CC BY
50
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ 1 _ АРТЕРИАЛЬНАЯ I
CLINICIAL RESEARCHES ■ " ГИПЕРТЕНЗИЯ
УДК 616.12-008. 331.1-092.6-085:615.225:615.254.1 DOI: 10.22141/2224-1485.1.51.2017.96247
Оренко Ю.М., Рековець O.A., Свщенко С.П., £на А.М., Торбас О.О., Кушнiр С.М., Гулкевич О.В., Мудрук 1.В.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлоги ¡мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра1ни», м. Ки!'в, Укра1на ДУ «1нститутгеронтологи¡мен1 Д.Ф. Чеботарьова» НАМН Укра1ни, м. Ки!'в, Укра1на
Вшкрите клшчне дослшження антиппертензивно!' ефективност генеричного
препарату телмгсартан (Х1Потел) або комбшацп i3 S-амлодипiном (Семлопiн) чи пдрохлорлазидом у ТЕРапiï пацieнтiв i3 м'якою та помiрною артерiальною гiпертензieю (результати дослшження Х1ПСТЕР-АГ)
Резюме. Мета: ощнити антигшертензивний ефект генеричного препарату телмсартан (Хшотел виробництва компани «Кусум Фарм», Украта) як монотерапи або в комбшацп i3 S-амлодиптом (Семлотн виробництва компани «Кусум Фарм», Украта)у пацieнтiв i3м'якою та помiрною артерiальною гiпертензieю (АГ). MamepiaAU та методи. Удо^дження було включено 40пацieнтiв i3 м'якою та помiрною АГ. Шсля семиденного перюду вiдмiни вахмедикаментозних засобiв пащенти проходили початкове обстеження тарозподш на групиметодом слших конвертiв залежно вiд призначено1 антигшертензивно1 терапи. Уктщ перюду вiдмiни оцшювали повторно критери включення в до^дження. Якщо пащент вiдповiдав критерiям включення й не мав крите-рив виключення, то вiдбувалася рандомiзацiя пащента. Призначали Хтотел у дозi 40—80 мг один раз на добу протягом 2 тижтв. При недосягнент цльовогорiвня артерiального тиску (АТ) менше вiд 140/90 мм рт.ст. додавали Семлотн 2,5—5 мг один раз на добу ще протягом 1 мсяця. Якщо не було досягнення щльового рiвня АТ, додавали гiдрохлортiазид у дозi 12,5мг один раз на добу. Термш спостереження становив 6 мкящв. Результати. Середтй вж хворих становив 55,85 ± 2,09 року. Середня маса тла становила 87,30 ± 2,77кг. Середнш тдекс маси тла — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Се-редт цифри офсного систолiчного АТ (САТ) та дiастолiчного АТ (ДАТ) на початку до^дження становили 155,88 ± 1,63 мм рт.ст. та 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. вiдповiдно. Середня офсна частота серцевихскорочень(ЧСС) — 71,40± 1,29уд/хв. СереднiрiвнiАТприамбулаторномумотторувант становили: САТ— 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., ДАТ— 82,47± 1,84 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,38 ± 1,32 уд/хв. На фот терапи Хшотелом у загальнш грут зниження офюного АТ на етапах 14 дтв, 4 тижт, 8 тижтв та 24 тижт становило 14,0/7,7мм рт.ст., 22,0/10,7мм рт.ст., 25,5/13,5 мм рт.ст., 26,8/12,3 мм рт.ст. вiдповiдно (р < 0,05) для вах значень. Зниження арте-рiального тиску при добовому мотторувант на фот прийому Хшотелу через 24 тижт лжування становило за весь перод 15,7/9,3 мм рт.ст., за денний перюд — 15,3/9,2 мм рт.ст., за тчний пе-рюд — 15,4/8,7 мм рт.ст. (р < 0,05) для вах значень. Досягнення цльового рiвня АТ при офкному вимiрюваннi становило в щлому по грут 80 %, при монтерапи Хшотелом у вах 100 % пацieнтiв
© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Сренко Юрм Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлоги iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кш'в, 02000, Украша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Narodnogo Opolcheniya St., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
було досягнуто цыьовийpieem АТ, при комбтованш терапиХшотел плюс Семлотн — у 72 % па-щenmie. При добовому монторувант досягнення щльового АТ у щлому по грут становило 90 %, при монотерапи Хшотелом — 93 %, а при комбшаци Хшотелу i3 Семлотном — 80 % пацieнmiв. Частота розвитку побiчних реакцш становила 2,5 %. Висновки. Телмсартан (Хшотел) у монотерапи або в комбшаци з S-амлодитном (Семлотн) ефективно знижуе аpmepiальний тиск як при офсному вимipюваннi, так i при добовому монторувант протягом 24 тижтв лжування в пащен-miв i3 м'якою та помipною аpmepiальною гiпepmeнзieю.
Ключовi слова: аpmepiальна гiпepmeнзiя; телмкартан; S-амлодитн; добове монторування аpmepiального тиску
Вступ
Артерiальна гшертенз1я (АГ) е найпоширеш-шим хротчним захворюванням людини. Необ-хщнють боротьби з АГ обумовлена тим, що вона е найважлившим чинником ризику порушень моз-кового кровообГгу, шфаркту мюкарда, ураження судин, нирок, втрати зору, серцево-судинних за-хворювань i смертностГ та найпоширешшим захворюванням в Укра!т [1—5, 15]. Блокатори ре-цепторiв анпотензину (БРА) II е одним iз лiдерiв серед п'яти класiв антигшертензивних препаратiв першо! лши за органопротекторними властивос-тями та метаболiчними ефектами. Ушкальнють дГ1 телмiсартану визначаеться низкою його особливих властивостей. По-перше, афшггет телмiсартану до рецепторiв ангiотензину II першого типу надзви-чайно високий, а стутнь дисотацп дуже низький, що забезпечуе бГльш повну й ефективну блокаду рецепторiв. Телмiсартан серед шших БРА мае один Гз найтривалiших перiодiв напiввиведення — по-над 24 год. КрГм того, для телмюартану характер-ний дуже високий стутнь проникнення в тканини, а також найбГльший серед БРА об'ем розподГлу у внутрГшньому середовищГ оргашзму. У поеднаннГ з доброю переносимютю та безпечнГстю цГ характеристики становлять основу забезпечення бГльш ефективного порГвняно з Гншими БРА контролю артерГального тиску (AT), а також блокади ренш-альдостероново! системи у тканинах [13, 14].
Нещодавно в рядГ експериментальних досль джень було доведено, що телмюартан, на вщмшу вГд Гнших блокаторГв ангГотензину II, мае часткову активнють щодо Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) гамма в терапевтичнш дозГ, реко-мендованГй для лжування АГ, i таким чином спри-яе пГдвищенню ГнсулГночутливостГ [13, 14, 21, 22, 24, 25]. Увага до PPAR обумовлена !х ключовою роллю в регуляцГ! жирового та карбопдратного ме-таболГзму взагалГ, а також у формуваннГ метаболГч-ного синдрому (ГнсулГнорезистентностГ) i цукрово-го дГабету (ЦД) 2-го типу зокрема [13]. Доведено, що серед вщомих БРА телмюартан мае найвищий активуючий ефект щодо PPAR-гамма — у 20 разГв бГльший, н1ж кандесартан, Грбесартан, олмесартан, а також лосартан i його активний метаболГт [14, 22]. Показано, що конформацшна структура молекули телмГсартану близька до структури глггазошв [21]. ЗдатнГсть телмГсартану активувати PPAR-гамма
лише в 2 рази менша, нж у специф1чних агон1ст1в цих рецептор1в — шоглггазону та розигл1тазону. Отже, телм1сартан мае подвшний механ1зм дп [13]. Маючи високу спор1днен1сть до рецептора анпотензину II (тип АТ1), через який реал1зуеться його дiя, препарат витюняе анг1отензин II 1з зв'язку з рецептором. Зв'язування мае тривалий характер. Сприяючи зниженню р1вня альдостерону в кров1, телм1сартан, проте, не впливае на р1вень рен1ну та юнш канали, не пригн1чуе анпотензинперетво-рюючий фермент (АПФ), який шактивуе брадикь н1н [14]. При прийом1 всередину в доз1 80 мг/добу препарат повнютю блокуе г1пертензивний ефект анпотензину II [22]. Ефективна дш препарату три-вае понад 24 години й визначаеться через 48 годин. У пащенпв з АГ телмюартан знижуе систол1чний та д1астол1чний АТ (САТ, ДАТ), не впливаючи на частоту серцевих скорочень (ЧСС) [14, 24]. За до-помогою БРА першого типу телмюартан зменшуе прояви АГ, клггинно! прол1ферацп, запалення, а також оксидативного стресу. З шшого боку, унасль док активацп РРАЯ-гамма препарат знижуе р1вень 1нсул1норезистентност1, дислшдемп, системного запалення, прол1ферацп кл1тин 1 оксидативного стресу. Юнцевою реал1зац1ею зазначених шлях1в впливу телмюартану е гальмування процесу атеро-генезу. Отже, використання лжарського препарату з подвшним механ1змом дп, як у телмюартану, буде особливо ефективним у хворих 1з високим ризиком серцево-судинних захворювань 1 метабол1чних порушень [13, 14, 21, 22, 24, 25].
