CC BY
27
УДК [616.34-002+616.12-005.4]-002 Мануша Ю.1., Казаков Ю.М.
ВИСВ1ТЛЕННЯ СП1ЛЬНИХ ПАТОГЕНЕТИЧНИХ МЕХАН1ЗМ1В РОЗВИТКУ СИСТЕМНОГО ЗАПАЛЕННЯ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬН1Й ЖИРОВ1Й ХВОРОБ1 ПЕЧ1НКИ ТА 1ШЕМ1ЧН1Й ХВОРОБ1 СЕРЦЯ
ВДНЗУ "УкраТнська медична стоматолопчна академiя", м. Полтава
В оглядi лтератури розглянуто cnmbHi ланцюги патогенетичних механ1'зм1в у розвитку ¡шемЫноТ хвороби серця та неалкогольно)' жирово)' хвороби печiнки. 1стотний внесок у формуваннi вищевка-заних патологй вносять процеси атеросклеросклерозу, як супроводжуються дисл1попроте)'нем1-ею. У результатi цього запускаються механiзми системного запалення низько)' 1нтенсивност1, ен-дотелiально)' дисфункц) та окислювального стресу, як1 спричиняють порушення процесв метабо-л'зму в органiзмi та призводять до прогресування коморбдно)' патологi), виникнення ускладнень та збльшення смертност1 населення.
Ключов1 слова: печЫка, 1шем1чна хвороба серця, неалкогольна
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) е найбтьш поширеною хроычною па-толопею гепатоб^арноТ системи в наш час. Ii частота у свт в рiзних популя^ях складае бли-зько 30 % [1]. Якщо в загальнш популяци пато-лопя гепатоб^арноТ системи займае тринадця-те мюце основноТ причини смертностi, то в пацн ентiв i3 НАЖХП вона е на третш сходинцк НАЖХП це стадiйний процес, що включае доб-роякiсну жирову шфтьтрацш печiнки з подаль-шим розвитком стеатогепатиту та найбтьш важ-ких сташв - гепатоцелюлярноТ карциноми та ци-розу печiнки [2]. Дислiпiдемiя i пперхолестери-немiя, що супроводжуе НАЖХП, сприяють пщ-вищеному накопиченню жировоТ тканини в печн нцу з одного боку, i прогресуванню атеросклеро-тичного процесу - основи макросудинних ускла-днень, з шшого [21]. Зокрема, в УкраТш кiлькiсть хворих на цироз печшки щорiчно зростае, що призводить до збтьшення вщсотка смертностi вiд ускладнень даного захворювання [4].
Поряд з вищевказаним, одним з найбтьш розповсюджених захворювань сьогодення - ше-мiчна хвороба серця (1ХС) та ТТ ускладнення е одшею з основних причин втрати працездатност та смертностi населення у свт та в УкраТнi зокрема. Найбтьш тяжким ТТ проявом е гострий ко-ронарний випадок, частота якого складае близь-ко 20 %. Тому для лiкарiв - науковцiв актуальною проблемою в сучаснш клiнiчнiй медичнш практицi е вивчення спiльних патогенетичних механiзмiв розвитку поеднаноТ патологiТ гепато-бiлiарноТ системи та атеросклерозу, основною ключною одиницею якого е формування 1ХС. Зокрема, доведений тiсний взаемозв'язок сер-цево-судинних захворювань i патологи гепатобн лiарноТ системи. Так, НАЖХП у поеднанн з 1ХС, патогенетично зумовлюючи переб^ та прогресування один одного, значно збтьшуе вщсоток ка-рдiоваскулярноТ смертностi серед населення у свт та в УкраТш зокрема. На сьогодшшнш день в УкраТш немае ч^ких статистичних даних, як достовiрно вiдображають поширенiсть НАЖХП, особливо серед оаб iз серцево-судинною пато-логiею [2].
1стотний внесок у розвиток НАЖХП та 1ХС
жирова хвороба печшки.
роблять атеросклеротичш процеси на основi ди-слтщеми. Дисфункцiя печiнки та ТТ кл^чно ви-значенi ознаки у виглядi пiдвищення специфiч-них ферментiв, дислтщемп та дифузного нако-пичення жировоТ тканини асоцшються з розвитком неалкогольною жировою хвороби печшки [20]. Обмш лт^фв багато в чому залежить вщ Тх зв'язку з бтками аполiпопротеТдами (АЛП), що визначають властивост лiпопротеТдного комплексу: сприяти або перешкоджати розвитку атеросклерозу, зокрема за рахунок можливост зв'язуватися зi специфiчними рецепторами [3].
