CC BY
47
УДК 616.12-008.331.1-085:615.225:615.254.1 DOI: 10.22141/2224-1485.1.51.2017.96253
Оренко Ю.М., Рековець О.Л.
ДУ «ННЦ «1нституткардюлогй¡мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра/ни», м. Кив, Украина
Рамтрил у пащенпв з артерiальною ппертензieю
як монотерапiя або в комбшацп з гiдрохлортiазидом
Резюме. На сьогодш розроблена ефективна антигЫертензивна тератя, що значно знижуе ри-зик серцево-судинних ускладнень у пацiентiв з артерiальною гтертензiею (АГ). Одним iз завдань терапи АГе забезпечення контролю показни^в артерiального тиску нижче вiд щльовихрiвнiв, що сприяе зниженню ризику серцево-судинног захворюваностi та смертностi. Застосування iнгiбiто-рiв анготензинперетворювального ферменту е виправданим завдяки гх високш ефективностi при лжувант та профыактищ артерiальноi гшертензи, серцевог недостатност^ захворювань нирок, а також дiабетичноi нефропати. Основт долдження з вивчення антигшертензивног ефектив-ностi та безпеки використання рамприлу в пацiентiв 1з м'якою та помiрною АГ довели переваги його призначення як препарату вибору в таких пацiентiв. Дiуретики як клас стали практично iде-альними агентами при необхiдностi призначення другого препарату, оскльки вони потенцтють дт агентiв усх шших клаЫв. Тому комбшащя рамприлу з гiдрохлортiазидом може розглядатися як одна з найбльш оптимальних у лжувант пацiентiв з АГ. Ключовi слова: рамЫрил; гiдрохлортiазид; артерiальна гтертензiя
ОГЛЯД А- АРТЕРИАЛЬНАЯ 1
REVIEW " ГИПЕРТЕНЗИЯ ^
Артерiальна гшертенз1я (АГ) е основним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань. АГ поширена серед 10—15 % населення земно! куль Вщомо, що АГ сприяе збшьшенню числа ви-падюв серцево-судинно! захворюваност та смерт-носп в представниюв уах рас i вжових груп. На кожш 10 мм рт.ст. зростання артерiального тиску (АТ) ризик серцево-судинно! захворюваност збшь-шуеться на 30 %. Сьогодш в 30 % громадян Укра!ни рееструють АГ [5]. Хоча в розпорядженш лiкарiв е великий арсенал антигшертензивних препарапв, вибiр оптимального л^вання й досягнення нор-малiзацli АТ у певно! частини пащентш е нелегкими завданнями. Особливi труднощi виникають при поеднанш АГ iз супутшми захворюваннями: ше-мiчною хворобою серця (1ХС), цукровим дiабетом (ЦД), хронiчними захворюваннями нирок, мета-болiчним синдромом та додатковими факторами ризику — ожиршням, дислiпiдемiею та тютюно-палiнням. За наявност ше! супутньо! патологи та факторiв ризику пацiенти з АГ потрапляють до груп
високого й дуже високого ризику, а тому для лжу-вання бiльшостi з них необхщно використовувати 2—4 антигiпертензивних засоби, а також препарат групи статишв i ацетилсалiцилову кислоту. На сьогодш розроблена ефективна антиппертензивна терапiя, що значно знижуе цей ризик у пащенпв з АГ. Одним iз завдань при терапи АГ е забезпечення контролю АТ нижче вщ цшьових рiвнiв, що сприяе зменшенню ризику серцево-судинно! захворюва-носп та смертностi [19, 25, 34, 41, 42].
У великих клшчних дослщженнях досягти щ-льового рiвня АТ у хворих з АГ вдавалося лише при застосуванш в частини хворих комбшацп двох та бшьше препарапв. У дослiдженнi SHEP юльюсть таких пацiентiв становила 45 %, ALLHAT — 62 %, INVEST — 80 %, LIFE — 92 % [10, 14, 20, 25, 37].
Протягом останнього десятилитя численними багатоцентровими дослщженнями доведено, що застосування iнгiбiторiв ангютензинперетворювального ферменту (АПФ) е виправданим завдяки високш ефективност при шкуванш та профшакти-
© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': CipeHKO Юрiй Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлогп' iMeHi академiка М.Д. Стражеска» НАМН Украши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кш'в, 02000, Укра'ша; e-mail: [email protected]
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: [email protected]
щ артерГально! гшертензи, серцево! недостатностi (СН), захворювань нирок, а також дГабетично! не-фропати. За допомогою метааналГзу Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration 2003 р. доведено, що терaпiя, заснована на застосувант шпбь торiв АПФ, сприяла зниженню ризику виникнення ГшемГчно! хвороби серця на 20 % порiвняно з плацебо, що засвщчили пщ час адекватного контролю ар-терiaльного тиску у хворих на АГ [39]. Це призводило до 5% зниження кaрдiовaскyлярного ризику. Резуль-тати свщчать про можливiсть захисту оргашв-мше-ней за допомогою iнгiбiторiв АПФ, що не залежить вiд зниження рiвня АТ, а прямо впливае на заключ-ний клiнiчний наслщок. У метaaнaлiзi було наведено дат таких масштабних дослiджень, як EUROPA, PEASE, QUIET, ASCOT, INVEST, ACTION, CAMELOT i HOPE. У широкомасштабному досль дженш ONTARGET та TRANSCEND пщтвердже-но, що частота серцево-судинних ускладнень у рaзi застосування рaмiприлy та телмiсaртaнy була значно меншою, нiж у грyпi плацебо [23, 33, 38, 40, 43, 44].
Бaгaтоцентровi дослщження CAPPP, STOP-Hypertension-2, ALLHAT показали, що шпбггори АПФ у хворих з АГ так само ефективт щодо змен-шення смертностi вiд серцево-судинних подш, як i тiaзиднi дiyретики та бета-адреноблокатори, i для них доведена здатнють покращувати виживання таких пащентш. Тривала терaпiя iнгiбiторaми АПФ зменшувала частоту виникнення нових випaдкiв цукрового дiaбетy (CAPPP, HOPE). Основнi досль дження з вивчення антигшертензивно! ефектив-ностi та безпеки використання рамшрилу в пащен-тiв iз м'якою та помiрною АГ довели переваги його призначення як препарату вибору в таких пащенпв (Burris — визначали 24-часовий профiль АТ при при-знaченнi рaмiприлy, Koenig — порiвнювaли ефек-тивнiсть використання рамшрилу та лiзиноприлy, Nami — порiвнювaли ефективнiсть призначення рiзних доз рамшрилу й лiзиноприлy, еналаприлу й квшаприлу, CARE — вивчали ефективнiсть використання рамшрилу в клшчнш практищ, RACE, HYCAR, PART-2 — вивчали вплив рамшрилу на гшертрофго лiвого шлуночка). Iнгiбiтори АПФ, як правило, найбгльш ефективнi в пaцiентiв iз високим рiвнем ренiнy та мають добру переносимiсть, не ма-ють негативних метaболiчних ефектiв та покращу-ють якiсть життя пaцiентiв з АГ [24, 27, 31, 35, 44].
У 2000 рощ були опублжоваш основш результата дослщження НОРЕ — оцшка можливостей запо-бiгaння несприятливим серцево-судинним подiям. Дослщження НОРЕ було проведене в 19 крашах свiтy й тривало 5 роюв. Характеристика пaцiентiв, якi були включены в дослiдження: вiк пащенпв був 55 рокiв i старше, вони страждали вiд серцево-судинних захворювань (1ХС, iнсyльт, захворювання периферичних aртерiй) або мали цукровий дiaбет, але не мали серцево! недостaтностi. Протягом 4,5 року хворi отри-мували рaмiприл у дозi 10 мг/добу або плацебо на до-даток до терапи астрином, бета-адреноблокаторами
та блокаторами кaльцiевих кaнaлiв. Додавання рамь прилу до тако! терапп сприяло зменшенню частоти виникнення серцево-судинно! смертностi та нефатального шфаркту мiокaрдa (1М) та шсульту на 19 % порГвняно з плацебо, у тому числГ серцево-судинно! смерп — на 26 %, 1М — на 20 %, що супроводжувало-ся зменшенням загально! смертностi на 17 %, ризику розвитку серцево! недостaтностi — на 22 %. Рамшрил знижував вщносний ризик розвитку всГх ГнсультГв (первинних, вторинних, фатальних i нефатальних, iшемiчних, геморaгiчних) на 32 %, а фатальних ГнсультГв — на 61 %. Був зроблений висновок, що рамшрил однаково ефективний як для первинно!, так i для вторинно! профГлактики ГнсультГв. У пащенпв, якГ перенесли Гнсульт, АТ на початку дослщження становив 143/79 мм рт.ст., аналопчш показники АТ були й у пащенпв без шсульту — 139/79 мм рт.ст. Також був зроблений висновок, що рамшрил, який призначався 1 раз на день перед сном, бГльш ефек-тивно знижував АТ, особливо в тчний час, i саме цим можна пояснити позитивш ефекти рамшрилу щодо запобГгання серцево-судинним ускладненням у дослщжент НОРЕ [20, 26, 44].
