33].
У 2017 рощ [57] було проанал1зовано чотири кль нiчних випробування, в якi було включено пащен-
TiB з гонартрозом з достатшм або недостатнiм piBHeM 25(OH)D у сиpоватцi кpовi на початку дослщження. 1з них 570 пацieнтiв отримували вiтамiн D, а 560 були в груш плацебо. Результати показали, що прийом добавки вггамшу D призводить до зниження пpоявiв болю в суглобах, однак не виявлено пщвищення об'ему суглобового хряща в дглянщ великогомтково!' ыстки або ширини суглобово!' щглини.
Багатоцентрове pандомiзованe подвiйнe слше пла-цебо-контрольоване кпiнiчнe дослiджeння було проведено в Австралй'. Пащенти з гонартрозом i низьким рГвнем 25(OH)D (12,5—60 нмоль/л) протягом 2 роыв отримували щомюячно перорально 50 000 МО вггамшу D [58]. Група пацieнтiв, що отримувала плацебо, служила контролем. Рiвeнь 25(OH)D пiдвищувався в груш пацieнтiв з дефщитом вiтамiну D (40,6 нмоль/л) бгльше, шж в груш плацебо (6,7 нмоль/л) (P < 0,001) протягом 2 роыв, але за показниками об'ему суглобового хряща в дтянщ великогомтково!' ыстки (за даними магнггао-резонансно1 томографй'), оцшки болю (за опитувальником WOMAC) не було виявлено сутте-вих вщмшностей в групах. Данi, отpиманi авторами, не пщтримують використання добавок вггамшу D для запобiгання втpатi суглобового хряща в дтянщ проксимального вщдщу великогомтково!' кустки або зниження болю в колшних суглобах у пащенпв з гонартрозом.
Аналопчш результати отpиманi й шсля проведен-ня дворГчного pандомiзованого плацебо-контрольо-ваного подвшного слшого кшшчного дослщження, що включало 146 учасниыв Гз симптоматичним гонартрозом, сepeднiй вш яких був 62,4 ± 8,5 року [54]. Основна група отримувала щодня 2000 МО вггамшу D з подальшим коректуванням дози до цгльового рГвня 25(OH)D (мГж 36—100 нг/мл) у сироватщ кровь Не бу-ло досягнуто позитивного результату за показниками зниження болю в колшному суглобГ та стану суглобо-вого хряща.
В шшому подвшному заслГпленому рандомГзова-ному плацебо-контрольованому дослщженн (VIDEO study), яке тривало 3 роки, пащенти з остеоартрозом i дефщитом 25(OH)D (20,7 ± 8,9 мкг/л) отримували 800 МО холекальциферолу. Добавка вггамшу D при-зводила у 80 % хворих до пщвищення рГвня 25(ОН^ на 10 мкг/л за рш порГвняно з плацебо, проте не виявлено уповгльнення звуження суглобово!' щглини, зменшення болю або пщвищення функцюнальних по-казниыв [59]. Можливо, доза кальциферолу (800 МО) була низькою.
У зв'язку з тим, що на остеоартроз хворшть в основному особи лгтнього та старечого вшу, яы часто мають неспецифГчш скелетно-м'язовГ болГ, важливо, що вггамш D також може побГчно впливати на стан суглобГв завдяки його позитивному регуляторному впливу на м'язову та ысткову тканини [60, 61].
Для виявлення впливу дефщиту вггамшу D на яысть життя було проведено дослщження вивчення одноразового введення високо! дози вггамшу D (300 000 МО) per os або парентерально [62]. Через 4 тижш в групах пащентав, яы отримували вггамш D, вщмГчено
пдвищення якост1 життя: загального стану здоров'я, зменшення болю, пдвищення сощально!' адаптацй', функцюнально1 моб1льност1, що були спочатку зниже-н1 в обстежених пац1ент1в.
На основ1 анал1зу даних лгтератури та власних до-сл1джень, проведених в Укрш'ш, було показано, що ви-сок1 дози в1там1ну D переважно використовували для корекцй' сташв г1пов1там1нозу i пол1пшення загального функцюнального стану пац1ент1в [63].
