CC BY
51
КЛ1Н1ЧН1ДОСЛ1ДЖЕННЯ
к
УДК 616.12-008.331.1
DOI: 10.22141/2224-1485.1.51.2017.96249
С'ренко Ю.М., Рековець O.A., Куш^р С.М., Торбас О.О., Гавриленко Т.1., Рижкова Н.А. ДУ «ННЦ «1нституткардюлоги ¡мен1 академ1ка М.Д. Стражеска» НАМН Укра1ни», м. Ки!'в, Укра1на
Резюме. Актуальтсть. УAimepamypi обговорюеться застосування метаболiчноi терапи в пащ-eHmie i3 кapдiологiчною пamологiею, у тому чил вплив та^iтерапи на функщю ендотелю. Одним i3 найбыьш популярнихмemaболiчних пpeпapamiв емельдонш. Метою нашого долдження було ви-вчити впливмельдотю в пaцieнmiв з apmepiaльною гiпepmeнзieю (АГ) та шeмiчноюхворобою серця (1ХС) на piвeнь apmepiaльного тиску (АТ) та цитрулну кpовi через 1 мкяць терапи. Первинною кнцевою точкою були змниpiвня цитрулшу кpовi в naцieнmiв групи комбiновaноiтерапи i3 засто-суванням мельдотю (препарат Тризитн для т'екцш та таблетки Тризитнлонг). Вторинною ктцевою точкою було зниження та досягнення цтьового piвня АТ (< 140/90 мм рт.ст.), покращен-ня якосmi життя за опитувальником EQ-5D, змни epeкmильноi функци в чоловШв, покращення пpихильносmi до лжування. Mamepimu та методи. Ми проводили спостереження за 38 хворими з АГ та 1ХС (24 чоловжи, 14 жнок). ytix пaцieнmiв було розподтено на 2 групи терапи. Хворим пepшоi групи (n = 20) призначалася базова тератя АГ та 1ХС iз додаванням Тризитну внутрш-ньовенно протягом 10 дтв, дaлi призначався Тризитн лонг у дозi 1000мг один раз на добу протягом 1 мкяця (виробництва компани «Мiкpохiм», Украна). Хворим дpyгоi групи (n = 18) призначалася базова тератя АГ та 1ХС без додавання Тризитну. Контрольну групу становили 7 практично здо-рових оаб. Перед початком лжування та через 1 мкяць терапи пaцieнmи проходили обстеження, що включало електрокардюграфш, офсне вимipювaння АТ, добове монторування АТ, ехокар-дюграфш, лабораторне долдження кpовi (загальний aнaлiз кpовi, К, Na, бшрубн, креатитн, кл{ренс креатитну, глюкоза, aлaнiнaмiноmpaнсфepaзa, аспартатамнотрансфераза, холестерин, триглщериди, холестерин лiпопpоmeiдiв висо^i щiльносmi, холестерин лiпопpоmeiдiв низь-коi щiльносmi, холестерин лiпопpоmeiдiв дуже низь^i щiльносmi, визначення вмсту L-цитрулту в плaзмi кровi), заповнення опитувальнитв: якосmi життя EQ-5D, пpихильносmi до лжування, epeкmильноi функци в чоловШв («Мiжнapодний ндекс epeкmильноi функци»). Результати. Се-реднш вж хворих становив 60,43 ± 1,80 року. Середнш тдекс маси тта — 28,60 ± 0,90 кг/м2. Середт цифри офсного сисmолiчного (САТ) та дiaсmолiчного АТ (ДАТ) на початку дослiджeн-ня становили 147,03 ± 2,79 мм рт.ст. та 85,34 ± 1,54 мм рт.ст. вiдповiдно. Середня офсна частота серцевих скорочень (ЧСС) — 71,31 ± 1,71 уд/хв. Середт piвнi АТ при амбулаторному мотторувант становили для САТ 128,36 ± 2,45 мм рт.ст., для ДАТ — 78,95 ± 1,72 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 72,41 ± 1,57уд/хв. У грут базового лжування piвeнь цитрулну кpовi до-сmовipно тдвищився з 34,36 ± 1,29мкмоль/л до 41,31 ± 1,51 мкмоль/л (р < 0,05), а в грут пaцieн-miв, ят лiкyвaлися Тризитном, piвeнь цитрулну досmовipно зменшився з 33,43 ± 1,71 мкмоль/л до 29,33 ± 1,42мкмоль/л (р < 0,05). Ми поpiвняли початковийpiвeнь цитрулну в групахлкування та грут практично здорових оаб. Рiвнi цитрулну в пaцieнmiв з АГ та 1ХС були досmовipно вищими поpiвняно з групою практично здорових оаб — 33,89 ± 1,69 мкмоль/л проти 25,73 ± 1,70 мкмоль/л
© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Сренко Юрм Миколайович, доктор медичних наук, професор, ДУ «ННЦ «1нститут кардюлогп' iMeHi академика М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ши», вул. Народного Ополчення, 5, м. Кш'в, 02000, Укра'ша; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
For correspondence: Yuriy Sirenko, MD, PhD, Professor, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: sirenkoyu@gmail.com
OnrnMi30^q дкування пащенпв з артерiальною ппертензieю та супутньою iшемiчною хворобою серця i3 застосуванням Тризитну (мельдотю)
eidnoeidm (р < 0,05). При mpienHuni ктцевих pienie цитрулту тсля лкування ми eidMimrnu, що в грут na^enmie, яKi лкувалися Тризитном, pieenb цитрулту в ктщ лкування наблизився до piern цитрулту практично здорових oci6, у той час як у грут базово1 терапи piвень цитрулту значно вирк та досmовipно вiдpiзнявся вiд показника контрольно1 групи. Прихильтсть до лкування по-кращилася лише в грут Тризитну (р = 0,03). -Змт еректильно1 функци в обох групах не було. По-кращувалася яккть життя за EQ-5D за рахунок зниження тривоги та депреси в грут Тризитну. Висновки. Комбнована тератя, що включала Тризитн для Ы'екцш та таблетки Тризитн лонг, сприяла зниженню офкного АТу naцieнmiв з АГта 1ХС, зменшенню piвня цитрулну кpовi; а та-кож забезпечила покращення якосmi життя за рахунок зниження тривоги та депреси. Додавання Тризитну до базово1 терапи покращувало прихильтсть до лкування в naцieнmiв з АГ та 1ХС по-piвняно з групою базово1 терапи.
Ключовi слова: apmеpiaльнa гтеpmензiя; шемiчнa хвороба серця; цитрулн; прихильтсть до лi-кування; Тризитн
Вступ
У лiтературi обговорюеться застосування мета-болiчноi терапи в певних категорш кардюлопчних хворих, у тому чи^ вплив тако! терапи на функщю ендотелш [1]. Роль ендотелш полягае в шдтриман-ш гомеостазу шляхом збериання рiвноваги м1ж рiз-нонаправленими процесами. Ендотелш бере участь у регуляци вазоконстрикци та вазодилатаци, сприяе вившьненню судинорозширюючих та судинозву-жуючих факторiв, бере участь у регуляци судинно! проникносп, вироблент про- та протизапальних факторiв, сиш^ та пригшчент факторiв проль фераци й факторiв агрегаци тромбоципв. Вивчен-ня ролi ендотелiю в патогенезi серцево-судинних захворювань сприяло формуванню концепци, що розглядае ендотелiй як мшень для профiлактики та л^вання процесiв, якi формують серцево-су-динну патолопю. Фармакологiчнi методи корекци ендотелiальноi дисфункци у хворих на артерiальну гiпертензiю (АГ) та iшемiчну хворобу серця (1ХС) направленi на зменшення негативних впливiв на ендотелiальну стшку судин за рахунок зниження ар-терiального тиску (АТ), нормалiзацГl лшщного про-фiлю кровi та синтезу ендотелiальними клiтинами оксиду азоту (N0).
Одним з найбшьш популярних метаболiчних препаратiв е мельдонiй. Механiзм дл мельдонiю обумовлений пригнiченням окислення жирних кислот (ЖК). Вважаеться, що обмеження потоку ЖК через мембрану мггохондрш захищае клiтину вщ загибелi в умовах шемп та гшокси. ЖК у нормi е базовим субстратом, на основi якого в мiтохондрiях синтезуеться до 80 % енерговмюних сполук у виглядi молекул аденозинтрифосфату (АТФ). Останнi 20 % АТФ утворюються за рахунок переважного окислення глюкози. Метаболiзм глюкози можливий як за участю кисню (аеробний глiколiз), так i без нього (анаеробний глжотз) [2, 6, 10].