1з 9541 пацГента 244 були включен до гГлки низькодозово! терапГ! рамГприлом 2,5 мг на добу в пщдослщження SECURE порГвняно з рамГприлом 10 мг/добу або вггамшом Е 400 МЕ/добу, дослщжу-вався вплив на динамГку розвитку атеросклерозу протягом 4,5 року шляхом визначення товщини комплексу штима-медГа (Т1М) сонних артерГй ко-жен рж. ВГдносне середне зменшення Т1М на фош лГкування рамГприлом 10 мг/добу становило 37 % порГвняно з плацебо, що можна було порГвняти з 32% зниженням ризику розвитку шсульту в дослГдженнГ НОРЕ. Змши Т1М були дозозалежними, максимальний ефект виявлений при використаннГ рамшрилу 10 мг/добу. Отже, за результатами дослщження було зроблено висновок, що лГкування рамГприлом сприяе зниженню швидкостГ прогресу-вання атеросклерозу [43, 44].
У 3183 пащенпв у дослщженш НОРЕ вивчали маркери запалення — С-реактивний протеин (СРП), фГбриноген, ГнтерлейкГн-6. Ефекти рамГприлу були бГльш вираженими в пацГентГв Гз бГльш високими початковими рГвнями СРП, фГбриногену. ОтриманГ данГ вказують на можливий зв'язок мгж бГльш ви-раженим запальним процесом та вазопротекщею за рахунок рамГприлу, хоча мехашзми такого впливу до кшця не з'ясоваш. ПГд час дослГдження НОРЕ було продемонстровано, що лГкування рамГприлом приводило до достовГрного зменшення ризику розвитку нових випадюв цукрового дГабету [43, 44].
Отже, дослГдження HOPE показало ефектив-нГсть ГнгГбГтору АПФ рамГприлу у хворих, старших за 55 роюв, з високим ризиком виникнення серце-во-судинних ускладнень: тсля шфаркту мюкарда, при наявностГ цукрового дГабету, АГ, Гнсульту, ура-женш периферичних судин. Частота розвитку ком-бГновано! точки, що враховувала основш серцево-
судинш ускладнення та смерть, була на 22 % нижче, н1ж у rpyni плацебо. Визначено сприятливий ефект рамшрилу для профiлактики серцево-судинних по-дiй, що зберiгався пiсля завершения дослщження. KpiM того, у фазу спостереження помiчено додатко-ве зниження частоти IM, реваскуляризацИ та ЦД.
У дослщженш DREAM (5269 пащентш), що три-вало 3,5 року, призначення рамшрилу 15 мг/добу сприяло достовiрному зниженню рiвия глюкози через 2 години шсля перорального глюкозотолерант-ного тесту, хоча достовiрних даних про запобiгания новим випадкам цукрового дiабету не було [15, 18].
Нормалiзацiя високого артерiального тиску може бути досягнута за рахунок використання одного ан-тигiпертензивного препарату в 50—70 % випадюв у пашенпв iз м'якою та помiрною АГ. Частота вщпо-вiдi на л^вання була зафiксована в 45 % хворих, яю лiкувалися монотерашею гiдрохлортiазидом (ГХТЗ), серед пацiентiв iз м'якою АГ. Для пашен-пв, у яких недостатньо контролюеться АТ на фош монотерапИ, варiанти л^вання включають: збшь-шення дози юнуючих препаратiв, замiну на iнший клас антигiпертензивних препаратiв або додавання другого препарату. На той час як збшьшення дози препарату в монотерапИ може привести до бшьшо! юлькосп побiчних реакцiй, комбiнацiя низьких доз препарапв iз рiзним механiзмом дИ може пiдвищити ефективнiсть лiкування [11, 12, 32].
Серед юнуючих фжсованих комбiнацiй заслу-говуе на увагу комбiнацiя рамiприлу та гщрохлор-пазиду. Обидва компоненти тако'1 комбiнацïï добре вiдомi практикуючим лiкарям. У серИ рандомiзо-ваних дослiджень (AIRE, HOPE, MICRO-HOPE, HOPE-TOO, APRES, SECURE, REIN та ш.) про-демонстрована можливють багатопланово! органо-протекцïï (кардiо-, вазо-, рено-, церебропротекцïï) за допомогою рамшрилу та, що особливо важливо, позитивний вплив на серцево-судинний прогноз. У результат таких дослiджень рамiприл став одним iз найбшьш широко вживаних iнгiбiторiв АПФ при рiзних напрямках лжування пацiентiв: при АГ, го-стрих та хронiчних формах 1ХС, хронiчнiй СН, ЦД, хронiчному захворюванш нирок [17, 43, 44].
Аналiз даних дослiдження REIN дозволив оць нити ефективнiсть застосування iнгiбiторiв АПФ у хворих з недiабетичним ураженням нирок з рiзним ступенем нирково! дисфункцïï. Застосування рамь прилу зменшувало швидкiсть зниження клубочко-во1 фшьтрацИ на 22—35 %, а частоту розвитку кш-цево! стадïï нирково! недостатностi — на 33—100 % (p < 0,01) у хворих залежно вiд початкового ступеня зниження функцИ нирок. Ризик виникнення кшце-во1 стадïï хронiчноï нирково1 недостатност (ХНН) та абсолютна кiлькiсть ускладнень, яким запобiгли за допомогою рамшрилу, була найвищою у хворих з початково найпршою функцiею нирок. Однак максимальний ренопротекторний ефект шпбггору АПФ спостерпався у хворих iз початковими стадь ями нирково1 дисфуикцïï, коли тривале лiкувания
(протягом 36 мгсящв) приводило до стабiлiзацГi рiв-ня клубочково! фшьтрацп та запобiгання розвитку кшцево! стадГ! ХНН. Ренопротекторний ефект рамь прилу був однаково виражений у хворих з АГ та без не!, але найбшьший ефект спостерпався у хворих з АГ i значною проте'iнурiею (понад 2 г за добу) [9, 36].
^азидш та тiазидоподiбнi дiуретики були серед перших антигшертензивних лЫв, ефектившсть яких у планi зменшення частоти розвитку серцево-судинних ускладнень i смертносп було доведено в багатоцентрових контрольованих дослщженнях. У багатьох дослщженнях останшх рокiв ефектив-нiсть дiуретикiв порiвнювали з бшьш пiзнiми трупами препарапв — антагонiстами кальщю (ISIGHT, STOP-2), iнгiбiторами АПФ (САРРР, STOP-2), аль-фа-адреноблокаторами (ALLHAT). Результати цих дослщжень показали, що дiуретики й на сьогоднi залишаються одними з найбшьш ефективних антигшертензивних препаратiв [22, 25, 26].
Мехашзм дГ! дiуретикiв практично iдентичний: ус препарати зменшують реабсорбцiю хлориду на-трiю в ниркових канальцях, ^ вщповщно, зменшу-еться реабсорбцiя води. Це приводить до зменшення об'ему циркулюючо! кровi та серцевого викиду. Вважають, що дiуретики мають прямий вазодила-таторний ефект i сприяють зниженню загального периферичного опору. При тривалому застосуваннi малих i середнiх доз дiуретикiв прямий сечопнний ефект часто вiдходить на другий план, а на перший виходить саме вазодилатацiя. Останнiми роками розглядаються можливi механiзми прямо! церебро-протекторно! д!! дiуретикiв.
Дiуретики як клас стали практично щеальними агентами при необхщносп призначення другого препарату, оскшьки вони потенцiюють дiю агентiв уах iнших класiв. Ця !х властивють використовуеть-ся для створення комбшованих лiкарських форм, до складу яких входять фiксованi дози двох або трьох активних компонентiв.
Розглянемо бшьш детально ГХТЗ. Необхiдно бшьше сказати про перевагу пазидних дiуретикiв, яю, можливо, незаслужено витiсняються з поля зору практикуючого лiкаря новими препаратами. Даш численних рандомiзованих контрольованих дослщжень (РКД) свiдчать про сприятливий вплив пазидних дiуретикiв на прогноз при АГ. Так, у 1965—1992 рр. були проведеш 17 великих РКД за участю 47 653 пащенпв з АГ, у яких активна антиппертензивна терап1я (частше — пазидними дiуре-тиками (нерщко ГХТЗ), бета-адреноблокаторами, рщше — препаратами центрально! дл) порiвнюва-лась iз плацебо. Результати цих дослщжень показали беззаперечне покращення серцево-судинного прогнозу як при систоло-дiастолiчнiй АГ, так i при iзольованiй систолiчнiй АГ або АГ у оаб похилого вiку. У нещодавно завершених РКД у пащентш з АГ пазидш дiуретики залишаються еталоном, з яким порiвнюють усi iншi класи АГ препаратiв. Дiуретики зберiгають лщерство серед антигiпертензивних пре-
парапв у американських рекомендацiях з лжування АГ [16, 29]. У европейських рекомендацiях ця група входить до складу п'яти основних антигшертензив-них препарапв [25, 26].