У л1тератур1 наведено суперечлив1 дан1 щодо стану вггамшу D i прояв1в болю у хворих на остеоартроз. В1-домо, що сенсиб1л1зац1я периферичних i центральних шлях1в ноцицептивних структур (тобто сенсибшзащя болю) е важливим фактором клшчних симптом1в гонартрозу. Встановлено, що низький р1вень в1там1ну D посилюе сенсиб1л1зац1ю болю, а також впливае на кл1-н1чну тяжысть гонартрозу [39]. Авторами виявлено, що афроамериканц1 з гонартрозом мають пдвищений ризик б1льш тяжкого переб1гу захворювання в умовах низького р1вня вггамшу D, а також бгльший р1вень сенсиб1л1зацй' болю пор1вняно з представниками не-юпансько1 популяцй'. Можливо, що неоднозначш да-н1, отриман1 досл1дниками у визначен1 болю в умовах низького р1вня в1там1ну D або ж у раз1 його корекцй', пов'язаш з р1зними р1внями сенсиб1л1зацй' болю у представник1в р1зних популяц1й.
6 досл1дження, в яких проведена оцшка стану чо-тириголового м'яза в умовах деф1циту вггамшу D. В1-домо, що цей м'яз е основним фактором стабтьносл колшного суглоба й забезпечуе його амортизацш п1д час руху. Слабк1сть чотириголового м'яза виявлена у пащенпв з гонартрозом, а п1двищення м'язово! сили зменшуе ризик розвитку симптоматичного гонартрозу. У пащентав (середн1й в1к — 68,6 ± 6,2 року) з кшшчни-ми симптомами гонартрозу в умовах дефщиту вГтамГну 25(ОН^ (< 50 нмоль/л) щдвищений б1ль, знижена сила чотириголового м'яза, м'язова маса нижшх ынщвок, що в1дбиваеться на функцй' колшного суглоба, порушенш рухово! функцй' [64]. Автори зробили висновок, що недостатнють в1там1ну D може несприят-ливо впливати на як1сть життя. Слабк1сть чотириголового м'яза в умовах дефщиту вггамшу D представлена i в шших досл1дженнях [65].
Таким чином, у бгльшосп кшшчних досл1джень доведено зв'язок м1ж низьким р1внем в1там1ну D i ви-ражен1стю порушень при остеоартроз1, проте е досл1-дження, в яких цей зв'язок не встановлено. Можлив1 розб1жност1 в проведенн1 асощативних зв'язк1в м1ж остеоартрозом та дефщитом вггамшу D можуть бути пов'язаш з оцшкою стану пащентав на р1зних стад1-ях розвитку захворювання. Безумовно, досл1дження деф1циту 25(OH)D, що проводяться на початковому етап1 розвитку артрозу, з урахуванням р1зних факто-р1в ризику, присутн1х у пащентав, могли б бути б1льш шформативними. Досл1дження, в яких в1там1н D вводили в схему л1кування пащенпв з г1пов1там1нозом та з остеоартрозом, поодиноы й суперечлив1. В основному в схемах л1кування використовували препарат хо-лекальциферол. Однак в1домо, що для перетворення холекальциферолу в активн1 метабол1ти необх1дний
ряд ферментативних перетворень у печ1нц1 та нир-ках. Порушення функцй' цих оргашв, зокрема, актив-ност1 1,25-пдролази, не були досл1джен1, що обмежуе трактування результат1в щодо доц1льност1 застосуван-ня в1там1ну D у лшуванш остеоартрозу. Постае ц1ла низка питань, як1 формують напрямки для подаль-шого наукового досл1дження: чи буде л1кування добавками в1там1ну D позитивно впливати на розвиток i прогресування артрозу? Коли необх1дно починати л1кування? Дози в1там1ну D i тривалють л1кування? Актуальним науковим напрямком досл1джень щодо артрозу також е з'ясування порушення регуляторних механ1зм1в гомеостазу суглобового хряща, що призво-дять до розвитку патологй', й оцшка мехашзму впливу в1там1ну D.
Суглобовий хрящ е м1шенню в1там1ну D. В експери-ментальних досл1дженнях виявлено, що у раз1 артрозу гшовггамшоз призводить до п1двищено1 експресй' хондроцитами VDR, у таких дглянках порушуеться б1осинтез TGF-ß1, колагену, протеоглшашв, мае м1сце п1двищення матриксних металопротешаз, що супро-воджуеться ероз1ею суглобового хряща. Використання в1там1ну D мае анабол1чний ефект.
