CC BY
96
УДК 618.177-07+577.161.2 DOI: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148778
Паенок О.С.1, Маслянко В.А.2, Паньюв 1.В.2
1 Льв1вський нацюнальний медичний унверситет ¡мен1 Данила Галицького, м. Льв1в, Укра'на
2 ВДНЗУ «Буковинський державний медичний унверситет», м. Черн1вц1, Укра'на
Вплив вггамшу D на nepeöir ваптносп, розвиток плода та здоров'я д^ей у постнатальному пepiодi
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zumal. 2018;14(7):694-704. doi: 10.22141/2224-0721.14.7.2018.148778
Резюме. Значне поширення iнегативн наслдки недостатност/ iдефщиту втамну D становлять проблему для широкого кола фах\вц1в у всьому св'т. Вапш та жнки репродуктивного в':ку, дти / ^длтки належать до груп ризику стосовно виникнення дефiциту в':там'1ну О, що тдтверджуеться результатами багатьох епiдемi-олопчних. досл1джень. Вiтамiн О в'щ'1грае важливу роль у забезпеченн системи «мати — плацента — пл'щ», включаючи '¡мплантац'ю, формування плаценти, емброгенез, нтра- i постнатальний пер'юди. Анал'з лтера-тури свдчить про негативний вплив низьких р'тн'т 25(ОН)О на перебг та насл'щки ваптносл, розвиток плода та здоров'я новонароджених. Дефщит в':там'1ну О поеднуеться з такими станами, як плацентарна недо-статнсть, невиношування ваптносл, преекпампая, гестацйний цукровий д'абет, синдром затримки росту плода, низька маса тла при народженн'1, п'щвищений ризик ав^мунних захворювань. Потенц^йн механз-ми, як лежать в основ': таких взаемозв'язюв, мстять метабол'нш, ¡муномодулююч'! та протизапальн ефекти в':там'1ну О. Окремий ¡нтерес становлять еп':генетичн'1 модифкацп ':, як насл'щок, фетальне програмування, асоцйоване з р':внем 25(ОН)О. На сьогодн: в л'тератур'! активно обговорюються питання профлактики недостатност втамну О серед жнок рiзних етн'чних. груп, дози й оптимальн термни початку терапПу ваптних, тривалсть застосування / вплив на ваптнють / пологи. Корек^я недостатност в':там'1ну О сприяе полпшенню результат¡в ваптност та збереженню здоров'я дтей. У той же час результати дослджень залишаються су-перечливими / не дозволяють однозначно оц':нити ефективн дози i безпеку вгтам'ну О. Необ^дн подальшi рандомiзованi клЫчн/ дослдження з метою вивчення терапевтичного потен^алу вгтам'ну О / створення чтких рекомендаций стосовно л^даци його дефщиту у ваптних i жiнок у перод лактаци. Ключовi слова: деф'1цит/недостатн'1сть втамну О; прееклампая; гестацйний цукровий диабет; плацентарна недостатнсть; епгенетика; фетальне програмування
CD FJ Щ ® Лекщя
L- /Lecture/
International Journal of Endocrinology
Вггамш D належить до ключових регуляторiв фосфорно-кальщевого обмшу, його достатнш pi-вень запобтае розвитку рахпу в дггей та остеомаляций в дорослих. Однак функцИ вггамшу D не обме-жуються «класичними» юстковими ефектами, вш впливае на ргзнг фгзюлопчш процеси в оргашзмг, включаючи регулящю клгтинного росту i пролгфе-рацгю, синтез i секрецго шсулшу, Гмуномодулюючу дш та ш [1]. Недостатшсть i дефщит вггамшу D гс-нують у всьому свт, i в окремих популяц1ях поши-решсть може досягати 100 % [2]. Ваптш та жшки, дгти i пщлп'ки належать до груп ризику розвитку не-
достатносп вггамшу D. Низью показники 25(OH)D спостертаються бгльше н1ж у половини MarepiB i новонароджених практично повсюдно [3].
Сучаснi дослiдження свщчать про асоцiацiю дефiцигу вiгамiну D i3 несприятливими перина-тальними, фетальними i неонатальними подiями: плацентарною недостатшстю, прееклампсieю, гес-гацiйним цукровим дiабегом (ГЦД), синдромом затримки росту плода, низькою масою гiла при на-родженнi, пiдвищеним ризиком авгоiмунних захворювань. Крiм того, дефiциг вггамшу D може при-зводити до негативних насладив для здоров'я дией у
© <Мжнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Панькiв 1ван Володимирович, доктор медичних наук, доцент кафедри шшчно!" iмунологíí, алергологн та ендокринологи, Вищий державний навчальний заклад УкраТ'ни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвц, 58002, УкраТ'на; е-mail: ip@bsmu.edu.ua
For correspondence: Ivan Pankiv, MD, PhD, Associate Professor at the Department of clinical immunology, allergology and endocrinology, State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University', Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: ip@bsmu.edu.ua
вщдаленому постнатальному перюд1 [3]. Вщповщно до сучасних уявлень для запоб1гання ускладненням, асоц1йованим 1з деф1цитом в1там1ну D п1д час вапт-ност1, жiнкам рекомендуеться пщтримання р1вня 25(ОН)D у кров1 в межах вщ 30 до 50 нг/мл.
Бгльша частина пол1в1там1нних комплекав, як1 широко використовуються у всьому свт, м1стить набагато меншу вщ рекомендовано! добовог дози вь тамшу D (в середньому 300—500 МО), що вказуе на необх1дн1сть додаткового прийому препарат1в цього в1там1ну [1]. На сьогодш в л1тератур1 активно обго-ворюються питання проф1лактики недостатносп вь там1ну D серед жшок р1зних етн1чних груп, дози й оптимальш терм1ни початку терапп у ваптних, три-вал1сть застосування 1 вплив на гестацго, пологи, стан плода та новонародженого.
Вггамш D належить до групи жиророзчинних вь тамЫв, однак внаслщок широкого спектра фiзiоло-гiчних ефект1в i подiбностi зi стеро'щними бiологiчно активними речовинами за структурою та шляхами рецепторного сигналшгу вiн розглядаеться як гормон. Вггамш D м1ститься в певних продуктах харчування (жирн1 сорти риби, риб'ячий жир, яйця й ш), але його частка пор1вняно з 1ншими поживними речовинами вщносно невелика [1]. Здеб1льшого вггамш D утворюеться шляхом фотошм1чного синтезу пщ д1ею ультраф1олету (УФ), що сприяе переходу 7-дегщрохолестерину в 9,10-секостерол — превь там1н D3 [4]. Людина здатна засвоювати вггамши D2 1 D3, однак вггамш D2 характеризуеться меншою б1олог1чною актившстю, а здатн1сть до синтезуван-ня в шк1р1 мае тгльки вггамш D3. В1там1н D3 надхо-дить у системний кровоток через систему др1бних кашляр1в. У кров1 його бгльша частина зв'язуеться з вггамш^-зв'язуючим бглком (VDBP), решта — з альбумшом 1 лшопротегном 1 транспортуеться в пе-ч1нку. У печшщ в1там1н D3 шляхом гщроксилюван-ня перетворюеться в перший активний метабол1т — 25-г1дроксив1там1н D (25(ОН)D — кальцидюл) [5]. На подальшому етат за допомогою VDBP 25(OH)D надходить в нирки, де зазнае гщроксилювання за допомогою м1тохондр1ального ферменту цитохро-му Р450 1а-г1дроксилази (CYP27B1) до бюлопчно активного метабол1ту — кальцитрюлу [1,25(OH)2D] [6]. У нирках концентрац1я кальцитр1олу й актив-н1сть 1а-пдроксилази, що перебувае п1д контролем паратгормона (ПТГ), регулюеться негативним оберненим зв'язком.
Бюлопчна активн1сть кальцитр1олу опосередко-вуеться через ядерний рецептор вггамшу D (VDR). Виявлено, що експрес1я VDR в1дбуваеться в р1зних тканинах. Таким чином, екстраренальна продукц1я 1,25(ОН)^ зд1йснюеться в моноцитах, макрофагах, кератиноцитах, клгганах легень, молочног за-лози, товстого кишечника, плаценти та ш Ймов1р-но, ниркова продукц1я 1,25(ОН)2D спрямована на реал1зац1ю «класичних» ефект1в в1там1ну D, тод1 як екстраренальна — на здшснення шших б1олог1чних функц1й, таких як регуляц1я росту та диференцго-вання клгган, 1муномодулююча д1я, запальна реак-щя [7].