Позитивною характеристикою ГХТЗ е його доведена здатнють зменшувати втрати кальцiю i3 сечею, що е особливо важливим у пацiентiв похилого вiку, для яких проблема запобiгання остеопорозу та його корекцИ дуже важлива. Вагомим аргументом проти постшного використання середшх та високих доз тiазидних дiуретикiв (для ГХТЗ — 50 та 100 мг/добу) е збшьшення ризику розвитку електролггних пору-шень, пперурикемИ, змiн лiпiдного та вуглеводного обмшу. Тому на сьогоднi такi дози не рекомендован для постiйного тривалого застосування. Доза ГХТЗ 25 мг/добу е безпечною щодо впливу на метаболiчнi процеси. Так, в аналiзi РКД iз тривалим використан-ням ГХТЗ не було отримано даних про едабетоген-ний ефект» дози 25 мг/добу за умови, що препарат призначався особам без порушення толерантносп до вуглеводiв, якi не мали родичiв першо! лшИ спо-рiдненостi з цукровим дiабетом. ГХТЗ також не варто призначати хворим iз клiнiчними проявами подагри. В шших випадках призначення як самого ГХТЗ, так i його дози 25 мг/добу е адекватним та сучасним пщ-ходом до л^вання багатьох пацiентiв з АГ [30].
А.Е. Багрш, Ю.М. Сiренко зi спiвавт. у дослщжен-нi СТАРТ ощнювали ефективнiсть, переносимiсть та органопротекторт властивостi фiксованоï комбша-цïï рамшрилу та ГХТЗ у 115 хворих з АГ та додатко-вими факторами ризику (58 оаб з АГ 1-го ступеня та 57 — 2-го ступеня) вжом 54,2 ± 11,3 року, серед яких були 61 жшка та 54 чоловжи. Змши як офiсних по-казникiв АТ, так i при добовому мошторуванш були достовiрними. Зниження АТ у пащенпв було плав-ним та поступовим. Значимо! динамжи частоти сер-цевих скорочень (ЧСС) не вщмчено. Автори зроби-ли висновок, що застосування фжсовано! комбшацИ рамiприлу та гiдрохлортiазиду протягом 1 мюяця у хворих з АГ 1-го та 2-го ступеня при наявносп до-даткового серцево-судинного ризику вщ помiрного до дуже високого забезпечуе постiйний та плавний антигшертензивний ефект. Також не спостерiгалося негативного впливу на показники глжемИ, рiвнi се-чово! кислоти та параметри лiпiдного спектра кровi. Лiкування добре переносилося хворими, лише в двух випадках спостерпалась поява сухого кашлю, що мала тенденщю до зменшення в динамщ [1].
Вивченням ефективност та безпеки комбiнацïï «рамшрил 2,5 мг плюс гщрохлорпазид 12,5 мг» у па-цiентiв iз легкою та помiрною АГ займалася дослщ-ницька група ATHES. R. Genthon вивчав у подвшно-му слшому в паралельних групах багатоцентровому дослщженш ефективнiсть та безпечнiсть фiксованоï комбшацИ низьких доз рамiприлу 2,5 мг i гщрохлор-тiазиду 12,5 мг порiвняно з кожним iз препарапв, що входив до фiксованоï комбшацИ, при його при-йомi окремо, як монотерапИ. Пiсля чотирьох тижшв прийому плацебо пацiенти були рандомiзованi в
групи рамiприлу в дозi 2,5 мг (n = 218), ГХТЗ 12,5 мг (n = 220) або поеднання фiксованоï дози рамшрилу 2,5 мг i ГХТЗ 12,5 мг (n = 222) для лжування протягом восьми тижшв. У кшщ дослщження, у якому 624 пащенти закшчили л^вання, було встановле-но, що зниження дiастолiчного артерiального тиску (ДАТ) (головний параметр ефективносп) було до-стовiрно бiльшим у групi комбiнованоï терапИ ра-мiприлом + ГХТЗ порiвняно з групами монотерапïï рамiприлом i ГХТЗ, рiзниця становила —14,3, —13,1 та —12,4 мм рт.ст. вщповщно по групах. Зниження систолiчного артерiального тиску (САТ) було також найбшьшим у групi комбiнованоï терапïï. Частота побiчних ефектiв була в груш комбiнованоï терапïï нижчою, нiж у будь-якш iз груп монотерапïï, i не було нiяких серйозних клшчно значущих лабора-торних вiдхилень у груш комбiнованоï терапïï [17].
D. Heidbreder зi спiвавт. вивчали комбшацго ра-мiприлу та гiдрохлортiазиду в лжуванш легко1 та по-мiрноï артерiальноï гiпертензïï в подвiйному слшому порiвняльному багатоцентровому дослiдженнi в пащенпв, якi не в1дпов1дали на монотерапго рамiпри-лом. У дослщженш в паралельних групах ефектив-нють та безпеку комбiнованоï терапïï «рамшрил 5 мг плюс гщрохлорпазщ 25 мг» порiвнювали з такою при монотерапИ рамiприлом 5 мг i 10 мг у хворих на лег-ку та помiрну АГ, яю не в!дреагували адекватно на тератю рамiприлом 5 мг. Пащенти спочатку протягом 1 тижня приймали рамiприл 2,5 мг та протягом 3 тижшв рамшрил 5 мг. 1з 240 пащенпв, включених у досл!дження, 165 не досягли цшьового АТ (дiастолiч-ний артерiальний тиск > 90 мм рт.ст.) i були рандомь зованi в одну з трьох подвiйних слших груп лiкування ще протягом 4 тижшв. Середне зниження САТ/ДАТ було значно бшьшим в групi комбшовано1 терапïï 5 мг рамiприлу плюс 25 мг ГХТ (11,6/10,6 мм рт.ст.), н1ж у групах, яю отримували рамiприл 5 мг (6,2/5,9 мм рт.ст., р < 0,01 для обох значень) i рамшрил 10 мг (7,4/7,1 мм рт.ст., р < 0,05 для обох значень). Частка пащенпв, що вщповши на тератю, також була ви-щою для комбшованацИ рамшрилу з ГХТЗ (72 %), н1ж для монотерапИ (48 % для рамшрилу 5 мг i 62 % для рамшрилу 10 мг). Уа три режими лжування добре переносилися хворими. Аналiз лабораторних показ-ниюв не виявив клiнiчно значущих змш [21].
Це досл!дження показуе, що пашенти, якi не вiд-повщають на монотерапiю рамiприлом 5 мг, краще реагують на лiкування комбшашею «рамiприл 5 мг плюс ГХТЗ 25 мг», н1ж на рамшрил 10 мг або рамшрил 5 мг. Щ результати пщтверджують висновки 1нших досл!дженнь, у яких додавання ддуретика до iнгiбiто-ру АПФ порiвняно з монотерап1ею сприяло подаль-шому зниженню артерiального тиску та збшьшувало к1льк1сть пацiентiв, у яких вдалося досягти ц1льового АТ, пор!вняно з монотерапiею. Метою антиг^пертен-зивно1 терапïï е не просто зниження високого артерь ального тиску, але й досягнення регресïï гiпертрофïï левого шлуночка та запобiгання ураженню оргашв-мь шеней. Розгляд додаткового антиг^пертензивного ме-
хашзму рамшрилу й ГХТЗ може допомогти пояснити щ ефекти. Зменшення об'ему рщини й зниження ар-терiального тиску на фонi прийому пазидних дГуре-тикiв у кiнцевому рахунку призводить до стимуляцii ренш-анпотензин-альдостероново! системи й пщ-вищення рiвнiв реншу та ангiотензину. Це найбшьш сприятливi фiзiологiчнi умови, у яких шпбгтори АПФ е найбшьш ефективними. Той факт, що не було ш-яких iстотних вiдмiнностей у вщповщ мiж двома гру-пами монотерапи, пщтверджуе свщчення попереднк дослщжень, що додавання ГХТЗ бшьш ефективне, нiж подвоення дози монотерапи iнгiбiторами АПФ. У даному дослщженш було зафжсовано мало побГч-них реакцiй. Вщмша в групГ рамiприлу 10 мг була в одного пащента через першшня в горлГ. Не було вщ-мiчено нГ порушення функци нирок, нГ порушення функци печшки нГ при монотерапи рамГприлом, ш при застосуваннГ комбшаци рамГприлу плюс ГХТЗ. НасправдГ наявнГ данГ дозволяють припустити, що ГнгГбГтори АПФ можуть призвести до довгостроко-вого покращення або зворотного розвитку порушень функци нирок у пащентш з АГ. Попереднш досвщ роботи з тГазидами продемонстрував, що при прийому дГуретиюв спостерГгаеться тенденцяю до розвитку пперурикеми, пперглжеми, пперхолестеринеми й ri-покалГемГ!. УсГ цГ ефекти можуть бути послаблеш або н1вельоваш тератею шпбгторами АПФ. Профглакти-ка пперхолестеринеми особливо важлива у хворих на артерГальну гГпертензГю, тому що рГвень холестерину тГсно пов'язаний Гз ризиком розвитку шемГчно! хво-роби серця. Додавання ГХТЗ до монотерапи рамГприлом було бгльш ефективним, н1ж збгльшення в два рази дози шпбгтору АПФ. ПереносимГсть комбшаци була такою ж, як i при монотерапи рамГприлом.