Важливим напрямком дослГджень е визначення пол1морф1зму VDR. На цш основ1 можливо прово-дити генотипування для профшактично-лшувальних засоб1в. Нов1 знання про особливост1 анабол1чно1 та катабол1чно1 активност1 суглобового хряща, проце-сах, що керують його метабол1змом, досл1дження рол1 пол1морф1зму VDR у р1зних популяц1ях будуть спри-яти визначенню хворих, що входять у групу ризику, а також створенню таргетних медикаментозних пре-парат1в, здатних уповгльнити розвиток остеоартрозу або припинити прогресуюче руйнування суглобового хряща.
Конфлжт ÎHTepecÎB. Автори заявляють про в1дсут-н1сть конфл1кту 1нтерес1в при пщготовщ дано! статтг
References
1. Korzh NA, Dedukh NV, Zupanets IA. Osteoartroz: konservativnaya terapiya. Monografiya [Osteoporosis: conservative therapy. Monograph]. Harkov: Zolotyie stranitsyi; 2007. 424 p. (In Ukrainian).
2. Korzh NA, Yakovenchuk NN, Deduh NV. Osteoporosis and osteoarthritis: pathogenetically interrelated diseases? (literature review). Orthopaedics, traumatology and prosthetics. 2013;(4):102-110. doi: 10.15674/0030598720134102-110. (In Ukrainian).
3. Hansen АК, Figenschau Y, Zubiaurre-Martinez I. Co-expression of 1a-hydroxylase and vitamin D receptor in human articular chondrocytes. BMC Musculoskelet Disord. 2017 Nov 6;18(1):432. doi: 10.1186/s12891-017-1791-y.
4. Pike JW, Meyer MB. The vitamin D receptor: new paradigms for theregulation of gene expression by 1,25-Di-hydroxyvitamin D3. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Feb;38(1):13-27. doi: 10.1016/j.rdc.2012.03.004.
5. Pludowski P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D
and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013;64(4):319-27. PMID: 24002961.
6. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
7. Francis R, Aspray T, Fraser W, et al. Vitamin D and Bone Health: A Practical Clinical Guideline for Patient Management. Bath: The National Osteoporosis Society; 2013. 28 p.
8. Pasquali M, Tartaglione L, Rotondi S, et al. S. Cal-citriol/calcifediol ratio: An indicator of vitamin D hydrox-ylation efficiency? BBA Clin. 2015 Mar 14;3:251-6. doi: 10.1016/j.bbacli.2015.03.004.
9. Povoroznyuk V, Pludowski P Defitsyt i nedostatnist vitaminu D: epidemiolohiya, diahnostyka, profilaktyka ta likuvannya [Vitamin D deficiency and deficiency: epidemiology, diagnosis, prevention and treatment]. Kyiv: Publisher Zaslavsky OYu; 2014. 262 p. (In Ukrainian).
10. Pereira-Santos M, Costa PR, Assis AM. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015 Apr;16(4):341-9. doi: 10.1111/ obr. 12239.
11. Mabey T, Honsawek S. Role of Vitamin D in Osteoarthritis: Molecular, Cellular, and Clinical Perspectives. International Journal of Endocrinology. 2015;2015:Article ID 383918. doi: 10.1155/2015/383918.
12. Holick M. The vitamin D deficiency pandemic: A forgotten hormone important for health. Pubic Health Rev. 2010;32:267-283. doi: 10.1007/BF03391602.
13. Povoroznyuk VV, Balatska NI, Muts VY, et al. Vitamin D deficiency and insufficiency among Ukrainian population. Standardy medyczne. Pediatria. 2012;5(9):584-589. (In Ukrainian).
14. Loeser RF. Articular cartilage nuclear receptors: an emerging target for treatment of osteoarthritis. Osteo-arthritis Cartilage. 2009 Jul;17(7):829-31. doi: 10.1016/j. joca.2009.03.025.
15. Pasquel-Garrido C, Angeline ME, Ma R, et al. Low levels of vitamin D effect the articular cartilage in a rat model. HSS J. 2016 Jul;12(2):150-7. doi: 10.1007/s11420-016-9492-x.
