CC BY
49
Бичкова Шна rp^opisHa
доктор б1олог1чних наук, професор НД1 Експериментально'1 та клгшчно! медицини Нацюнального
медичного утверситету 1мет О. О. Богомольця Михальчишин Галина nempieHa
кандидат медичних наук, доцент кафедри ендокринологИ' Нацюнального медичного унгверситету шет
О.О. Богомольця Морозова Зeмфipa Валер'ятвна кандидат медичних наук, доцент кафедри внутр1шньо'1 медицини №3 Нацюнального медичного утверситету 1мен1 О. О. Богомольця
РОЛЬ ГУМОРАЛЬНОГО 1МУН1ТЕТУ В ПАТОГЕНЕЗ1 НЕАЛКОГОЛЬНО1 ЖИРОВО1 ХВОРОБИ ПЕЧ1НКИ, ПОеДНАНО1 13 ЦУКРОВИМ Д1АБЕТОМ 2 ТИПУ
РОЛЬ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ, СОЧЕТАННОЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
Бычкова Н.Г. Доктор биологических наук, профессор НИИ Экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев, Украина
Михальчишин Г.П. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев, Украина
Морозова З.В. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №3 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, Киев, Украина
THE ROLE OF HUMORAL IMMUNE IN PATHOGENESIS OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE, COMBINED WITH DIABETES MELLITUS
Bychkova N. G. Doctor of Science, Professor of National medical university named after A.A. Bogomolets, Kyiv, Ukraine
Mykhalchyshyn G.P. Ph.D., associate professor of Department of endocrinology, National medical university named after A.A. Bogomolets, Kyiv, Ukraine
Morozova Z.V. Ph.D., associate professor of Department of internal medicine No 3, National medical university named after A.A. Bogomolets, Kyiv, Ukraine РЕЗЮМЕ
В статт1 наведенi даш про сироватковий ргвень цитоютв та циркулюючих iмунних комплекс1в у хворих на неалкогольну жирову хворобу печiнки, поеднану i3 цукровим дiабетом 2 типу. Показано, що у таких пацieнтiв спостер^аеться вiрогiдно вищий рiвень прозапальних цитокiнiв та трансформуючого фактору росту-fî, а також патогенних циркулюючих iмунних комплекав малого розмiру у порiвняннi i3 пацieнтами з i-зольованою неалкогольною хворобою печiнки, що свiдчить про високу активтсть процесiв iмунного запалення.
Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печтки, цукровий дiабет 2 типу, цитоюни, iмунне запалення, циркулюючi iмуннi комплекси РЕЗЮМЕ
В статье приведены данные об сывороточном уровне цитокинов и циркулирующих иммунных комплексов у больных неалкогольной жировой болезнью печени, сочетанной с сахарным диабетом 2 типа. Показано, что у таких пациентов наблюдается достоверно более высокий уровень провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста-fi, а также патогенных циркулирующих иммунных комплексов малого размера по сравнению с больными с изолированной неалкогольной жировой болезнью печени, что свидетельствует о высокой активности процессов иммунного воспаления.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2 типа, цитокины, иммунное воспаление, циркулирующие иммунные комплексы SUMMARY
The article contains the data of cytokines level and concentration of circulation immune complexes in the serum of patients with nonalcoholic fatty liver disease, combined with diabetes mellitus. It was determined that such patients had the reliable higher serum level of inflammatory cytokines, transforming growth factor-fi and pathogenic small fraction of CIC in compare to the patients with alone nonalcoholic fatty liver disease. This is the characteristic feature of immune inflammation.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, diabetes mellitus, cytokines, immune inflammation, circulation immune complex.
Вступ. На початку ХХ1 столпгя особливо1 актуальносп у медициш набула проблема дiагностики i лшування неалкогольно1 жирово1 хвороби печшки (НАЖХП), що мае причинно-наслщковий зв'язок i3 ожиршням, цукровим дiабетом 2 типу (ЦД 2 типу), шсулшорезистентшстю (1Р), гiперлiпiдемiею та атеросклерозом. НАЖХП - це клшжо-патолопчний
симптомокомплекс, що включае стеатоз печшки (накопичення триглiцеридiв у печшщ понад 5% ïï маси), стеатогепатит (запальна шф№тращя печшки на фош жирово1 дистрофп гепатоципв) та фiброз, яш можуть прогресувати до стеатогенного цирозу печшки [1,4,5].