Пiд час ваптносп метаболiзм в^амшу D в ор-raHi3Mi MaTepi зазнае певних фiзiологiчних змш для забезпечення здорового розвитку плода. Корелящя мiж вмiстом вiтaмiнy D в оpгaнiзмi мaтepi та плода щдкреслюе важливкть пщтримання його адекватного piвня в пepiод вaгiтностi. Cy4acHi досль дження свiдчать про взаемозв'язок мiж низьким BMicTOM вггамшу D i несприятливим завершен-ням вагiтностi i розвитком плода [8, 9]. Пд час вагiтностi пiдвищyeться реабсорбцiя кальщю в кишечнику матерi, i цей процес тривае протягом всГег ваптносп i знижуеться пiсля пологiв. Збгль-шення абсорбцп кальцiю пов'язують насамперед i3 дворазовим збiльшенням вмiстy кальцитрюлу i пiдвищенням експресп в кишечнику кальбщи-ну — вiтамiн-D-залежного кальцш-зв'язуючого протегну [10].
Концентрацiя 1,25(OH)2D у сироватщ кровi збiльшyеться, розпочинаючи з раншх термiнiв ва-гiтностi, i досягае найвищого рiвня в III триместрi, бiльше нiж вдвiчi перевищуючи значення анало-гiчних показникiв у неваггтних жiнок [10]. Зрос-тання рГвня 1,25(OH)2D у перiод ваптносп може залежати вед доступностГ субстрату 25(OH)D, однак причини i внутрГшнГ механiзми цього процесу до кшця не вивченi. Регyляцiя метаболiзмy вгта-мГну D у ваггтног жГнки в основному залежить вщ активностi 1а-гГдроксилази нирок, рГвень яког та-кож значимо збГльшуеться. Результати дослщжень вагГтних жГнок пГдтверджують нижчу концентра-цГю циркулюючого 1,25(OH)2D у пащенток на ге-модГалГзГ. Пщвищення концентрацп 1,25(OH)2D частково може бути обумовлене кальцитоншом, що стимулюе транскрипцш 1а-гГдроксилази в нирках [11]. Важливу роль у регуляцп фосфор-но-кальщевого обмГну i пГдвищеннГ активностГ 1а-гщроксилази нирок вГдГграють ПТГ-подГбнГ пептиди (ПТГпП; parathyroid hormone-related protein — PTHrP), естрадГол, пролактин i плацен-тарний лактоген, рГвш яких пГдвищуються в тре-тьому триместрГ [12].
Синтез ПТГпП здшснюеться в рГзних тканинах плода i матерГ (плацентГ, амнГонГ, децидуаль-нГй оболонцГ, прищитоподГбних залозах плода, молочних залозах, пуповиш). ПТГпП стимулюють 1а-гГдроксилазу в нирках, що призводить до збгль-шення концентрацп 1,25(OH)2D.
Попри активне збгльшення концентрацп 1,25(OH)2D вмГст 25(OH)D у плазмГ кровГ матерГ за-лишаеться вГдносно стабгльним. ВмГст 25(OH)D у кровГ матерГ корелюе з аналопчними показниками в пуповиннГй кровГ, що пГдтверджуе проникнГсть плаценти для щег речовини [13].
На сьогоднi ешгенетичш модифшацп визнаш як фyндaмeнтaльнi процеси, якi справляють iстотний вплив на ембрюнальний розвиток i здоров'я людини в постнатальному пepiодi [14]. Ешгенетичш мехашзми впливають на експресГю гена без змши послщов-ностГ ДНК; до них вГдносять модифГкацГю пстошв, що не кодують мГкро-РНК, i метилювання ДНК. Складна система метаболГзму вГтамГну D, включа-
ючи гетеродимерний комплекс 1,25(OH)2D/VDR/ RXR i ферменти, що регулюють його активнГсть, лежать в основГ етгенетично! модуляци [15].
Взаемозв'язок мГж рГвнем вГтамГну D й етгене-тичними змГнами в потомства був продемонстро-ваний в експериментах на тваринах. Модифжована експресГя генГв i геномних шляхГв внаслщок низь-ких рГвнГв 25(OH)D здатна призводити до рГзних захворювань дорослих тварин, тобто впливати на фетальне програмування.
Вперше теорГя про епГгенетичне фетальне про-грамування висунута D.J. Barker i спГвавт. [16]. Низький вмГст вГтамГну D у рацюш вагГтних щурГв стимулював нефрогенез у нащадкГв, при цьому вГд-значалися збГльшення кГлькостГ нефронГв на 20 % i зниження розмГру ниркових частинок, на вщмшу вГд самок Гз достатшм рГвнем 25(OH)D. Вщмшнос-тей в мас i обсягу нирок не виявлено [17]. ЦГ данГ пГдтверджують роль вГтамГну D у фетальному про-грамуваннГ та плацентарному розвитку.
В окремих дослГдженнях на людях встановле-но ГстотнГ варГацГ! в метилюванш ДНК пуповин-но! кровГ новонароджених Гз порГвняно достат-ньою (> 19,9 нг/мл) або зниженою концентращею 25(ОН)D [18]. Однак в шшому великому досль дженнГ (n = 1416) взаемозв'язку мГж концентращ-ями 25(ОН)D матерГ i метилюванням ДНК клГтин пуповинно! кровГ не виявлено [19]. При вивченш впливу рГвня вГтамГну D i прийому його препара-тГв на експресш геному в лейкоцитах доведено, що тдвищення концентрацп 25(ОН)D у сироватщ кровГ пов'язано з щонайменше 1,5-разовою змГною експресГ! 291 гена. Слщ пГдкреслити, що зазначе-нГ гени мають багато бюлопчних функцГй i беруть участь бГльше нГж в 160 патогенетичних шляхах, асоцГйованих зГ злояюсним ростом, автоГмунними i серцево-судинними захворюваннями [20]. Екзо-генний прийом вГтамГну D сприяе змГнГ метилю-вання ДНК у генах, яю кодують ферменти CYP. ПацГенти, у яких вГдзначалося Гстотне збГльшення 25(ОН)D на тлГ терапп, характеризувалися значно нижчими рГвнями метилювання ДНК у дГлянщ промотора CYP2R1 [21].
ЕпГгенетичнГ модифжаци можуть також впливати на експресш генГв, якГ беруть участь у мета-болГзмГ вГтамГну D, i, отже, безпосередньо впливати на його рГвень у сироватцГ кровГ. Гшерметилювання промоторно! дГлянки зазвичай пов'язане з пригш-ченням гена i зниженням його експресГ!, гшомети-лювання — навпаки, зГ збГльшенням експресГ! [14]. ГГперметилювання i супутня знижена експресГя гена CYP24A1, що кодуе фермент катаболГзму вГтамГну D, призводять до збГльшення концентрацГ! 1,25(OH)2D [21]. ПГд час вагГтностГ спостерГгаеться гГперметилювання CYP24A1 у плацентГ. Таке епГгенетичне роз'еднання оберненого зв'язку катаболГзму вГтамГну D, ймовГрно, необхГдне для посилення бюлопчно! доступностГ 1,25(OH)2D.
Нeдостaтнiсть i дeфiцит вггамшу D — пaндeмiя, що стосуеться велико!" частини загально! популяци, вклю-чаючи дiтeй i шдлгтв, дорослих, ваптних i жiнок у
перюд лактацп, жшок у мeнопayзi, осiб похилого вiкy.
БГльшГсть експертГв розцшюють рГвнГ 21—29 нг/мл як недостатнють вГтамГну D, а рГвень < 20 нг/мл — як його дефщит [1, 3].
Ваптш жшки належать до групи ризику щодо недостатностГ i дефГциту вГтамГну D. Дефщит вГтамГну D пГд час вагГтностГ спостерГгаеться в бага-тьох популяцГях по всьому свГту i часто асоцшеть-ся з несприятливими наслщками як для матерГ, так i для дитини. Дефщит вГтамГну D спостерГгаеться бГльше нГж у половини матерГв i новонароджених [2]. У великш багатонацГональнГй когортГ вагГтних жГнок i !х дГтей в НГдерландах рГвень 25(ОН)D ви-значено в сироватцГ 7256 вагГтних жГнок на 20-му тижнГ гестацГ! i в 5023 неонатальних зразках пуповинно! кровГ. Автори виявили, що у 26 % матерГв i 46 % новонароджених концентрацГя 25(ОН)D становила < 10 нг/мл, що ввдповщае вираженому дефГциту [22].
МетааналГз, присвячений поширеностГ низького рГвня вГтамГну D серед вагГтних жГнок (n = 2649) у Середземноморському регюш, виявив, що в серед-ньому його недостатнГсть/дефГцит вГдзначаеться в 5—65 % випадюв. При цьому в рГзних репонах вщ-мшносп за показниками в групах недостатностГ вГтамГну D становили вГд 9 до 41 %, тодГ як дефщит вГтамГну D перебував у межах вГд 23 до 90 % [9]. Тому стае очевидним, що навГть у кра!нах Гз достатньою шсолящею вщсутшсть превентивних заходГв у по-еднанш з соцГальними факторами сприяе високш поширеностГ цього стану [9].