Природнiй переб^ НАЖХП, як правило, доб-роякюний, у поодиноких випадках розвиваються цироз печшки, печшкова недостатнiсть, рак печн нки. Однак при обстеженнi па^етчв необхiдно враховувати, що НАЖХП вщноситься до широкого спектру захворювань печшки, включаючи стеатоз печiнки, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) з ознаками запальноТ iнфiльтрацiТ тканини печiнки, процесами фiброзу. lмовiрнiсть прогресування захворювання до прогресивних ста-дiй фiброзу або смертi вищий у па^ен^в з НАСГ. Для даноТ групи хворих характерний ви-сокий ризик розвитку печшкових i системних ускладнень порiвняно з стеатозом печiнки. За-пальна реакцiя, ендотелiальна дисфункцiя, лть дний дистрес-синдром, який формуеться на фо-нi порушення лiпiдного метаболiзму (дислтоп-ротеТнемiя) [5] та окислювальний стрес вважа-ються ключовими мехашзмами гепатоцелюляр-ного пошкодження та в^фграють ключову роль у прогресуваннi захворювання у па^ен^в з НАСГ. Так само можна стверджувати про те, що пато-генетичними ланцюгами формування атеросклерозу та його найбтьш показового ключного машфестанту 1ХС е тi ж самi маркери запуску та прогресування патолопчного стану. Можна пе-редбачити, що запальний процес, який розвива-еться в тканиш печшки при стеатогепатиту вiдiг-рае важливу роль у загальних ланках патогенезу НАЖХП i серцево-судинних захворювань. Цей зв'язок пщтверджений результатами перехрес-них дослщжень, якi показують, що кiлькiсть сер-цево-судинних ускладнень у пацiентiв з НАСГ збiльшуеться з пiдвищенням ступеня пстолопч-
В1СНИК ВДНЗУ «Украхнська медична стоматологгчна академя»
них змш у тканинах печшки [6].
Отже, в 0CH0Bi розвитку стеатозу печшки лежать порушення лшщного обмшу, спричиненi дисбалансом мiж пiдвищеним надходженням жирних кислот або ïx попередникiв у печiнку, по-рушеннями метаболiзму лiпiдiв у гепатоцитах (посилення синтезу та зменшення окиснення жирних кислот у мтохон^ях) та можливостями органу до елiмiнацiï триглщерифв (ТГ). Знижен-ня процесiв виведення ТГ iз печiнки виникае внаслщок зменшення синтезу транспортних систем. При НАЖХП змiнюеться не лише цитоплазма гепатоци^в за типом жировоТ дистрофiï та змiни цитоскелета гепатоци^в, а й вени, артерп та лiмфатичнi судини портальних траков, вини-кають стази i тромби в судинах, надмiрне нагро-мадження позакл^инних матриксних протеïнiв, зокрема колагену [7].
Як вщомо, основними мехашзмами патогенезу 1ХС, якi приводять до розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), стабтьноТ та неста-бтьноТ стенокардiï i гострого шфаркту мiокарда, е атеросклероз, тромбоз. Незважаючи на те, що атеросклеротичнi бляшки, звужуючи просвiт ко-ронарних артерш, служать причиною неадекватно!' перфузи мiокарда i, отже, розвитку стабть-ноТ стенокардiï, ГКС виникае лише при пошко-дженнi i розривi цих бляшок з наступним тром-боутвореннями. Вiдомо багато факторiв ризику розвитку i прогресування 1ХС, проте дос не вда-лося повнютю пояснити, що е причиною i пуско-вим меxанiзмом гострих коронарних ускладнень. Останшм часом широко обговорюеться запаль-на теорiя атеросклерозу. Взаемовщношення за-палення i атеросклерозу е темою для науковоТ дискусiï протягом 150 рош. У 1825 р. зв'язок атеросклерозу i запалення зазначив Rayer, а кь лька десятил^ь потому R. L. C. Virchow поклав цей принцип в основу теорп атеросклерозу. Клн нiко-патологiчнi та експериментальн дослщжен-ня останнix рош свiдчать про те, що артерiаль-на стiнка при атеросклерозi пошкоджуеться з участю iмунниx меxанiзмiв. У результат запалення вiдбуваеться потовщення внутршнього шару артерiï, некроз серединного шару, сегмен-тарна пролiферацiя кттин внутрiшнього i серед-нього шарiв, вiдкладання лiпiдiв i кальцiю, утво-рення тромбiв на патологiчно змшенш дiлянцi артерiï. Властивостi антигену можуть набувати продукти обмiну - парапротещи, параглкопроте-Тди. Запальна теорiя атерогенезу пщтверджу-еться пiдвищенням в кровi хворих на 1ХС конце-нтрацп маркерiв запальноТ вiдповiдi - TNF-a, ш-терлейкiну-6 (lL-6), фiбриногену та ш. Дестабтн зацiю атеросклеротичноТ бляшки визначають високою активнiстю xронiчного запального процессу [8].