При ЦД 2 типу спостершаеться порушення метаболiзму, що призводить до полюрганного ушкодження, в тому числi до ураження печiнки, яка е центральним органом, що забезпечуе нормальний перебш метаболiчних процесiв в органiзмi. Найбшьш типовим ураженням печiнки при ЦД 2 типу е жирова дистрофiя печiнки. Однiею Í3 причин смертности пов'язано! Í3 ЦД 2 типу, е захворювання печiнки. У популяцшному дослiдженнi Verona Diabetes Studi [1] цироз печiнки був четвертим серед причин летальних випадк1в ЦД.
Ураження печшки, а саме НАЖХП, за даними багатьох дослiджень, розглядаеться як аутоiмунна патологiя [2,3], оск1льки доведено, що ^м виконання метаболiчних функцш, печiнка бере участь в iмуннiй вiдповiдi. Гепатоцити складають близько 2/3 загально! кiлькостi клiтин печiнки, iншi клiтиннi елементи представленi мiлiарними епiтелiальними клiтинами, синусовдальними ендотелiальними клiтинами, кттинами Купфера, зiрчастими клiтинами та лiмфоцитами. Клiтини Купфера та лiмфоцити е основними клггинами печiнки, як1 залучеш в iмунну вiдповiдь. Крiм того, клтгини Купфера виробляють циток1ни, яш вiдiграють ключову роль в клтшннш диференщацп та пролiферацi!. 1нтерлейк1н-12 (1Л-12) та iнтерлейкiн-18 (1Л-18) регулюють диференцшвання натуральних кiллерiв (NK) та сприяють локальному накопиченню !х цитотоксичних субпопуляцш [2,5,6]. Iншi циток1ни, так1 як штерлейшн-lß (IЛ-1ß), iнтерлейкiн-6 (1Л-6), фактор некрозу пухлин-а (ФНП-а) та лейкотрiени сприяють шфшьтраци та протимшробнш активностi нейтрофiлiв, проте при НАЖХП спостертаеться !х надмiрна продукщя жировими клiтинами великого сальника [2,3]. Таким чином, НАЖХП е результатом шсулшорезистетносп, шдвищено! секрецй' деяких гормонiв, яш контролюють вуглеводний та лiпiдний обмши (лептин, адипонектин) та посилено! продукци прозапальних цитокiнiв [6].
Мета - визначити механiзми розвитку системного iмунного запалення у хворих на НАЖХП, поеднану iз ЦД 2 типу.
Матерiали та методи. Основну групу склали 76 хворих на НАЖХП, поеднану iз ЦД 2 типу, вшом вiд 35 до 55 рошв (середнiй вiк 43,9+5,6 рошв), чоловiчо! статi. Групу порiвняння склали 43 пащенти iз НАЖХП без ознак ЦД або порушення толерантносп до вуглеводiв, групи були рандомiзованi за вiком та статтю. Контрольну групу склали 35 здорових оаб. Ддагноз НАЖХП встановлювали на пiдставi клшко-лабораторних критерпв, даних ультразвукового дослвдження печiнки вiдповiдно до класифжацп J.Ludvig (1980) в модифжацп E.Brunt (2000) [7]. Ддагноз ЦД 2 типу встановлювали зпдно рекомендацiй експерпв ВООЗ (1999) [8]. Вмiст про- та протизапальних цитокiнiв визначали
iмуноферментним методом за допомогою сертифiкованих в Укра1ш 1ФА наборiв "Вектор-Бест" (Рос1я), концентрацш Ц1К рiзного молекулярного розмiру за загальноприйнятим методом (V. Haskova, 1977). Статистичну обробку даних проводили методами варiацiйноl статистики (критерiй Стьюдента) та непараметричними методами (критерiй Манна-Уи'ш-Вшкоксона) з використанням пакету
прикладних програм Microsoft XP "Excel", а також за допомогою cпецiалiзовано! програми
"STATGRAPHICS Plus верciя 2.1".