Мельдонш сприяе пригнiченню гамма-бутиро-беташ-гщроксилази, що перетворюе гамма-бути-робеташ (ГББ) у карштин. У результатi поступово, приблизно протягом 10 дшв, вщбуваеться зниження концентраци карнiтину та накопичення гамма-бутиробеташу, через це знижуеться концентрацiя
карнiтину (який забезпечуе транспорт жирних кислот), що призводить до зниження бета-окислення жирних кислот за рахунок блокади ïx надходження в мггохондрИ. Зазначенi процеси забезпечують опти-мiзацiю енергопродукцИ в клггинах у зонах шемИ за рахунок компенсаторноï активацИ аеробного глжо-лiзу на тлi опосередкованого пригшчення мельдо-нieм бета-окислення жирних кислот, оскшьки тд-вищення концентрацïï жирних кислот у цитоплазмi клiтин стимулюе мiтоxондрiальне окислення глюкози. Гамма-бутиробеташ, взаемодiючи з рецепторами ендотелш судин, активуе процеси бюсинтезу NO, що сприяе вазодилатацИ, зниженню перифе-ричного опору, артерiального тиску, запобианню iндукованим норадреналiном та ангiотензином ва-зоспастичним реакц1ям, зниженню агрегацИ тром-боцитiв [2, 3, 23].
Не тшьки NO вiдiграе важливу роль у регулю-ваннi судинного тонусу. З молекули амшокисло-ти L-аргшшу пiд впливом ферментно1 системи NO-синтази (NOS) утворюються два кiнцевi продукта — NO та L-цитрулш. Структура L-цитрулшу та L-аргiнiну дуже подiбна. Якщо L-цитрулiн не ви-вiльняеться вчасно, накопичення цитрулiну конкурентно шпбуе центр ферментноï активност NOS, що пригнiчуе утворення NO. За цих умов частина L-цитрулшу може перетворюватися в L-аргiнiн за допомогою амiносукцинатсинтази та аргшшсукци-натаази в так званому цитрулiн-NO-циклi [7, 19, 27-29].
Цитрулш — це амшокислота. 1снуе 20 стандарт-них амiнокислот. Цитрулiн — це нестандартна амь нокислота. Цитрулiн був уперше видшений iз соку кавуна (citrullus vulgaris) i дослщжений у 1930-х роках. Цитрулшу в органiзмi не вистачае в людей, яю постiйно дотримуються дiети. На вщмшу вщ iншиx амiнокислот цитрулiн не задiяний у синтезi бiлка. Тривалий час вважалося, що його единою функщею е участь у метаболiзмi сечовини. Однак даш недавнix дослщжень довели його роль у регуляцИ синтезу NO [11, 27]. Цитрулш, який можна розглядати як опосе-редкований попередник у процесi синтезу NO, мае потужш антиоксидантнi властивость Основна кшь-кiсть цитрулiну синтезуеться в кишечнику з амшо-
кислоти глутамiну, що надходить i3 1жею. Частково вш може синтезуватися в самому кишечнику з амь нокислоти aргiнiну. Однак в ентероцитах цитрулш не може використовуватись через низьку aктивнiсть ферментiв, що забезпечують його подaльшi пере-творення. У зв'язку з цим цитрулш, що вивгльнився з кишечника, потрапляе в кров, звщки захоплюеть-ся нирками, у яких й вщбуваеться його перетворен-ня на амшокислоту aргiнiн.
У пaцiентiв iз хротчною серцевою недостаттс-тю позитивний ефект мельдотю пояснюеться по-кращенням енергетичного метaболiзму мiокaрдa та вiдновленням ендотелiaльноï функцИ за рахунок стимуляцИ синтезу NO [4]. В експерименп показано, що, обмежуючи транспорт та окислення жирних кислот, можна адаптувати кардюмюцити та клiтини мозку до умов гшоксИ. Продемонстровано, що при-йом мельдонiю ефективно захищае iшемiзовaнi кль тини мiокaрдa вiд зaгибелi в умовах гостро'1 шемИ. Y. Hayashi зi спiвaвт. спостерiгaли збгльшення три-вaлостi життя експериментальних тварин iз серцевою недостaтнiстю тсля iнфaркту мiокaрдa (1М) пiд впливом мельдонiю [22].
У проспективних дослщженнях з вивчення мета-болiзму арпншу показано, що концентрац1я арпт-ну кровi значно зменшуеться при септичних станах. Метaaнaлiз 341 пaцiентa продемонстрував, що в па-цiентiв iз септичним станом концентрaцiя aргiнiну плазми була на 41 % менше, н1ж у контрольнiй групi. Однак клтчт рaндомiзовaнi дослщження показали, що вживання aргiнiну не сприяе достовiрному зменшенню госпгтально'1 смертностi та шфекцшних ускладнень [17].
S. Jaisson зi спiвaвт. вивчали рiвень цитрулшу в пащенпв з ураженням коронарних артерш. У 109 пaцiентiв тсля коронарографИ визначали рiвень цитрулiну кровь У пащенпв з тяжким ураженням коронарних артерш рiвень цитрулiну кровi був до-стовiрно вищим порiвняно з контрольною групою та патентами без ураження коронарних артерш. Автори роблять висновок, що висока концентрaцiя цитрулшу кровi е предиктором наявност ураження коронарних aртерiй (78,9% чутливють та 78,8% специфiчнiсть). Регресшний aнaлiз показав, що рь вень цитрулшу кровi достовiрно та незалежно асо-цiюеться з нaявнiстю ураження коронарних артерш та кгльюстю стенотичних уражень коронарних артерш [20].
Арпнш е одним iз ключових субстрaтiв для синтезу NO, тому його метаболгти, до яких належить i цитрулiн, впливають на контроль АТ, серцево-су-диннi захворювання та хронiчну хворобу нирок (ХХН). Оскгльки серцево-судиннi захворювання е причиною смерт пaцiентiв iз ХХН, важливо знати рaннi субклiнiчнi ознаки серцево-судинно! за-хворювaностi на раншх стaдiях розвитку хвороби в дитинствь Оцiнкa жорсткостi судин та добове мо-нiторувaння АТ дозволяють рашше виявити серце-во-судиннi захворювання. Так, I.C. Lin зi спiвaвт.
вивчали концентрашю цитрулiну, аргшшу в ce4i та ix зв'язок i3 piBHeM АТ i судинним ураженням у тд-лiткiв i3 ХХН на раннш стадп захворювання. У до-слiджeння було включено 55 пащенпв, у яких у 75 % випадюв виявлено пiдвищeння АТ за даними добового монгторування, з них 35 % — non-dipper. Низький р!вень цитрулшу ce4i та сшввщношен-ня цитpyлiн/аpгiнiн ce4i були пов'язат з наванта-женням тиском у шдлгтюв 1з початковою стадieю ХХН. Сшввщношення цитpyлiн/аpгiнiн сeчi було пов'язане з жорстюстю судин, а саме з1 швидк1стю поширення пульсовое хвил1 (ШППХ) та iндeксом аугментацй. Автори цього дослщження д1йшли ви-сновку, що рання дiагностика АГ, яка базуеться на визначeннi р1вня цитрулшу й ШППХ, та вчас-но розпочате лжування сприяють зниженню АТ та перешкоджають ранньому ремоделюванню судин у шдлгтюв 1з ХХН [24].
На сьогодт вивчення р1вня цитрулшу кров! в пащентш з АГ та 1ХС на фон1 л^вання Тризит-ном (мeльдонiем) в Украш не проводилося. Отже, метою даного дослщження було оцшити д1ю мельдотю (таблетки Тризитн лонг 1000 мг та розчин Тризитн 100 мг/мл по 5 мл виробництва компанп «Мжрошм», Украша) на антигшертензивну ефек-тивн1сть базовое терапи та piвeнь цитрул1ну кров1 через 1 мюяць лiкyвання хворих з аpтepiальною ri-пepтeнзiею I—II ступеня та супутньою iшeмiчною хворобою серця з1 стабiльною стeнокаpдiею напру-ги II—III функщонального класу (ФК) без клтчних симптом1в серцевою нeдостатностi. 1ХС пщтвердже-на вiзyалiзацiею, peваскyляpизацiею чи перенесе-ним iнфаpктом мiокаpда, з часу якого минуло по-над 6 мгсяцш, з1 збереженою систол1чною функщею л1вого шлуночка, позитивною навантажувальною пробою з дозованим ф1зичним навантаженням: на-явн1сть косонизхщно^ або горизонтальное депресп сегмента ST > 2 мм протягом 0,08 с тсля точки J у поеднант ¡з загрудинним болем або без нього в патента без патолопчних змш сегмента ST у спокон.