Сезонш змГни також вГдображаються на ма-теринських показниках 25(OH)D [23]. КрГм того, сезоннГсть (на момент народження) впливае на концентрацГю 25(OH)D у новонароджених. Досль дження, проведене в ДанГ!, показало, що протягом лГта зазначалося майже 100% збГльшення рГвнГв 25(OH)D порГвняно з народженими взимку [24]. У великому дослГдженнГ UK Biobank study, в якому проаналГзовано данГ 450 тис. учасникГв Гз Велико-британГ!, продемонстровано, що маса тГла при наро-дженнГ i рГст у дорослому вГцГ вГрогГдно корелюють Гз сезоном при народженш. Особи, народженГ в лГт-ш мГсяцГ, мали значно вищу середню масу тГла при народженш i характеризувалися бГльшим ростом у дорослому вГцГ порГвняно з народженими в шшГ пе-рГоди року [25].
З огляду на те, що показники вггамшу D плода залежать вгд материнських, стае очевидним, що щд-тримання адекватного рГвня вгтамшу D пгд час ваггт-ност асоцшоване з бГльш сприятливими завершення-ми вагГтностГ.
БГльш темний вщтшок шкГри належить до фак-торГв ризику розвитку i тривалого збереження дефГциту вГтамГну D, що пов'язано з УФ-блокуючим ефектом шдвищеного вмГсту меланГну в темнГй шюрГ [26]. Залежно вГд вГдтГнку особам Гз темною шюрою може знадобитися в 5—10 разГв бГльш три-валий вплив УФ, нГж представникам европео!дно! раси, щоб синтезувати аналопчну кГлькГсть вГтамГну D [26].
До iнших чинниюв ризику, пов'язаних iз дефь цитом вггамшу D, належать: низький рiвень фiзич-но! активностi, режим харчування i дieтичнi обме-ження, прийом лжарських препаратiв (наприклад, протиепглептичних, протигрибкових засобiв, глю-кокортикощв), ниркова i печiнкова недостатнiсть, синдром мальабсорбци [1].
Вггамш D бере участь у регуляцп генiв, необхщних для раннього розвитку плаценти. 1,25(OH)2D збгль-шуе експресiю ендотелiального судинного фактора росту. Зпдно з даними лiтератури у ваптних ж1нок iз рiвнем 25(ОН^ < 20 нг/мл вщзначаються нижчi по-казники плацентарного фактора росту, що, зi свого боку, може призводити до розвитку прееклампсп та затримки росту плода [27]. Експре^ плацентарного VDR також належить до одних iз найважливiших регуляторiв росту плаценти i плода. 1,25(ОН)^ плаценти регулюе видглення i секрецго хорюшчно-го гонадотропiну людини, збгльшуючи плацентарну продукцiю статевих стерощв. Експре^ гена, що визначае розвиток статевих оргашв (НОХАЮ), мае важливе значення для розвитку ендометрiю i сприяе iмплантацl1 ембрiона. 1,25(ОН)2D стимулюе секрецго плацентарного лактогену i регулюе експресго НОХА10 у стромальних клггинах ендометрiю людини [28].
Дисрегуляц1я росту плаценти призводить до плацентарное судинно! недостатностi i розвитку в нш запально! реакцп, що належить до додаткових чин-ниюв ризику розвитку прееклампсп та пов'язаних iз нею ускладнень. Запальнi змши в плацентарнiй тка-нинi розвиваються внаслщок дисрегуляцп проза-пальних цитокшв, у тому числi контрольованих вь тамiном D за допомогою VDR [29]. Вiтамiн D iнгiбуе пролiферацiю Т-хелперiв 1-го типу (Th1) i знижуе продукцiю прозапальних цитокiнiв 1Ъ1: штерлейкь ну-2 (1Л-2), iнтерферону-y (1ФН-у), фактора некрозу пухлини а (ФНП-а), а також цитокiнiв Т-хелперiв 9 (ТЪ9) - 1Л-9 i Т-хелперiв 22 (ТЪ22) - 1Л-22. З ш-шого боку, вш стимулюе пролiферацiю Т-хелперiв 2-го типу (1Ъ2) i секрецiю протизапальних цитокь нiв Th2 (1Л-3—6, -10, -13), яю мають протективний ефект на перебп вагiтностi. Th17-клiтини, що впли-вають на автоiмунну вiдповiдь, також перебувають пщ контролем вiтамiну D [30]. Роль ТЫ цитокiнiв при невиношуванш вагiтностi пояснюеться безпо-середньою ембрютоксичною дiею 1ФН-у та ФНП-а. Також 1Л-1 i ФНП-а беруть участь у регуляцп апоп-тозу клггин трофобласту, продукцп протеаз, бюсин-тезi простагландинiв. 1,25(ОН)2D iндукуе експресго TLR-рецепторiв дендритних клiтин (CD14), безпо-середньо блокуючих iнфекцiйний агент.
Ваптшсть як фiзiологiчний процес характе-ризуеться ефективними антибактерiальними i протизапальними реакцiями в системi «ембрь он — плацента». Адекватш рiвнi вiтамiну D посилю-ють антимжробт реакцп не ильки в статевих шляхах, але й в плацент1 [31]. Синтезований у плацент 1,25(ОН)2D активуе вироблення антимiкробних пептидiв. При вивченш 1х впливу на iзольованi людсью клiтини трофобласту встановлено, що кль
тинна антибактерiальна вiдповiдь безпосередньо стимулюеться BiTaMiHOM D. Iнфекцiя статевих оргашв — баи^альний BariHO3 вщм1чаеться в 15—20 % вaгiтних жшок. Дефiцит вiтaмiну D пов'язаний i3 пiдвищеним ризиком бaктерiaльного вaгiнозу, що може призводити до порушення репродуктивних функцiй, втрати плода, передчасних полопв. У до-слiдженнi 440 ваптних жшок, у яких рiвень сироват-кового 25(OH)D становив < 30 нг/мл, частота бакте-рiaльного вапнозу зростала втричi [32].
Прееклaмпсiя — специфiчне ускладнення ва-гiтностi, що виникае тсля 20-го тижня гестацИ i характеризуеться виникненням aртерiaльноï ri-пертензИ в поеднaннi з протеïнурiею. В основi патогенезу прееклампсИ лежать плацентарна й ендо-тел!альна дисФункц1я, а також виражена запальна вщповщь 1з порушенням о6м1ну речовин м1ж орга-н1змом мaтерi i плодом. Преекламп^я може призводити до серйозних негативних насладив як для матер^ так i для плода. Частота прееклампсИ ста-новить близько 2—8 % серед ваптностей на термш гестацИ понад 20 тижшв [33]. Можливост1 терапИ р!зко обмеженi, основною тактикою залишаеться екстрене розродження. В1домост1 про точн1 пре-диктори розвитку прееклампсИ залишаються су-перечливими. Передбачаеться, що вiтaмiн D вщ-грае значну роль у контрол! iмунноï в1дпов1д1 плода щодо плаценти, однак пaтогенетичнi мехaнiзми, що зв'язують дефiцит вiтaмiну D ¡з прееклампаею, до к1нця не вивчеш.
Вщомо, що мaтеринськi Ф1з1олог1чн1 р1вш 25(OH)D модиФ1кують трaнскрипцiю генiв плаценти, що призводить до зниження антианпогенних чинник1в росту. Для нормального розвитку i функ-цiонувaння плаценти важливою е рiвновaгa м1ж р1з-ними мехaнiзмaми aнгiогенезу, а також баланс м1ж процесами aнгiогенезу й апоптозу, що пщтримуеть-ся сшввщношенням aнгiогенних й aнтиaнгiогенних чинник1в.
Частота прееклампсп' обернено корелюе з р1внем 25(OH)D у сироватщ кров1. Встановлено п'ятиразове збiльшення частоти прееклaмпсïï у ваптних жшок ¡з рiвнем вггамшу D < 15 нг/мл пор1вняно з ваптни-ми жшками з його нормальними показниками [34]. В шшому дослщженш продемонстровано зниження ймов1рност1 тяж^ форми прееклaмпсïï на 38 % при кожному шдвищенш р1вня 25(OH)D сироватки на 4 нг/мл [32]. Частота прееклампсИ в жшок на ран-н!х i шзнк термiнaх вaгiтностi з рiвнем 25(OH)D по-над 30 нг/мл становила 2,25 % випадюв пор1вняно з 11,92 % у груш з його недостатнютю/дефщитом [35].
Суперечливi результати шших дослiджень об-межують можливють зробити висновок про вплив недостатносп вiтaмiну D на розвиток прееклампсИ, адже в одних дослiдженнях було продемонстровано зниження ризику [35], тод1 як в шших не виявлено впливу препарата холекальциферолу на ризики за-хворювання [36].
Ймов1рно, протективш ефекти вiтaмiну D на плацентарну васкуляризацго й aнгiогенез реаль зуються, розпочинаючи з рaннiх термiнiв гестацИ,
тому вир1шальне значення може мати корекцш р1вня 25(ОН)D ще до настання ваг1тност1. Необхщ-ш подальш1 досл1дження, як1 б подтвердили вплив низького р1вня в1там1ну D на ризик виникнення прееклампси, що особливо важливо для розробки профшактики даного захворювання.