Результати та ix обговорення. В результатi проведених доcлiджень нами встановлено, що у хворих основно! групи та групи порiвняння наявнi значнi порушення цитошнового профiлю сироватки кровi (рис.1). У хворих на НАЖХП, поеднану i3 ЦД 2 типу, вмют ФНП-а був вищим за величину здорових оаб в 2,66 рази та на 32,9% вищим, шж в груш порiвняння (p<0,001); 1Л-1Р - вщповщно в 2,65 разiв та на 21,9% (p<0,001); 1Л-6 - в 6,33 рази та в 2,95 рази (p<0,001); 1Л-8 - в 5,67 рази та в 2,34 рази (p<0,05). Одночасно нами було виявлено i вiрогiдне тдвищення сироватково! концентраци ТФР-Р в основнш групi - в 2,54 рази (p<0,05) порiвняно iз даними контрольно! групи, а в груш порiвняння - ввдповвдно в 1,87 рази (p<0,05). Отриманi нами данi можуть бути пов'язанi iз тим, що ФНП-а розглядаеться як медiатор шсулшорезистентносп при ожирiннi, який знижуе актившсть тирозинк1нази iнcулiнового рецептора, а також пригшчуе активнicть внутрiшньоклiтинних транcпортерiв глюкози у м'язевiй i жирових тканинах. Наявшсть у пацiентiв iз НАЖХП дислшдемп та атеросклерозу теж обумовлюе cпецифiчнi змiни в iмуннiй систем^ оск1льки за оcтаннi роки накопичено велику к1льк1сть даних про участь iмунних механiзмiв в патогенезi атеросклерозу та запропоноваш iмуннi теорп атерогенезу [2,3]. Тривала перcиcтенцiя антигенiв, зокрема лшопротещв низько! щiльноcтi, як в№них, так i у cкладi циркулюючих iмунних комплекciв (Ц1К), мае велике значення для еволюцп атеросклеротичного ураження, цитошнових взаемодiй мiж CD3+лiмфоцитами та моноцитами/макрофагами. Активащя фагоцитiв сприяе вив№ненню гiдролiтичних ензимiв, цитокiнiв, хемокiнiв та факторiв росту. Запалення рiзко змiнюе подальший обмiн лшопротещв низько! щ№носп у cтiнцi судин -ФНП-а та 1Л-1 посилюють зв'язування лшопротещв низько! щшьносп (ЛПНЩ) з ендотелiем та гладкими м'язовими клiтинами [1] . ТФР-Р продукуеться макрофагами, лiмфоцитами та дендритними клiтинами, а в печшщ - рекрутованими печiнкою макрофагами та Купферовськими клiтинами та вщграе ключову роль у регуляцi! iмунного гомеостазу, оcновнi його ефекти пов'язаш iз пригнiченням пролiферацi! Т- та Вщмфоципв, а саме цитотоксичних CD8+ лiмфоцитiв, Т-хелперiв 1, 2 та 17 типу, секрецй Т^мфоцитами 1Л-2, 1Л-12. Дефекти сигнальних шлях1в ТФР-Р обумовлюють посилення пролiферацi! та ефекторно! функцi! iмунних клiтин та можуть призвести до неконтрольовано! iмунно! ввдповщ При патологiчних станах саме ТФР-Р е шдуктором процеciв фiброзу, тдвищуе синтез колагену зiрчаcтими клiтинами печшки. В дослщженнях було показано, що саме ТФР-Р визначае диференцшвання стеллатних клтгин в мiофiброблаcти, безпосередньо впливае на синтез колагешв, тканинних iнгiбiторiв металопротеiназ 1, iнгiбiтора активатора плазмшогену 1 та iнших факторiв [2], в зв'язку з чим вкрай актуальним е його рiвень у сироватщ кровi для виявлення процеав фiброзу печiнки на початкових
с;
140 120 100 80 60 40 20 0
т Ь^Р-,
ФНП-альфа 1Л-1 бета
1Л-6
1Л-8
1Л -4
ТФР-бета
□ Основна група И Група порiвняння □ Здоров i
Рис. 1. Сироваткова концентрацгя цитоктв у хворих на НАЖХП, поеднану 1з ЦД 2 типу
стадiях та прогресування хвороби до цирозу печiнки та гепатоцелюлярно! карциноми.