Матерiали та методи
У дослщження було включено 38 пацiентiв з АГ та 1ХС: сepeднiй piвeнь офюного систол1чного (офСАТ)/ дiастолiчного (офДАТ) аpтepiального тиску на початку дослщження — 147,03/85,34 ± 2,79/1,54 мм рт.ст. Середнш вж хворих становив 60,43 ± 1,80 року.
Завдання дослщження:
1) вивчити вплив препарату Тризитн лонг на piвeнь цитрулшу кров1 через 4—6 тижн1в л^вання;
2) вивчити потeнцiюючy антигiпepтeнзивнy дго препарату тризип1н лонг у хворих ¡з аpтepiальною гiпepтeнзiею I—II ст. та супутньою iшeмiчною хворобою серця;
3) вивчити вплив препарату Тризитн лонг на клшчний стан, показники аpтepiального тиску при добовому монгторувант;
4) вивчити переносимють та можлив1 по61чн1 ефекти препарату Тризитн лонг.
Первинною кiнцевою точкою були змши рiвня цитрулiну KpoBi в пащенпв групи комбшовано! терапи i3 застосуванням мельдонiю (препарат Тризитн для ш'екцш та таблетки Тризитн лонг).
Вторинною кiнцевою точкою було зниження та досягнення щльового piвня АТ (< 140/90 мм рт.ст.), покращення якостi життя, змши еректильно! функци в чоловiкiв, покращення прихильност до лiкувaння.
Критерп включення.
— чоловiки й ж1нки вжом 35—65 рок1в;
— apтеpiaльнa гшертенз1я I—II ступеня в по-еднант з хpонiчною iшемiчною хворобою серця: стенокapдiя напруження II—III ФК за класифжащ-ею Канадського товариства кардюлопв без клшч-них ознак серцево! недостaтностi (фpaкцiя викиду > 41 %) iз задокументованим IM, перенесеним по-над 6 мгсяцш тому, або наявшсть вiзуaльно пщтвер-дженого значущого стенозу хоча б одше! коронарно! артерп понад 50 % дiaметpa судини, або реваскуля-pизaцiя коронарних apтеpiй, з часу проведення яко! минуло 3 мiсяцi та бгльше.
Критерп виключення:
— гшерчутливють до компонентiв мельдонiю;
— небажання хворого брати участь у дослщженш;
— участь пaцiентa в шшому дослiдженнi;
— синдром мальабсорбцп й iншi розлади трав-лення та всмоктування в кишечнику;
— ангюневротичний набряк в aнaмнезi;
— гостра серцева недостaтнiсть;
— порушення серцевого ритму (хрошчна фiбpи-ляц1я передсердь, часта екстpaсистолiчнa аритм1я, шлуночкова або надшлуночкова тахжард1я, тахжард1я (частота серцевих скорочень (ЧСС) понад 100 уд/хв);
— порушення атрювентрикулярно! пpовiдностi, або синусова бpaдикapдiя, або синдром слабкост синусового вузла;
— вади серця;
— ваптшсть або лактац1я;
— злоякiсний переби apтеpiaльно'i гшертензп;
— вторинна apтеpiaльнa гiпеpтензiя;
— виражена apтеpiaльнa гшотенз1я (САТ ниж-че вщ 90 мм рт.ст.) або гшертенз1я (САТ понад 180/110 мм рт.ст.);
— бронх1альна астма;
— декомпенсоваш захворювання печiнки (pi-вень aспapтaтaмiнотpaнсфеpaзи (АСТ), аналшамь нотрансферази (АЛТ) вище вщ верхньо! межi норми в 3 рази);
— нестабгльна стенокapдiя протягом останшх 3 мiсяцiв;
— гостра або хротчна ниркова недостaтнiсть (розрахункова швидюсть клубочково! фшьтраци CKD-EPI < 30 мл/хв);
— серцева недостатшсть II ФК i вище (згщно з Нью-Йоркською клaсифiкaцiею);
— шфаркт мiокapдa в aнaмнезi, з часу якого минуло менше н1ж 6 мгсящв до моменту включення в дослщження;
— стенокapдiя напруження IV ФК;
— гостре порушення мозкового KpoBoo6iry в анамнезу
— шфекцшш та онкологiчнi захворювання, ста-ни, що супроводжуються ендогенною депреаею (чи наявнiсть депресивних станiв у tiM'i);
— стан пiсля хiрyргiчного втручання (менше вщ одного мюяця до включення в дослщження);
— прийом стерощних i нестерощних проти-запальних засобiв, контрацептивiв;
— значш психiчнi розлади.
Пiсля визначення вщповщносп критер1ям вклю-чення/виключення пацieнти проходили початкове обстеження та розподш методом конверпв на групи залежно вщ призначено! терапи.
Хворим першо'1 групи (n = 20) призначалася ба-зова терапiя АГ та 1ХС 1з додаванням тризип1ну вну-тршньовенно протягом 10 дн1в, далi призначався Тризитн лонг у доз1 1000 мг один раз на добу вранщ (виробництва компани «м1крох1м», Украша).
Хворим другое групи (n = 18) призначалася базо-ва терашя АГ та 1ХС без додавання тризип1ну.
Третя група (n = 7) — практично здоров! люди.
Схема рандомiзацii пащенпв методом конверпв подана в табл. 1.
Перед початком лiкyвання та тсля завершення перiодy спостереження, через 4—6 тижшв, пащен-ти обох груп проходили обстеження, що включало огляд; електрокардiографiю, офiсне вимiрювання АТ, добове мошторування АТ (ДМАТ), ехокардю-графго; лабораторне дослiдження кров1 (загальний аналiз кров1, К, Na, 61л1ру61н, креатинш, клiренс креатинiнy, глюкоза, АЛТ, АСТ, холестерин, три-глiцериди, холестерин лшопротещв високос щгль-ност1 (ЛПВЩ), холестерин лшопротещв низько'1 щ1льност1 (ЛПНЩ), холестерин лшопротещв дуже низько! щ1льност1 (ЛПДНЩ), визначення вм1сту L-цитрyлiнy в плазмi кров1); заповнювався опиту-вальник якост життя EQ-5D, у якому ощнювались «рухливють», «догляд за собою», «звичайна щоден-на д1яльшсть (робота, навчання, робота по дому)», «61ль (дискомфорт)», «тривога (депре^я)» та давалась ощнка стану здоров'я на момент опитування у вiдсоткаx; опитувальник прихильносп до л^ван-ня, що мютив 6 питань: чи пропускали ви прийом препарату цим ранком? Чи були пропуски в прийо-м1 препарату з моменту останнього в1зиту до лжаря? Чи приймали ви препарати шзшше за необxiдний час? Чи робили ви пропуски в прийом1 препарапв через те, що забули чи були зайняп? Чи вщмовляли-ся ви в1д прийому препарапв через ix по61чн1 ефек-ти? Чи вважаете ви, що кгльюсть препаратiв, як1 ви приймаете щоденно, занадто велика? [5]. Ми ощню-вали вплив терапи в групах спостереження на показ-ники еректильно'1 функци в чолов1к1в за допомогою Мiжнародного iндексy еректильно'1 функци (М1ЕФ) [25]. Оцiнювали наявнiсть еректильно'1 дисфункци (ЕД), задоволення вщ статевого акту, виражешсть оргазму, наявнiсть бажання (л16що), загальне задоволення. Пд еректильною дисфyнкцiею розум1ють
хрощчну неспроможнiсть досягати та/або пщтри-мувати ерекцiю для здшснення статевого акту. АГ е фактором, що сприяе виникненню або поглиблен-ню ЕД. За даними переважно! бiльшостi спостере-жень, вiдносний ризик ЕД за наявност АГ пщвищу-еться в 1,3—6,9 раза.