За даними лггератури, у жiнок 1з ф1з1олог1чним переб1гом ваг1тност1 та неускладненими пологами вщзначаеться в!рогщно вищий р1вень в1там1ну D пор1вняно з пац1ентками, як1 зазнали спонтанних аборпв [37].
Важливе значення мають недостатнiсть вггамь ну D i, як наслвдок, недостатнiй прояв його 1муносу-пресивних властивостей у патогенезi невиношування вагiтностi. Як 1муномодулятор в1там1н D регулюе експрес1ю VDR в активованих Т-кл1тинах, продук-щю Т-регуляторних кл1тин (Т-супресори, Трег) 1 ТЫ7 [38]. Трег необх1дн1 для забезпечення !мунно! толерантност1 при пщтриманш нормально! вагт-ност!. При невиношуванш ваг!тност! к!льк!сть Трег знижена, а число прозапальних ТЪ17, навпаки, пщ-вищене. Дендритн! кл!тини мають виршальне значення для диференщаци клгган ТЪ17. 1,25(ОН)2D бере участь у дозр!ванш дендритних кл!тин ! опосе-редковано !нг!буе прол!ферац!ю кл!тин ТЪ17. В!га-м!н D в!д!грае роль у баланс! мж Трег ! ТЪ17 !, отже, впливае на ризик невиношування ваптносп.
Установлено позитивш ефекти застосування вь там!ну D у пац!енток !з невиношуванням ваптносп в анамнез!. Проведено проспективне дослщження 1683 ваг!тних жiнок, метою якого стало вивчення взаемозв'язку м!ж р!внем 25(ОН)D матер! ! ризи-ком подальшого викидня, який в!дбувся у 58 па-ц!енток. Ризик викидня в раз! дефщиту в!там!ну D значимо п!двищений в I триместр! ваптносп. Необ-х!дно вщзначити, що при концентрацп в!там!ну D понад 20 нг/мл викидшв не спостерпалося [39]. В !ншому досл!дженн! вщзначено зниження ризи-ку передчасних полопв на 50 % ! частоти шфекщй-них ускладнень у матер! на 25 % у груш жшок, як! отримували 4000 МО в!гамшу D на добу, пор!вня-но з жiнками, у яких терап!я в!там!ном D становила 400-2000 МО/добу [40].
Встановлено обГрунтування впливу недостат-ност!/деф!циту в!там!ну D на слабюсть пологово! дь яльност!, оскшьки кальцитр!ол сприяе пол!пшенню функц!! скелетних м'яз!в. Таким чином, його дефь цит може призвести до попршення роботи матки ! скелетних м'яз!в при пологах.
Результати рандом!зованого клтчного досль дження продемонстрували, що лжвщац!я деф!циту в!там!ну D не впливае на споаб розродження [40]. Наявш дан! щодо зв'язку деф!циту в!гамшу D !з пщ-вищеним ризиком кесаревого розтину залишаються суперечливими.
Зг!дно з даними М!жнародно! д!абетично! феде-рацп (2015 р.) частота ГЦД у свт становить близь-ко 13,8 % випадюв ваг!тност!. Ж!нки з ГЦД зазна-ють б!льшого ризику виникнення несприятливих завершень ваг!тност!, включаючи мимов!льн! абор-ти ! передчасш пологи, гестоз, прееклампс!ю й
еклампсш, рецидивуючi шфекцп сечостатевих шляхiв. ГЦД негативно впливае на picT i розви-ток плода. При розвитку ГЦД на pаннiх теpмiнах ваптносп зростають ризики вроджених вад розвитку серця i мозку плода. Поява ГЦД у б!льш шзш теpмiни (II—III триместри) призводить до надм!р-ного росту плода (макросомп), гшершсулшемп i постнатально може ускладнитися дiабетичною фе-топатiею [41].
Роль вггамшу D у ризику виникнення i nepe6iry ГЦД остаточно не вивчена, однак холекальциферол впливае на толерантшсть до глюкози щд час ваптнос-т [42]. До потенцшних механiзмiв впливу в!там!-ну D на метабол!зм глюкози в1дносять: зв'язування 1,25(OH)2D з VDR на ß-клiтинах пiдшлунковоi залози, експресш 1-a-гiдpокcилази в ß-клiтинах пiдшлунковоi залози, 1ндукц1ю секрецп 1нсул1ну ß-клiтинами за рахунок зб!льшення внутршньо-кл1тинного р1вня кальцiю за допомогою неселек-тивних потенцiалзалежних кальщевих каналiв, опосередковану активацiю кальцiйзалежноi ендо-пептидази ß-клiтин, що перетворюе прошсулш в 1нсул1н. Кр1м того, в!гамш D впливае на промотор гена шсулшу i забезпечуе активацiю його тран-скрипцп. У культур! кл!гин пiдшлунковоi залози 1,25(OH)2D гальмуе експресш прозапальних ци-ток1н1в у панкреатичних остр1вцях, що може зни-жувати шсулшорезистентшсть (IP) i ß-клiтинний апоптоз [43].
Метаанал1з S.Q. Wei i сп1вавт. (12 досл1джень i 5615 учасниюв) св1дчить про п1двищення ризику ГЦД серед жшок !з субоптимальними р1внями вь там1ну D < 20 нг/мл [44]. 1стотш вщмшносп в дизайн! р1зних дослщжень у поеднанн! з недостатн1м урахуванням зовшшшх чинник1в (методика вимь рювання, кл1матичн1 та соц1окультурн1 особливост1, розм1р виб1рки, в1к) сприяють спотворенню реаль-них результат1в. Тому результати метаанал1з1в не дозволяють оц1нити причинно-насл1дков1 зв'язки м1ж 25(OH)D i ГЦД. Внесок додаткових чинник1в продемонстрований у великому метаанал1з1 по Се-редземноморському репону, що характеризуеть-ся значною поширешстю г1пов1там1нозу D попри достатню й ефективну шсоляцго. S. Karras i ст-вавт. виявили позитивн! кореляци р1вня 25(OH)D з1 св1тлим кольором шк1ри, б!лою расою, ступенем вщкритосп д!лянок шк1ри, екзогенним прийомом в!гамшу D матер! i сезоном ваптносп (весна/л1то); обернен! зв'язки — з шдексом маси т1ла i гестацш-ним в1ком; суперечлив! дан1 — з куршня i сощально-економ1чного статусу [9].
Сл1д в!дзначити, що рандом!зоване контрольо-ване досл!дження впливу в!гамшу D на результати ваптносп серед р!зних етн!чних груп виявило наяв-н!сть п!двищених ризик!в виникнення ГЦД у латиноамериканских жшок при кожному шдвищенш 25(OH)D на 1 нг/мл [45]. J. Zhou i ствавт. виявили наявн!сть аналопчного зв'язку в китайськ!й когорт! пащенток i пов'язали cвоi результати з б!льш старшим в!ком та б!льш високим !ндексом маси т!ла в досл!джуван!й популяцп [46].
Питання про вплив екзогенного прийому вгга-мiну D на ризик розвитку та перебп ГЦД також за-лишаеться вщкритим. У дослiдженнi S. Soheilykhah i спiвавт. встановлено, що добовi дози вггамшу D 200 МО неефективш для зниження 1Р, тодi як дози 50 000 МО 1 раз на 2 тижш значно знижують 1Р, вiрогiдно впливаючи на рiвень iнсулiну й iндекс НОМА-Ж [47].
Нещодавно опублiковано рандомiзоване подвш-не слiпе плацебо-контрольоване дослiдження, в яке включено 90 ваптних жшок, якi мали принаймнi один фактор ризику розвитку ГЦД. В основнш гру-пi (п = 46) тератя вiтамiном D проводилася в дозi 5000 МО на добу до 26-го тижня включно, в груш контролю (п = 44) жшки отримували плацебо. За результатами дослщження в групi контролю розвиток ГЦД траплявся вiрогiдно частше, н1ж в основнiй групi (35,9 % проти 10,9 %; р < 0,005) [48]. У досль дженш на австралiйськiй популяци з низьким ри-зиком ГЦД призначення малих (400 МО) i великих (5000 МО) доз вггамшу D з 14-го тижня гестацп не впливало на показники глжемп протягом вае! ва-гiтностi [49]. М. АкЬай i спiвавт. провели метаан^з шести рандомiзованих клiнiчних дослiджень, при-свячених впливу екзогенного прийому вггамшу D на параметри глiкемГ1 i лiпiдний обмiн у пацiенток iз ГЦД. Результати показали, що призначення препарата вггамшу D вiрогiдно знижуе iндекс HOMA-IR, iндекс функцюнально! здатностi р-клгган шдшлун-ково! залози, вмiст лшопротешв низько! щiльностi i пщвищуе кiлькiсний iндекс чутливостi до шсулшу QUICKI. При цьому позитивного ефекту на глже-мiю натще, показники iнсулiну, глiкованого гемо-глобшу, загального холестерину i триглiцеридiв не виявлено [50].