Ще один препарат, який устшно використову-еться в лжуванш артер1ально! гшертензи, — це ам-лодип1н. Амлодип1н продемонстрував високу ефек-тивн1сть та позитивно впливав на прогноз у хворих 1з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. Новим напрямком у фармакологи е видшення 1зо-мер1в 1з рацем1чно! сум1ш1. Амлодитн е рацем1чною сполукою, що складаеться 1з р1вних за пропорцiями 1зомер1в (Б 1 Я). Показано, що Б-амлодишн у 1000 раз1в сильшше зв'язуеться з диг1дроп1ридиновими рецепторами, мае антианпнальш та судинорозши-рююч1 властивосп. Б-амлодитн мае б1льшу фарма-колопчну активн1сть та мае бгльш тривалий перюд нап1ввиведення (до 49,5 год). У дослщженш БЕБА, присвяченому вивченню ефективност1 та безпеч-ност1 Б-амлодитну, показана висока ефективн1сть тако1 форми в доз1 2,5 та 5 мг. У частини хворих спо-
стерiгалися набряки при лжуванш рацемiчним ам-лодипiном, але тсля переводу ix на S-амлодипiн у 98,7 % набряки суттево зменшилися. Особливiстю S-амлодипiну е можливiсть застосування менших доз i3 таким же клшчним ефектом без побiчниx ре-акцiй [26, 27].
Метою нашого дослщження було оцiнити анти-гшертензивний ефект генеричного препарату тел-мюартан (Хiпотел виробництва компанй «Кусум Фарм», Украина) як монотерапй або комбшацп iз S-амлодипiном (Семлопiн виробництва компанй «Кусум Фарм», Украина) у пащентш iз м'якою та по-мiрною артерiальною гiпертензiею.
Матерiали та методи
У дослщження було включено 40 пащен-тiв iз м'якою та помiрною АГ (середнiй рiвень офюного систолiчного/дiастолiчного АТ — 155,88/92,60 ± 1,63/1,43 мм рт.ст.), ЧСС — 71,40 ± 1,29 уд/хв. Середнш вiк хворих становив 55,85 ± 2,09 (26-74) року.
Критерп включення в дослщження:
— чоловiки та жшки вiком вщ 18 до 75 роюв;
— м'яка та помiрна есенцiальна артерiальна гiпертензiя згщно з класифiкацiею ВООЗ (1999) (Мгжнародного товариства з вивчення артерiальноi гшертензп) та Украшського товариства кардiологiв за умови, що в кiнцi семиденного перюду вщмши вск антигiпертензивниx препарапв середнi зна-чення артерiального тиску, вимiряного в першiй половинi дня в положенш сидячи, будуть такими: офюний систолiчний артерiальний тиск — > 140 мм рт.ст., але < 180 мм рт.ст., дiастолiчний артерiаль-ний тиск — > 90 мм рт.ст., але < 110 мм рт.ст.;
— вщсутнють критерпв виключення.
Критерiями виключення були: ангюнев-
ротичний набряк в анамнез^ гiперкалiемiя (> 5,5 ммоль/л) або гiпокалiемiя (< 3,5 ммоль/л), гостра серцева недостатшсть, порушення сер-цевого ритму (хрошчна фiбриляцiя передсердь, часта екстрасистолiчна аритмiя, шлуночкова або надшлуночкова таxiкардiя, таxiкардiя (ЧСС понад
Рисунок 1. Дизайн досл'1дження Х1ПСТЕР-АГ
100 уд/хв), порушення атрiовентрикулярноi про-вщносп, або синусова брадикардiя, або синдром слабкост синусового вузла, наявнiсть вад серця, ваптнють або лактацiя, злоякюний перебiг артерь ально^ гшертензп, вторинна артерiальна гшертен-зiя, виражена артерiальна гiпотонiя (САТ нижче вiд 90 мм рт.ст.), бронxiальна астма, декомпенсо-ванi захворювання печiнки (рiвень аспартатамь нотрансферази (АСТ), аланiнамiнотрансферази (АЛТ) вище вiд верхньо^ границi норми в 3 рази), гостра або хрошчна ниркова недостатшсть (розра-хункова швидкють клубочково^ фгльтрацп (ШКФ) (за CKD-EPI) < 30 мл/хв), серцева недостатшсть II функщонального класу i вище (зпдно з Нью-Йоркською класифжащею), iнфаркт мiокарда в анамнезi строком менше нiж 6 мiсяцiв до моменту включення в дослщження, гостре порушення мозкового кровообпу в анамнез^ наявнiсть сте-нокардп напруження III—IV функщонального класу або вазоспастично^ стенокардп, iнфекцiйнi та онкологiчнi захворювання, стани, що супрово-джуються ендогенною депреаею (чи наявнiстю депресивних сташв у амЧ), цукровий дiабет, ожи-рiння (iндекс маси тiла (1МТ) > 40 кг/м2), вираже-ш захворювання периферичних судин, синдром Рейно, стан тсля xiрургiчного втручання (менше вщ одного мiсяця), прийом стерощних та несте-рощних протизапальних засобiв, контрацептивiв, значнi псиxiчнi розлади, неможливють вiдмiнити попередню антигiпертензивну терапiю, участь в шшому дослiдженнi.
Пiсля семиденного перюду вщмши всix медика-ментозних засобiв пацiенти проходили початкове обстеження та розподiл на групи методом слших конвертiв залежно вiд призначеноi антигшертен-зивноi терапii. У кшщ перiоду вiдмiни оцiнювали повторно критерп включення в дослiдження. Якщо пащент вщповщав критерiям включення i не мав критерпв виключення, то вщбувалася рандомiзацiя пацiента за схемою, наведеною на рис. 1.
Уам патентам на початку та в кшщ лiкування проводили таю дослщження: вимiрювання маси тiла та зросту, розрахунок шдексу маси тiла. Дiа-гноз надлишковоi ваги тiла або ожиршня встанов-лювали вiдповiдно до критерпв ВООЗ (1997). Над-лишкову вагу тша встановлювали при значеннi 1МТ вiд 25 до 29,9 кг/м2, ожиршня I ступеня — 1МТ вiд 30 до 34,9 кг/м2, ожиршня II ступеня — 1МТ вщ 35 до 39,9 кг/м2, ожиршня III ступеня — 1МТ понад 40,0 кг/м2, проводили вимiрювання офюного САТ, ДАТ та ЧСС, добове мошторування АТ (ДМАТ), визначення швидкост поширення пульсовоi хви-лi по артерiяx еластичного (ШППХе) та м'язового (ШППХм) типiв, визначення центрального САТ, бiоxiмiчне дослiдження кровi (визначення рiвнiв калiю, натрiю, креатинiну, сечовоi кислоти, АЛТ, АСТ, бiлiрубiну, глюкози), визначали лiпiдний об-мiн, зокрема вмют загального холестерину (ХС), триглщерищв, холестерину лшопротешв висо^
щiльностi (ХС ЛПВЩ), холестерину лшопротешв низько! щiльностi (ХС ЛПНЩ), холестерину лшо-протешв дуже низько! щгльносп (ХС ЛПДНЩ), iндекс атерогенност (1А).
Вимiрювання офiсного САТ та ДАТ проводили на початку дослщження, тсля семиденно! (у разi необхщносп) вiдмiни всiх антигiпертензивних препарата та в кiнцi лiкування. Вимiрювали АТ у поло-женнi сидячи тричi з iнтервалом 1—2 хв. ЧСС визна-чали пiсля другого вимiрювання.
1ндекс маси тiла визначали за формулою:
1МТ = маса тыа/(ркт)2, кг/м2.