Вимiрювання САТ та ДАТ проводили на початку дослщження. Вимiрювали АТ у положены сидячи тричi з штервалом 1—2 хвилини. Визначали середне з трьох вимiрiв. ЧСС визначали тсля другого вимi-рювання.
1ндекс маси тгла (1МТ) визначали за формулою:
1МТ = маса тыа/(ркт)2, кг/м2.
Методика добового монторування apmepiaabrn-го тиску. ДМАТ проводили за допомогою апарапв АВРМ-04М ^рма «Медггек», Угорщина). Вивча-ли такi показники: САТ середньодобовий (24САТ), денний (серСАТдень), нiчний (серСАТнч); ДАТ середньодобовий (24ДАТ), денний (серДАТдень), нiчний (серДАТнiч), ЧСС середньодобову (24ЧСС), денну (серЧССдень), нiчнy (серЧССнiч). При ана-лiзi ДМАТ для САТ i ДАТ розраховували iндекс часу, що характеризуе часове перевантаження тис-ком протягом доби та визначаеться як вщсоток вимiрiв АТ, що перевищуе 140/90 мм рт.ст. вдень i 120/80 мм рт.ст. уночь Також визначали iндекс на-вантаження тиском, що е площею м1ж кривою пщ-вищеного АТ та лтею меж1 норми, а також шдекс варiабельностi, який обчислювали як стандартне вщхилення величини АТ. Крiм того, за допомогою програмного забезпечення вираховували добовий iндекс (Д1) — вiдсоток зниження нiчного АТ пор1в-няно iз денним. Мошторування проводили в такому режимк у денний час — кожш 15 хвилин, yночi (з 22:00 до 6:00) — кожш 30 хвилин. Хворi вели зви-чайний споаб життя, з побутовими фiзичними й психоемоцiйними навантаженнями.
1ндекс часу (навантаження тиском) розраховували як вщсоток вимiрiв, що перевищують нормальш показники. 1ндекс часу для систолiчного АТ вважа-еться нормальним, якщо вiн не перевищуе 20 %, а для дiастолiчного АТ — до 15 % (White, 1989). Дина-мжа iндексy навантаження тиском дае змогу ощни-ти адекватнють лiкyвання.
При оцiнцi добового ритму АТ нормальним вва-жаеться зменшення АТ вночi пiд час сну на 10—20 % порiвняно з денним перюдом. Стyпiнь нiчного зниження САТ та ДАТ, або добовий шдекс, розраховували за формулою (окремо для САТ та ДАТ):
Д1 = (серАТд - серАТн) • 100 %/серАТд,
де серАТд — середньоденний АТ (САТ чи ДАТ), серАТн — середньотчний АТ (САТ чи ДАТ).
Iнтерпретацiя результапв:
а) нормальне зниження АТ вночi (dipper) — 10—
20 %;
б) недостатне зниження (non-dipper) — 0—10 %;
в) пщвищений стутнь шчного зниження (hyper-dipper) — понад 20 %;
г) стшке пщвищення АТ вночi (night-peaker) — н1чний АТ бгльший за денний.
Доведено, що пщвищення АТ протягом ночi су-проводжуеться бiльшим ураженням оргашв-мше-ней (гiпертрофiя мiокарда, серцева недостатнiсть, гломерулосклероз та ниркова недостатнють, рети-нопатiя тощо). Тривалi спостереження показали, що хворi з порушеним добовим ритмом АТ (non-dipper), особливо жшки, мають достовiрно бiльший ризик виникнення серцево-судинних ускладнень.
Варiабельнiсть АТ е важливою детермiнантою ураження органiв-мiшеней. Крiм того, юнують не-прямi докази, що збшьшення варiабельностi АТ не-сприятливо впливае на число серцево-судинних ускладнень та смертнiсть. Варiабельнiсть САТ та ДАТ розраховували як стандартне вщхилення вщ серед-нього значення, тобто як коефщент варiабельностi середньо! величини САТ i ДАТ за добу, день, шч.
Бiохiмiчнi аналiзи виконувалися на автоматичному фотометрi Livia (Сormay, Польща) у лабораторий ДУ ННЦ «1нститут кардюлогп iменi ака-демiка М.Д. Стражеска» НАМН Укра!ни. Рiвень L-цитрyлiнy визначали колориметричним методом за допомогою набору L-Citrulline К 6600 компаний Immundiagnostik AG (Нiмеччина) в лабораторий ДУ ННЦ «1нститут кардiологГi Тмеш академiка М.Д. Стражеска», цитрул1н використовуеться як сурогатний маркер синтезу NO.
Супутня тератя. Пд час дослщження пашенти приймали призначену ранiше базову антигшертен-
Таблиця 1. Схема клЫчного досл'1дження для кожно/ пдгрупи пацентв
Скриншг Рандомiзацiя Лiкування: 10-14 днiв стацюнарне, далi 4 тижнi амбулаторне Заключне обстеження
' - K0M6iH0BaHa терапiя i3 застосуванням мельдонiю, n = 20
Базова тератя, n = 18
Тижнi -2 -1 12 3 4
Вiзити Т -1 Т1 Т2
Реeстрацiя побiчних явищ/побiчних реакцiй <......................................>
зивну та антиангiнальну тератю. yci пацieнти отри-мували статини та ацетилсалщилову кислоту в дозi 75-100 мг/добу.
При розвитку нападу стенокардИ пацieнти прий-мали таблетки ттроглщерину в дозi для сублшгваль-ного застосування — по 0,0005 г. Пщ час проведення дослщження пащенти не приймали iншу тератю з метаболiчною дiею. Ус1х учасниюв дослщження по-переджали про необхщтсть продовжувати без змiн базову тератю АГ та 1ХС. Мельдонiй (Тризитн) тсля рандомiзащï пацiента спочатку призначався в дозi 500 мг (5 мл) 1 раз на добу внутршньовенно краплинно протягом 10 дтв, попм пацiенти продо-вжили прийом Тризитну лонг у таблетках 1000 мг один раз на добу вранщ протягом 1 мюяця. Пащенти не змшювали свш звичний споаб життя та фiзичну активнiсть. Порушень з боку шлунково-кишкового тракту, розладiв травлення, септичних станiв у пащенпв не було нi на момент включення в дослщження, m протягом усього перюду дослщження. Осюль-ки цитрулiн виробляеться в кишечнику, будь-яю розлади травлення, дiарея, порушення всмоктуван-ня в кишечнику можуть сприяти змiнам його рiвня в кровi. Усi пацiенти проживали на нерадюактивно забрудненiй територИ та не пщдавалися Âiï радюак-тивного опромшення за медичними показаннями, оскшьки рiвень цитрулiну може змiнюватися пщ дiею радiоактивного опромiнення.
Статистичну обробку результатiв проводили тс-ля створення баз даних у системах Microsoft Excel. Уа статистичт розрахунки проводили за допо-могою програми SPSS 21.0. Достовiрнiсть рiзницi середнiх мiж групами визначалася методом незалежного t-тесту для середнiх. Порiвняння динамжи показникiв на етапах лiкування проводили за допо-могою парного двовибiркового t-тесту для середнгх. Кореляцiйний аналiз проводили пiсля визначення характеру розподглу за Spearman.
Результати
Середнiй вж хворих становив 60,43 ± 1,80 року. Середнш 1МТ — 28,60 ± 0,90 кг/м2. Се-редт рiвнi офiсного САТ та ДАТ на початку дослщження становили 147,03 ± 2,79 мм рт.ст. та 85,34 ± 1,54 мм рт.ст. вщповщно. Середня офiсна ЧСС — 71,31 ± 1,71 уд/хв. Середт рiвнi АТ при амбулаторному монгторувант становили для САТ 128,36 ± 2,45 мм рт.ст., для ДАТ — 78,95 ± 1,72 мм рт.ст. Середня добова ЧСС — 72,41 ± 1,57 уд/хв. Основт клiнiко-демографiчнi показники пацiентiв груп, якГ дослiджувалися, поданi в табл. 2, 3. 70 % пащенпв мали АГ та стенокардго напруження II ФК, 30 % мали АГ та стенокардш напруження III ФК. 30 % пащенпв мали шфаркт мюкарда в анамнезь Бшьшють пащенпв приймали шпбгтори АПФ, бе-та-адреноблокатори та дiуретики.