ГщрохлортГазид, дГючи безпосередньо на нир-ки, збГльшуе екскрещю натрГю й хлору нирками i в кГнцевому рахунку сприяе тривалому зменшенню системного судинного опору. Подальше зниження в плазмГ й позаклгтиннш рГдинГ обсягу рщини може спричинити компенсаторний рГст ренГну плазми. Пащенти, якГ не реагують у звичайному даапазош доз ГХТЗ (вГд 25 до 50 мг/день), не виграють вщ високих доз i, бгльш ймовГрно, будуть мати побГчнГ реакцГ!.
Поеднання рамГприлу i ГХТЗ мае терапевтич-ний сенс завдяки !х рГзним механГзмам дГ1, якГ до-повнюють один одного. Дозозалежне дослщження в пацГентГв показало, що сшввщношення рамГприлу/ ГХТЗ 1 : 5 найкраще пщходить для оптимального контролю АТ. Лопчне дозування в такш комбшацп: рамГприл 5 мг разом з ГХТЗ 12,5—25 мг.
Л.1. Чуба та Л.Б. Винниченко порГвнювали двГ схеми багатокомпонентного медикаментозного ль кування в 62 пацГентГв з артерГальною гГпертензГею, якГ належали до груп високого й дуже високого ризику, на основГ рамГприлу. У результат дослщжен-ня пщтверджено, що застосування обох комбГнацГй (рамГприл + бюопролол + амлодипГн + аторваста-тин — група А та рамГприл + верапамГл + шдапамщ + аторвастатин — група В) достовГрно та ефективно
знижуе артерiальний тиск i частоту серцевих скоро-чень, сприяе покращенню основних бiохiмiчних по-казникiв. Аиалiз даних виявив фактично однакове достовiрне зниження САТ (—26,17 мм рт.ст. у груш А i —25,44 мм рт.ст. у груш В) i ДАТ (—17,56 мм рт.ст. у груш А i —16,32 мм рт.ст. у груш В), р < 0,0001 у обох групах. ЧСС бшьш помгтно знизилася в груш А (—13,29 уд/хв) порiвняно з групою В (—12,08 уд/хв), р < 0,0001 в обох групах. Виявлено, що обидвГ схеми лжування мають певш додатковГ переваги щодо впливу на окремi бiохiмiчнi параметри, це дозволяе застосовувати ЗСх у рiзних категорш хворих з артерь альною гiпертензiею за наявносп асоцшованих кль нiчних сташв [7].
В останнi роки шпбгтори АПФ з успком засто-совуються у пацiентiв Гз АГ та хрошчним обструк-тивним захворюванням легень (ХОЗЛ). Однак сухий кашель, частота виникнення якого, за даними лгте-ратури, коливаеться в межах вщ 0,7 до 34 %, може обмежувати призначення даного класу препарапв у тако1 категорИ пацГентГв. РамГприл вигщно вщрГзня-еться вщ шших шпбгторГв АПФ та мае мшмальний ризик розвитку сухого кашлю (до 3 %). А.А. Ханюков вивчав ефектившсть та безпечшсть комбшовано1 ан-тигiпертензивноï терапИ в комплексному лГкуванш пацГентГв з артерГальною гГпертензГею та хрошчним обструктивним захворюванням легень. Продемон-стровано, що застосування рамГприлу в комбшацИ з амлодитном у комплексному лГкуванш хворих з артерГальною гГпертензГею та ХОЗЛ сприяе норма-лГзацИ систолГчного та дГастолГчного артерГального тиску, вГрогщному зменшенню тиску в легеневш ар-терИ, приводить до збгльшення об'ему форсованого видиху, покращання якост життя хворих [6].
Ф.А. Звершхановський зГ сшвавт. вивчали вплив рамГприлу на структурно-функцюнальне ремоде-лювання мюкарда у хворих на гшертонГчну хворобу. У результата дослГдження автори зробили висно-вок, що рамГприл мае помГрний антигшертензивний ефект при тривалому застосуваннГ, зменшуе щдекс маси мюкарда лГвого шлуночка (1ММЛШ), стабшзуе фракцго викиду лГвого шлуночку (ФВЛШ), запобшае виникненню ускладнень АГ. При тривалому застосу-ванн в дозГ 10 мг/добу не помГчено негативних побГч-них ефекпв [2]. У дослГдженнГ HOPE пщтверджено зниження АТ на 10/4 мм рт.ст. через рж лжування рамГприлом переважно за рахунок нiчноï ппотензив-но1 дïï препарату. Зроблено висновок, що препарат покращуе добовий профгль АТ. У тому ж дослщженш через 4 роки лжування рамГприлом досягнуто зменшення 1ММЛШ, показниюв кшцевого дГастолГчного та систолГчного об'емГв, ФВЛШ [27, 43]. У дослщжен-m ONTARGET пщтверджено захисний вплив рамГприлу на серцево-судинну систему хворих, АТ у яких перевищував 140/90 мм рт.ст. [2, 5, 38].
У дослщженш MEDINA групою дослщниюв ви-вчався вплив шпбгторГв АПФ (рамГприлу та перин-доприлу) та блокаторГв рецепторГв ангютензину II (лозартану) в комбiнацïï з ГХТЗ або амлодитном
у 439 пащенпв з метаболГчним синдромом або цу-кровим дГабетом та нефропапею на зниження АТ. Зниження АТ було однаковим в обох групах i ста-новило 24,1/13,3 мм рт.ст. у груш шпбГгорГв АПФ та 25,9/13,5 мм рт.ст. у груш блокаторГв рецепторГв ан-гГотензину II. Додавання ГХТЗ або амлодитну було однаково ефективним в обох групах. Не спостерГга-лося достовГрних змГн метаболГчних показникГв як з боку лшщного спектра кровГ, так i з боку глюкози кровГ в обох групах. ДослГдження MEDINA пщтвер-джуе рГвну ефективнють ГнгГбГторГв АПФ (перин-доприлу й рамГприлу) i блокаторГв рецепторГв ан-гГотензину II (лозартану). КомбГнована АГ терапгя для досягнення цГльових рГвшв АТ була необхщна в 4/5 пащенпв. Шсля одного року терапГ! не спосте-рГгалося жодних несприятливих ефектГв ГХТЗ щодо пщвищення холестерину або нових випадюв цукрового дГабету [8, 13, 35, 36].
В. Bhushan зГ спГвавт. вивчали ефективнють та безпечнють застосування рамГприлу 5 мг плюс пдрохлорпазид 12,5 мг (Р + ГХТЗ), телмюартану 40 мг плюс ГХТЗ 12,5 мг (T + ГХТЗ) та рамГприлу 2,5 мг плюс 20 мг телмюартану плюс ГХТЗ 12,5 мг (Р + T + ГХТЗ) у пащенпв з АГ 2-го ступеня. Проспективное вщкрите рандомГзоване порГвняльне дослГдження було проведено з метою вивчення по-рГвняльно! ефективносп та безпеки Р + ГХТЗ (група 1), T + ГХТЗ (група 2) i Р + T + ГХТЗ (група 3) у 88 пащенпв з АГ без супутнгх захворювань протягом 24 тижшв. УсГ три групи пащенпв показали значне зниження АТ (р < 0,0001). Загальна кГлькють побГч-них ефекпв виявлена в 15 пащенпв. Група III мала найбгльшу юлькють побГчних ефекпв. НайбГльш поширеним побГчним ефектом був сухий кашель (у 8 пащенпв). Параметри ехокардюграфи не змь нилася порГвняно з вихщними значеннями при всГх трьох режимах лГкування. УсГ три препарати були однаково ефективними в пащенпв з 2-ю стадГею ri-пертонп без супутшх патолопчних станГв, не зумГли довести перевагу один над шшим. Автори роблять висновок, що подвшна антигГпертензивна терапгя мала переваги над потрГйною тератею в даному до-слщжент, оскгльки було виявлено менше побГчних ефекпв [12].