Методика добового мошторування apTepiaibro-го тиску. ДМАТ проводили за допомогою апаратiв АВРМ-04М ^рма «Медггек», Угорщина). При цьому вивчали такi показники: середньодобовий, денний, шчний систолiчний АТ, середньодобовий, денний, шчний дiастолiчний АТ, ЧСС. При аналiзi ДМАТ для САТ i ДАТ розраховували ш-декс часу, що характеризуе часове перевантаження тиском протягом доби та визначаеться як вщсоток вимiрiв АТ, що перевищуе 140/90 мм рт.ст. вдень i 120/80 мм рт.ст. вночi. Також визначали шдекс на-вантаження тиском (1П), що е площею м1ж кривою пщвищеного АТ та лшею границi норми, а також шдекс варiабельностi (СВ), який обчислювали як стандартне вщхилення величини АТ. Крiм того, за допомогою програмного забезпечення вираховува-ли добовий шдекс (Д1) —вiдсоток зниження нiчного АТ порiвняно з денним. Монiторування проводили в такому режимк у денний час — кожш 15 хвилин, уночi (з 22:00 до 6:00) — кожш 30 хвилин. Хворi вели звичайний спосiб життя з побутовими фiзичними й психоемоцiйними навантаженнями.
1ндекс часу (навантаження тиском) розраховували як вщсоток вимiрiв, що перевищують нормальнi показники. 1ндекс часу для систолiчного АТ вважа-еться нормальним, якщо вiн не перевищуе 20 %, а для дiастолiчного АТ — до 15 % (White, 1989). Дина-мжа шдексу навантаження тиском дае змогу ощни-ти адекватнiсть лiкування.
При ощнш добового ритму АТ нормальним вва-жаеться зменшення АТ вночi пщ час сну на 10—20 % порiвняно з денним перiодом. Стушнь нiчного зни-ження САТ та ДАТ, або добовий шдекс, розрахову-вали за формулою (окремо для САТ та ДАТ):
Д1 = (серАТд - серАТн) • 100 % / серАТд,
де серАТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), серАТн — середньошчний АТ (САТ чи ДАТ).
Оцшка добового ритму АТ:
а) нормальне зниження АТ вночi (dipper) — 1020 %;
б) недостатне зниження (non-dipper) — 0-10 %;
в) пщвищений стушнь Очного зниження (hyper-dipper) — понад 20 %;
г) стшке пщвищення АТ вночi (night-peaker) — нчний АТ бiльший вiд денного.
Доведено, що пщвищений АТ протягом ночi су-проводжуеться бiльшим ураженням оргашв-мше-ней (гiпертрофiя мiокарда, серцева недостатшсть, гломерулосклероз та ниркова недостатнiсть, рети-нопатiя та iнше). Тривалi спостереження показали, що хворi з порушеним добовим ритмом АТ (non-dipper), особливо жжшки, мають достовiрно бгльший рiвень серцево-судинних ускладнень.
Варiабельнiсть АТ е важливою детермiнантою ураження оргашв-мшеней. Крiм того, iснують не-прямi докази, що збiльшення варiабельностi АТ несприятливо впливае на число серцево-судинних ускладнень та смертшсть. Варiабельнiсть САТ та ДАТ розраховували як стандартне вщхилення вщ середнього значення, тобто як коефвдент варiа-бельностi середньо! величини САТ i ДАТ за добу, день, шч.
Бiохiмiчнi аналiзи виконувалися в сертифжо-ванiй в Украш лабораторп «Сшево». Визначали рiвень креатинiну, електролiтiв (калiю та натрш), глюкози, загального ХС, триглiцеридiв, ХС ль попротешв високо! щ1льност1, ХС лшопротешв низько! щшьносп, ХС лшопротешв дуже низько! щгльносп сироватки кровь Клiренс креатинiну, що вщображае ШКФ, розраховували за формулою Cockroft — Gault.
Ми оцiнювали вплив терапп на показники еректильно! функцп в чоловтв за допомогою анкети М1ЕД (Мiжнародний iндекс еректильно! дисфункцп).
ус1 перерахованi вище кл1н1чн1, лабораторнi та функцюнально-д!агностичш обстеження проводили на початку дослщження та в к1нц1 перюду лiкування.
кл1н1чну ефективнiсть лiкування оцшювали шляхом пор1вняння динамiки клшжо-лаборатор-них та функцiонально-дiагностичних показникiв у хворих на початку та в кшщ лiкування.
Статистичну обробку результатiв проводили тсля створення баз даних у системах Microsoft Excel. ус1 статистичш розрахунки проводили за допомогою програми SPSS 21. Достов!ршсть р1зниц1 серед-н1х м1ж групами визначалася методом незалежного t-тесту для середшх. пор1вняння динамiки показ-ниюв на етапах лiкування проводили за допомогою парного двовиб!ркового t-тесту для середнк. Коре-ляц1йний аналiз проводили тсля визначення характеру розподшу за Spearman.
Результати
Середнiй в1к хворих становив 55,85 ± 2,09 року. Середня маса тiла становила 87,30 ± 2,77 кг. Серед-н1й 1МТ — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Середнi цифри офю-ного САТ та ДАТ на початку дослщження становили 155,90 ± 1,63 мм рт.ст. та 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. вщ-пов1дно. Середня офiсна ЧСС — 71,40 ± 1,29 уд/хв. Середш р1вн1 АТ при амбулаторному монггоруван-н1 становили для САТ 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., для
Таблиця 1. Кл'/шко-демограф'/чна характеристика пащенпв на початку досл'1дження (M ± m)
Показники n = 40
Чоловки/жшки, n (%) 22 (55)/18 (45)
BiK, роки 55,8 ± 2,1
Тривалють АГ, роки 5,4 ± 0,8
1МТ, кг/м2 29,4 ± 0,6
Офюний АТ, мм рт.ст. 155,9 ± 1,6
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 92,6 ± 1,4
ЧСС, уд/хв 71,4 ± 1,3
Середньодобовий САТ, мм рт.ст. 139,4 ± 1,5
Середньодобовий ДАТ, мм рт.ст. 82,5 ± 1,8
Середньодобова ЧСС, уд/хв 71,4 ± 1,3
ПалЫня, n (%) 3 (7,5)
Алкоголь, n (%) 7 (17,5)
Загальний холестерин, ммоль/л 5,2 ± 0,2
Триглщериди кров^ ммоль/л 1,5 ± 0,1
Глюкоза кров^ ммоль/л 5,7 ± 0,1
1нсулЫ кров^ мкОд/мл 12,4 ± 0,8
НОМА, ум.од. 3,24 ± 0,30
Центральний САТ, мм рт.ст. 138,4 ± 0,3
ШППХе, м/с 10,5 ± 0,4
ШППХм, м/с 9,5 ± 0,3
А1х, % 27,0 ± 2,3
Калiй, ммоль/л 4,58 ± 0,07
Натрм, ммоль/л 142,4 ± 0,6
Креатинiн кровi, мкмоль/л 82,8 ± 2,0
^ренс креатинiну, мл/хв 94,2 ± 1,5
АСТ, Од/л 22,3 ± 1,2
АЛТ, Од/л 24,2 ± 2,2
С-реактивний бток, мг/л 2,68 ± 0,41
ДАТ — 82,47 ± 1,84 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 71,38 ± 1,32 уд/хв. Основш клГнГко-демографГчнГ показники пащенпв поданГ в табл. 1.
Виконано аналГз структури призначення тера-пГ1. На початку 95 % хворих приймали монотерапГю у виглядГ ХГпотелу (телмГсартану) 40 або 80 мг один раз на добу. Через 24 тижш 35 % пащенпв залиши-лися на монотерапГ!, останнГ 65 % приймали подвш-ну комбГновану терапГю ХГпотелом (телмюартаном) 40—80 мг Гз СемлопГном (S-амлодитном) 2,5—5 мг або потрГйну — з додаванням гГдрохлортГазиду (ГХТ) 12,5 мг один раз на добу. Даш наведет на рис. 2, 3.
На фот терапГ! ХГпотелом у загальнш груш зниження офГсного АТ на етапах 14 дшв, 4 тижш, 8 тижшв та 24 тижш становило 14,0/7,7 мм рт.ст., 22,0/10,7 мм рт.ст., 25,5/13,5 мм рт.ст., 26,8/12,3 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для всгх значень. Даш наведет на рис. 4.