Контрольну групу становили 7 практично здо-рових жГнок, середнiй вГк яких — 32,4 ± 3,4 року, шдекс маси тiла — 21,9 ± 0,7 кг/м2.
Таблиця 2. Характеристика пац'1ент'1в та на початку досл'1дження (n = 38)
терапи
Показник %
Жiнки (n = 14)/чоловiки (n = 24) 36,8/63,2
ПалЫня 17,1
Цукровий дiабет 31,58
Стенокардiя напруження: II ФК/III ФК 69/31
Перенесений1М 31,58
Коронаровентрикулографiя 28,95
Стентування 18,40
Аортокоронарне шунтування 2,63
Обтяжений сiмейний анамнез 80
Приймали блокатори рецепторiв ангiотензину 36,84
Приймали iнгiбiтори ангютензин-перетворювального ферменту 63,16
Приймали бета-блокатори 84,21
Приймали антагонюти кальцieвих каналiв 57,89
Приймали дiуретики 81,57
Приймали пероральнi цукрознижуючi препарати 15,80
Приймали статини 100
Приймали антитромбоцитарн препарати 100
Приймали антианпнальш препарати 10,53
На початку дослщження обида групи не вщрГз-нялися мж собою за основними клшжо-демогра-ФГчними характеристиками (табл. 3).
На рис. 1 подана динамжа офюного САТ у грут базовоï терапИ та грут, що отримувала базову тератю + ТризипГн. Як видно з рис. 1, офюний САТ не вщрГзнявся м1ж групами на початку л^вання та до-стовГрно знизився в обох групах лiкування протягом дослщження. Звертае на себе увагу те, що спостерь галась достовГр^ рГзниця м1ж групами в рГвш САТ на 2-му та 4-му вГзшж, що може свГдчити про додат-
Рисунок 1. Динамка офсного САТ у грут базово/ терапи та rpyni Тризитну Примтка: тут i в рис. 2, табл. 3-5: НД — недостовipно.
Таблиця 3. Кл'/шко-демограф'/чна характеристика пац'1ент'1в на початку досл'1дження
Показники Уся група (п = 38) Базова терашя (п = 18) Тризипiн (п = 20) Р
Вк, роки 60,42 ± 1,80 57,3 ± 2,8 62,3 ± 1,3 НД
1МТ, кг/м2 28,6 ± 0,9 31,3 ± 1,3 28,9 ± 1,2 НД
Тривалють АГ 12,9 ± 1,3 11,0 ± 2,2 14,3 ± 1,7 НД
офСАТ, мм рт.ст. 147,03 ± 2,79 148,06 ± 3,53 146,06 ± 3,25 НД
офДАТ, мм рт.ст. 85,34 ± 1,54 85,34 ± 1,54 83,60 ± 1,49 НД
ЧСС, уд/хв 71,31 ± 1,71 73,1 ± 2,6 68,2 ± 2,1 НД
PQ, мс 167,1 ± 3,3 161,3 ± 5,0 171,6 ± 4,1 НД
QT, мс 393,2 ± 6,8 397,3 ± 12,6 390,0 ± 7,2 НД
QRS, мс 91,8 ± 2,4 89,3 ± 2,7 93,7 ± 3,8 НД
КорЫь аорти, см 3,5 ± 0,1 3,4 ± 0,1 3,6 ± 0,1 НД
Розмiр лiвого передсердя, см 4,0 ± 0,1 3,9 ± 0,1 4,0 ± 0,1 НД
КСР, см 3,3 ± 0,1 3,3 ± 0,1 3,3 ± 0,2 НД
КСО, мл 71,6 ± 6,9 75,5 ± 17,4 69,9 ± 7,3 НД
КДР, см 5,1 ± 0,1 5,1 ± 0,1 5,2 ± 0,1 НД
КДО, мл 165,6 ± 13,2 179,3 ± 36,2 159,6 ± 11,9 НД
ТМШП, см 1,5 ± 0,4 2,0 ± 0,8 1,10 ± 0,01 НД
ТЗС,см 1,5 ± 0,4 2,0 ± 0,8 1,10 ± 0,01 НД
ФВ, % 59,6 ± 1,5 61,2 ± 2,4 58,2 ± 1,8 НД
1ММЛШ, г/м2 130,1 ± 5,3 126,1 ± 6,5 135,7 ± 8,8 НД
Калм, ммоль/л 4,6 ± 0,1 4,5 ± 0,1 4,7 ± 0,1 НД
Натрм, ммоль/л 146,3 ± 0,5 146,7 ± 0,5 146,1 ± 0,8 НД
Креатинш, ммоль/л 93,5 ± 4,3 95,5 ± 8,1 91,9 ± 4,1 НД
ШКФ, С№-ЕР1, мл/хв/1,72 м2 72,6 ± 3,2 73,8 ± 6,4 71,9 ± 3,4 НД
Бiлiрубiн, мкмоль/л 13,4 ± 0,6 14,1 ± 1,0 12,8 ± 0,6 НД
АСТ, Од/л 25,9 ± 2,0 25,2 ± 2,0 30,6 ± 2,9 НД
АЛТ, Од/л 37,1 ± 5,2 25,0 ± 1,0 40,6 ± 6,1 НД
Глюкоза, ммоль/л 6,0 ± 0,3 6,02 ± 0,27 5,89 ± 0,34 НД
Загальний холестерин, ммоль/л 5,4 ± 0,2 5,5 ± 0,3 5,2 ± 0,3 НД
Триглщериди, ммоль/л 1,8 ± 0,2 1,5 ± 0,2 2,0 ± 0,4 НД
ЛПВЩ, ммоль/л 1,3 ± 0,0 1,3 ± 0,01 1,2 ± 0,1 НД
ЛПНЩ, ммоль/л 3,3 ± 0,2 3,2 ± 0,2 3,3 ± 0,3 НД
ЛПДНЩ, ммоль/л 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,8 ± 0,1 НД
24САТ, мм рт.ст. 128,36 ± 2,45 129,24 ± 3,96 127,57 ± 2,91 НД
24ДАТ, мм рт.ст. 78,95 ± 1,72 80,75 ± 2,63 77,34 ± 1,68 НД
24ЧСС, уд/хв 68,24 ± 1,27 69,31 ± 1,83 67,32 ± 1,32 НД
серСАТдень, мм рт.ст. 132,81 ± 2,88 134,82 ± 4,60 131,0 ± 3,7 НД
серДАТдень, мм рт.ст. 81,74 ± 1,93 83,81 ± 2,7 79,9 ± 1,9 НД
серЧССдень, уд/хв 72,41 ± 1,57 74,5 ± 2,5 70,6 ± 1,4 НД
серСАТнiч, мм рт.ст. 121,81 ± 2,90 124,1 ± 4,9 119,8 ± 2,5 НД
серДАТшч, мм рт.ст. 72,96 ± 1,81 74,9 ± 2,8 71,2 ± 1,7 НД
серЧССнiч, уд/хв 63,45 ± 1,50 65,6 ± 2,4 61,5 ± 1,4 НД
Примтки: Р < 0,05 м'ж групою базовоУ терапп та групою Тризипну; КСР — юнцево-систол'мний розм'р; КСО — к'нцево-систол'чний об'ем; КДР — к'1нцево-д'1астол'1чний розм'1р; КДО — юнцево-д'астол'мний об'ем; ТМШП — товщина мiжшлуночковоl перегородки, ТЗС — товщина задньо'У стнки; 1ММЛШ — ндекс маси мюкарда л'вого шлуночка.
ковий вплив мельдонiю на зниження АТ за рахунок його впливу на систему N0 та сприяння вазодила-таци, що збiгаеться з даними лiтератури. В.П. Мiхiн зi спiвавт. показали, що застосування мельдошю в поеднаннi з еналаприлом у пащенпв з АГ шдсилю-вало гiпотензивну дiю еналаприлу, прискорювало досягнення цiльових рiвнiв АТ, бшьшою мiрою зни-жувало iндекс часу та шдекс площi для САТ та ДАТ при ДМАТ, сприяло нормалiзацfi добового профiлю АТ бшьшою мiрою, нж монотерап1я iнгiбiторами анпотензинперетворювального ферменту (1АПФ). Нами спостерiгалися й однонаправлеш змiни рiвня офiсного ДАТ. На рис. 2 подана динамжа офюного ДАТ у групах спостереження. Вщ^чалась достовiр-на рiзниця мж групами на 2-му та 4-му вiзитах. Усi пацiенти добре переносили тератю протягом перь оду спостереження.