16. Li S, Niu G, Wu Y, et al. Vitamin D prevents articular cartilage erosion by regulating collagen II turnover through TGF- 1 in ovariectomized rats. Osteoarthritis Cartilage. 2016 Feb;24(2):345-53. doi: 10.1016/j.joca.2015.08.013.
17. Oestergaard S, Chouinard L, Doyle N, et al. The utility of measuring C-terminal telopeptides of collagen type II (CTX-II) in serum and synovial fluid samples for estimation of articular cartilage status in experimental models of destructive joint diseases. Osteoarthritis Cartilage. 2006 Jul;14(7):670-9. doi: 10.1016/j.joca.2006.01.004.
18. Boyan BD, Hyzy SL, Pan Q, et al. 24R,25-di-hydroxyvitamin D3 protects against articular Cartilage Damage following Anterior Cruciate Ligament Transec-tion in Male Rats. PLoS One. 2016 Aug 30;11(8):e0161782. doi: 10.1371/journal.pone.0161782.
19. Pan Q, O'Connor MI, Coutts RD, et al. Characterization of osteoarthritic human knees indicates potential sex differences. Biol Sex Differ. 2016 Jun 2;7:27. doi: 10.1186/ s13293-016-0080-z.
20. Tok O, Yilmaz TE, Güzel E, et al. Effect of Systemic D Vitamin Supplementation on The Treatment of Full Thickness Articular Cartilage Defects. In: The 16th European Microscopy Congress, Lyon, France. Available from: http://emc-proceedings.com/abstract/effect-of-systemic-d-vitamin-supplementation-on-the-treatment-of-full-thickness-articular-cartilage-defects/. Accessed: August 23, 2017
21. Masuyama R, Stockmans I, Torrekens S, et al. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclasto-genesis and regulates FGF23 production in osteoblasts. J Clin Invest. 2006 Dec;116(12):3150-9. doi: 10.1172/ JCI29463.
22. Chen D, Li Y, Dai X, Zhou X, et al. 1,25-Dihy-droxyvitamin D3 activates MMP13 gene expression in chondrocytes through p38 MARK pathway. Int J Biol Sci. 2013 Jul 5;9(6):649-55. doi: 10.7150/ijbs.6726.
23. Garfinkel RJ, Dilisio MF, Agrawal DK. Vitamin D and Its Effects on Articular Cartilage and Osteoarthritis. Orthop J Sports Med. 2017 Jun 20;5(6):2325967117711376. doi: 10.1177/2325967117711376.
24. Rodriguez WJ, Gromelski J. Vitamin D status and spine surgery outcomes. ISRN Orthop. 2013;2013:471695. doi: 10.1155/2013/471695.
25. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Identification of the vitamin D receptor in osteoblasts and chondrocytes but not osteoclasts in mouse bone. J Bone Miner Res. 2014 Mar;29(3):685-92. doi: 10.1002/jbmr.2081.
26. Tetlow LC, Woolley DE. Expression of vitamin D receptors and matrix metalloproteinases in osteoarthritic cartilage and human articular chondrocytes in vitro. Osteoarthritis Cartilage. 2001 Jul;9(5):423-31. DOI: 10.1053/ joca.2000.0408.
27. Orfanidou T, Malizos KN, Varitimidis S, Tsezou A. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) and extracellular inorganic phosphate activatemitogen-activated protein kinase pathway through fibroblast growth factor 23 contributing to hypertrophy and mineralization in osteoarthritic chondrocytes. Exp Biol Med (Maywood). 2012 Mar;237(3):241-53. doi: 10.1258/ebm.2011.011301.
28. Muraki S, Dennison E, Jameson K, et al. Association of vitamin D status with knee pain and radiographic knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2011 Nov;19(11):1301-6. doi: 10.1016/j.joca.2011.07.017.
29. Zhu ZH, Jin XZ, Zhang W, et al. Associations between vitamin D receptor gene polymorphisms and os-teoarthritis: an updated meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2014 Jun;53(6):998-1008. doi:10.1093/rheuma-tology/ket418.
30. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, et al. Vitamin D receptor TaqI, BsmI and ApaI polymorphisms and osteoarthritis susceptibility: a meta-analysis. Joint Bone Spine. 2009 Mar;76(2):156-61. doi: 10.1016/j.jb-spin.2008.06.011.