Суперечливi результати потребують проведення клiнiчних дослiджень у рiзних когортах для вивчен-ня ролi вiтамiну D у виникненнi ГЦД. Крiм того, необхiднi подальшi рандомiзованi клiнiчнi досль дження з метою вивчення терапевтичного потенща-лу вггамшу D щодо ГЦД.
Для нормально! мiнералiзацl1 скелета i шдтри-мання фiзiологiчних процесiв у плода в середньо-му необхiдно близько 30 г кальщю, при цьому 80 % кальщю плiд акумулюе протягом III триместру. Кальцiй проникае через плацентарний бар'ер. Пдвищення потреби плода в кальцп покриваеться за рахунок включення компенсаторних мехашз-мiв, в тому чи^ внаслiдок значного збгльшення 1,25(OH)2D для ефективно! абсорбцп кальщю в шлунково-кишковому трактi матерi. До дефекта розвитку скелета призводить виражена i тривала гiпокальцiемiя матерi, однак дефщит вiтамiну D також може безпосередньо впливати на мшераль защю юстково! тканини плода [51]. У дослвджен-нях встановлено кореляцiю м1ж р1внями вiтамiну D в органiзмi матерi i показниками розвитку юстково! тканини новонароджених, такими як довжина стег-ново! кiстки, мшеральний склад i площа поперечного перерiзу велико! гомыково! к1стки [51]. Цiкавi результати дослщжень, присвячених взаемозв'язку
м1ж вмГстом вiгамiну D в органiзмi магерi пГд час ваптносп i розвитком юстковог тканини в дитини в постнатальний перюд. ВмГст вiтамiну D на 34-му тижш ваптносп впливав на формування скелета плода, i цей вплив зберпався пГсля досягнення ди-тиною вГку дев'яти рокГв [52].
The Maternal Vitamin D Osteoporosis Study (MAVIDOS) 2016 року стало першим багатоцентро-вим подвшним слГпим рандомiзованим плацебо-контрольованим дослiдженням, в якому оцшювався вплив екзогенного вiтамiну D на мiнералiзацiю кГс-ток новонароджених за допомогою двохенергетич-ног рентгешвськог абсорбцюметрп (DXA) i визна-чалась неонатальна BMC (юльюсть мiнералiзованоi тканини в грамах). Вагiтнi ж1нки були рандом!зова-н1 на дв1 групи: в першш ж1нки (n = 565) отримували 1000 МО холекальциферолу щодня, розпочинаючи з 14-го тижня гесгащг до полог1в включно, у другому (n = 569) — плацебо. Ощнка BMC проводилася через 2 тижш тсля народження. Зг1дно з отриманими результатами неонатальш показники BMC немов-лят, народжених в1д матерiв 1з першог групи, ютотно не в1др1знялися в1д показниюв дiтей, народжених в1д матерiв, яю отримували плацебо: 61,6 г (95% Д1 60,3-62,8) проти 60,5 г (95% Д1 59,3-61,7) вщповщ-но (p = 0,21). Однак штерес представляють вторин-н1 результати дослщження. Виявлено взаемозв'язок м1ж прийомом препарата втамшу D i сезоном народження. У дией, народжених взимку вщ мате-р1в, як1 отримували тератю холекальциферолом, неонатальнi показники BMC i мiнеральна щгльшсть к1стки виявилися вищими [53].
Недостатнiсть вггамшу D щд час BariTHOCTi може виражено i необернено впливати на внутршньо-утробний розвиток плода i здоров'я дитини в постна-тальному перюдь При цьому, незважаючи на наяв-н1сть великог к1лькост1 даних про юнування такого взаемозв'язку, результати клшчних дослщжень за-лишаються суперечливими. Класичш шдикато-ри потенцшног адаптацп плода до несприятливих вплив1в навколишнього середовища пщ час гесгаци: плщ 1з малою масою, низька маса тша при наро-дженнi i передчасш пологи [14].
У багатьох дослщженнях описаний позитивний взаемозв'язок м1ж вмютом вiтамiну D в органiзмi матер! i масою тiла дитини при народженш [54], хоча шш1 автори под16ного зв'язку не пiдтвердили [55]. Результати нещодавно проведеного метаана-л1зу демонструють наявнiсть позитивного впливу щльових концентрацiй 25(OH)D в органiзмi ма-терi, досягнутих на тл1 терапп, на масу тiла дитини при народженш i тривалiсть полопв. Метаана-л1з не виявив кореляцш м1ж оптимальним рiвнем 25(OH)D в ори^зм! матерi i такими явищами, як пл1д !з малою масою i передчаснi пологи [56]. Однак в шших дослiдженнях продемонстровано, що недостатшсть/дефщит вiтамiну D матерi п1д час вагiтностi асоцiйованi з бшьш високим ризиком розвитку плода з малою масою [57]. Популяцш-не проспективне дослщження, в якому вивчався вплив дефщиту вiтамiну D в оргоюзм! матерi на
розвиток плода за участю 7098 ваптних ж1нок, про-демонструвало, що субоптимальн1 концентрацп 25(ОН^ прямо пропорц1йн1 мас1 плода, пщвище-ному ризику передчасних полог1в, а також малш мас1 т1ла немовляти. Вс1 ц1 показники безпосеред-ньо впливали на перинатальну смертшсть 1 вади розвитку в нащадк1в [58].
Вггамш D впливае на 1мунну систему 1 розвиток запалення, що лежить в основ1 патогенезу авто-1мунних захворювань. Цукровий д1абет (ЦД) 1-го типу — авто1мунне захворювання, що характеризуемся руйнуванням р-клгган, 1 первинн1 патоге-нетичн1 процеси, ймов1рно, в1дбуваються внутрш-ньоутробно. 1муносупресивш ефекти в1там1ну D можуть запоб1гати авто1мунн1й деструкцп р-клгган пщшлунково! залози завдяки VDR, розташованим як на самих р-клгганах, так 1 на 1муноцитах. Одн1 досл1дження п1дтверджують взаемозв'язок мж низькими р1внями 25(ОН)D в оргашзм1 матер1 1 п1двищеним ризиком розвитку ЦД 1-го типу в дь тей [59]. У той же час шш1 автори под1бно! коре-ляцп не виявили [60]. Однак екзогенний прийом вiтамiну D матiр'ю щд час вагiтностi або його призна-чення дитин1 в перш1 м1сяц1 шсля народження знижуе згодом ризик розвитку ЦД 1-го типу [61]. Результати великого дослщження фшсько! популяцп за участю 10 366 пащенток св1дчать про значне зниження ризику ЦД 1-го типу в дггей, як1 приймали 2000 МО холекальциферолу, пор1вняно з тими, хто регулярно отримував менш1 дози.
Анал1з л1тератури свщчить про 1нш1 асощацп м1ж вггамшом D та 1мунною системою дитини: вщ алерг1чних захворювань (астма, алерпчний рин1т 1 екзема) до схильносп до виникнення розс1яного склерозу на бгльш п1зн1х етапах життя [62]. Попри наявш асощацп причинно-наслщков1 зв'язки залишаються нез'ясованими; як низью, так 1 висок! концентрацп в1там1ну D можуть поеднува-тися з тдвищеним ризиком 1муноопосередкова-них захворювань у дитячому або бшьш тзньому в1ц1. Деф1цит в1там1ну D у матер1, д1агностований у II триместр1 ваг1тност1, пов'язаний з1 знижен-ням легенево! функцп в дггей в1ком 6 рок1в. Р1-вень 25(ОН^ у пуповинн1й кров1 асоцшований з 1мунною толерантн1стю 1 запальними шфекц1ями у верхн1х 1 нижшх дихальних шляхах новонаро-джених. У дггей, народжених в1д матер1в з опти-мальними показниками 25(ОН)D, вдв1ч1 р1дше спостер1гався розвиток задишки. З шшого боку, у новонароджених 1з тяжким ступенем деф1циту вь тамшу D (< 10 нг/мл) вдв1ч1 част1ше розвивалися шфекцп дихально! системи пор1вняно з тими, у кого р1вень становив > 30 нг/мл. При цьому пщ-вищення 25(ОН^ у пуповинн1й кров1 на 4 нг/мл знижувало сукупний ризик виникнення задишки протягом перших п'яти роюв життя [63]. Досль дження, проведене на японськш популяцп, в яке були включен 334 школяр1, виявило зниження за-хворюваност1 на грип серовар1ант1в А серед д1тей, яю отримували 1200 МО в1там1ну D, — з грудня по березень включно пор1вняно з групою плацебо.