Дослiдження сироватково! концентраци Ц1К теж виявило значнi порушення !х вмiсту та спiввiдношення у хворих обох груп. Як вiдомо, Ц1К вiдiграють важливу роль у функцюнуванш iмунно! системи. В залежностi ввд !х молекулярного розмiру та активносп фагоцитарно! системи пацieнта вони можуть або знаходитись в циркуляци, або фжсуватись у тканинах ендотелiю судин, а при приеднанш до антитш (Ig М та Ig в), що входять до складу Ц1К, комплемента, викликати його активацш ^ таким чином, сприяти запуску пошкоджуючого патологiчного процесу. Найбiльшу пошкоджуючу даю
У хворих на НАЖХП без ознак ЦД 2 типу (група порiвняння) нами встановлено (рис.2) значш порушення концентраци Ц1К у сироватщ кровi. Так, вмiст Ц1К великого розмiру був нижчим за показник контрольно! групи в 2,43 рази (р<0,001), а вмiст патогенних Ц1К середнього розмiру та високопатогенних Ц1К малого розмiру перевищував значення контрольно! групи вщповщно в 1,72 та 3,69 рази (р<0,001). У пащенпв основно! групи вмiст Ц1К великого розмiру був нижчим за показники контрольно! групи в 2,96 разiв (р<0,001), а патогенних та високопатогенних Ц1К був вищим вiдповiдно в 1,79
виявляють патогеннi Ц1К середнього (середньомолекулярш з константою седиментацi! 1119 8) та малого (дрiбномолекулярнi з константою седиментацi! <11 8) розмiру, як1 утворюються при надлишку антигену та характеризуються тривалою циркулящею та високою комплементактивуючою здатнiстю. Дрiбномолекулярнi комплекси не фагоцитуються, тривалий час персистують у кровоносному руслi, внаслвдок чого депонуються в рiзних тканинах з !х наступним ушкодженням, вщкладаються в стiнках судин, де беруть участь у розвитку запалення, i е показником тяжкостi захворювання.
(р<0,001) та 4,62 рази (р<0,001). Нами встановлено, що наявшсть поеднання ЦД 2 типу та НАЖХП сприяе вiрогiдному зростанню концентрацi! висопатогенних Ц1К у хворих - рiзниця показника м1ж групами пацiентiв була достовiрною та становила 25%.
Отже, у хворих на НАЖХП виявлено порушення аутоiмунного характеру за рахунок збiльшення сироватково! концентраци патогенних та високопатогенних Ц1К та значних проявiв системного iмунного запалення у виглядi зростання концентраци прозапальних цитокiнiв, що вiдiграють ключову роль у розвитку атеросклеротичного запалення. Поеднання
80
пОсновна група иГрупа пор1вняння пКонтроль
Рис. 2. Сироваткова концентрац1я Ц1К (ум. од.) у хворих на НАЖХП, поеднану з ЦД 2 типу
НАЖХП iз ЦД 2 типу призводить до бiльш глибоких та грубих порушень у циток1новому статусi таких хворих, а також сприяе бшьш суттевим проявам iмунного токсикозу.
Висновки.
1. У хворих на НАЖХП, поеднану iз ЦД 2 типу, виявлено вiрогiдно вищу активнiсть вах показник1в системного iмунного запалення, що проявилося достовiрно бiльшими значеннями рiвня прозапальних цитокiнiв (ФНП-а, 1Л-1Р, 1Л-6 та 1Л-8), а також вмюту патогенних Ц1К малого розмiру.