Запалення в патогенезi атеросклерозу коронарних артерш та 1ХС в^фграе велику роль. Запалення - найпоширешший типовий патолопч-ний процес, що лежить в основi бiльшостi хвороб людини. У патогенезi атеросклерозу та заго-
стрення 1ХС роль основноТ ланки вiдводять за-пальнiй реакцп. Запальний процес розвиваеться на мюцевому рiвнi, що визначаеться базовими мехаызмами запалення, i системному - системна запальна вщповщь (СЗВ). Атеросклероз коронарних артерш е патоморфолопчною основою 1ХС. При атеросклерозi ознаки локального i системного неспецифiчного запального процесу спостерiгаються вже на раншх стадiях ураження стiнки кровоносних судин. Вщомо, що атеросклероз - хрошчний запальний процес i нав^ь на раннiх стадiях атерогенезу - внутршньо - i поза-клiтинного вiдкладення лiпiдiв i утворення лтщ-них плям уже присутн запальнi клiтини (макрофаги i Т-лiмфоцити). Цi клiтини, активуючись, секретують велику кiлькiсть цитокiнiв, хемокiнiв i матриксних металлопротеТназ, що викликають прогресування розвитку атеросклеротичних уражень. При атеросклерозi вiдзначаеться пщ-вищення експреси молекул адгезп VCAM-1 на ендотелюцитах, що пiд впливом прозапальних хемоаттрактан^в призводить до мiграцiТ моно-цитiв у iнтиму артерiй i подальшоТ Тх трансфор-мацп в пшисп клiтини. Т-лiмфоцити також мiгру-ють, видiляючи цитокiни, пiдсилюють локальне запалення. Пюля формування бляшки постшна взаемодiя лiмфоцитiв i макрофагiв пщтримуе запальний процес. Вiдомо, що цитокши мають рiз-носпрямованi регуляторы впливи на атероскле-ротичний процес. Так, прозапальн цитокiни (TNF-a, IL-6) розглядаються як атерогеннi, а протизапальн цитокiни (IL-10) — як антиатеро-геннi медiатори. У хворих на 1ХС запальнi реак-цiТ мають системний характер, супроводжуючись пiдвищенням у кровi рiвня маркерiв i медiаторiв запалення.
Згiдно сучасних уявлень, важливою складо-вою патогенезу 1ХС е системна запальна актив-нiсть. Системна запальна вщповщь найчаспше протiкае субклiнiчно i е головним чинником, що лежить в основi формування атеросклеротичноТ бляшки, ТТ дестабiлiзацiТ i подальшого розриву. Вираженють системноТ запальноТ вiдповiдi, визначаеться за рiвнем iмунологiчних бiомаркерiв. За результатами численних дослiджень, асоцн йованими з атеросклерозом запальними маркерами е IL-6 та TNF-a.
Порушення синтезу цитоюыв або експреси рецепторiв до них проявляе шкщливу дiю на мю-кард. Прозапальн цитокiни надають негативну iнотропну дш, викликають ремоделювання сер-ця (незворотна дилата^я порожнин i ппертро-фiя КМЦ), порушення ендотелiйзалежноТ дила-тацп артерiол, посилення процесу апоптозу КМЦ. Виникае слщом за пошкодженням мюкар-да падiння серцевого викиду, стимулюе екстра-мiокардiальну продукцiю цих медiаторiв. У розвитку iмуннозапальноТ активацп беруть участь компоненти гуморального i клiтинного iмунiтету. Крiм того, функ^я серця, очевидно, може бути змшена не тiльки у зв'язку з пошкодженням КМЦ, але й змшою активност кардiофiброблас-
TiB. Кардiофiбробласти забезпечують фiзiологiч-не постстресове ремоделювання. Участь проза-пальних цитокiнiв у встановленн хронiчного за-палення при 1ХС пiдтверджено в експериментi. У залежност вiд впливу на запальний процес ци-токiни подiляються на двi групи — прозапальнi (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IL-12) i протизапальних (IL-4, IL-10).