Для ефективного зниження АТ необхвдний пд-бГр найбгльш ефективних схем лГкування. Для досяг-нення цГльового рГвня АТ у пащенпв з АГ зазвичай необх1дне призначення комбшовано! терапГ!. Вщпо-вщно до сучасних рекомендацГй з лГкування АГ бГль-шГсть пащенпв потребують 2 або бгльше лжарських засобГв для досягнення цГльових рГвшв АТ. При рГвнГ офГсного АТ 160/100 мм рт.ст. i вище рекомендовано вГдразу починати лГкування з комбГновано! анти-гшертензивно! терапГ!. ТакГ висновки були зробленГ на основГ результатГв багатьох клГнГчних дослщжень, що продемонстрували необхщшсть комбГновано! терапГ! [17, 18]. Комбшац1я антигГпертензивних пре-паратГв Гз взаемодоповнюючою дГею пщвищуе ефек-тивнГсть та переносимГсть лГкування порГвняно з ви-сокими дозами, що застосовуються при монотерапГ!, сприяе зменшенню дозозалежних побГчних реакцГй, що спостерГгалися при монотерапГ! високих доз, та синерпзму плейотропних ефектГв препаратГв.
Ми проаналГзували динамГку офГсного САТ окремо в пащенпв, яю приймали монотерапГю Xi-потелом, та в тих, яю приймали ХГпотел у комбь
2 2
40
30
20
10
0-м
Початок
3 2
16
19
16
80 мг + ГХТ
80 мг + 2,5 мг + ГХТ
80 мг + 5мг+ГХТ
80 мг + 5 мг
80 + 2,5 мг
40 мг + 5 мг
40 мг + 2,5 мг
80 мг моно
40 мг моно
1 мю.
2 мю. 24 тижн
Рисунок 2. Структура призначення моно-та комбновано)' терапП' у в'щсотках
Рисунок 3. Структура призначення моно-та комбновано)' терапП' в абсолютних значеннях
0
21
0
нацИ i3 Семлопiном або ГХТ. На фон монотерапИ Хшотелом зниження офiсного САТ на етапах 14 дшв, 4 тижнi, 8 тижшв та 24 тижнi становило 14,0; 24,7; 25,8; 26,7 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для Bcix значень. Аналогiчнi дан були отриманi й на фош комбшовано! терапИ. Так, зниження офюного САТ на етапах 14 дшв, 4 тижш, 8 тижнiв та 24 тижн становило 14,3; 18,4; 24,1; 25,7 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вах значень. Даш наведен на рис. 5.
Отже, можна стверджувати, що застосування Хiпотелу (телмiсартану) як монотерапИ або в комбь нацИ iз Семлопiном (S-амлодипiном) було ефектив-ним у зниженн офiсного АТ починаючи з 14-го дня терапИ та протягом 6 мюяшв лiкування.
Ми оцшили динамiку АТ при добовому мошто-руваннi. Данi наведенi на рис. 6, 7 та в табл. 2. Нами вщ^чено значне та достовiрне зниження АТ як за весь перюд, так i за денний та шчний перюди. Так, зниження артерiального тиску при добовому мош-торуваннi на фош прийому Хшотелу через 24 тижш лжування становило за всю добу 15,7/9,3 мм рт.ст., за денний перюд — 15,3/9,2 мм рт.ст., за шчний перюд — 15,4/8,7 мм рт.ст. (р < 0,05) для вах значень. ЧСС достовiрно не змшилася: за всю добу ЧСС зменшилася на 1,55 уд/хв, за денний перюд — на 1,4 уд/хв, за шчний перюд — на 1 уд/хв. Достовiр-но знизився пульсовий АТ — як за всю добу, так i за денний та нчний перюди (табл. 2). Також знизився достовiрно й максимальний САТ за всю добу, за денний та шчний перюди. За шчний перюд знизився достовiрно й максимальний ДАТ та максимальний пульсовий АТ. Значним та достовiрним було зниження шдекав площi для САТ та ДАТ за всю добу, за денний та шчний перюди, що свщчить про добрий антигшертензивний ефект Хшотелу або при монотерапИ 40—80 мг, або в комбшацИ iз Семлош-ном 2,5—5 мг на добу.
При аналiзi даних добового мошторування на фош монотерапИ Хшотелом зниження САТ становило на еташ 8 тижшв за весь перюд 16,1 мм рт.ст., за денний перюд — 17,2 мм рт.ст., за шчний перюд — 14,5 мм рт.ст. На еташ 24 тижш зниження САТ при добовому мошторуванш становило 17,6; 19,6 та
Рисунок 4. Динамка офсного САТ, ДАТ у всй rpyni пац'1ент1в як при монотерапп Хпотелом, так i при застосуванн комбшацп Хпотел плюс Семлопн
Рисунок 5. Динамка офсного САТ при моно-та комбнованй терапп
15,3 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для уск значень. При аналiзi даних добового мошторування на фош комбшовано! терапИ Хшотелом iз Семлошном зниження САТ становило на еташ 8 тижшв за весь перюд 7,4 мм рт.ст., за денний перюд — 7,6 мм рт.ст., за шчний перюд — 3,9 мм рт.ст. (р < 0,05). На еташ 24 тижш зниження САТ при добовому монггоруванш становило 8,5; 8,0 та 5,4 мм рт.ст. (р < 0,05) для всьо-го перюду, денного та Очного перюду вщповщно.
24 години ■ День
Hi4
САТ 2 мюяш
САТ 6 мюяшв
ДАТ 2 мюяц
ДАТ 6 мюяцв
— р < 0,05 порiвняно з початком
Рисунок 6. Динамка АТ при ДМАТ у цлому по груш
24 години ■ День
Hi4
Монотерашя
САТ 8 тиж. САТ 24 тиж.
Комбшашя
САТ 8 тиж. САТ 24 тиж.
-5
-10
-15
-20
-25
т- eg ILO
СО К
со со |со с-" сп 1ш
,.J. J
— р < 0,05 порiвняно з початком
Рисунок 7. Динамка САТ при добовому мошторуванш на фош монотерапп Хпотелом та прийому комбнацп'Хпотелу i3 Семлопном
й
Таблиця 2. Показники ДМАТ у пац'1ент'т на початку та через 24 тижн лкування в цлому по груп'1 (М ± m)
Показник На початку лкування (n = 40) 24 тижж (n = 40)
САТ24, мм рт.ст. 139,37 ± 1,49 123,75 ± 1,54*
ДАТ24, мм рт.ст. 82,47 ± 1,84 73,39 ± 1,19*
ПАТ24, мм рт.ст. 56,63 ± 1,47 50,34 ± 1,43*
Max САТ24, мм рт.ст. 179,93 ± 2,58 167,46 ± 2,83*
Max ДАТ24, мм рт.ст. 115,93 ± 2,92 111,21 ± 2,60
Max ПАТ24, мм рт.ст. 86,41 ± 2,17 81,80 ± 2,33
ЧСС24, уд/хв 71,38 ± 1,32 69,83 ± 1,11
Max ЧСС24, уд/хв 115,45 ± 5,79 114,31 ± 4,98
Min ЧСС24, уд/хв 54,90 ± 1,20 52,28 ± 0,83
СВ САТ24, мм рт.ст. 16,58 ± 0,62 15,78 ± 0,53
СВ ДАТ24, мм рт.ст. 12,77 ± 0,46 12,70 ± 0,41
СВ ПАТ24, мм рт.ст. 11,30 ± 0,41 10,06 ± 0,36
Д1 САТ, % 11,20 ± 1,20 10,67 ± 1,04
Д1 ДАТ, % 15,50 ± 1,52 14,90 ± 1,24
1П САТ24, мм рт.ст. • год 205,32 ± 20,30 56,30 ± 7,47*
1П ДАТ24, мм рт.ст. • год 94,25 ± 14,66 23,94 ± 3,53*
День САТ, мм рт.ст. 144,51 ± 1,39 129,11 ± 1,68*
День ДАТ, мм рт.ст. 87,08 ± 1,90 77,81 ± 1,24*
День ПАТ, мм рт.ст. 57,43 ± 1,49 51,30 ± 1,48*
Max День САТ, мм рт.ст. 179,85 ± 2,59 167,21 ± 2,88*
Max День ДАТ, мм рт.ст. 115,20 ± 2,94 111,76 ± 2,58
Max День ПАТ, мм рт.ст. 86,00 ± 2,15 81,15 ± 2,34
День ЧСС, уд/хв 75,76 ± 1,39 74,36 ± 1,09
Max День ЧСС, уд/хв 115,05 ± 5,81 115,47 ± 4,74
Min День ЧСС, уд/хв 58,15 ± 1,26 54,53 ± 0,90
День СВ САТ, мм рт.ст. 15,21 ± 0,56 14,54 ± 0,51
День СВ ДАТ, мм рт.ст. 11,39 ± 0,44 12,14 ± 0,42
День СВ ПАТ, мм рт.ст. 11,87 ± 0,48 10,48 ± 0,42
День 1П САТ, мм рт.ст. • год 187,36 ± 18,76 51,47 ± 8,15*
День 1П ДАТ, мм рт.ст. • год 105,29 ± 15,73 31,98 ± 4,80*
Hi4 САТ, мм рт.ст. 128,64 ± 2,07 113,53 ± 1,48*
Hi4 ДАТ, мм рт.ст. 73,70 ± 1,99 65,22 ± 1,27*
Hi4 ПАТ, мм рт.ст. 54,96 ± 1,56 48,31 ± 1,42*
Max Hi4 САТ, мм рт.ст. 153,53 ± 2,54 136,31 ± 2,50*
Max Hi4 ДАТ, мм рт.ст. 92,25 ± 2,55 81,33 ± 1,88*
Max Hi4 ПАТ, мм рт.ст. 71,81 ± 2,32 63,00 ± 1,90*
Hi4 ЧСС, уд/хв 62,62 ± 1,47 61,62 ± 1,18
Max Hi4 ЧСС, уд/хв 75,45 ± 2,35 74,13 ± 3,00
Min Hi4 ЧСС, уд/хв 55,40 ± 1,21 54,05 ± 0,75
Hi4 СВ САТ, мм рт.ст. 13,11 ± 0,73 11,71 ± 0,62
Hi4 СВ ДАТ, мм рт.ст. 10,09 ± 0,56 9,05 ± 0,45
Hi4 СВ ПАТ, мм рт.ст. 8,37 ± 0,55 7,53 ± 0,44
Hi4 1П САТ, мм рт.ст. • год 250,53 ± 32,82 65,64 ± 10,94*
Hi4 1П ДАТ, мм рт.ст. • год 67,74 ± 17,97 10,36 ± 2,13*
Примтки: * — достов'рн'сть порiвняно з початком (р < 0,05); 24 — значення показника за добу; ПАТ — пуль-совий артерiальний тиск; Max — максимальне значення показника; Min — мЫмальне значення показника; СВ — стандартне в '1дхилення.