31. Liu H, He S, Li L, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and risk of osteoarthritis: A meta-analysis.
Exp Biol Med (Maywood). 2014 May;239(5):559-67. doi: 10.1177/1535370213514920.
32. Bayram B, Sayin BE, Türkoglu Z, et al. An Investigation Into the Relationship Between Taq1 and Apa1 Polymorphisms of the Vitamin D Receptor Gene and the Development of Osteoarthritis. Arch Rheumatol. 2011;26(4):303-307 doi: 10.5606/tjr.2011.048.
33. Sanghi D, Srivastava RN, Agarwal S. Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the clinico-radiological response to vitamin d supplementation in knee osteoarthritis. Mol Cytogenet. 2014;7(Suppl 1):P13. doi: 10.1186/1755-8166-7-S1-P13.
34. Goula T, Kouskoukis A, Drosos G, et al. Vitamin D status in patients with knee or hip osteoarthritis in a Mediterranean country. J Orthop Traumatol. 2015;16(1):35-39. doi: 10.1007/s10195-014-0322-y.
35. Chaganti RK, Parimi N, Cawthon P, Dam TL, Nev-itt MC, Lane NE. Association of 25-hydroxyvitamin D with prevalent osteoarthritis of the hip in elderly men: the osteoporotic fractures in men study. Arthritis Rheum. 2010 Feb;62(2):511-4. doi: 10.1002/art.27241.
36. Felson DT, Niu J, Clancy M, et al. Low levels of vitamin D and worsening of knee osteoarthritis: results of two longitudinal studies. Arthritis Rheum. 2007;56(1):129-136. doi: 10.1002/art.22292.
37. Heidari B, Heidari P, Hajian-Tilaki K. Association between serum vitamin D deficiency and knee osteoar-thritis. Int Orthop. 2011;35(11):1627-1631. doi: 10.1007/ s00264-010-1186-2.
38. Jansen JA, Haddad FS. High prevalence of vitamin D deficiency in elderly patients with advanced osteoarthritis scheduled for total knee replacement associated with poorer preoperative functional state. Ann R Coll Surg Engl. 2013 Nov;95(8):569-72. doi: 10.1308/003588413X13781990150 374.
39. Glover T, Goodin B, King C, et al. A cross-sectional examination of vitamin D, obesity, and measures of pain and function in middle-aged and older adults with knee osteoarthritis. Clin J Pain. 2015;31(12):1060-1067. doi: 10.1097/ AJP. 0000000000000210.
40. Konstari S, Kaila-Kangas L, Jaaskelainen T, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and the risk of knee and hip osteoarthritis leading to hospitalization: a cohort study of 5274 Finns. Rheumatology. 2014;53(10):1778-1782. doi: 10.1093/rheumatology/keu178.
41. Konstari S, Paananen M, Helifvaara M, et al. Association of 25-hydroxyvitamin D with the incidence of knee and hip osteoarthritis: a 22-year follow-up study. Scand J Rheumatol. 2012;41(2):124-131. doi: 10.3109/03009742.2011.617314.
42. Bergink AP, Uitterlinden AG, Van Leeuwen JP, et al. Vitamin D status, bone mineral density, and the development of radiographic osteoarthritis of the knee: The Rotterdam Study. J Clin Rheumatol. 2009 Aug;15(5):230-7. doi: 10.1097/RHU.0b013e3181b08f20.
43. Breijawi N, Eckardt A, Pitton MB, et al. Bone mineral density and vitamin d status in female and male patients with osteoarthritis of the knee or hip. Eur Surg Res. 2009;42(1):1-10. doi: 10.1159/000166164.
44. Ding C, Cicuttini F, Parameswaran V, Burgess J, Quinn S, Jones G. Serum levels of vitamin D, sunlight exposure, and knee cartilage loss in older adults: the asmanian older adult cohort study. Arthritis Rheum. 2009;60(5):1381-1389. doi: 10.1002/art.24486.
45. Al-Jarallah K F, Shehab D, Al-Awadhi A, Nahar I, Haider MZ, Moussa MA. Are 25(OH)D levels related to the severity of knee osteoarthritis and function? Med Princ Pract. 2012;21(1):74-8. doi: 10.1159/000330025.