Фактор некрозу пухлин a (TNF-a) — ендоток-син-iндукований сироватковий фактор, вщкритий у 1985 р., належить до цитомшв з вираженими прозапальними властивостями. В^фграе вирша-льну роль у розвитку запалення, е активним учасником iмунноï вщповд бере участь в регу-ляци апоптозу кл^ин. TNF-a синтезуеться голов-ним чином в моноцитах i макрофагах, а також у тучних кттинах, фiбробластах, клiтинах ендоте-лiю. Вш стимулюе експресiю продукцiï IL-6. Цей цитокш впливае на функцiональнi властивост ендотелiю, впливае на коагуляцiю, порушуе лть дний обмiн, стимулюючи процеси атерогенезу. TNF-a вважаеться одним з ключових факторiв, що забезпечують взаемодш ендотелiю i лейко-цитiв. Bozkurt et al., з'ясували, що тривала шфу-зiя TNF-a приводить не ттьки до зниження ско-ротливост мiокарда, але i до необоротно'Т дила-тацiï шлуночкiв серця щурiв. Кардiодепресивний ефект TNF-a пов'язаний, iмовiрно, зi змiною ка-льцiевого гомеостазу кл^ин, активацiею метало-проте'наз, що шдукують руйнування фiбриляр-ного колагенового матриксу. Дослщники встано-вили, що у хворих на 1ХС вщзначаеться пщви-щення рiвня TNF-a, поеднане з тяжкютю перебн гу стенокарди [9]. Крiм того, цей цитокш опосе-редковано пригнiчуе дiю шсулшу внаслiдок зрос-тання вмiсту ВЖК у сироватц кровi. Розвиток прандiальноï гiперглiкемiï у хворих також пов'язаний iз опосередкованою дiею TNF-a та шших цитокiнiв на активацiю процеав ппотала-мо-гiпофiзарно-наднирковоï системи, описано Tokushige K. еt al. [10].
IL-6 прозапальний цитокш в^фграе важливу роль у системному запаленш. За допомогою IL-6 активуються гепатоцити, клiтини ендотелш, мо-ноцити, гемопоезнi стовбуровi кл^ини, остеок-ласти i вiдбуваються прокоагулянтн реакцiï. У деяких дослiдженнях показано значення IL-6 як предиктора розвитку кл^чних проявiв атеро-склеротичного ураження судин у здорових оаб без ознак захворювання. IL-6 продукуеться акти-вованими моноцитами або макрофагами, фiб-робластами, ендотелюци^в. При запаленнi пос-лiдовно секретуються TNF-a, IL-1 ß та IL-6. По™ IL-6 починае ш^рувати секрецiю TNF-a i I L-1 ß, активувати продукцш печшкою бтш гостроГ фази запалення i стимулювати ппоталамо-гiпофiзарно-надниркову систему, що сприяе ре-гуляцiï запального процесу, у зв'язку з чим IL-6 можна розглядати i як прозапальний, i як проти-запальний цитокш. Основну дш IL-6 пов'язано з його участю в якост кофактора при диференцн юванн В^мфоцтчв, 1х дозрiванням та перетво-ренням у плазматичн клiтини, що секретують iмуноглобулiни. ^м цього, IL-6 сприяе експресiï
рецепторiв IL-2 на активованих iмуноцитах, а також шдукуе виробництво IL-2 Т-кл^инами. Даний цитокiн стимулюе пролiферацiю Т-лiмфоцитiв i реакцiï гемопоезу. У дослщжены in vitro пщви-щення рiвня IL-6 супроводжувалося зниженням контрактильно! функцiï мiоцитiв. Показана також здатнють IL-6 переводити з гостроï фази запалення в хрошчну з залученням мононуклеарiв. Доведено, що високий рiвень IL-6 асоцiйований з несприятливим прогнозом, а пщвищений рн вень TNF-a- iз збiльшенням смертностi хворих [9].