Комбшацп фГксованих доз антигшертензивних препаратГв демонструють переваги з точки зору ефективносп, переносимосп та прихильносп до лГкування. W. Oigman зГ спГвавт. вивчали ефективнГсть та безпеку фжсовано! комбшацп рамГприлу та ГХТЗ у пащенпв Гз м'якою та помГрною АГ. Це було бага-тоцентрове проспективне рандомГзоване вщкрите з паралельними групами дослГдження, у якому пащенти були рандомГзоваш на прийом рамГприлу плюс ГХТЗ (5/25 мг один раз на добу) протягом 8 тижшв. Первинною кшцевою точкою була рГзниця в 24-го-динному ДМАТ САТ/ДАТ шсля 8 тижшв лГкування. Вторинними кшцевими точками були змши в ден-ний i нчний час ДМАТ i динамГка офГсного АТ. У щ-лому 102 пацГенти з АГ у вшд вщ 27 до 85 роюв завер-
шили перюд лiкування 8 тижн1в. Середньодобовий САТ знизився з 149,1 до 133,0 мм рт.ст. (—16,1 мм рт.ст.) у груш А i вщ 146,2 до 130,6 мм рт.ст. у груш В (—15,6 мм рт.ст.) (р = 0,8537 м1ж групами); середньодобовий ДАТ знизився на 8,8 мм рт.ст. у груш А i на 8,5 мм рт.ст. у груш Б (р = 0,8748 м1ж групами). Для вторинних кшцевих точок не було н1яких ютот-них вщмшностей м1ж групами в САТ i ДАТ у денний час або шчний час та при офюному вим!рюванш в кшщ лжування. Частота поб!чних ефекпв станови-ла 23,7 % у груш А i 21,7 % у груш B. Обидва вар!анти л!кування добре переносилися й однаково знижува-ли артер!альний тиск [31].
S.H. Kim з1 ствавт. провели 8-тижневе багато-центрове проспективне рандомiзоване вiдкрите з паралельними групами дослщження пор!вняння ефективносп генеричного та брендового рамшрилу в корейських пащенпв 1з м'якою та пом!рною АГ. Через 8 тижшв змши АТ в групах були такими: група генеричного рамшрилу — з 145,0/98,1 мм рт.ст. до 132,2/91,8 мм рт.ст. (р < 0,001); група брендового рамшрилу — з 145,1/98,0 мм рт.ст. до 134,0/92,5 мм рт.ст. (р < 0,001). Змши АТ не вщр!знялися м1ж групами [24, 28].
Ю.М. Оренко, О.Л. Рековець з1 ствавт. у багатоцентровому вщкритому проспективному до-слщженш RASH вивчали антигшертензивну ефективнють та переносимють генеричного рамшрилу в 91 патента з м'якою та пом!рною АГ. Зниження офюного АТ через 2 мюящ терапИ становило 36,6/17,2 мм рт.ст. (р < 0,001 для обох значень), зниження середньодобового АТ становило 18,9/7,0 мм рт.ст. (р < 0,001 для обох значень). Цшьовий офю-ний АТ (< 140/90 мм рт.ст.) був досягнутий у 85,7 % випадюв, а за даними добового монггорування (< 125/80 мм рт.ст.) — у 74 % випадюв. За даними добового монггорування АТ на фон л!кування рамь прилом у комбшацИ з ГХТЗ вщбувалося достов!рне зниження шдекав часу та площ1 для САТ та ДАТ. На фош л!кування рамшрилом вщбувалося досто-в!рне покращення якосп життя: фiзичне здоров'я покращилося на 10,5 %, а псих!чне — на 24 %. Усьо-го в 5 пащенпв (5,5 %) виникли поб!чш реакцiï. 1з них у 2 (2,2 %) пащенпв виник сухий кашель, що потребувало вщмши препарату [4].
А.А. Ahimastos з1 ствавт. у рандом!зованому по-дв1йному сл1пому плацебо-контрольованому досл1-дженш вивчали вплив рамiприлу на здатнють ходи-ти шляхом визначення можливоï тривалостi ходьби та якост1 життя у 212 пацiентiв 1з перем^жною куль-гавiстю протягом 24 тижшв. Через 6 мюящв терапiï рамшрилом пор!вняно з плацебо спостерiгалось збшьшення на 75 секунд середнього часу безболiсноï ходьби (р < 0,001) i на 255 секунд — максимального часу ходьби (р < 0,001). Середня оцшка фiзичноï ак-тивносп за шкалою SF-36 збшьшилась на 8,2 бала в груш рамшрилу пор!вняно з плацебо. Рамшрил не впливав на загальний шдекс псих1чного здоров'я за шкалою SF-36 [9].
Г.Д. Радченко, О.О. Торбас зi ствавт. вивчали антигiперетнзивну ефективнiсть та вплив на жор-сткiсть артерiй рамшрилу у виглядi монотерапГ! або в комбшаци з амлодипiном у 39 пащенпв iз м'якою та помiрною АГ. Через 3 мiсяцi ефективно знизився офюний АТ зi 152,7/92,7 мм рт.ст. до 133,0/80,9 мм рт.ст. (р < 0,001), середньодобовий АТ знизився на 14,1/5,1 мм рт.ст., центральний САТ знизився зi 129,5 до 118,5 мм рт.ст. та вщбулось покращення пружно-еластичних властивостей артерш шляхом зменшення швидкост поширення пульсово! хвилi по артерiях еластичного та м'язового титв. КГль-юсть побiчних ефектiв на монотерапГ! рамшрилом становила 2,7 % [3].
Фармаколопя рамiприлу
Фармакологiчна дгя — гiпотензивна, вазодилату-юча, кардiопротекторна, натрiйуретична. Рамшрил гальмуе перетворення циркулюючого ангiотензину I в ангютензин II та синтез анпотензину II у тканинах. Пригшчуе тканинну ренiн-ангiотензинову систему, у тому числГ й судинно! стшки. Гальмуе ви-вшьнення норадреналiну з нейрошв та послаблюе вазоконстрикторнi реакци, обумовленi шдвищен-ням нейрогуморально! активность Знижуе секрецiю альдостерону та деградацго брадикiнiну. Розширюе нирковi судини, шдукуе реверсiю гшертрофп лГво-го шлуночка та патологiчне ремоделювання в сер-цево-судиннiй системi. Кардiопротективний ефект е результатом стимуляцГ! утворення оксиду азоту (N0) в ендотели. Зменшуе загальний периферич-ний судинний опiр, особливо в ниркових судинах. Пщвищуе чутливють тканин до iнсулiну, рiвень фь бриногену, активуе синтез тканинного активатора плазмiногену, сприяючи тромболiзису.
Пiсля прийому препарату всередину антигшер-тензивна дгя починаеться через 1—2 год, досягаю-чи максимуму через 4,5—6,5 год, та тривае 24 год та бшьше. При щоденному застосуваннi антигшертен-зивна дгя поступово зростае, досягаючи максимуму протягом 3—4 тижшв, i зберiгаеться при тривалому лiкуваннi (протягом 1—2 роюв). Ефективнiсть не за-лежить вiд статi, вiку, маси тша. Одноразовий при-йом у дозi 2,5—20 мг на 60—80 % зменшуе актившсть АПФ протягом 4 год i на 40—60 % — у наступш 24 год. Багаторазовий прийом у дозi 2 мг i бшьше блокуе АПФ на 90 % протягом 4 год i на 80 % — у наступш 24 год. Зменшуе смертшсть у раннш та вщдалений перiоди iнфаркту мюкарда, частоту виникнення по-вторних шфаркпв, госпiталiзацiй, прогресування серцево! недостатностi, покращуе якiсть життя хво-рих та збшьшуе виживання. У пацiентiв iз гострим 1М обмежуе зону поширення некрозу, покращуе прогноз для життя. При недiабетичнiй нефропатп, що супроводжуеться протешурiею (3 г/добу та бшьше) i нирковою недостатнiстю, сповшьнюе подальше погiршення функцп нирок, зменшуе проте!н-урiю, зменшуе ризик тдвищення рiвня креатинiну або розвиток термшально! нирково! недостатностi.