2. Не виявлено вiрогiдних вiдмiнностей у сироватковш концентрацп великомолекулярних та середньомолекулярних Ц1К у хворих на iзольовану НАЖХП та поеднану iз ЦД 2 типу.
3. Встановлено, що у пащенпв iз поеднанням НАЖХП та ЦД 2 типу в сироватщ кровi спостерiгаеться вiрогiдно вищий рiвень ТФР-Р, що вказуе на iмовiрнiсть розвитку бiльш раннiх, тяжких та виражених фiбротичних змiн у печшщ при поеднаннi даних нозолопчних форм.
Список лiтератури
1. Журавлева Л.В. Современные патогенетические аспекты влияния дислипидемии на развитие неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом / Л.В.Журавлева, А.В.Власенко // Международный эндокринологический журнал. -2010.-№3.-С.45-48.
2. Залесский В.Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия: Монография /
Залесский В.Н., Гавриленко Т.И..-К.: «Вшол», 2008.-592с.- (Этюды современной иммунологии и иммунонутриентологии; вып.1).
3. Коваленко В.Н. Возможности корригирующего влияния системной энзимотерапии на компоненты синдрома инсулинорезистентности / В.Н.Коваленко, Т.В.Талаева, В.В.Братусь// Рациональная фармакотерапия.-2009.-№3.-С.70-77.
4. Михальчук Л.М. Неалкогольна жирова хвороба печiнки / Л.М.Михальчук, А.С.Gфiмов // Международный эндокринологический журнал. -2010.-№2.-С.71-81.
5. Степанова О.В. Ддагностування iнcулiнорезиcтентноcтi за допомогою поеднання критерi!в для метаболiчного синдрому (АТР III) та неалкогольно! жирово! хвороби печiнки / О.В.Степанова, Н.О.Кравченко // Сучасна гастроентеролопя. -2010. -№2(52). -С.5 -9.
6. Фадеенко Г.Д. Роль ожирения как компонента метаболического синдрома в возникновении и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени / Г.Д.Фадеенко, К.А.Просоленко, Е.В.Колесникова// Сучасна гастроентеролопя. -2008. -№2 (40). -С.4-10.
7. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatitis definition and pathology/ E.M.Brunt // Sem.liv.dis.- 2011.-Vol.21.-P.-3-16.
8. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1 : Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of WHO Consultation, 1999.
Бичкова CsimnaHa Анатоливна
кандидат медичних наук, доцент, доцент кафедри вшськовог терапИ
Укратсько! втськово-медично'1 академИ Бичкова Нша rp^opieHa доктор б1олог1чних наук, професор НД1 експериментально'1 та клтчноХ медицини Нацюнального медичного утверситету 1мет О. О.Богомольця
Морозова Земфiра Валер'ятвна кандидат медичних наук, доцент кафедри внутр1шньо'1 медицини№3 Нацюнального медичного
утверситету 1мет О.О.Богомольця
ЕФЕКТИВН1СТЬ АНТИППЕРТЕНЗИВНО1 ТЕРАПП У ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ, ПО6ДНАНЕ 13 МЕТАБОЛ1ЧНИМ СИНДРОМОМ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, СОЧЕТАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
Бычкова С.А. Кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры военной терапии Украинской военно-медицинской академии, Киев, Украина
Бычкова Н.Г. Доктор биологических наук, профессор НИИ экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета имени А.А.Богомольца, Киев, Украина
Морозова З.В. Кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №3 Национального медицинского университета имени А.А.Богомольца, Киев, Украина
THE EFFECTIVENESS OF ANTIHYPERTENSIVE THERAPY PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND METABOLIC SYNDROME
Bychkova S.A. Ph. D., associate professor of military therapy Department Ukrainian military medical academy, Kyiv, Ukraine
Bychkova N.G. Doctor of Science, Professor of National medical university named after O.O.Bogomolets, Kyiv, Ukraine
Morozova Z. V. Ph. D., associate professor of Department of Internal medicine No3 of National medical university named after O. O. Bogomolets, Kyiv, Ukraine РЕЗЮМЕ