Отже, роль IL-6 у патологи печшки е дуже складною, i його участь у розвитку НАЖХП за-лишаеться недостатньо зрозумтою. IL-6 спочат-ку розглядали як гепатопротектор при стеатозi печшки, який здатний зменшувати оксидативний стрес i запоб^ати мiтохондрiальнiй дисфункцiï. Крiм того, цей потенцшний гепатопротекторний ефект IL-6 був пщтверджений в iнших моделях захворювань печшки, таких як моделi регенера-цiï пiсля частковоï гепатектоми у мишей. Тим паче, IL-6 е одним iз ключових елеметчв гостроï фази, стимулюючи синтез дектькох бiлкiв гост-роï фази (с-реактивного бтка i сироваткового амтощу А). Таким чином, не можна виключати можливiсть того, що IL-6 може також грати шкщ-ливу роль у патогенезi НАЖХП. ^м того, IL-6 розглядаеться як предиктор маркера шсулшоре-зистентностi i серцево-судинних захворювань. У людей з НАСГ спостер^алася позитивна коре-ляцiя мiж експресiею IL-6 в гепатоцитах i тяжкютю НАЖХП. Таким чином, хоча IL-6 може полт-шити печшкову регенерацiï i вiдновлення, вш може також пiдвищити чутливiсть печшки до ушкодження, стимулювати апоптоз гепатоци^в, викликати резистентнiсть до iнсулiну, i брати участь у розвитку НАЖХП. Недавн дослщження Yamaguchi проiлюстрували цю парадоксальну роль IL-6 в НАЖХП. Дшсно, IL-6 шляхом нейтра-лiзацiï за допомогою препарата тоцилiзумаб, специфiчних антитiл проти рецепторiв IL-6, пщ-вищуе стеатоз печiнки, але покращуе печшку при пошкодженнi в мишей з НАСГ, спричиненоï дiетою з дефщитом метiонiн-холiну. Крiм того, Yamaguchi et al., у другому дослщжены, показали, що не ттьки пщвищення експреси IL-6, але й рiзке пригнiчення печiнкового IL-6 може призвес-ти до прогресування НАСГ [10]. .
Протизапальний цитокш IL-10 пригычуе секре-цiю прозапальних цитокУв, пригнiчуе активнiсть макрофагiв, зменшуе експреаю молекул адгези i знижуе цитотоксичнють. IL-10, основний протизапальний цитокш i один з найбтьш чутливих мар-керiв запалення при ССЗ, знижуе секрецш прозапальних цитокУв (IL-1, IL-6, IL-8, 1Л-12, TNF-a), обмежуе надмiрну iмунну вщповщь [11]. IL-10 зда-тний гальмувати пошкодження i тромбоз атеро-скперотично1 бляшки завдяки тому, що вш пригно-блюе активнiсть макрофагiв, якi е основними три-герами гiперкоагуляцiï. IL-10 вщображае резервнi можпивостi органiзму. Зпдно з лiтературними да-ними, вмют IL-10 в кровi пацiентiв з ССЗ знижуеть-ся. Стабiльна стенокардiя IV характеризуеться мь
В1СНИК ВДНЗУ «Украхнська медична стоматол.оггчна академя»
ымальними концентра^ями IL-10, при максимально пщвищеному piBHi прозапальних цитокУв. Kni-HÎ4HÎ досniдження показали, що зниження у плазмi кровi рiвня протизапальних цитокiнiв IL-10 та пщ-вищений вмiст прозапальних цитокiнiв IL-6 свщ-чать про бinьш високий ризик та несприятливий прогноз ССЗ [9].
У свою чергу розвиток стеатозу печшки су-проводжуеться пщвищеною продукцieю IL-6, TNF-a та шших прозапальних цитокiнiв гепато-цитами i непаренхиматозними кл^инами, вклю-чаючи Купферовськ i зiрчастi кniтини печiнки, як вiдiграють головну роль у формуванн фiброзу та цирозу. Прозапаnьнi цитокши е посередника-ми мiжклiтинноï взаемоди i пiдтримують мiсцеве запалення в атеросклеротичнш бnяшцi, активу-ють кл^ини ендотеniю та iндукують експресiю молекул адгезп, протромботичну активнiсть ен-дотелш, здатнi проявити кардiодепресивну дiю, посилити iшемiю мiокарда i, таким чином, сутте-во змiнити кniнiчний переб^ захворювання, будучи маркером несприятливого прогнозу й висо-кого кардюваскулярного ризику [12].