При прийомi всередину абсорбц1я становить близько 50—60 % (прийом !ш не впливае на ступiнь всмоктування, але зменшуе його швидюсть). Кон-центрац1я та АиС непропорцiйно зростають при збшьшенш дози. TCmax — 2—4 год. Бюдоступшсть для рамiприлу пiсля прийому всередину 2,5—5 мг — 15— 28 %; для рамшрилату — 45 %. У печшщ вившьняеть-ся рамiприлат, активнiсть якого в 6 разiв перевищуе таку рамшрилу, i утворюе неактивнi метаболiти (при порушенш функцГ! печiнки метаболiзм сповшьню-еться). Стах рамiприлу досягаеться протягом 1—2 год, рамшрилату — через 2—4 год, зв'язування з бшками плазми кровi становить для рамшрилу 73 %, для рамшрилату — 56 %. Т1/2 для рамшрилу— 5,1 год, 13— 17 год — для рамшрилату. Виводиться iз сечею (60 %, з них 2 % — у незмшеному виглящ) i через кишечник (40 %), у тому чи^ у виглящ метаболтв. При нирко-вш недостатностi збгльшуеться Т1/2 (може перевищу-вати 50 год) i АиС (у 3—4 рази), знижуеться екскре-ц1я. У людей похилого вiку вiдмiчено змiни Стах i АиС без вираженого клiнiчного значення. При порушеннi функцГ! нирок виведення рамiприлу та його метаболi-пв сповгльнюеться пропорцiйно зниженню клiренсу креатиншу; при порушеннi функцГ! печiнки сповшь-нюеться перетворення в рамiприлат; при СН концен-трац1я рамiприлату пщвищуеться в 1,5—1,8 раза.
Показання для застосування рамтрилу:
— артерiальна гiпертензiя; з метою зниження артерiального тиску як монотерапiя або в комбшаци з шшими гiпотензивними агентами, наприклад дi-уретиками та антагонiстами кальщю;
— застiйна серцева недостатнiсть; також у комбшаци з дiуретиками;
— застшна серцева недостатнiсть, що мае мюце протягом перших декшькох днiв пiсля гострого iн-фаркту мiокарда;
— недiабетична або дiабетична явна клубочкова або початкова нефропат1я;
— зниження ризику iнфаркту мюкарда, шсульту або серцево-судинно! смертi в пащенпв iз пГдвище-ним серцево-судинним ризиком унаслщок наявностi виражено! iшемiчно! хвороби серця (з перенесеним шфарктом мiокарда або без нього), перенесеного ш-сульту, хвороби периферичних судин в анамнезi або цукрового дiабету з принаймнi одним додатковим фактором серцево-судинного ризику (мжроальбу-мiнурiя, артерiальна гiпертензiя, пГдвищений загальний рiвень холестерину, низький рiвень холестерину лшопротеГшв високо! щiльностi, палiння).
Протипоказання до застосування рамшрилу:
— пщвищена чутливють до рамiприлу, будь-яко! з допомГжних речовин або iнших iнгiбiторiв АПФ;
— ангюневротичний набряк в анамнезi (спад-ковий, iдiопатичний або пов'язаний з попередшм лiкуванням iнгiбiторами АПФ чи антагошстами ре-цепторiв анпотензину II);
— двобiчний стеноз нирково! артерГ! або стеноз артерГ! едино! нирки;
— ваптнють;
— перюд годування груддю;
— дитячий в1к;
— гiпотензивнi або гемодинам!чно нестабiльнi стани;
— первинний гiперальдостеронiзм;
— методи екстракорпоральноï терапИ (дiалiз);
— виражена ниркова недостатнють (клiренс креатиншу менше в1д 20 мл/хв/1,73 м2);
— системнi захворювання сполучноï тканини (у тому числ1 системний червоний вовчак, системна склеродерм!я — ризик розвитку нейтропенИ або агранулоцитозу);
— стан п1сля трансплантацïï нирок;
— пригтчення к1стковомозкового кровотворення.
no6i4Hi реакцй. В серединi кожноГ групи, ви-
окремленоï за частотою, небажаш реакцИ поданi в порядку зменшення ЗСх серйозностi.
З боку кровотворно1 та лiмфатичноï системи. Ео-зиноф1л1я — нечасто. Зменшення к1лькост1 лейко-цит1в (включаючи нейтропенiю або агранулоцитоз), зменшення к1лькост1 еритроцитiв, гемоглобiну, тром-6оцит1в — р1дко. Ураження кюткового мозку, панци-топетя, гемолiтична анемия — частота невiдома.
З боку iMyHHoï системи. Анафшактичш або анафь лактощт реакцщ зростання р1вня антинуклеарних антитiл — частота невiдома.
Порушення обмшу речовин i травлення. Зростання р1вня кал1ю в кров1 — часто. Анорекс1я, зменшення апетиту — нечасто. Зниження р!вня натрiю в кровГ — частота нев1дома.
З боку психки. Депресивний настрш, тривож-н1сть, нервозн1сть, невгамовн1сть, порушення сну, включаючи безсоння, — нечасто. Сплутанють свщо-мост1 — р1дко. Порушення уваги — частота невщома.
З боку нервовоï системи. Головний бГль (1,2 %), запаморочення (4,1 %). Вертиго, парестезгя, агев-згя, дисгевз1я — нечасто. Тремор, порушення р1в-новаги — р1дко. Церебральна шемгя, включаючи 1шем1чний шсульт i транзиторш 1шем1чн1 напади, пог1ршення психомоторних навичок, вщчуття печИ, паросм1я — частота нев1дома.
З боку оргатв зору. Порушення зору, включаючи попршення гостроти зору, — нечасто. Кон'юнктив1т — р1дко.
З боку оргатв слуху та рiвноваги. Попршення слуху, дзвш у вухах — р1дко.
З боку серцево-судинноï системи. Артер1альна гшотенз1я (10,7 %), ортостатичне зменшення ар-тер1ального тиску (2,2 %), непритомнють (2,1 %). 1шем1я м1окарда, включаючи стенокард1ю (2,9 %), або шфаркт м1окарда (1,7 %), серцева недостатнють (2 %), тах1кард1я, аритм1я, прискорене серцебиття — менше в1д 1 %, периферичний набряк, припливи — нечасто. Васкулярний стеноз, гшоперфуз1я, васку-л1т — р1дко. Синдром Рейно — частота нев1дома.
З боку дихальноï системи. Непродуктивний стш-кий кашель (7,6 %), бронхи", синусит, дистон1я — часто. Бронхоспазм, включаючи загострення астми, закладенють носа — нечасто.
З боку травно1' системи. Запалення, вщчуття дискомфорту в живоп, диспепс1я, нудота (2,2 %), блю-вання (1,6 %), д1арея (1,1 %). Панкреатит (у винят-кових випадках при застосуванш 1нг1б1тор1в АПФ пов1домлялося про випадки з летальними наслщ-ками), збГльшення р1вня фермент1в пiдшлунковоï залози, анпоневротичний набряк тонкого кишечника, бГль у верхн1й частин1 живота, включаючи гастрит, запор, сухГсть у рот1, — нечасто. Глосит — рщ-ко. Афтозний стоматит — частота невщома.
З боку печшки та жовчовивiдних шляхiв. Зростання кшькосп печшкових ферменпв та/або кон'югованого бшрубшу — нечасто. Холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярн1 порушення — рщко. Гостра печ1нкова недостатн1сть, холестатичний або цитол1тичний гепатит (у виняткових випадках спо-стер1галися летальн1 насл1дки) — невщома.
З боку штри та тдштрних тканин. Висипання, зокрема макулопапулярш, — часто. Анпоневротичний набряк; у виняткових випадках унаслщок об-струкцИ дихальних шлях1в спостер1галися летальш наслщки; сверб1ж, г1перг1дроз — нечасто. Ексфол1а-тивний дерматит, кропив'янка, он1хол1зис — р1дко. РеакцИ фотосенсибшзацИ — дуже рщко. Токсич-ний епщермальний некрол1з, синдром Ст1венса — Джонсона, мультиформна еритема, пухирчатка, псор1аз з ускладненнями, псор1азоформний дерматит, пемф1гощна або лкенощна екзантема або енан-тема, алопец1я — частота невщома.
З боку кiстково-м'язовоï системи та сnолучноï тканини. М'язов1 спазми, м1алг1я — часто. Артрал-г1я — рщко.
З боку нирок та сечовидiльноï системи. Порушення з боку нирок, у тому числ1 гостра ниркова недостатнють, порушення функцИ нирок (1,2 %), збГльшення продукцИ сеч1, попршення iснуючоï протешурщ збГльшення р1вня сечовини в кров1, збГльшення р1вня креатин1ну в кров1 — нечасто.
З боку репродуктивноï системи та молочноï залози. Тимчасова еректильна 1мпотенц1я, зменшення л1бщо — нечасто. Пнекомаспя — частота невщома.
Загальт розлади й реакцй в мкщ застосування. БГль у грудях, стомлюванють — часто. Прекс1я — нечасто. Астен1я — рщко.