Рiзницю в зниженнi АТ при добовому мошторуван-нi на фош моно- та комбшовано! терапИ можна по-яснити тим, що при комбшованш терапИ пацieнти мали вищий рiвень АТ iз самого початку, вш гiрше пщдавався л^ванню, що й потребувало призначен-ня комбшовано! антигшертензивно! терапИ.
Досягнення цшьового рiвня АТ при офiсному вимiрюваннi становило в цiлому по груш 80 %, при монотерапИ Хшотелом у вах 100 % пащенпв було досягнуто цiльовий рiвень АТ, при комбшованш терапп Хшотел плюс Семлотн — у 72 % па-цieнтiв. При добовому мошторуванш досягнення цшьового АТ у щлому по груш становило 90 %, при монотерапИ Хшотелом — 93 %, а при комбь нацИ Хшотелу iз Семлопiном — 80 % пашен™. Бiльш низью показники в досягненнi цiльового рiвня АТ на фонi комбшовано! терапп можна по-яснити тим, що ш пацiенти мали бiльш високий рiвень АТ, а тому прше шддавались терапш Данi наведенi на рис. 8, 9.
Нами не вiдмiчено достовiрноï динамiки лабора-торних показникiв протягом 24 тижнiв л^вання. Данi наведенi в табл. 3.
Таблиця 3. Динамiка лабораторних показниюв через 24 тижн лкування
Лабораторн1 показники До л1кування (n = 40) 24 тижж (n = 40) Р
Загальний холестерин, ммоль/л 5,2 ± 0,2 5,1 ± 0,2 0,74
Триглщериди, ммоль/л 1,53 ± 0,11 1,49 ± 0,10 0,77
ЛПВЩ, ммоль/л 1,34 ± 0,06 1,36 ± 0,05 0,32
ЛПНЩ, ммоль/л 3,6 ± 0,2 3,4 ± 0,2 0,60
ЛПДНЩ, ммоль/л 0,53 ± 0,03 0,50 ± 0,03 0,19
1А, ум.од. 3,1 ± 0,2 2,9 ± 0,2 0,45
К+, ммоль/л 4,58 ± 0,07 4,55 ± 0,06 0,56
Креатин1н, мкмоль/л 82,79 ± 2,04 81,00 ± 2,85 0,54
ШКФ, мл/хв 94,17 ± 1,53 91,50 ± 1,73 0,51
Рисунок 8. Досягнення цшьового р'/вня офсного АТ через 24 тижн
У цтому по rpyni
Монотератя
КомбЫа^я
Досягнуто
Не досягнуто
Рисунок 9. Досягнення цльового р '1вня АТ при добовому монiторуваннi через 24 тижн
Ми оцiнювали вплив терапН в групах спостере-ження на показники еректильно! функцН в чоло-bîkîb за допомогою анкети М1ЕД. У дослiдженнi Р. Aranda 3i спiвавт. у 2130 чоловiкiв з АГ вивчали поширешсть ЕД та встановили, що 45,8 % чоловЫв з АГ мали ЕД [5]. У дослщженш M. Doumas 3i ст-вавт. порiвнювали поширенiсть еректильно! дисфункций в гiпертензивних та нормотензивних чоло-вiкiв та встановили, що поширешсть ЕД у чоловЫв з АГ була 35,2 %, а в нормотензивних чоловтв — 14,1 % [9]. Деяю дослщження показують, що ше-мiчна хвороба серця та ЕД мають загальш фактори ризику. Так, у дослщженш A. Greenstein зi спiвавт. ЕД корелювала з кiлькiстю закритих коронарних ар-терiй [12]. В основi еректильного збудження лежить вивiльнення оксиду азоту. Тому вс чинники, що впливають на вившьнення NO, можуть сприяти по-кращенню еректильно! функцН в чоловiкiв [9]. Тому ми виршили дослщити, яким чином телмюартан у монотерапН або застосування комбшацН з амлоди-пiном впливае на стан еректильно! функцИ в чоло-вiкiв. Данi наведенi в табл. 4. Нами не було виявлено достовiрних змiн еректильно! функцИ в чоловЫв, якi брали участь у нашому дослiдженнi.
Нами не вiдмiчено серйозних побiчних реак-цiй при прийомi Хiпотелу як при монотерапИ, так i в комбшацИ iз Семлопiном. Лише в 1 патента (2,5 %) через 1 мюяць лiкування при монотерапИ Хiпотелом 80 мг на добу виникли сонливють, запа-морочення, бiль в очах, вщчуття онiмiння в поти-лищ, що було пов'язано з неадекватним контролем АТ через 1 мюяць терапИ. Цiльовий рiвень АТ було досягнуто через 2 мюящ л^вання пiсля додавання Семлопiну 5 мг.
Обговорення
Дане дослвдження показало, що при прийомi 40—80 мг телмюартану (Хiпотел) як монотерапИ або в комбшацИ iз S-амлодипiном (Семлопiн) 2,5—5 мг ефективно знижувався АТ як при офю-ному вимiрюваннi, так i при добовому мотто -
Таблиця 4. Показники еректильноУ функци в rpyni лкування в чоловЫв
Показники, бали Група терашУ (n = 22)
На початку У кiнцi Р
Еректильна фунщя 22,62 ± 1,39 23,82 ± 1,26 НД
Оргазм 7,57 ± 0,49 8,64 ± 0,46 НД
Задоволення статевим актом 9,81 ± 0,63 11,14 ± 0,64 НД
Лiбiдо 7,00 ± 0,34 7,91 ± 0,35 НД
Загальне задоволення 7,14 ± 0,38 8,00 ± 0,36 НД
Прим'пка: НД — недостовiрно.
руванш. Переваги телмюартану в забезпеченш тривалого антигшертензивного ефекту протягом доби були продемонстроваш в численних клжч-них дослщженнях, вони доводять позитивнi анти-гшертензивш ефекти телмiсартану. У дослщжен-ш PRISMA I та II проводили порiвняння впливу телмiсартану 80 мг та рамшрилу 40 мг на рiвень ранкового пiдйому АТ у пащенпв i3 м'якою та по-мiрною АГ за даними добового мошторування АТ. Було доведено, що телмюартан у дозi 80 мг на добу ефектившше знижував АТ, н1ж рамiприл 40 мг на добу. У дослвдженш G. Barkis (2002) телмюартан продемонстрував кращий контроль АТ у шчний та в ранковий час в останш 6 годин перед прийомом наступно! дози препарату [11].