1снуюч на сьогоднi шжнародш клШчш рекомен-дацл щодо застосування вггамшу D щд час BariTHOCTi в1др1зняються одш ввд одних. бдиний консенсус вщ-сутнiй, що пов'язано з рiзними чинниками. Як ба-чимо, дослщження, присвяченi цiй проблемi, рГзш за дизайном i методологieю i не мiстять достатньо! шформацН про небажаш явища. Бгльше того, на-явнiсть багатьох супутшх чинниюв, якг впливають на метаболГзм вГтамГну D i тим самим спотворюють отримаш результати, становить значне обмеження не тгльки в рамках дослiджень, а й при проведенш метааналiзу. Статистичш пщходи до трактування впливу додаткових чинниюв вГдрГзняються в рГзних дослщженнях, тому вГдсутнГ переконливi докази причинно-наслщкового зв'язку мгж статусом вггамшу D у вагiтних ж1нок, завершеннями вагiтностi i наслщками для плода.
1нститут медицини (Institute of Medicine — IOM) США i служби охорони здоров'я у европейських крашах, Нацiональне товариство остеопорозу Великобритании рекомендують як оптимальний рiвень 25(OH)D у сироватцi кровГ > 20 нг/мл. IOM США, Мiжнародне ендокринолопчне товариство (клшГч-нГ рекомендаций вщ 2011 року) рекомендують до-тримуватися показниюв > 30 нг/мл. Згщно з реко-мендацгями вагГтнГ жшки належать до групи ризику щодо дефщиту вГтамГну D i потребують проведення бюх1мГчного скринГнгу. Для запобпання розвитку щд час вагггаосп ускладнень, асоцшованих i3 дефщитом вггамшу D, жшкам рекомендуеться щдтримання р1вня 25(OH)D > 30 нг/мл. Оптимальна конверая вггамь ну D у 1,25(OH)2D щд час ваптносп досягаеться при концентрацп' 25(OH)D > 40 нг/мл [1].
Результати Кокрейшвського огляду 2016 року, в якому ощнювався вплив прийому вггамшу D на пе-ребГг та наслГдки вагГтностГ, не дозволяють вщповь сти на питання, чи слГд використовувати препарати вггамшу D як стандартну прегравщарну тдготовку [64]. бвропейський орган Гз безпеки харчових про-дуктГв (EFSA) стверджуе, що адекватна норма спо-живання вггамшу D для ваптних жшок залишаеть-ся такою ж, як для неваггтних, i становить 600 МО на добу [65]. Необхщно вщзначити, що цГ рекомендаций передбачають повноцГнне харчування i мшь мально ефективне перебування на сонщ. Незважа-ючи на той факт, що безпечну верхню межу добовоï норми вГтамГну D для дорослоï людини встановлено на рГвнГ 4000 МО/добу (при його початково цгльо-вому значенш) [66], американське медичне ствто-вариство не рекомендуе ваггтним ж1нкам прийом бГльше 600 МО на добу у зв'язку з побоюваннями з приводу безпеки препаратГв. Однак експерти при-пускають, що в разГ субоптимальних концентращй 25(ОН^ може знадобитися пГдвищення щоденноï дози до 1500—2000 МО з максимально допустимою дозою 4000 МО [67]. Можливють призначення великих профглактичних (1000—2000 МО/добу) i ль кувальних (4000 МО/добу) доз вггамшу D, розпо-чинаючи з II триместру, Грунтуеться на результатах рандомГзованих контрольованих дослщжень [68, 69]. Так, у великому рандомГзованому клшГчному
дослщженш B.W. Hollis i cniBaBT. (n = 494) ваптш ж1нки розподiленi на три групи, яй отримували 400, 2000 або 4000 МО вггамшу D на день, розпочи-наючи з 12-го тижня i до пологiв включно. PiBeHb 25(OH)D > 32 нг/мл досягнуто в 50, 71 i 82 % випад-KiB вщповщно. Вiрогiдних вiдмiнностей у безпецi прийому вггамшу D у групах не вщзначено. Таким чином, зроблено висновок про ефектившсть i без-пеку дози 4000 МО/добу для досягнення оптималь-них концентрацiй 25(OH)D у матерi i дитини [70].
Зпдно з Наказом Мiнiстерства охорони здоров'я Украгни вщ 15.07.2011 р. № 417 «Про оргашзащю амбулаторног акушерсько-гшеколопчног допомо-ги в Украгш» у додатках № 20 «Рекомендацп щодо поведiнки пщ час ваптностЬ» та № 9 «Протокол ль кування та профiлактики рахiту у дГгей» у перiод ва-птносп та годування груддю рекомендована потреба вГгамшу D становить 10 мкг, або 400 МО/добу. При вживанш недостатньо1 кiлькостi впамшу D та неможливосп перебування щд сонячним випромшю-ванням з 28-го по 32-й тиждень вaгiтностi рекомендовано призначати препарати вiтaмiнy D у доз^ що в1дпов1дае добовiй потребi, протягом 6—8 тиж. Добо-ва доза вггамшу D для ваптних груп ризику (гестоз, ГЦД, ревматизм, aртерiaльнa гiпертензiя, хрошчт захворювання печ1нки, нирок, клЫчн ознаки ппо-кальщемп та порушень мшералгзаци юстково! ткани-ни) становить 1000—2000 МО, розпочинаючи з 28-го тижня ваптност1
Висновки
ВГгамш D вiдiграe важливу роль у забезпечен-ш системи «мати — плацента — пищ», включаючи Гмплантащю, формування плаценти, ембрюгенез, штра- i постнатальний перюди. Високий ризик де-фщиту вГгамшу D збернаеться протягом уаег геста-цГг, що шдтверджуеться численними етдемюлопч-ними дослгдженнями i поширенГстю цього стану у ваптних жТнок. Аналiз лiтератури свГдчить про не-гативний вплив низьких рГвшв 25(OH)D на перебiг та наслщки вагiтностi, розвиток плода та здоров'я новонароджених. Потенцiйнi механiзми, що лежать в основГ таких взаeмозв'язкiв, мютять метаболiчнi, ГмуномодулюючГ та протизапальнi ефекти вгамь ну D. Окремий штерес становлять епiгенетичнi мо-дифiкацГi, асоцшоваш з рiвнем 25(ОН)D.
Корекц1я недостатносп вiтамiну D сприяе по-лшшенню результатiв вагiтностi та збереженню здоров'я дГгей. 1дея профiлактики i лГкування за до-помогою вiтамiну D тяжких ускладнень, якГ розви-ваються пГд час вагiтностi (прееклампсiя, ГЦД, пла-центарна недостатнiсть, хронГчнГ шфекщг та Гн.), залишаеться багатообiцяючою. Однак результати дослщжень суперечливi i не дозволяють однозначно оцГнити ефективнi дози прийому вГгамшу D для за-побiгання гестацiйним ускладненням. На сьогодш вщсутш довгостроковГ данi про безпеку препаратiв для матерi i плода. Умови довкГлля, режим харчуван-ня, соцiальнi, культурнГ та нацiональнi особливосп, а також епiгенетичнi i генетичш чинники належать до додаткових аспекпв, якГ зумовлюють варГабель-
шсть iндивiдуальноi вщповщ на прийом втамшу D. Сучаснi данi потребують проведення подальших ш-тервенцiйних рандомiзованих контрольованих до-слiджень.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщсут-нють конфл1кту iнтересiв при пщготовш даног стагтi.
References
1. Pigarova EA, Rozhinskaya LY, Belaya JE, et al. Russian Association of Endocrinologists recommendations for diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults. Problemi Endokrinologii. 2016;62(4):60-61. doi: 10.14341/probl201662460-84. (in Russian).
2. Saraf R, Morton SMB, Camargo CA, Grant CC. Global summary of maternal and newborn vitamin D status — a systematic review. Matern Child Nutr. 2016 Oct;12(4):647-68. doi: 10.1111/mcn.12210.
3. Tatarchuk TF, Bulavenko OV, Kapshuk IM, Tarnopolska VO. Vitamin D insufficiency in genesis of reproductive health disorders. Ukrayinskiy medychnyy chasopys. 2015;(109):56-60. (in Ukrainian).
4. Bikle DD. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol. 2014 Mar 20;21(3):319-29. doi: 10.1016/j.chembiol.2013.12.016.
5. Eremkina AK, Mokrysheva NG, Pigarova EA, Mirnaya SS. Vitamin D: effects on pregnancy, maternal, fetal and postnatal outcomes. Terapevticheskiy arkhiv. 2018;90(10):115-127. doi: 10.26442/terarkh201890104-127. (in Russian).
6. Wimalawansa SJ. Vitamin D: what clinicians need to know. Sri Lanka J Diabetes Endocrinol Metab. 2012;2(2):73-88. doi: 10.4038 /sjdem.v2i2.4776.
7. Palermo NE, Holick MF. Vitamin D, bone health, and other health benefits in pediatric patients. J Pediatr Rehabil Med. 2014;7(2):179-92. doi: 10.3233/PRM-140287.
8. Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: Improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration. Mol Cell Endocrinol. 2017 Sep 15;453:113-130. doi: 10.1016/j. mce.2017.01.039.
9. Karras S, Paschou SA, Kandaraki E, et al. Hypovitaminosis D in pregnancy in the Mediterranean region: a systematic review. Eur J Clin Nutr. 2016 Sep;70(9):979-86. doi: 10.1038/ejcn.2016.12.