Однiею з терапевтичних мшеней, яка визна-чае вплив на загаnьнi патогенетичнi механiзми розвитку i прогресування захворювань печiнки й патологи серцево-судинно'Г системи, е ендотелн альна дисфункцiя. За даними ряду джерел в розвитку ïï визначальну роль вiдiграе системне запалення. Одним зi свiдчень цього е пщвищення при ендотеniаnьнiй дисфункцп циркулюючих мн крочастинок з маркерами запально!' активацiï CD32+ CD40+, що виявлено при цукровому дiа-бет^ метабоniчному синдромi, iшемiчнiй хворобi серця, тощо [19].
Ïï роль у прогресуванн захворювань печшки, незалежно вщ етiоnогiчного фактора, пов'язана зi збтьшенням кровотоку в портаnьнiй системi та пщвищенням резистентностi до току кровi в печiнцi, що призводить до формування порталь-ноï гiпертензiï та фiброзу печiнки. Дисбаланс мiж вазоконстрикторами i вазодилятаторами веде до функцюнального пiдвищення внутршньопе-чiнкового опору току кровк При цьому збтьшу-еться портальний кровотiк, який тiсно пов'язаний з артерiальною вазодиnятацiею, формуванням надлишку вазодиnятаторiв та зниженням вщпо-в^ф на них. У свою чергу, артерiальна вазодила-тацiя супроводжуеться ендотелiальною дисфун-кцiею, що призводить до пперпродукци оксиду азоту та шших вазодилататорiв. При цьому треба враховувати, що портальна i системна цир-куляцп взаемопов'язанi [13,14,15].
Ендотеniй вiдiграе ключову роль у пщтри-маннi судинного тонусу i структури. Одним з ва-зоактивних посередниш ендотеniю е оксид азоту (NO), який утворюеться з амшокислоти — по-передника L-аргiнiну за допомогою ендотелiаль-ноï синтази оксиду азота (eNOS). NO бере участь у регуляторних механiзмах серцево-судинноï системи, у тому чи^ судинного тонусу (це е основним медiатором ендотеniй-заnежноï
вазодилатацп), судинноï структури (iнгiбування проniферацiï кл^ин гладких м'язiв) i меж^тин-них взаемодш в кровоносних судинах (шпбуван-ня адгезiï i агрегацiï тромбоци^в; iнгiбування ад-гезiï моноцитiв).
Важливо вiдмiтити, що прогресування ендо-телiальноï дисфункцiï в значнiй мiрi сприяе фо-рмуванню серцево-судинноï патологiï. Вона ак-тивуе дiю на ендотелiальнi кniтини окислених лн попротеïдiв плазми, обумовлюе пiдвищення ви-сокого гщростатичного тиску всерединi вистеле-них ними судин i призводить до формування ш-ших пошкоджуючих факторiв. Ендотелюцити ре-агують на змiни у фiзичному, хiмiчному та гуморальному оточены продук^ею бiологiчно актив-них речовин, впливаючи на тонус гладком'язо-вих кл^ин судин, пiдтримують неадгезивнiсть ш-тими, що впливае на кл^инну пролiферацiю, за-пальнi i iмуннi механiзми в судиннiй стiнцi [16].
Регуля^я судинного тонусу визначаеться балансом вироблених ендотелiем судинно-розшируючих i судиннозвужуючих факторiв. Ен-дотелiй судин - це багатофункцюнальна система, яка перешкоджае виникненню тромбозу та атерогенезу i регулюе кровооб^, продукуючи NO - головний медiатор реактивностi судин. У нормi NO iнгiбуе адгезш та агрегацiю тромбоцитiв, пролiферацiю гладком'язових кл^ин судин, що вiдiграе ключову роль у взаемоди кл^ин ендоте-лiю i циркулюючих у кровi лейкоцитiв, а також впливае на проникнють ендотелiальних клiтин i лтопроте^в iнших атерогенних макромолекул. Оксид азоту е основним чинником, що визначае судинний тонус, i може регулювати i розподтяти кровоток у рiзних судинних басейнах, змшюючи дiаметр великих i дрiбних артерiй i артерiол. При кардюваскулярних захворюваннях функцiя ен-дотелiю порушуеться опосередковано через ряд доведених механiзмiв (окислення лiпопротеïдiв низькоï щiльностi, оксидативний стрес, пщвище-ний рiвень ВЖК) [17].