Метааналiз ABPM довiв переваги телмiсартану в зниженнi ранкового тдйому систолiчного АТ. Було дослвджено 108 пацieнтiв з АГ, яким при-значався телмiсартан у монотерапп або в комбь нац11 з амлодитном у ранковий або вечiрнiй час. Пацieнти були подiленi на 4 групи. ДМАТ було проведено на початку та через 8 тижшв лжу-вання. У кшщ лжування зниження САТ/ДАТ за даними добового мошторування в групах стано-вило 29,94/16,32 мм рт.ст., 31,37/18,35 мм рт.ст., 29,49/17,30 мм рт.ст. та 25,80/15,51 мм рт.ст. i не вiдрiзнялося мiж групами. Використання комбь нац11 телмiсартану з амлодитном як у ранковий час, так i у веч1рн1 години однаково ефективно знижувало АТ, а вар1абельнють АТ була меншою при прийом1 комбшацИ телм1сартану та амлоди-тну у веч1рн1 години [20].
Телмюартан не тгльки забезпечуе ефективний контроль АТ протягом 24 годин, а й мае органо-протекторш властивост1 та знижуе серцево-су-динний ризик у пащенлв з АГ. Так, у 5-р1чному досл1дженн1 ONTARGET (3,5—6 рок1в) вивчали розвиток серцево-судинних подш у пац1ент1в високого ризику, як1 приймали телм1сартан, по-р1вняно з хворими, яким призначався рамшрил або 1х комбшацп. Уперше було доведено, що блокатори рецептор1в анг1отензину II (телмь сартан) так само ефективш, як i 1нг1б1тори АПФ (рамшрил) у зниженш ризику серцево-судинних ускладнень. У телмюартану була краща перено-сим1сть пор1вняно з рамiприлом. У дослщженнях INNOVATION, DETAIL, TRENDY, VIVALDI був доведений нефропротекторний ефект телмюартану [6-8, 10, 15, 23].
У дослщженш INNOVATION телмюартан запо-бпав прогресуванню мжроальбумшурИ в нормотензивних пащенпв 1з цукровим д!абетом 2-го типу в ЯпонИ. Телмюартан був безпечним та добре пе-реносився патентами [15]. У дослщженш DETAIL продемонстровано, що телмюартан добре конт-ролював артерiальний тиск та зменшував прогре-сування протешурИ в пащенпв 1з дiабетичною не-фропапею. Порiвнювали вплив прийому 40-80 мг телмюартану та 10-20 мг еналаприлу на частоту ви-
никнення ниркових подiй у пащенпв i3 цукровим дiабетом 2-го типу та м'якою й помiрною АГ з наивною альбумiнурieю. Нефропротекторний ефект обох препаратiв був порiвнянний та асоцiювався 3i зменшенням кiлькостi летальних випадкiв [6]. У дослщженш TRENDY вивчали вплив телмюар-тану порiвняно з рамiприлом на рiвень адипонек-тину та ендотелiальну функцiю ниркових судин у пащенпв i3 цукровим дiабетом 2-го типу без альбу-мшурп. Рiвень адипонектину обернено корелював iз рiвнем АТ у пащенпв iз ЦД 2-го типу. Доведено, що ендотелiальна функцiя, яка була оцiнена за р1в-нем оксиду азоту, покращувалася тсля блокади ре-нiн-ангiотензиновоï системи [8, 23]. У дослщженш VIVALDI вивчали вплив телмюартану порiвняно з валсартаном на рiвень протешурИ в пащенпв з АГ та цукровим дiабетом 2-го типу з нефропатieю. Доведено однаковий нефропротекторний ефект щодо впливу на протешурш в телмюартану й валсартану та на рiвень ШКФ протягом 12 мiсяцiв. Бшьший ренопротекторний ефект спостерiгався в пащенпв iз кращим контролем АТ. Не було достовiрних змiн рiвня С-реактивного бшка в обох групах через 12 мюящв [7, 10].
Також визначен новi показання для телмюар-тану бвропейською агенцieю з лжарських засобiв для лiкування iшемiчноï хвороби серця, шсульту, захворювань периферiйних артерш, ЦД 2-го типу для зниження серцево-судинного ризику. У до-слщженш АТТЕМРТ-CVD, що тривало 3 роки, телмюартан порiвняно з iншими антигшертензив-ними препаратами достовiрно знижував стввщно-шення альбумiн/креатинiн сечi, впливав на рiвень натрiйуретичного пептиду кровi, яю е незалежни-ми факторами ризику розвитку серцево-судинних подш [2, 19].
У дослщженш ARAMIS вивчали вплив телмюар-тану 20, 40 i 80 мг у 1039 пащенпв з iзольованою АГ порiвняно з ГХТ 12,5 мг або плацебо. ус1 дози телмь сартану були ефективш в зниженнi АТ та пор1внян-нi з ГХТ 12,5 мг, а переносимють телмiсартану була порiвнянною з плацебо. Зниження САТ при прийо-мi в дозi 20 мг телмiсартану становило через 4 тижш терапИ 15,6 мм рт.ст., а 40 мг телмюартану — 17,9 мм рт.ст., 80 мг телмюартану — 16,9 мм рт.ст. На фош ГХТ 12,5 мг зниження САТ становило 15,7 мм рт.ст. Досягнення щльового р!вня САТ становило 46,6 % при прийом! 20 мг телмюартану, 51,7 % — при при-йом1 40 мг телмюартану, 53,9 % — при прийом! 80 мг телмюартану та 42,7 % — при прийом! ГХТ 12,5 мг, що достов!рно менше пор!вняно з телмюартаном 80 мг [16].
6.П. Свiщенко з1 спiвавт. вивчали метабол!ч-н1 та органопротекторнi властивостi телмюартану в 30 пащенпв з артерiальною гшертенз!ею протягом 6 м1сяц1в. Так, зниження середньодобових показниюв для САТ вщбувалося з 148,3 ± 2,5 мм рт.ст. до 134,9 ± 2,5 мм рт.ст., а для ДАТ — з 87,6 ± 1,8 мм рт.ст. до 79,7 ± 1,3 мм рт.ст. (р < 0,05),
досягнення щльових р!вшв АТ спостерпалось у 73 % пащенпв. У пацiентiв 1з зниженою швидкю-тю клубочковоï фшьтрацИ — менше вщ 60 мл/хв на фош прийому телмюартану вщбулося достов!рне пiдвищення ШКФ [1].
У 2002—2003 роках в Укра'т було проведе-не перше вiдкрите багатоцентрове дослвдження з вивчення ефективностi та безпечносп орип-нального телмiсартану в пащенпв ¡з р1зним сту-пенем тдвищення АТ. 490 пацiентiв з АГ були включен в 3-мiсячне дослвдження. Телмiсартан призначався в початковiй доз1 40 мг один раз на добу з наступним збшьшенням дози при необ-х1дност1 до 80 мг (середня добова доза станови-ла 75 мг). Якщо монотератя була неефектив-ною, п1сля 4-го тижня додавали ГХТ. Середнiй в1к хворих становив 54,70 ± 0,56 року, середш цифри оф1сного САТ — 176,8 ± 1,27 мм рт.ст., ДАТ — 104,00 ± 0,65 мм рт.ст. Через 3 мюящ се-редне зниження САТ становило 32,6 мм рт.ст., ДАТ — 18 мм рт.ст., ЧСС — 7,3 уд/хв (p < 0,001). Щльовий рiвень АТ (< 140/90 мм рт.ст.) було до-сягнуто в 76,4 % пашенлв. Було зареестровано тшьки 3 (0,54 %) випадки по61чних реакцш у ви-гляд1 головного болю, свербшня шк1ри та дiареï. За даними лггератури, переносимiсть телмiсарта-ну порiвнюеться з такою в плацебо. Юлькють па-цiентiв, у яких вдавалося досягти щльового р1вня АТ на фош прийому телмюартану, коливаеться вад 43 до 82 % [4].