Динамiка АТ та ЧСС при добовому мошторуван-ш вiдображена на рис. 3, 4. Як видно з рисунюв, в обох групах лжування змши АТ були однонаправле-ними й не вiдрiзнялися мж групами.
Ми ощнили динамiку рiвня цитрулiну кровi в групi базового лiкування та в грут, у якш додавав-ся Тризипiн (рис. 5). Так, у груш базового лжування рiвень цитрулiну кровi достовiрно пщвищився з 34,36 ± 1,29 мкмоль/л до 41,31 ± 1,51 мкмоль/л (р < 0,05), а в груш пащенпв, яю лiкувалися Три-зипiном, рiвень цитрулiну достовiрно зменшився з 33,43 ± 1,71 мкмоль/л до 29,33 ± 1,42 мкмоль/л (р < 0,05). Ми порiвняли початковий рiвень ци-трулiну в групах л^вання та групi практично здо-рових осiб. Рiвнi цитрулшу в пацiентiв з АГ та 1ХС були достовiрно вищi за показники в групi практично здорових оаб — 33,89 ± 1,69 мкмоль/л проти 25,73 ± 1,70 мкмоль/л вiдповiдно (р < 0,05). При по-рiвняннi кшцевих рiвнiв цитрулiну пiсля лiкування ми вщмггили, що в групi пащенпв, яю лiкувалися Тризипiном, рiвень цитрулшу в кшщ лiкування на-близився до рiвня цитрулiну практично здорових оаб, у той час як у груш базово! терапи рiвень ци-трулiну значно вирiс та достовiрно вiдрiзнявся вiд показникiв контрольно! групи.
Зниження рiвня цитрулiну кровi в наших пащ-ентiв на фот лiкування мельдонiем може свщчи-ти про збшьшення його використання для синтезу арпншу в пащенпв з 1ХС та АГ, тому що в умовах гшокси пщвищуеться потреба в N0, а за допомо-гою мельдонiю буде надходити цитрулiн у кров, що сприятиме збшьшенню синтезу аргiнiну та, як на-слщок, оксиду азоту, необхщних в умовах шеми та гшокси, i сам рiвень цитрулiну буде зменшуватися, оскiльки вiн вичерпуеться та витрачаеться на утво-рення арпншу, який далi сприяе синтезу N0. Ефект дл мельдонiю можна порiвняти з дiею фiзичного на-вантаження. Так, при фiзичному навантаженнi та-кож буде витрачатися цитрулiн на синтез арпншу, а арпнш — на синтез оксиду азоту, щоб задовольнити пщвищену потребу органiзму в кисш при фiзичному навантаженнi.
мм рт.ст.
120
110
100
90
80
70
60
50
40
Б
■ Вiзит
Вiзит 2
Тризипiн Вiзит 3 ■ Вiзит 4
Рисунок 2. Динамка оф 'сного ДАТ у грут базово)' терапП' та грут Тризитну
140 130 120 110 100 90 80 70 60
р = 0,016
До лкування Пюля лкування
р = 0,02
р = 0,007
24САТ 24ДАТ г 24ЧСС
Рисунок 3. Динамка АТ та ЧСС при добовому мон 'торуванн! у грут базового лкування
140 130 120 110 100 90
80 Р = 0,02
70 60
До лкування Пюля лкування
24САТ
24ДАТ
24ЧСС
Рисунок 4. Динамка АТ та ЧСС при добовому монторуванш у грут пащенпв, як лкувалися Тризитном
мкмоль/л 44
42
40
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
р < 0,05
На початку У юнф
р < 0,05
_
Базова тератя Тризипш
Здоровi
Рисунок 5. Динамка цитрулiну в груп '1 базового лкування та груп терапП Тризитном
38
Артер1апьна ппертенз1я, р-^И 2224-1485, е-^И 2307-1095
№ 1(51)^2017
Прихильнiсть до лiкування ми визначали за до-помогою опитувальника з 6 питань. Прихильнiсть до лжування загалом достовiрно покращилася лише в груш Тризитну (р = 0,03).
Оцшюючи якiсть життя в динамщ, ми виявили, що прийом Тризитну супроводжувався покращен-ням показниюв за опитувальником якостi життя EQ-5D. Покращення спостерiгалось за рахунок до-стовiрно позитивно! динамiки в категорий «тривога та депре^» порiвняно з групою базово! тераш!.
У груш базово! тераш! достовiрно покращили-ся 3 показники з 5, а саме: «рухливють» (p = 0,006), «звичайна повсякденна дiяльнiсть» (p = 0,011), зменшилися бiль i дискомфорт (p = 0,002). У груш тераш! Тризитном достовiрно покращилися 4 iз 5 показникiв: «догляд за собою» (p = 0,021), «звичайна повсякденна д1яльшсть» (p = 0,005), зменшилися бшь та дискомфорт (p = 0,028), а також тривога та депрес1я (p = 0,046). Показник стану здоров'я на момент опитування у груш базово! тераш! покращився з 59,1 ± 4,5 % до 79,1 ± 3,4 % (р = 0,002), у груш Тризитну - з 62,8 ± 3,4 % до 72,3 ± 3,3 % (р = 0,004).
Ми ощнювали в групах спостереження вплив тераш! на показники еректильно! функцГ! в чоловiкiв за допомогою анкети М1ЕФ. У своему дослщженш Р. Aranda зi спiвавт. у 2130 чоловшв з АГ вивчали по-ширенiсть ЕД та встановили, що 45,8 % чоловiкiв з АГ мали ЕД [16]. M. Doumas зi спiвавт. зiставляли поши-ренiсть ЕД у гiпертензивних та нормотензивних чоло-вiкiв та встановили, що поширенють ЕД в чоловшв з АГ становила 35,2 %, а в нормотензивних чоловшв — 14,1 % [18]. Деяю дослщження показують, що 1ХС та ЕД мають спiльнi фактори ризику. Так, у дослщженш A. Greenstein зi спiавт. ЕД корелювала з кшьюстю за-критих коронарних артерiй [21]. В основi еректиль-ного збудження лежить вившьнення оксиду азоту. Тому вс чинники, що впливають на вившьнення NO,
можуть сприяти покращенню еректильно! функци в чоловiкiв [12, 30]. Тому ми виршили дослщити, яким чином Тризипiн у комбшаци 3i стандартною антип-пертензивною терашею впливае на стан еректильно! функци в чоловiкiв. Данi наведенi в табл. 4. Нами не було виявлено достовiрних змiн еректильно! функци в чоловшв, яю брали участь у нашому дослiдженнi.
При аналiзi переносимостi вiдмiчено, що тера-пiя на основi Тризипiну добре переносилася патентами. Нами не вiдмiчено достовiрних змiн у бю-хiмiчних показниках кровi в обох групах лiкування (табл. 5), хоча в лiтературi е данi, що рiвень цитру-лiну кровi зростае з прогресуванням нирково! недо-статностi, причому щ змiни з'являються на раннш стадГ! нирково! недостатностi, i змши рiвня цитру-лiну прямо корелювали i3 вмiстом креатинiну кро-вi [11]. Нами таких зв'язкiв не вiдмiчено, можливо, тому що в наших пашенпв не було нирково! недо-статностi. Також нами не виявлено жодних побiч-них реакцш на прийом Тризипiну, що потребували б вiдмiни препарату. Одна пашентка поскаржилася на неприемний запах таблеток Тризитну, що не призвело до вщмши препарату.
Отже, ми можемо сказати, що терап1я на основi Тризитну в пашенпв з АГ та 1ХС мала достовiрний позитивний вплив на АТ, прихильшсть до л^ван-ня, покращувала якiсть життя, зменшуючи тривогу та депресiю, знижувала рiвень цитрулiну кровi по-рiвняно з групою базово! терапи.