На сьогоднiшнiй день у сучаснш лiтературi недостатньо вивченi дат впливу патогенетичних механiзми НАЖХП на розвиток та прогресування 1ХС, як обтяжують один одного. ^м того, порушення функцiï печiнки може значно обме-жувати проведення адекватно1 терапiï 1ХС, IT ускладнень, супутых захворювань. Тривалий безсимптомний перебiг неалкогольно1 жировоï хвороби печiнки зменшують iмовiрнiсть раннього втручання, коли патологiчнi процеси ще е зворо-тнiми i коли можна отримати найбтьш значний органопротективний ефект пiд час лкування. Лн кування НАЖХП у даний час продовжуе активно розроблятися. В^чизняы й зарубiжнi автори для цього пропонують рiзнi лiкарськi засоби. При 1х застосуваннi завжди необхiдно спiвставляти ступiнь ефективностi препарату й потенцшну небезпеку його побiчноï дiï, ураховувати весь спектр наявноГ патологiï [18]. Однак даних про ефективнють лкування НАЖХП недостатньо, що й послужило основою для проведення дослн
джень у цьому напрямку. Розумшня ролi НАЖХП у розвитку серцево-судинних ускладнень стано-вить штерес у планi розробки нових терапевтич-них стратегiй лкування, якi будуть сприяти нор-малiзацiï функцiонального стану печiнки й приз-ведуть до покращення кпiнiчного переб^у й ста-бiлiзацiï 1ХС. Виявлення НАЖХП на стадп ульт-развукових змш пов'язане з високим ризиком ССЗ i обфунтовуе необхiднiсть проведення скриншгу й ретельного монiторингу оцшки ризи-ку ССЗ у вах пацiентiв з НАЖХП. У таких па^ен-тiв важливе значення мае не ттьки ранне лку-вання захворювання печшки, але й пов'язаних з ним факторiв серцево-судинного ризику [12].
Таким чином, актуальним питанням клiнiчноï медицини являеться подальший пошук i впрова-дження шформативних маркерiв лабораторно-шструментально1 дiагностики та ефективних засо-бiв медикаментозного впливу крiзь призму сучас-них уявлень про патогенез коморбщно1 патологiï.
Лiтература
1. Фадеенко Г. Д. Коморбщна патолопя, що впливае на серцево-судинний ризик у постшфарктних хворих / Г. Д. Фадеенко, В. А. Чернишов // УкраТнський терапевтичний журнал. - 2014. - № 2. - С. 11-20.
2. Вакалюк 1.1. Перебк стабтьноТ iшемiчноï хвороби серця на "mi неалкогольноТ жировоТ хвороби печшки в реабттацшному пе-рiодi пiспя реваскупяризацiйних втручань / 1.1. Вакалюк, Н.Г. Вь рстюк // Вюник наукових доспiджень. - 2016. - № 4. - С. 23-25.
3. Емельянов Е.С. Фармакогенетическое и фармакоэпидемиоло-гическое исследование неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с сахарным диабетом 2 типа : автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук : спец. 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» / Е.С. Емельянов. - К., 2014. - С. 7-8.
4. Долженко М. М. Неалкогольна жирова хвороба печшки як новий фактор ризику iшемiчноï хвороби серця / М.М. Долженко, А.Я. Базилевич, Ю.В. Лимар, Л.1. Конопляник, 1.О. Волошенюк // ЛПки УкраУни. - 2011. - № 8 (154). - С. 73-77.
5. Вдовиченко В. I. Поширенють неалкогольноï жировоï хвороби печшки серед померлих, як страждали на цукровий дiабет 2 типу / В. I. Вдовиченко, Х. Б. Аксентшчук // Сучасна гастроентеролопя. - 2013. - № 1 (69). - С. 41-46.
6. Фадеенко Г.Д. Ранние признаки атеросклероза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Г. Д. Фадеенко, Т. А.
Соломенцева, И. Э. Довганюк, К. А. Сытник // Сучасна гастроентеролопя. - 2014. - №4 (78). - С. 32-36.
7. 7. Харченко В.В. Вплив L-аргшшу та бетаТну на структурно-функцюнальний стан еритроцит, вмют лтщв та гомо цистеТну в кровi хворих на неалкогольний стеатогепатит / В.В. Харченко // Сучасна гастроентеролопя. -2014. - №4 (90). - С. 69-75.
8. Палеев Ф.Н. Роль цитокинов в патогенезе ишемической болезни сердца / Ф. Н. Палеев, И. С. Белокопытова, Б. И. Минченко, О. В. Москалец // Креативная кардюлопя. - 2011. - №1. - С. 7580.