У 2006—2007 роках нами було проведене досль дження порiвняльноï ефективносп оригiнального телмiсартану та фозиноприлу в пащенпв ¡з м'якою та пом1рною АГ й метаболiчним синдромом. Були обстежеш 73 пацiенти з АГ та метаболiчним синдромом. Зменшення артерiального тиску як при офюному вимiрюваннi, так i при добовому мош-торуваннi п1сля 6 мюящв лiкування було достов1р-ним, але не в1др1знялося в групах пащенпв. Так, зменшення офюного САТ становило 28 мм рт.ст. при лжуванш телмюартаном та 27,5 мм рт.ст. при лжуванш фозиноприлом, зменшення офюного ДАД становило 11,5 та 12,2 мм рт.ст. вщповщ-но. Зменшення середньодобового САТ становило 17,41 та 16,44 мм рт.ст. на фош лжування телмь сартаном та фозиноприлом вщповщно, ДАТ змен-шилось на 9,94 та 10,10 мм рт.ст. вщповщно. Змши варiабельностi артерiального тиску та ЧСС в обох групах були недостовiрними. Отже, ми бачимо, що ефективнють генеричного телмюартану (Хшотел) в нашому дослiдженнi порiвнянна з ефективнiстю оригiнального телмiсартану [3].
Висновки
1. Телмюартан (Хiпотел) ефективно знижуе ар-терiальний тиск як при офюному вимiрюваннi, так i при добовому мошторуванш протягом 24 тижшв лiкування в пацiентiв ¡з м'якою та пом1рною артерi-альною гiпертензiею.
20
Артер1апьна rinepTeH3in, p-issN 2224-1485, e-issn 2307-1095
№ 1(51)^2017
2. На фонi терапи Хiпотелом у загальнiй групi зниження офiсного АТ на етапах 14 дшв, 4 тижнi, 8 тижшв та 24 тижнi становило 14,0/7,7 мм рт.ст., 22,0/10,7 мм рт.ст., 25,5/13,5 мм рт.ст., 26,8/12,3 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вах значень.
3. На фон монотерапп Хiпотелом зниження офюного САТ на етапах 14 дшв, 4 тижш, 8 тижнiв та 24 тижш становило 14,0; 24,7; 25,8; 26,7 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для уах значень.
4. На фош комбшованог терапи Хшотелом iз Семлопiном зниження офюного САТ на етапах 14 дшв, 4 тижш, 8 тижшв та 24 тижш становило 14,3; 18,4; 24,1 i 25,7 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05) для вск значень.
5. Зниження артерiального тиску при добово-му мошторуванш на фош прийому Хшотелу через 24 тижш л^вання становило за весь перюд 15,7/9,3 мм рт.ст., за денний перюд — 15,3/9,2 мм рт.ст., за шчний перюд — 15,4/8,7 мм рт.ст. (р < 0,05) для вск значень.
6. Досягнення цгльового АТ при офюному ви-мiрюваннi становило 80 %, при добовому мошторуванш — 90 %. При монотерапп Хшотелом досягнення цгльового АТ становило 100 % при офюному вимiрюваннi та 93 % при добовому мошторуванш, при комбшованш терапп досягнення цгльового АТ становило 72 % при офюному вимiрюваннi та 80 % — при добовому мошторуванш
7. Частота розвитку побiчних реакцш становила 2,5 %.
8. Хшотел як у монотерапп, так i в комбшацп iз Семлотном добре переносився хворими.
Отже, можна стверджувати, що телмiсартан (Хг-потел) як монотератя або в комбшацп iз Б-амло-дипiном (Семлопiн) при призначент в пацieнтiв з АГ м'якого та помiрного ступеня дозволяе ефективно знижувати як офiсний АТ, так i АТ протягом 24 годин та може покращувати прогноз у пащенпв з АГ.
Конфлжт штерес1в. Не заявлений.
Список лператури
1. Свщенко 6.П., Мщенко Л.А., Мхтарян Л.С. та т. Метаболiчнi та органопротекторш властивостi телмкар-тану в пацieнтiв iз гтертошчною хворобою // Артерiальна гтертензы. — 2014. — № 6. — С. 33-38.
2. Селюк М.Н. Телмисартан в лечении артериальной гипертензии: мы можем позволить себе лучшее // Здоров'я Украгни. — 2016. — № 5. — С. 45.
3. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л. Антигипертензивная эффективность и безопасность телмисартана (микардиса) при артериальной гипертензии: первые результаты проспективного многоцентрового исследования в Украине//Украгн-ський кардiологiчний журнал. — 2003. — № 5. — С. 43-50.
4. аренко Ю.М., Рековець О.Л. Лжування артерiальноi гтертензи та метаболiчних порушень: значення подвшного ефекту телмкартану для профшактики розвитку цукрово-го дiабету//Лжи Украгни. — 2005. — № 4. — С. 1-7.
5. Aranda P., Ruilope L.M., Calvo C. et al. Erectile dysfunction in essential arterial hypertension and effects of sildenafil: results of a Spanish national study // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17(2). — P. 139-145.
6. Barnett A.H. Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study // Acta Diabetol. — 2005. — Vol. 42, Suppl. 1. — S42-49.
7. Böger R.H., Schwedhelm E, Maas R., Quispe-Bra-vo S, Skamira C. ADMA and oxidative stress may relate to the progression of renal disease: rationale and design of the VIVALDI study // Vasc. Med. — 2005. — Vol. 10, Suppl. 1. — S. 97-102.
8. Delles C., Raff U., Mimran A et al. Effects of telmisartan and ramipril on adiponectin and blood pressure in patients with type 2 diabetes (TRENDY) // Am. J. Hypertens. — 2008. — Vol. 21(12). — P. 1330-1336.
9. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Factors affecting the increased prevalence of erectile dysfunction in Greek hypertensive compared with normotensive subjects// J. Androl. — 2006. — Vol. 27(3). — P. 469-477.
10. Galle J., Schwedhelm E, Pinnetti S., Böger R.H., Wanner C.; VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angioten-sin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy // Nephrol. Dial Transplant. — 2008 — Vol. 23(10) — P. 31743183.
11. Gosse P., Schumacher H. Effect of telmisartan vs. ramipril on dipping status and blood pressure variability: pooled analysis of the PRISMA studies//Hypertens. Res. — 2014. — Vol. 37(2). — P. 151-157.
12. Greenstein A, Chen J., Miller H. et al. Does severity of ischemic coronary disease correlate with erectile function? // Int. J. Impot. Res. — 1997. — Vol. 9(3). — P. 123-126.
13. Kintscher U., Lyon C.J., LawR..E. Angiotensin II, PPAR-gamma and atherosclerosis//Front. Biosci. — 2004. — Vol. 1. — P. 359-369.
14. Kota B.P., Huang T.H., Roufogalis B.D. An overview on biological mechanisms of PPARs // Pharmacol. Res. — 2005. — Vol. 51. — P. 85-94.
15. MakinoH,HanedaM,Babazono T. etal. INNOVATION Study Group. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of The Incipient to Overt: Angiotensin IIBlocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy (INNOVATION) study//Hypertens. Res. — 2008 — Vol. 31(4). — P. 657-664.
16. Manolis A.J., Reid J.L., de Zeeuw D., Murphy M.B., Seewaldt-Becker E., Köster J.; ARAMIS Study Group. Angiotensin IIreceptor antagonist telmisartan in isolated systolic hypertension (ARAMIS) study: efficacy and safety of telmisartan 20, 40 or 80 mg versus hydrochlorothiazide 12.5 mg or placebo // J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22(5). — P. 1033-1037.
17. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 25. — P. 11051187.
ШШЧШ ДОСЛIДЖЕHHЯ I CLINICIAL RESEARCHES
18. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reap-paraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hy-pertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 2121-2158.
19. Ogawa H, Soejima H, Matsui K. et al.; ATTEMPT-CVD investigators. A trial of telmisartan prevention of cardiovascular diseases (ATTEMPT-CVD): Biomarker study // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2016 - Vol. 23(9) - P. 913-921
20. Peng G.C., Wang Y.F., Xiao Y. et al. Blood pressure lowering efficacy of telmisartan and amlodipine taking on the morning or at bedtime: ABPMresults//Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2013 - Vol. 41(6) - P. 484-487.
21. Raji A., Seely E.W., Bekins S.A. et al. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients//Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 172-178.
22. Schiffrin E.L., Amiri F., Benkirane K.., Iglarz M., Diep Q.N. Peroxisome proliferator-activated receptors: vascular and cardiac effects in hypertension // Hypertension. - 2003. -Vol. 42. - P. 664-668.
23. Schmieder R.E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning ofthe cardiovascular continuum? (TRENDY) // J. Hypertens. Suppl. - 2006. - Vol. 24(2). - S31-35.