Обговорення
У нашому дослщженш вперше в Укра!ш проведено визначення рiвня цитрулiну кровi коло-риметричним методом у пашенпв з артерiальною гiпертензiею та iшемiчною хворобою серця та вста-новлено, що на фот лжування мельдонiем (Три-зипiном) вiдмiчалося зменшення рiвня цитрулiну
Таблиця 4. Показники еректильно)' функци в групах лкування (бали)
Показники Базова терашя Тризишн
На початку У кшщ Р На початку У кшщ Р
Еректильна фунщя 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 НД 2,2 ± 0,3 2,0 ± 0,3 НД
Оргазм 9,2 ± 0,8 9,6 ± 0,4 НД 6,5 ± 1,2 7,0 ± 0,9 НД
Задоволення статевим актом 12,4 ± 1,6 13,6 ± 0,9 НД 8,4 ± 1,5 8,8 ± 1,4 НД
Лiбiдо 7,6 ± 0,9 8,4 ± 0,6 НД 6,5 ± 0,7 7,2 ± 0,6 НД
Загальне задоволення 8,4 ± 1,2 9,2 ± 0,5 НД 7,1 ± 0,5 6,8 ± 0,7 НД
Показник Базова терашя Тризишн
До лшування Пюля лiкування Р До лкування Пiсля лшування Р
Глюкоза кров^ ммоль/л 6,16 ± 0,42 5,61 ± 0,32 НД 6,06 ± 0,41 6,07 ± 0,52 НД
Загальний холестерин, ммоль/л 5,53 ± 0,29 4,93 ± 0,31 НД 5,26 ± 0,28 4,65 ± 0,27 НД
Триглщериди, ммоль/л 1,51 ± 0,19 1,59 ± 0,11 НД 2,04 ± 0,42 2,14 ± 0,51 НД
ЛПДНЩ, ммоль/л 0,66 ± 0,09 0,74 ± 0,05 НД 0,74 ± 0,08 0,67 ± 0,09 НД
Таблиця 5. BioxiMi4Hi показники кров1 в групах на початку та в юнц досл1дження
кровГ порГвняно з показниками групи базово'1 терапИ без додавання мельдонiю через 4-6 тижнГв спостереження, що можна пояснити пщвищеним вико-ристанням цитрулГну — опосередкованого субстрату для утворення оксиду азоту, збГльшення продукцИ якого забезпечуе зниження тонусу судин i, вщповщ-но, збгльшення доставки кисню до тканин на фош шемИ та артер1ально'1 гшертензИ. Так, при засто-суванш мельдонГю в поеднаннГ з базовою терапГею вщм1чалося достовГрне зменшення рГвня цитрулГну кровГ, що практично наближався до рГвня здорових осГб. У той же час у груш базово'1 терапИ рГвень цитрулГну кровГ достовГрно пщвищився, тобто вш не витратився на пГдвищений синтез NO з L-арпншу для забезпечення потреб при артерГальнГй гшертен-зИ та шемИ. В обох групах на початку дослщження рГвень цитрулГну кровГ був вищим, н1ж у груш здорових осГб, на 30 %, i щ р1вн1 не вГдрГзнялися. РГвень цитрулГну кровГ в групГ базово'1 терапИ пщвищився на 17 % порГвняно з початком та на 60 % — порГвняно з групою здорових осГб, а в групГ мельдонГю змен-шився на 14 % порГвняно як з групою контролю, так i з початком лГкування. Нами вщм1чено достовГрне зменшення офюного АТ при додаванш мельдонГю до базово'1 терапИ, що можна пояснити пщвищенням продукцИ NO, що сприяе вазодилатацИ та зменшен-ню АТ при застосуванш мельдонГю. Ми вщмггили покращення якостГ життя за рахунок зменшення тривоги та депресИ в групГ пащенпв, як1 лкували-ся мельдонГем, порГвняно з групою базово'1 терапИ. Також ми спостерГгали пщвищення прихильностГ до лГкування в групГ, у якш додавався мельдонш, незва-жаючи на збГльшення кшькосп таблеток, якГ пащен-ти повинш були приймати щодня. Нами не вщм1че-но достовГрного покращення еректильно'1 функцИ в чоловГкГв в обох групах лГкування, хоча ми очкували на позитивний ефект у групГ пащенпв, у якш додавався мельдонш, оскгльки вш впливае на синтез NO, що, у свою чергу, бере участь у регуляцИ еректильно'1 функцИ. Можливо, це пов'язано з тим, що серед-нш вГк пацГентГв у нашому дослщженш був досить високим i становив 60,42 ± 1,80 року, а в цьому вщ ознаки еректильно'1 дисфункцИ вже присутнГ, i для 1х корекцИ тГльки прийому мельдонГю та скориго-вано'1 антигшертензивно'1 терапИ недостатньо. Нами не вщм1чено змш у бюх1м1чних показниках в обох групах лГкування та не вщзначено побГчних ефектГв мельдонГю, що може свщчити про безпечнГсть тера-mï, яка використовувалась нами в дослщженш.
У спортивнш медицинГ використовують д1етич-ну добавку L-цитрулГну малат, що може пщвищу-вати рГвень метаболтв оксиду азоту, однак це не пов'язано з покращенням спортивних результапв. БГологГчнГ добавки з L-цитрулГном самГ по собГ не пщвищують ефективнють фГзичних вправ. Енерге-тична вщповщь на харчовГ добавки з L-цитрулшом та L-аргГнГном залежить вГд фГзичного статусу особи, ïï тренованосп. ДослГдження, у якГ включались нетреноваш або помГрно здоровГ люди, показали,
що використання донаторГв оксиду азоту як харчо-вих добавок покращувало переносимють аеробних та анаеробних навантажень. При цьому особи з високим рГвнем навантаження не показали покращення переносимосп фГзичних вправ [29].
У лгтератур1 е декглька публГкацГй, присвячених комбГнованГй терапИ артер1ально'1 гшертензИ шп-бГторами АПФ у поеднаннГ з мельдонГем. У робот Ф.6. Хлебодарова зГ спГвавт. у 120 пащенпв з АГ ви-вчався вплив рГзних комбГнацГй 1АПФ з мельдонГем (мГлдронатом), мексикором або тгльки 1АПФ на показники добового профглю АТ [15]. При прийомГ лГзиноприлу або еналаприлу з мельдонГем покращу-валися показники ендотелшзалежно'1 вазодилатацИ плечово'1 артерщ зменшувався вм1ст у кров1 продук-т1в перекисного окислення лшщв кров1 — малонового д1альдегщу та д1енових кон'югат. При прийом1 л1зиноприлу з мельдонГем зниження АТ пщсилюва-лося при добовому мошторуванш.
В.П. Мшн з1 сп1вавт. проанал1зували дан1 рандо-м1зованого дослщження 60 пац1ент1в з АГ II ступеня, як1 не отримували постшно'1 антигшертензивно'1 те-рапИ до скриншгу. Пац1ент1в розподглили на 3 групи, по 20 ос1б у кожнш [8]. У всгх групах перш1 10 дн1в пац1енти отримували тгльки монотерап1ю еналапри-лом. Дал1 пац1ентам першо'1 групи додавався до еналаприлу мельдонш (мГлдронат) у доз1 750 мг на добу, у другш груп1 — триметазидин 70 мг на добу, третя група була контрольною, у нш застосовувалась мо-нотерап1я еналаприлом. Строк спостереження становив 6 мюящв. У груш мельдошю зниження р1вня д1енових кон'югат було бгльш вираженим пор1вняно з Гншими групами: 31 проти 20 %. Так1 змши поед-нувались з1 збгльшенням ступеня ендотелшзалежно'1 вазодилатацИ при проведенн1 проби з манжеткою, причому в груш мельдошю таю змши були досто-в1рними. Застосування мельдон1ю в поеднанш з г1потензивною терап1ею не тгльки пщсилювало ва-зодилатуючу активн1сть судинного ендотел1ю, але й зб1льшувало ангюпротекторний ефект терапИ, що виявлялося в зменшенш товщини комплексу шги-ма-мед1а сонних артер1й у груп1 мельдошю на 16,2 %, а в групах монотерапИ еналаприлом або в комбшацИ з триметазидином — на 9,5 та 9,7 % вщповщно. Застосування мельдошю в поеднанш з еналаприлом у пащенпв з АГ пщсилювало антигшертензивну д1ю еналаприлу, прискорювало досягнення цгльових р1в-шв АТ, б1льшою м1рою знижувало шдекс часу та ш-декс площ1 для САТ та ДАТ при ДМАТ, сприяло нор-мал1зацИ добового профглю АТ б1льшою м1рою, н1ж монотерап1я 1АПФ. Автори роблять висновок i про покращення д1астол1чно'1 функцИ л1вого шлуночка при комб1нован1й терапИ [9]. Так, у хворих пщ впли-вом 1АПФ та мельдошю 1ММЛШ через 6 м1сяц1в те-рапИ знизився на 16,8 %, а в групах пор1вняння — на 10,4 та 10,6 %.Отже, Ф.6. Хлебодаров та В.П. Мшн у сво'1х публ1кац1ях показали, що комбшована терашя еналаприлом та мельдонГем у пащенпв з АГ сприяе бгльш швидкш нормал1зацИ показник1в АТ при до-
бовому монiторуваннi, корекци ендотелiальноi дис-функци та вiльнорадикального окислення, покращуе морфофункцiональний стан мiокарда лiвого шлу-ночка. Усе це може сприяти зменшенню прогресу-вання ураження органiв-мiшеней.