46. Laslett LL, Quinn S, Burgess JR, et al. Moderate vitamin D deficiency is associated with changes in knee and hip pain in older adults: a 5-year longitudinal study. Ann Rheum Dis. 2014;73(4):697-703. doi: 10.1136/annrheum-dis-2012-202831.
47. Baraki R, Weiler H, Payette H, Gray-Donald K. Vitamin D Status in Healthy Free-Living Elderly Men and Women Living in Québec, Canada. J Am Coll Nutr. 2010 Feb;29(1):25-30. doi: 10.1080/07315724.2010.10719813.
48. Veronese N, Maggi S, Noale M, et al. Serum 25-hy-droxyvitamin D and osteoarthritis in older people: the Progetto Veneto Anziani study. Rejuvenation Res. 2015 Dec;18(6):543-53. doi: 10.1089/rej.2015.1671.
49. Povoroznyuk VV, Balatska NI, Kuziv OE. Influence of vitamin D deficiency on clinical course of osteoarthritis of large joints. Problemy osteologii'. 2015;18(2):44. (In Ukrainian).
50. Cao Y, Winzenberg T, Nguo K, et al. Association between serum levels of 25-hydroxyvitamin D and osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2013 Jul;52(7):1323-34. doi: 10.1093/rheumatology/ket132.
51. Zhang FF, Driban JB, Lo GH, et al. Vitamin D deficiency is associated with progression of knee osteoar-thritis. J Nutr. 2014 Dec;144(12):2002-8. doi: 10.3945/ jn.114.193227.
52. Bassiouni H, Aly H, Zaky K, et al. Probing the relation between vitamin D deficiency and progression of medial femoro-tibial osteoarthitis of the knee. Curr Rheumatol Rev. 2017;13(1):65-71. doi: 10.2174/157339711266616040 4124532.
53. Malas FU, Kara M, Aktekin L, Ersoaz M, Oaz-cuakar L. Does vitamin D affect femoral cartilage thickness? An ultrasonographic study. Clin Rheumatol. 2014 Sep;33(9):1331-4. doi: 10.1007/s10067-013-2432-y.
54. McAlindon T, LaValley M, Schneider E, et al. Effect of vitamin D supplementation on progression of knee pain and cartilage volume loss in patients with symptomatic osteoarthritis: a randomized controlled trial. JAMA. 2013 Jan 9;309(2):155-62. doi: 10.1001/ jama.2012.164487.
55. Balkan BM, Yurdakul FG, Aydin E, Sivas F, Bodur H. Effect of Vitamin D levels on radiographic knee osteoarthritis and functional status. Turk J Phys Med Rehab. 2018;64(1):1-7 doi: 10.5606/tftrd.2018.986.
56. Heidari B, Javadian Y, Babaei M, Yousef-Ghahari B. Restorative effect of vitamin D deficiency on knee pain and quadriceps muscle strength in knee osteoarthritis. Acta Med Iran. 2015;53(8):466-470. PMID:26545990.
57. Diao N, Yang B, Yu F. Effect of vitamin D supplementation on knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Clin. Bio-
chem. 2017;50(18):1312-1316. doi: 10.1016/j.clinbio-chem.2017.09.001.
58. Jin X, Jones G, Cicuttini F, et al. Effect of vitamin D supplementation on tibial cartilage volume and knee pain among patients with symptomatic knee osteoarthritis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(10):1005-13. doi: 10.1001/jama.2016.1961.
59. Arden NK, Cro S, Sheard S, et al. The effect of vitamin D supplementation on knee osteoarthritis, the VIDEO study: a randomised controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(11):1858-1866. doi: 10.1016/j.joca.2016.05.020.
60. Dzerovych NI. Skeletal muscular tissue and vitamin d levels in women of various ages. Problemy osteologii'. 2015;18( 3):28-32. (In Ukrainian).
61. Povoroznyuk VV, Dzerovich NI. The role of vitamin D and therapeutic exercises in correction of sarcope-nia]. Bol', Sustavy, Pozvonochnik. 2017;7(3):109-115. doi: 10.22141/2224-1507.7.3.2017.116865. (In Ukrainian).