24. Schupp M., Janke J., Clasen R., Unger T., Kintscher U. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome prolifera-tor-activated receptor-gamma activity // Circulation. — 2004. — Vol. 4. — P. 2054-2057.
25. Yamagishi S., Takeuchi M. Telmisartan is a promising cardiometabolic sartan due to its unique PPAR-gamma-inducing property // Med. Hypotheses. — 2005. — Vol. 64. — P. 476-478.
26. Park C.G., Ahn T.H., Cho E.J. et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Fixed-dose S-Amlodipine/Telmisartan and Telmisartan in Hypertensive Patients Inadequately Controlled with Telmisartan: A Randomized, Double-blind, Multicenter Study // Clin. Ther. — 2016. — Vol. 38(10). — P. 2185-2194.
27. Ihm S.H., Jeon H.K., Cha T.J. et al. Efficacy and safety of two fixed-dose combinations of S-amlodipine and telmisartan (CKD-828) versus S-amlodipine monotherapy in patients with hypertension inadequately controlled using S-amlodipine monotherapy: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, Phase III clinical study// Drug Des. Devel. Ther. — 2016. — Vol. 10. — P. 3817-3826.
OTpuMaHO 16.02.2017 ■
Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Свищенко Е.П., ЕнаЛ.М., Торбас Е.А., Кушнир С.Н., Гулкевич О.В., МудрукИ.В. ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева» НАМН Украины, г. Киев, Украина
Открытое клиническое исследование антигипертензивной эффективности генерического препарата телмисартан (ХИПотел) или комбинации с Б-амлодипином (Семлопин) или гидрохлортиазидом в терапии пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией
(результаты исследования ХИПСТЕР-АГ)
Резюме. Цель: оценить антигипертензивный эффект генерического препарата телмисартан (Хипотел производства компании «Кусум Фарм», Украина) в качестве монотерапии или в комбинации с 8-амлодипином (Семлопин производства компании «Кусум Фарм», Украина) у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы. В исследование было включено 40 пациентов с мягкой и умеренной АГ. После семидневного периода отмены всех медикаментозных средств пациенты проходили первоначальное обследование и деление на группы методом слепых конвертов в зависимости от назначенной антигипер-тензивной терапии. В конце периода отмены оценивали повторно критерии включения в исследование. Если пациент отвечал критериям включения и не имел критериев исключения, то происходила рандомизация пациента. Назначали Хипотел в дозе 40—80 мг один раз в сутки в течение 2 недель. При недостижении целевого уровня артериального давления (АД) менее 140/90 мм рт.ст. добавляли Семлопин 2,5—5 мг один раз в сутки еще в течение 1 месяца. Если не было достижения целевого уровня АД, добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг один раз в сутки. Срок наблюдения составил 6 месяцев. Результаты. Средний возраст больных составил 55,85 ± 2,09 года. Средняя масса тела составляла 87,30 ± 2,77 кг. Средний индекс массы тела — 29,41 ± 0,63 кг/м2. Средние цифры офисного систолического АД (САД) и диасто-лического АД (ДАД) в начале исследования составили 155,88 ± 1,63 мм рт.ст. и 92,60 ± 1,43 мм рт.ст. соответственно. Средняя офисная частота сердечных сокращений
(ЧСС) — 71,40 ± 1,29 уд/мин. Средние уровни АД при амбулаторном мониторировании составляли: САД — 139,37 ± 1,49 мм рт.ст., ДАД — 82,47 ± 1,84 мм рт.ст. Средняя суточная ЧСС — 71,38 ± 1,32 уд/мин. На фоне терапии Хипотелом в общей группе снижение офисного АД на этапах 14 дней, 4 недели, 8 недель и 24 недели составило 14,0/7,7 мм рт.ст., 22,0/10,7 мм рт.ст., 25,5/13,5 мм рт.ст., 26,8/12,3 мм рт.ст. соответственно (р < 0,05) для всех значений. Снижение артериального давления при суточном мониторировании на фоне приема Хипотела через 24 недели лечения составило за весь период 15,7/9,3 мм рт.ст., за дневной период — 15,3/9,2 мм рт.ст., за ночной период — 15,4/8,7 мм рт.ст. (р < 0,05) для всех значений. Достижение целевого уровня АД при офисном измерении составило в целом по группе 80 %, при монтерапии Хипо-телом у всех 100 % пациентов был достигнут целевой уровень АД, при комбинированной терапии Хипотел плюс Семлопин — у 72 % пациентов. При суточном монитори-ровании достижение целевого АД в целом по группе составило 90 %, при монотерапии Хипотелом — 93 %, а при комбинации Хипотела с Семлопином — 80 % пациентов. Частота развития побочных реакций составляла 2,5 %. Выводы. Телмисартан в монотерапии или в комбинации с 8-амлодипином эффективно снижает артериальное давление как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании в течение 24 недель лечения у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Ключевые слова: артериальная гипертензия; телмисартан; 8-амлодипин; суточное мониторирование артериального давления
22
Apтepiaльнa гiпepтeнзiя, p-ISSN 2224-l485, e-ISSN 23G7-lG95
N2 l(5l)^2Gl7
Yu.M. Sirenko, O.L. Rekovets, E.P. Svischenko, L.M. Ena, E.A. Torbas, S.M. Kushnir, O.V. Gulkevych, I.V. Mudruk State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
State Institution "D.F. Chebotariov Institute of Gerontology of the NAMS Ukraine", Kyiv, Ukraine
Open clinical study of antihypertensive efficacy of generic drug telmisartan (hYPotel) or a combination with S-amlodipine (Semlopin) or hydrochlorothiazide in the therapy of patients with mild to moderate arterial hypertension (AH) (results of the HIPSTER-AH study)
Abstract. The aim of the study was to evaluate the antihypertensive effect of a generic drug telmisartan (Hypotel manufactured by Kusum Pharm, Ukraine) in monotherapy or in combination with S-amlodipine (Semlopin manufactured by Kusum Pharm, Ukraine) in patients with mild to moderate arterial hypertension. Materials and methods. The study included 40 patients with mild to moderate hypertension. After a seven-day wash-out period, all patients underwent initial examination and distribution into the groups by sealed-envelope method, depending on the prescribed an-tihypertensive therapy. At the end of the withdrawal period, criteria for inclusion in the study were evaluated again. If patients met inclusion criteria and had no exclusion criteria, they were randomized. Hypotel has been administered at a dose of 40—80 mg once daily for 2 weeks. In failure to reach target blood pressure less than 140/90 mmHg, Semlopin 2.5—5 mg once a day was added for 1 more month. If target blood pressure was not achieved, hydrochlorothiazide 12.5 mg once daily was added. Duration of follow-up was 6 months. Results. The average age of patients was 55.85 ± 2.09 years. The average weight was 87.30 ± 2.77 kg. Average body mass index — 29.41 ± 0.63 kg/m2. Average office systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) at baseline were 155.88 ± 1.63 mmHg and 92.60 ± 1.43 mmHg, respectively. The average heart rate (HR) — 71.40 ± 1.29 bpm. Mean blood pressure du-
ring ambulatory monitoring was 139.37 ± 1.49 mmHg for SBP, 82.47 ± 1.84 mmHg — for DBP. Average daily HR — 71.38 ± 1.32 bpm. Against the background of Hypotel therapy, a reduction of office blood pressure in the whole group at the stages of14 days, 4, 8 and 24 weeks was -14.0/7.7; -22.0/10.7; -25.5/13.5; -26.8/12.3 mmHg, respectively (p < 0.05) for all values. Lowering blood pressure during daily monitoring in patients receiving Hypotel, after 24 weeks of treatment was 15.7/9.3 mmHg for the entire period, for the day period — 15.3/9.2 mmHg, for the night period — 15.4/8.7 mmHg (p < 0.05) for all values. Reaching the target blood pressure during the office monitoring was 80 % for the whole group; in Hypotel monotherapy, 100 % of patients achieved the target blood pressure, in the combination therapy with Hypotel plus Semlopin — 72 % of patients. During the daily monitoring, achievement of target BP in the whole group was 90 %, with Hypotel monotherapy — 93 %, and in combination of Hypotel with Semlopin — 80 %. The incidence of adverse reactions was 2.5 %. Conclusions. Telmisartan in monotherapy or in combination with S-amlodipine effectively lowers blood pressure during both the office measurement, and the daily monitoring for 24 weeks of treatment in patients with mild to moderate arterial hypertension.
Keywords: arterial hypertension; telmisartan; S-amlodipine; ambulatory blood pressure monitoring