Crnäö застосування та дози
Для перорального застосування. Рамшрил рекомендовано приймати щодня, приблизно в один i той самий час незалежно вщ прийому гж1, оскГльки ша не впливае на бюдоступнють препарату. Таблетки потр1бно ковтати, запиваючи рГдиною, не розжову-вати i не подр1бнювати. Дозування визначають вщ-пов1дно до ефекту й переносимост1 л1карського за-собу конкретним хворим.
Прийом рамшрилу потр1бно розпочинати посту-пово, рекомендована початкова доза становить 2,5 мг 1 раз на добу. У пащенпв з дуже активною ренш-ан-гютензин-альдостероновою системою може спостер1-гатися надм1рне зменшення артер1ального тиску пюля прийому першо1 дози. Для таких пащенпв рекомен-
дована початкова доза становить 1,25 мг, а початок ль кування повинен проходити пщ медичним наглядом.
Дозу можна збгльшувати вдвГчГ з штервалом вщ 2 до 4 тижшв для поступового досягнення цгльових по-казникгв артерГального тиску. Звичайна пщтримуюча доза становить 2,5—5 мг, максимальна допустима до-бова доза — 10 мг. Зазвичай прийом дози призначають 1 раз на день. Альтернативою збгльшенню дози понад 5 мг рамшрилу на добу може бути додаткове застосування, наприклад, дГуретика або антагошста кальцго. Лкування д^абетично1 або Hedia6emmmï нефропати Рекомендована початкова доза для дорослих: 1,25 мг рамшрилу 1 раз на добу. Залежно вщ перено-симост пащентом препарату дозу можна збгльшува-ти шляхом подвоення кожш 2 тижн до пщтримую-чоГ дози, шо становить 5 мг рамшрилу 1 раз на добу. ■Застшна серцева недостаттсть Для пащенпв, стан яких стабшзовано завдяки терапИ дГуретиками, рекомендована початкова доза становить 1,25 мг на добу. Рамшрил потрГбно титру-вати, подвоюючи дозу кожш 1 чи 2 тижш до досягнення максимальноï добово1 дози 10 мг. Рекомендо-ваним е застосування 2 рази на добу. Максимальна дозволена добова доза — 10 мг рамшрилу. Лкування тсля шфаркту мюкарда Через 48 годин тсля того, як стався гострий ш-фаркт мюкарда, клшГчно та гемодинамГчно стабГль-ним патентам призначають початкову дозу 2,5 мг 2 рази на добу протягом 3 дшв. Якщо доза 2,5 мг погано переноситься, то призначають прийом дози 1,25 мг двГчГ на день протягом 2 дшв. Поим, залежно вщ вщповщ хворого, доза може бути збгльшена. Збгльшувати дозу рекомендуеться шляхом ïï подво-ення через кожш 1—3 дш Якщо збгльшення дози до 2,5 мг двГчГ на добу неможливе, лжування слщ вщмшити. У подальшому загальну добову дозу, яку спочатку дглили на двГ, можна приймати у виглящ одноразово! Максимальна дозволена добова доза — 10 мг рамшрилу. Немае достатнього досвщу лГку-вання хворих Гз тяжкою (NYHA IV) серцевою не-достатшстю вщразу тсля шфаркту мюкарда. Якщо прийнято ршення щодо лжування таких пащенпв рамшрилом, то рекомендована початкова доза становить 1,25 мг 1 раз на добу, необхщно з особливою обережшстю проводити будь-яке збГльшення дози. Пащенти з порушенням функци нирок Якщо клГренс креатиншу становить вщ 50 до 20 мл/хв/1,73 м2, зазвичай застосовуеться початкова добова доза для дорослих 1,25 мг рамшрилу. Максимальна дозволена добова доза в цьому випадку становить 5 мг рамшрилу.
Лтування рамтрилом nацiентiв з печшковою не-достаттстю: максимальна добова доза рамшрилу становить 2,5 мг.
ПочатковГ дози в пащенпв лггнього вжу повинш бути нижчими, а титрування дози — бГльш поступо-вим, оскгльки в лигах i немГчних хворих ГмовГрнють виникнення небажаних реакцш пщвищена. Початкова доза мае бути низькою — 1,25 мг на добу.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вщ-cyTHicTb конфлiкту штереав при пщготовщ дано! статп.
Список лператури
1. Багрий А.Э., Сиренко Ю.Н. и др. Антигипертензивная эффективность и переносимость фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида (характеристика протокола и предварительные данные многоцентрового проспективного исследования СТАРТ) // УКЖ. — 2009. — № 3. — С. 39-43.
2. Звершхановський Ф.А., Доскоч 6.З., Гупало A.A., Ле-вицька Л.О., Лазарчук Л.М., Майка Л.К. Вплив препарату рамтрил на структурно-функщональне ремоделювання мюкарда у хворих на гшертошчну хворобу // Медицина транспорту Украгни. — 2010. — № 3. — С. 46-48.
3. Радченко Г.Д., Торбас О. О., Доброход А. С, Орен-ко Ю.М., Полiщук С.А. Оцтка антигшертензивног ефек-тивностi та впливу на жорстксть артерш рамприлу (Ра-мiзес), призначеного у виглядi монотерапН або в комбтацН з амлодиптом (Аладин), у пацieнтiв з м'якою та помiрною артерiальною гiпертензieю // Aртерiальна гiпертензiя. — 2013. — № 5. — С. 41-51
4. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Андриевская С.А., Ба-бак О.Я., Говорова О.В., Рудык Ю.С. Антигипертензивная эффективность рамиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования «RASH» — RAmipril Study in patient with arterial Hypertension) // Украгнський кардiологiчний журнал. — 2007. — № 1. — С. 41-47.
5. аренко Ю.М. Aртерiальна гiпертензiя. — К. : Моршн, 2002. — 204 с.
6. Ханюков А.А. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии в комплексном лечении пациентов с артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких//Webcardio.org. — 2015.
7. Чуба Л.1., Винниченко Л.Б. Застосування схем комбi-нованог терапй'у хворих на артерiальну гЫертензт високого i досить високого ризику // Всник СумДУ. — 2008. — Т. 2, № 2.
8. ACCORD Study Group, Cushman W.C., Evans G.W., Byin-gton R..P., Goff D.C. Jr, Grimm R.H. Jr, Cutler J.A, Simons-Morton D.G, Basile J.N, Corson M.A., Probstfield J.L., Katz L, Peterson K.A, Friedewald W.T., Buse J.B., Bigger J.T., Gerstein H.C., Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus//N Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 29. — P. 1575-1585.
9. Ahimastos A.A., Walker P.J., Askew C., Leicht A., Pap-pas E., Blombery P., Reid C.M., Golledge J., Kingwell B.A. Effect of ramipril on walking times and quality of life among patients with peripheral artery disease and intermittent claudication: a randomized controlled trial// JAMA.. — 2013. — Vol. 309(5). — P. 453-460.
10. Bakris Gj.L, Gaxiola E, Messerli F.H. et al. INVEST Investigators. Clinical outcomes in the diabetes cohort of the International Verapamil SR-Trandolapril study // Hypertension. — 2004. — № 44(5). — Р. 637-642.
11. Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E., Staessen J.A., Liu L., Dumitrascu D., Stoyanovsky V., Antikainen R.L., Nikitin Y., Anderson C., Belhani A., Forette F., Rajkumar C., Thijs L., Banya W., Bulpitt C.J.; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80years of age or older// N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 1887-1898.
12. Bhushan B., Gupta S., Khajuria V., Kumar D., Lal M., Kumar D., Bhat S., Sharma A. Comparative efficacy and safety of triple therapy (ramipril, telmisartan, hydrochlorothiazide) vs dual antihypertensive therapy (ramipril or telmisartan, hydrochlorothiazide) in stage 2 hypertensive patients // J. Clin. Diagn. Res. — 2014. — № 8(8). — HC25-28.
13. Brenner B., Cooper M., Zeeuw D. et al. Effect of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 861-869.
14. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G., de Faire U. for the LIFE investigators. Cardovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol// Lancet. — 2002. — Vol. 359. — P. 995-1003.
15. Degl'Innocenti A., Elmfeldt D., Hansson L., Breteler M., James O., Lithell H., Olofsson B., Skoog I., Trenkwalder P., Zanchetti A., Wiklund I. Cognitive function and health-related quality of life in elderly pa- tients with hypertension —baseline data from the study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) // Blood Press. — 2002. — Vol. 11(3). — P. 157-165.
16. Dorsch M.P., Gillespie B.W., Erickson S.R., Bleske B.E., Weder A.B. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hy- drochlorothiazide. A retrospective cohort analysis //Hypertension. — 2011. — Vol. 57. — P. 689-694.