10. M0ller UK, Streym S, Mosekilde L, et al. Changes in calcitropic hormones, bone markers and insulin-like growth factor I (IGF-I) during pregnancy and postpartum: a controlled cohort study. Osteoporos Int. 2013 Apr;24(4):1307-20. doi: 10.1007/s00198-012-2062-2.
11. Zhong Y, Armbrecht HJ, Christakos S. Calcitonin, a regulator of the 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase gene. J Biol Chem. 2009 Apr 24;284(17):11059-69. doi: 10.1074/jbc.M806561200.
12. Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D and pregnancy: skeletal effects, nonskeletal effects, and birth outcomes. Calcif Tissue Int. 2013 Feb;92(2):128-39. doi: 10.1007/s00223-012-9607-4.
13. Wuertz C, Gilbert P, Baier W, Kunz C. Cross-sectional study of factors that influence the 25-hydroxyvitamin D status in pregnant women and in cord blood in Germany. Br J Nutr. 2013
Nov;110(10):1895-902. doi: 10.1017/S0007114513001438.
14. Reichetzeder C, Dwi Putra SE, Li J, Hocher B. Developmental Origins of Disease — Crisis Precipitates Change. Cell Physiol Biochem. 2016;39(3):919-38. doi: 10.1159/000447801.
15. Fetahu IS, Höbaus J, Kallay E. Vitamin D and the epigenome. Front Physiol. 2014 Apr 29;5:164. doi: 10.3389/ fphys.2014.00164.
16. Barker DJ, Eriksson JG, Forsen T, Osmond C. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis. Int J Epidemiol. 2002 Dec;31(6):1235-9.
17. Maka N, Makrakis J, Parkington HC, Tare M, Morley R, Black MJ. Vitamin D deficiency during pregnancy and lactation stimulates nephrogenesis in rat offspring. Pediatr Nephrol. 2008 Jan;23(1):55-61. doi: 10.1007/s00467-007-0641-9.
18. Junge KM, Bauer T, Geissler S, et al. Increased vitamin D levels at birth and in early infancy increase offspring allergy risk-evidence for involvement of epigenetic mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2016 Feb;137(2):610-3. doi: 10.1016/j.jaci.2015.06.040.
19. Suderman M, Stene LC, Bohlin J, et al. 25-Hydroxyvi-tamin D in pregnancy and genome wide cord blood DNA meth-ylation in two pregnancy cohorts (MoBa and ALSPAC). J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 May;159:102-9. doi: 10.1016/j. jsbmb.2016.03.005.
20. Hossein-Nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS One. 2013;8(3):e58725. doi: 10.1371/journal.pone.0058725.
21. Zhou Y, Zhao LJ, Xu X, et al. DNA methylation levels of CYP2R1 and CYP24A1 predict vitamin D response variation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt A:207-14. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.10.004.
22. Vinkhuyzen A, Eyles D, Burne T, et al. Prevalence and predictors of vitamin D deficiency based on maternal mid-gestation and neonatal cord bloods: the Generation R Study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Nov;164:161-167. doi: 10.1016/j.jsbmb.2015.09.018.
23. Haggarty P, Campbell D, Knox S, et al. Vitamin D in pregnancy at high latitude in Scotland. Br J Nutr. 2013 Mar 14;109(5):898-905. doi: 10.1017/S0007114512002255.
24. McGrath J, Eyles D, Pedersen C, et al. Neonatal vitamin D status and risk of schizophrenia: a population-based case-control study. Arch Gen Psychiatry. 2010 Sep;67(9):889-94. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.110.
25. Day F, Forouhi N, Ong K, Perry J. Season of birth is associated with birth weight, pubertal timing, adult body size and educational attainment: a UK Biobank study. Heli-yon. 2015 Oct 12;1(2):e00031. doi: 10.1016/j.heliyon.2015. e00031.
26. Wagner CL, Greer FR; American Academy of Pediatrics Section on B; American Academy of Pediatrics Committee on N. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children, and adolescents. Pediatrics. 2008 Nov;122(5):1142-52. doi: 10.1542/peds.2008-1862.
27. Gernand AD, Bodnar LM, Klebanoff MA, Parks WT, Simhan HN. Maternal serum 25-hydroxyvitamin D and placen-tal vascular pathology in a multicenter US cohort. Am J Clin Nutr. 2013Aug;98(2):383-8. doi: 10.3945/ajcn.112.055426.
28. Murthi P, Yong HE, Ngyuen TP, et al. Role of the
Placental Vitamin D Receptor in Modulating Feto-Placental Growth in Fetal Growth Restriction and Preeclampsia-Af-fected Pregnancies. Front Physiol. 2016 Feb 18;7:43. doi: 10.3389/fphys.2016.00043.
29. Liu NQ, Kaplan AT, Lagishetty V, et al. Vitamin D and the regulation of placental inflammation. J Immunol. 2011 May 15;186(10):5968-74. doi: 10.4049/jimmunol.1003332.
30. Pigarova EA, Pleshcheeva AV, Dzeranova LK. Influence of vitamin D on the immune system. Immunologiya. 2015;36(1):62-66. (in Russian).
31. Grayson R, Hawison, M. Vitamin D and human pregnancy. Fetal Maternal Med Rev. 2011 Feb;22(1):67-90. doi: 10.1017/S0965539511000039.
32. Christesen HT, Falkenberg T, Lamont RF, Jorgensen JS. The impact of vitamin D on pregnancy: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 Dec;91(12):1357-67. doi: 10.1111/aogs.12000.
33. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from pre-eclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012 Feb;36(1):56-9. doi: 10.1053/j.semperi.2011.09.011.
34. Mulligan ML, Felton SK, Riek AE, Bernal-Mizrachi C. Implications of vitamin D deficiency in pregnancy and lactation. Am J Obstet Gynecol. 2010 May;202(5):429.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2009.09.002.
35. Mirzakhani H, Litonjua AA, McElrath TF, et al. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia. J Clin Invest. 2016Dec 1;126(12):4702-4715. doi: 10.1172/JCI89031.
36. Wagner CL, McNeil R, Hamilton SA, et al. A randomized trial of vitamin D supplementation in 2 community health center networks in South Carolina. Am J Obstet Gynecol. 2013 Feb;208(2):137.e1-13. doi: 10.1016/j.ajog.2012.10.888.
37. Li N, Wu HM, Hang F, Zhang YS, Li MJ. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface. Braz J Med Biol Res. 2017 Sep 12;50(11):e6527. doi: 10.1590/1414-431X20176527.
38. Vijayendra Chary A, Hemalatha R, Seshacharyulu M, Vasudeva MM, Jayaprakash D, Dinesh Kumar B. Vitamin D deficiency in pregnant women impairs regulatory T cell function. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Mar;147:48-55. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.11.020.
39. Taheri M, Baheiraei A, Foroushani AR, Nikmanesh B, Modarres M. Treatment of vitamin D deficiency is an effective method in the elimination of asymptomatic bacterial vaginosis: A placebo-controlled randomized clinical trial. Indian J Med Res. 2015 Jun;141(6):799-806. doi: 10.4103/09715916.160707.
40. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC, EbelingM, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: doubleblind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner Res. 2011 Oct;26(10):2341-57. doi: 10.1002/ jbmr.463.
41. Burris HH, Camargo CA, Jr. Vitamin D and gestational diabetes mellitus. Curr Diab Rep. 2014 Jan;14(1):451. doi: 10.1007/s11892-013-0451-3.
42. Soheilykhah S, Mojibian M, Rashidi M, Rahimi-Sa-ghand S, Jafari F. Maternal vitamin D status in gestational diabetes mellitus. Nutr Clin Pract. 2010 Oct;25(5):524-7. doi: 10.1177/0884533610379851.
43. Pittas AG, Lau J, Hu FB, et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-
analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2017-29. doi: 10.1210/jc.2007-0298.
44. Wei SQ, Qi HP, Luo ZC, Fraser WD. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 Jun;26(9):889-99. doi: 10.3109/14767058.2013.765849.
45. Nobles CJ, Markenson G, Chasan-Taber L. Early pregnancy vitamin D status and risk for adverse maternal and infant outcomes in a biethnic cohort: the Behaviors Affecting Baby and You (B.A.B.Y.) Study. Br J Nutr. 2015 Dec 28;114(12):2116-28. doi: 10.1017/S0007114515003980.
46. Zhou J, Su L, Liu M, Liu Y, Cao X, Wang Z, Xiao H. Associations between 25-hydroxyvitamin D levels and pregnancy outcomes: a prospective observational study in southern China. Eur J Clin Nutr. 2014 Aug;68(8):925-30. doi: 10.1038/ ejcn.2014.99.
47. Barebring L, Schoenmakers I, Glantz A, et al. Vitamin D Status during Pregnancy in a Multi-Ethnic Population-Representative Swedish Cohort. Nutrients. 2016 Oct 22;8(10). pii: E655. doi: 10.3390/nu8100655.