62. Sakalli H, SakArslan D, Yucel AE. The effect of oral and parenteral vitamin D supplementation in the elderly:a
prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled study. Rheumatol Int. 2012;32(8):2279-2283. doi: 10.1007/s00296-011-1943-6.
63. Povoroznyuk VV, Balatska N, Grygorieva NV. Correction of Vitamin D Deficiency with High Doses of Cho-lecalciferol. Bol', sustavy, pozvonocnik. 2016;(23):32-41. doi: 10.22141/2224-1507.3.23.2016.85004. (In Ukrainian).
64. Levinger P, Begg R, Sanders KM, et al. The effect of vitamin D status on pain, lower limb strength and knee function during balance recovery in people with knee osteoarthritis: an exploratory study. Arch Osteoporos. 2017;12(1):83. doi: 10.1007/s11657-017-0378-4.
65. Barker T, Henriksen VT, Rogers VE, et al. Vitamin D deficiency associates with y-tocopherol and quadriceps weakness but not inflammatory cytokines in subjects with knee osteoarthritis. Redox Biol. 2014;2:466-474. doi: 10.1016/j.redox.2014.01.024.
OTPMMQHO 06.02.2018 ■
Поворознюк В.В.Дедух Н.В.1, Яковенчук Н.М.2
1ГУ«Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина 2КУ «Сумская областная клиническая больница», г. Сумы, Украина
Витамин Р и остеоартроз
Резюме. Внимание исследователеИ и клиницистов обращено на витамин D. Это стероидныИ гормон с плю-рипотентным механизмом деИствия, мишенями которого наряду с другими органами и тканями являются су-ставноИ хрящ и костная ткань. Цель обзора: проанализировать и обобщить данные о влиянии витамина D на суставноИ хрящ и оценить его роль в развитии остео-артроза и возможность коррекции структурных и функциональных нарушениИ суставов. В обзоре представлены общие сведения о витамине D и проанализированы факторы риска дефицита витамина в организме, а также представлена информация о развитии на этом фоне раз-личноИ патологии. Обобщены данные исследованиИ по влиянию витамина D на суставноИ хрящ в норме и при экспериментально индуцированном артрозе. Проведен
анализ данных по полиморфизму генов — рецепторов витамина D и их связи с развитием остеоартроза. Представлены данные о взаимосвязи клинико-рентгенологи-ческих показателеИ у пациентов с артрозом и дефицитом витамина D. Оценены данные литературы по результатам лечения пациентов с остеоартрозом при добавлении в схемы лечения витамина D в условиях дефицита или недостаточности. На основе анализа данных литературы обозначены актуальные научные направления исследованиИ в области изучения механизмов воздеИствия витамина D на гомеостаз суставного хряща в норме и при остеоартрозе.
Ключевые слова: остеоартроз; дефицит и недостаточность витамина D; экспериментальные и клинические исследования
V.V. Povoroznyuk', N.V. Dedukh', N.M. Yakovenchuk2
'State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine 2Municipal Institution "Sumy Regional Clinical Hospital", Sumy, Ukraine
Vitamin D and osteoarthritis
Abstract. The attention of researchers and clinicians is drawn to vitamin D. It is a steroid hormone with a pluripotent mechanism of action, the targets of which, along with other organs and tissues, are articular cartilage and bone tissue. The aim of the review is to analyze and summarize the data about vitamin D effect on joint cartilage, to evaluate its role in the development of osteoarthritis and the possibility of correcting structural and functional disorders of the joints. The review provides general information about vitamin D, analyzes the risk factors for vitamin D deficiency in the body, as well as provides information on the development of various pathologies against this background. The data of studies on the effect of vitamin D on normal articular cartilage and experimentally induced arthritis are summarized. The analy-
sis of data on the polymorphism of vitamin D receptor genes and their correlation with the development of osteoarthritis is carried out. Data on the relationship between clinical and X-ray indices in patients with osteoarthritis and vitamin D deficiency are presented. The literature data are evaluated on the results of treatment of patients with osteoarthritis when vitamin D is included into the treatment regimens under the conditions of deficiency or insufficiency. Based on the literature data analysis, the current scientific research trends in the field of studying the mechanisms of vitamin D effect on normal articular cartilage homeostasis and with osteoarthri-tis are indicated.
Keywords: osteoarthritis; vitamin D deficiency and insufficiency; experimental and clinical studies