17. Genthon R. Study of the efficacy and safety of the combination ramipril 2.5 mg plus hydrochlorothiazide 12.5 mg in patients with mild-to-moderate hypertension. ATHES Study Group// Int. J. Clin. Pharmacol. Res. — 1994. — 14(1). — 1-9.
18. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21. — P. 1011-1053
19. Hansson L., Hender T. Hypertension Manual 2000. — Layout Bohlin Production AB, 2000. — 128p.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P.17-55-1762
21. Heidbreder D., Froer K.L., Breitstadt A., Cairns V., Lang-ley A., Bender N. Combination of ramipril and hydrochlorothiazide in the treatment of mild to moderate hypertension: Part 1. A doubleblind, comparative, multicenter study in nonresponders to ramipril monotherapy // Clin. Cardiol. — 992 Dec. — 15(12). — 904-910.
22. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research / American Heart Association. — 1999. — 471 p.
23. Jamerson K., Weber MA, Bakris G.L., DahlfB, Pitt B, Shi V., Hester A., Gupte J., Gatlin M., Velazquez E.J.; ACCOMPLISH Trial Investigators.. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 2417-2428.
24. Kim S.H., Chung W.Y., Zo J.H, Kim MA., Chang H.J., Cho Y.S., Youn T.J, ChaeI.H., ChoiD.J., Gwak J.J., LeeH.Y., Park J.S., Kang H.J., Kim Y.J., Kim H.S. Efficacy and tolerabil-ity of two formulations of ramipril in Korean adults with mild to moderate essential hypertension: an 8-week, multicenter, prospective, randomized, open-label, parallel-group noninferiority trial// Clin. Ther. — 2009. — № 31(5). — P. 988-998.
25. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., FagardR.., Germano G., Grassi G., HeagertyA.M., Kjeldsen S.E., Laurent S., Narkiewicz K., Ruilope L., RynkiewiczA., Schmieder R.E., Boudier H.A., Zanchetti A., Vahanian A., Camm J., De Ca-terina R., Dean V., Dickstein K., Filippatos G., Funck-Brenta-no C., Hellemans I., Kristensen S.D., McGregor K, Sechtem U., Silber S., Tendera M., Widimsky P., Zamorano J.L., Erdine S., Kiowski W., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Lindholm L.H., Viigimaa M., Adamopoulos S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Bertomeu V., Clement D., Erdine S., Farsang C., Gaita D., Lip G, Mallion J.M., Manolis A.J., Nilsson P.M., O'Brien E., Ponikowski P., Redon J., Ruschitzka F., Tamargo J., van Zwie-ten P., Waeber B., Williams B.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Forcefor the Managementof Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25. — P. 1105-1187.
26. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Burnier M., Caulfield M.J., Cifkova R., Clément D., Coca A., Dominiczak A., Erdine S., Fagard R., Farsang C., Grassi G., Haller H., Heagerty A., Kjeldsen S.E., Kiowski W., Mallion J.M., Manolis A., Narkiewicz K, Nilsson P., Olsen M.H., Rahn K.H., Redon J., Rodicio J., Ruilope L., Schmieder R.E., Struijker-Boudier H.A., van Zwieten P.A., Viigimaa M., Zanchetti A.; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27. — P. 2121-2158.
27. Mancia G., Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a meta-analysis// J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 435-445
28. Matsuzaki M., Ogihara T., Umemoto S., Rakugi H., Matsuoka H., Shimada K, Abe K., Suzuki N., Eto T., Higaki J., Ito S., Kamiya A., Kikuchi K., Suzuki H., Tei C., Ohashi Y., Saruta T.; Combination Therapy ofHypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group.Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial// J. Hypertens. — 2011. — Vol. 29. — P. 1649-1659.
29. Messerli F.H., Banglore S. Half century of hydrochlorothiazide: facts, fads, fiction, and follies//Am. J. Med. — 2011. — Vol. 124. — P. 896-899.
31. Messerli F.H., Makani H., Benjo A., Romero J., Al-viar C., Bangalore S. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide as evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. A Meta-Analysis of Randomized Trials// J. Am. Coll. Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — P. 590-600.
31. Oigman W., GomesM.A., Pereira-BarrettoA.C., PovoaR., Kohlmann O., Rocha J.C., Nobre F. Efficacy and safety of two ramipril and hydrochlorothiazide fixed-dose combination formulations in adults with stage 1 or stage 2 arterial hypertension evaluated by using ABPM//Clin. Ther. — 2013. — № 35(5). — 702-10.
32. Pessina A.C., Rossi G.P. Very-low-dose combination therapy in hypertension. — London: Science Press Ltd, 2002. — 50p.
33. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. — 2001. — Vol. 358. — P. 1033-1041.
34. Schräder J., Lüders S., Kulschewski A, Hammersen F., Plate K., Berger J., Zidek W., Dominiak P., Diener H.C.; MOSES Study Group: MOSES — Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 1218-1226.
35. Spinar J., Vitovec J., Soucek M., Dusek L., Pavlik T. CORD: comparison of recommended doses of ace inhibitors and angiotensin II receptor blockers // Int. J. Cardiol. — 2009. — Vol. 144. — P. 293-294.
36. Spinara J., Vitovec J., Soucek M. Anti-hypertensive strategies in patients with MEtabolic parameters, DIabetes mel-litus and/or NephropAthy (the MEDINA study) // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. — 2014 — Vol. 158(3). — P. 412-421.
37. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihyper-tensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attacck Trial// JAMA.. — 2002. — Vol. 288. — P. 2981-2997.
38. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events // NEJM. — 2008. — Vol. 358. — P. 1547-1559.
39. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering
Treatment Trialists' Collaboration // Lancet. — 2003. — Vol. 8, 362(9395). — P. 1527-1535.
41. Wald D.S., Law M, Morris J.K., Bestwick J.P, Wald N.J. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000participants from 42 tr als. //Am. J. Med. — 2009. — Vol. 122. — P. 290-300.
41. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. — New Jersey: Humana Press, 2001. — 309p.
42. Young J.H., Klag M.J, Muntner P., Whyte J.L, Pa-hor M., Coresh J. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Am. Soc. Nephrol. — 2002 — Vol. 13(11). — P. 2776-2782.
43. Sumner G., Salehian O., Yi Q., Healey J., Mathew J., Al-Merri K.., Al-Nemer K.., Mann J.F., Dagenais G., Lonn E.; HOPE Investigators. The prognostic significance of bundle branch block in high-risk chronic stable vascular disease patients: a report from the HOPE trial// J. Cardiovasc. Electrophysiol. — 2009. — Vol. 20(7). — P. 781-787.
44. McQueen M.J., Lonn E., Gerstein H.C., Bosch J., Yu-suf S. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study and its consequences // Scand J. Clin. Lab. Invest. Suppl. — 2005. — Vol. 240. — P. 143-156.
OTpuMaHO 16.02.2017 ■
Сиренко Ю.М., Рековец А.Л.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рамиприл у пациентов с артериальной гипертензией в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом
Резюме. Сегодня разработана эффективная антигипертензивная терапия, значительно снижающая риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Одной из задач терапии АГ является обеспечение контроля артериального давления ниже целевых уровней, что способствует снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Применение ингибиторов антиотензинпревращающего фермента оправданно их высокой эффективностью при лечении и профилактике артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний почек, а также диабетической нефропатии. Основные исследования по
изучению антигипертензивной эффективности и безопасности использования рамиприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ доказали преимущества его назначения в качестве препарата выбора у таких пациентов. Диуретики как класс стали практически идеальными агентами при необходимости назначения второго препарата, поскольку они потенцируют действие агентов всех классов. Поэтому комбинация рамиприла с гидрохлортиазидом может рассматриваться как одна из наиболее оптимальных в лечении пациентов с АГ.
Ключевые слова: рамиприл; гидрохлортиазид; артериальная гипертензия
Yu.M. Sirenko, O.L. Rekovets
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Ramipril in patients with arterial hypertension as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide
Abstract. Today, there is developed the effective antihypertensive therapy, which significantly reduces the risk of cardiovascular events in patients with hypertension. One of the objectives of hypertension treatment is to ensure the control of the blood pressure below target levels, thereby reducing the risk of cardiovascular morbidity and mortality. The use of angioten-sin-converting enzyme inhibitors is justified because of the high efficacy in the treatment and prevention of hypertension, heart failure, kidney disease, as well as diabetic nephropathy. Basic
researches on the study of antihypertensive efficacy and safety of ramipril in patients with mild to moderate hypertension have shown the benefits of its administration as the drug of choice in these patients. Diuretics, as a class, were almost ideal agents, if it is necessary to prescribe other drug, as they potentiate the action of agents of all other classes. Therefore, the combination of ramipril with hydrochlorothiazide may be considered as one of the best in the treatment of patients with hypertension. Keywords: ramipril; hydrochlorothiazide; arterial hypertension