9. Гордеева Е.К. Изменение цитокинового статуса при стабильной стенокардии напряжения / Е.К. Гордеева, А.Х. Каде // Медицинский весник Юга России. - 2016. - №1. - С. 15-20.
10. Braunersreuther Vincent Role of cytokines and chemokines in nonalcoholic fatty liver disease / Vincent Braunersreuther, Giorgio Luciano Viviani, Frangois Mach, Fabrizio Montecucco // World Journal of Gastroenterology. - 2012. - V. 18. - P. 727-735.
11. Krishnamurthy P. IL-10 inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT-3 and suppression of HuR / P. Krishnamurthy, J. Rajasingh, E. Lambers [et al.] / Circ Res. - 2009. - Vol.104. - P. 9-18.
12. Колесникова Е.В. Современный пациент с заболеванием печени и патологией сердечно-сосудистой системы: какой выбор сделать? / Е. В. Колесникова // Сучасна гастроентеролопя. -2014. - № 2 (76). - С. 85-94
13. Betaine. Monograph // Altern. Med. Rev. - 2003. - V.8, No.2. - Р. 193 - 196
14. Henderson N. C. Liver fibrosis: cellular mechanisms of progression and resolution / N. C. Henderson, J. P. Iredale // Clin. Sci. - 2007. -Vol. 112. - P. 265 - 280.
15. Ikegami T. Liver fibrosis. Possible involvement of EMT / T. Ikegami, Y. Zhang, Y. Matsuzaki // Cells Tissues Organs. - 2007. - Vol. 185.
- P. 213 - 221.
16. Hamburg N. M. Cross-sectional relations of digital vascular function to cardiovascular risk factors in the Framingham Heart Study / N. M. Hamburg, M. J. Keyes, M. G. Larson [et al.] // Circulation. -2008. - Vol. 117. - P. 2467.
17. Suzuki T. Metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and risk of cardiovascular events: the Northern Manhattan Study (NOMAS) / T. Suzuki, K. Hirata, M. S. Elkind [et al.] // Am. Heart. J. - 2008. - Vol. 156. - P. 405.
18. Вялов С.С. Поражение печени и сопутствующая патология: рациональная комбинация гепатопротекторов / С.С. Вялов // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 31. - С. 1621
19. Куценко Н.Л. Определение содержания циркулирующих CD32+ CD40+ - микрочастиц - модификация метода оценки деструкции эндотелиальных клеток / Н.Л. Куценко, Л.Г. Савченко, Э.И. Кайдашева [и др.] // Клиническая лабораторная дiагностика. -2011. - № 7. - С. 20-23.
20. Cohen, J.C. Human fatty liver disease: old questions and new insights m/ J.C. Cohen, J.D. Horton, H.H. Hobbs // Science. - 2011.
- Vol.332(6037). - P.1519-1523.
21. Johnson, L.A. Macrovascular complications of diabetes in atherosclerosis prone mice / L.A. Johnson, N. Maeda // Expert Rev. Endocrinol Metab. - 2010. -Vol.5. - P. 89-98.
Реферат
ОСВЕЩЕНИЕ ОБЩИХ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА. Мануша Ю.1., Казаков Ю.М.
Ключевые слова: печень, ишемической болезни сердца, неалкогольная жировая болезнь печени.
В обзоре литературы рассмотрены общие цепи патогенетических механизмов в развитии ишемической болезни сердца и неалкогольноТ жировой болезни печени. Существенный вклад в формировании вышеуказанных патологий вносят атеросклеросклеротические процессы, которые сопровождаются дислипопротеинемией. В результате этого запускаются механизмы системного воспаления низкой интенсивности, эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, которые вызывают нарушение процессов метаболизма в организме и приводят к прогрессированию коморбидной патологии, возникновению осложнений и увеличению смертности населения.
Summary
REVIEW OF GENERAL PATHOGENETIC MECHANISMS OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND CORONARY HEART DISEASE Manusha Yu. I., Kazakov Yu. M.
Key words: liver, coronary heart disease, non-alcoholic fatty liver disease
This review article presents the general links of pathogenetic mechanisms in the development of coronary heart disease and non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerotic processes, which are accompanied with dyslipoproteinemia, greatly contribute to the occurrence of above mentioned conditions. As a result, this triggers the mechanisms of systemic inflammation of low intensity, endothelial dysfunction and oxidative stress that, in turn, leads to the disorders of metabolic processes and to the progression of comorbid pathology, complications and increased mortality.