48. Soheilykhah S, Mojibian M, Moghadam MJ, Shoja-oddiny-Ardekani A. The effect of different doses of vitamin D supplementation on insulin resistance during pregnancy. Gynecol Endocrinol. 2013 Apr;29(4):396-9. doi: 10.3109/09513590.2012.752456.
49. Yap C, Cheung NW, Gunton JE, et al. Vitamin D supplementation and the effects on glucose metabolism during pregnancy: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):1837-44. doi: 10.2337/dc14-0155.
50. Akbari M, Mosazadeh M, Lankarani KB, et al. The Effects of Vitamin D Supplementation on Glucose Metabolism and Lipid Profiles in Patients with Gestational Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2017Sep;49(9):647-653. doi: 10.1055/s-0043-115225.
51. Curtis EM, Moon RJ, Dennison EM, Harvey NC. Prenatal calcium and vitamin D intake, and bone mass in later life. Curr Osteoporos Rep. 2014 Jun;12(2):194-204. doi: 10.1007/ s11914-014-0210-7.
52. Javaid MK, Crozier SR, Harvey NC, et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and childhood bone mass at age 9 years: a longitudinal study. Lancet. 2006 Jan 7;367(9504):36-43. doi: 10.1016/S0140.6736(06)67922-1.
53. Cooper C, Harvey NC, Bishop NJ, et al. Maternal gestational vitamin D supplementation and offspring bone health (MAVIDOS): a multicentre, double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 May;4(5):393-402. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00044-9.
54. Tyrrell J, Richmond RC, Palmer TM, et al. Genetics (EGG) Consortium, Genetic Evidence for Causal Relationships Between Maternal Obesity-Related Traits and Birth Weight. JAMA. 2016 Mar 15;315(11):1129-40. doi: 10.1001/ jama.2016.1975.
55. Walsh JM, McGowan CA, Kilbane M, McKenna MJ, McAuliffe FM. The Relationship Between Maternal and Fetal Vitamin D, Insulin Resistance, and Fetal Growth. Reprod Sci. 2013 May;20(5):536-41. doi: 10.1177/1933719112459222.
56. Perez-Lopez R, Pasupuleti V, Mezones-Holguin E, et al. Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on maternal and neonatal outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil
Steril. 2015 May;103(5):1278-88.e4. doi: 10.1016/j.fertn-stert.2015.02.019.
57. Leffelaar ER, Vrijkotte TGM, van Eijsden M. Maternal early pregnancy vitamin D status in relation to fetal and neonatal growth: results of the multi-ethnic Amsterdam Born Children and their Development cohort. Br J Nutr. 2010 Jul;104(1):108-17. doi: 10.1017/S000711451000022X.
58. Miliku K, Vinkhuyzen A, Blanken LM, et al. Maternal vitamin D concentrations during pregnancy, fetal growth patterns, and risks of adverse birth outcomes. Am J Clin Nutr. 2016 Jun;103(6):1514-22. doi: 10.3945/ajcn.115.123752.
59. S0rensen IM, Joner G, Jenum PA, Eskild A, Torjesen PA, Stene LC. Maternal serum levels of 25-hydroxyvitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes. 2012 Jan;61(1):175-8. doi: 10.2337/db11-0875.
60. Brekke HK, Ludvigsson J. Vitamin D supplementation and diabetes-related autoimmunity in the ABIS study. Pediatr Diabetes. 2007 Feb;8(1):11-4. doi: 10.1111/j.1399.5448.2006 .00223.x.
61. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Vir-tanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001 Nov 3;358(9292):1500-3. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06580-1.
62. Munger KL, Äivo J, Hongell K, Soilu-Hänninen M, Surce H-M, Ascherio A. Vitamin D Status During Pregnancy and Risk of Multiple Sclerosis in Offspring of Women in the Finnish Maternity Cohort. JAMA Neurol. 2016 May 1;73(5):515-9. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4800.
63. Camargo CA Jr, Ingham T, Wickens K, et al. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e180-7. doi: 10.1542/peds.2010-0442.
64. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Pena-Rosas JP. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;(2):CD008873. doi: 10.1002/14651858.CD008873.pub2.
65. NDA; EFSA. Dietary reference values for vitamin D. EFSA J. 2016;14:e04547. doi: 10.2903/j.efsa.2016.4547.
66. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011.
67. Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):394-415. doi: 10.1210/jc.2015-2175.
68. Dawodu A, Saadi HF, Bekdache G, Javed Y, Altaye M, Hollis BW. Randomized controlled trial (RCT) of vitamin D supplementation in pregnancy in a population with endemic vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun;98(6):2337-46. doi: 10.1210/jc.2013-1154.
69. Grant CC, Stewart AW, Scragg R, et al. Vitamin D during pregnancy and infancy and infant serum 25-hydroxyvita-min D concentration. Pediatrics. 2014 Jan;133(1):e143-53. doi: 10.1542/peds.2013-2602.
70. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC, EbelingM, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: doubleblind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner Res. 2011 0ct;26(10):2341-57. doi: 10.1002/ jbmr.463.
OTpuMaHO 02.10.2018 ■
ПаенокА.С.1, Маслянко В.А.2, Панькив И.В.2
1 Львовский национальный медицинский университет имени Данилы Галицкого, г. Львов, Украина
2 ВГОУУ «Буковинский государственный медицинский университет»>, г. Черновцы, Украина
Влияние витамина D на течение беременности, развитие плода и здоровье детей в постнатальном периоде
Резюме. Значительная распространенность и негативные последствия недостаточности и дефицита витамина D представляют проблему для широкого круга специалистов во всем мире. Беременные и кормящие женщины, дети и подростки относятся к группам риска по возникновению дефицита витамина D, что подтверждается результатами многих эпидемиологических исследований. Витамин D играет важную роль в обеспечении системы «мать — плацента — плод», включая имплантацию, формирование плаценты, эмбриогенез, интра- и постнаталь-ный периоды. Анализ литературы свидетельствует о негативном влиянии низких уровней 25(ОН^ на течение и исходы беременности, развитие плода и здоровье новорожденных. Дефицит витамина D ассоциирован с такими состояниями, как плацентарная недостаточность, невынашивание беременности, преэклампсия, гестационный сахарный диабет, синдром задержки роста плода, низкая масса тела при рождении, повышенный риск аутоиммунных заболеваний. Потенциальные механизмы, лежащие в основе данных взаимосвязей, включают метаболические, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффек-
ты витамина D. Особый интерес представляют эпигенетические модификации и, как следствие, фетальное программирование, ассоциированное с уровнем 25(ОН^. В настоящее время в литературе активно обсуждаются вопросы профилактики недостаточности витамина D среди женщин разных этнических групп, дозы и оптимальные сроки начала терапии у беременных, длительность применения и влияние на беременность и роды. Коррекция недостаточности витамина D способствует улучшению исходов беременности и сохранению здоровья детей. В то же время результаты исследований остаются противоречивыми и не позволяют однозначно судить об эффективных дозах и безопасности витамина D. Необходимы дальнейшие рандомизированные клинические исследования с целью изучения терапевтического потенциала витамина D и создания четких рекомендаций относительно ликвидации его дефицита у беременных и женщин в период лактации. Ключевые слова: дефицит/недостаточность витамина D; преэклампсия; гестационный сахарный диабет; плацентарная недостаточность; эпигенетика; фетальное программирование
O.S. Payenok1, V.A. Maslianko2, I.V. Pankiv2
1 Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
2 State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Effects of vitamin D on pregnancy, fetal development and children's health in the postnatal period
Abstract. A high prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency and its negative consequences for health is identified as the area of primary concern for scientists and clinicians worldwide. Observational studies confirm that pregnant and lactating women, children and adolescents represent the high risk groups for developing vitamin D deficiency. Current evidence highlights a crucial role of vitamin D in maintaining the fetal life-support system and fetus development, including implantation, placental formation, intra- and postpartum periods. Hypovitaminosis D during pregnancy is associated with a higher incidence of placental insufficiency, spontaneous abortions and preterm birth, preeclampsia, gestational diabetes, impaired fetal and childhood growth, increased risk of autoimmune diseases. Potential mechanisms for the observed associations contain metabolic, immunomodulatory and antiinflammatory effects of vitamin D. Epigenetic modifications
in vitamin D-associated genes and fetal programming are of particular interest. The concept of preventing vitamin D deficiency is actively discussed, including supplementation in different ethnic groups, required doses, time of initiation and therapy duration, influence on gestation and childbirth. An adequate supply of vitamin D during pregnancy improves the maternal and fetal outcomes, short- and long-term health of children. Still, current data on relationship between maternal vitamin D status and pregnancy outcomes remains controversial. The large observational and interventional randomized control trials are required to create evidence-based guidelines for the supplementation of vitamin D in pregnant and lactat-ing women.
Keywords: vitamin D deficiency/insufficiency; preeclamp-sia; gestational diabetes mellitus; placental insufficiency; epi-genetics; fetal programming