Л.А. Ха!шева та ствавт. оцiнювали вплив мель-донiю (мшдронату) на жорсткiсть та еластичнiсть судинно! стiнки в пацieнтiв з АГ [14]. Було обсте-жено 99 пашенпв з АГ 1—11 ступеня. 1х подiлили на
2 групи: однiй групi призначався еналаприл у комбь наци з мельдонieм, шшш — тiльки еналаприл. Через 12 тижшв терапи рiвень АТ достовiрно знизився в обох групах. Достовiрних змiн у швидкостi поши-рення пульсово! хвилi в обох групах не було. Очевидно, це пов'язано з тим, що ШППХ змшюеться достовiрно лише через 6—12 мгсяцш терапи.
М.6. Стаценко та ствавт. порiвнювали вплив безперервно! та курсово! терапи мельдонieм на показники когштивних функцiй у 180 пашенпв з АГ та когштивним дефiцитом. Так, безперервна тера-п1я мельдонieм сприяла достовiрному покращенню всгх показникiв когнiтивних функцiй порiвняно
3 групою контролю [13]. Результати вищенаведе-них дослщжень продемонстрували, що мельдонш у комплекснiй терапи АГ сприяе 6гльш швидкiй нормалiзацn АТ, покращуе профшь АТ, зменшуе прояви ендотелiальноI дисфункци, що дозволяе ви-користовувати його для запобиання прогресуванню ураження оргашв-мшеней.
У процесi роботи з лггературою за тематикою цьо-го дослщження нам не вдалося знайти опублжованих матерiалiв стосовно впливу мельдонго на показники рiвня цитрулiну в кровi у пацiентiв з АГ та 1ХС. Результати, отримаш в нашому дослiдженнi, свщчать про позитивний вплив мельдонго на рiвень АТ, вмют цитрулiну в кров^ зменшення депреси, покращення прихильностi до л^вання у пацiентiв з АГ та 1ХС.
Висновки
1. Комбшована терапiя, що включала Тризипiн для ш'екцш та таблетки Тризипiн лонг, сприяла достовiрно бшьшому зниженню офюного АТ у па-цiентiв з артерiальною гiпертензiею та iшемiчною хворобою серця порiвняно з групою базово! терапи.
2. Лжування Тризипiном сприяло достовiрному зменшенню рiвня цитрулiну кровi в пацiентiв з арте-рiальною гiпертензiею та iшемiчною хворобою серця.
3. Прийом Тризитну супроводжувало покращення показниюв опитувальника якостi життя EQ-5D за рахунок достовiрно позитивно! динамжи в категори «тривога та депрес1я».
4. Додавання Тризипiну достовiрно покращува-ло прихильнiсть до л^вання в пацiентiв з артерь альною гiпертензiею та iшемiчною хворобою серця порiвняно з групою базово! терапи.
5. Л^вання на основi Тризитну добре перено-силося хворими. Змш еректильно! функци не було.
Конфлжт штерес1в. Не заявлений.
Список дператури
1. Батушкн В.В. КлЫжо-штогенеттне обТрунтуван-ня метаболiчноï mepaniï гострих та хрошчних форм 1ХС // Здоров 'я Укрални. — 2016. — № 15-16. — С. 8-9.
2. Дзерве В.Я. Милдронат: лечение кардионеврологиче-ской патологии в условиях ишемии и гипоксии. Факторы доказательной медицины // Здоров'я Украг'ни. — 2016. — № 4. — С. 4-5.
3. Дзерве В.Я. Эффективность Милдроната в лечении ишемической болезни сердца: результаты исследования MILLS II// Здоров 'я Укрални. — 2010. — № 7. — С. 1-3.
4. Ена Л.М., Христофорова А.М. Эффективность пролонгированной лекарственной формы мельдония (тризипин-лонг) у пациентов с ишемической болезнью сердца// Украг'н-ський медичний часопис. — 2014. — № 5. — С. 10-15.
5. КлМчш рекомендацп з артерiально'ï гтертензи 6в-ропейського товариства з гтертензш (ESH) та бвропей-ського товариства кардiологiв (ESC) 2013 року / Переклад Сренка Ю.М. //Артерiальна гiпертензiя. — 2013. — № 4. — С. 62-157.
6. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Шульженко Д.В. Эндотелиальная дисфункция — фармакологическая мишень дисциркуляторной энцефалопатии // Журнал неврологи. — 2015. — № 4. — С. 6-12.
7. Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Товстуха В.В., Моисе-енко О.И. Оценка антиангинальной эффективности мель-дония (тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения // Украг'нський медичний часопис. — 2014. — № 4. — С. 12-17.
8. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике — итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2012. — № 11. — С. 95-102.
9. Михин В.П., Хлебодаров Ф.Е. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 4. — С. 83-92.
10. Мтченко О.1., Романов В.Ю., 1люшина Г.Я. Опти-мiзацiя лкування пацieнтiв iз метаболiчним синдромом та гтертошчною хворобою iз застосуванням тризитну (мель-донж) // Украг'нський медичний часопис. — 2014. — № 2. — С. 5-10.
11. Мхтарян Л. С., Кучменко О.Б., Евстратова 1.Н. та н. Цитрулт як маркер функцюнального стану оргашв за умов патологiчних сташв // Украг'нський кардюлогiчний журнал. — 2016. — № 3. — С. 109-115.
12. Радченко А.Д. Проблема сексуальной дисфункции в кардиологии. — К.., 2013. — 64 с.
13. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркина С.В. и др. Возможности милдроната в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста // Российский кардиологический журнал. — 2011. — № 4. — С. 124-128.
14. Хаишева Л.А., Шлык С.В., Глова С.Е. и др. Возможности медикаментозной коррекции сосудистых нарушений у пациентов с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. — 2010. — № 5. — С. 131-135.
15. Хлебодаров Ф.Е. Влияние милдроната и мексикора на эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента у больных с артериальной гипертензией: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Курск, 2005. — 22 с.
16. Aranda P., Ruilope L.M., Calvo C. et al. Erectile dysfunction in essential arterial hypertension and effects of sildenafil: results of a Spanish national study //Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17(2). — P. 139-145.
17. Cai B., Luo Y.L., Wang S.J. et al. Does citrulline have protective effects on liver injury in septic rats?// Biomed. Research International. — 2016. — 2016. — 1469590. doi: 10.1155/2016/1469590. Epub 2016 Apr 19.
18. Doumas M., Tsakiris A, Douma S. et al. Factors affecting the increased prevalence of erectile dysfunction in Greek hypertensive compared with normotensive subjects// J. Androl. — 2006. — Vol. 27(3). — P. 469-477.
19. Figueroa A., Alvarez-Alvarado S., Ormsbee M.J. et al. Impact of L-citrulline supplementation and wholy-body vibration training on arterial stiffness and leg muscle function in obese postmenopausal women with high blood pressure // Exp. Gerontol. — 2015. — Vol. 63. — P. 35-40.
20. Jaisson S., Kerkeni M., Santos-Weiss I.C. et al. Increased serum homocitrulline concentrations are associated with the severity of coronary artery disease // Clin. Chem. Lab. Med. — 2015. — Vol. 53(1). — P. 103-110.
21. Greenstein A, Chen J., Miller H. et al. Does severity of ischemic coronary disease correlate with erectile function? // Int. J. Impot. Res. — 1997. — Vol. 9(3). — P. 123-126.
22. Hayashi Y., Kirimoto T., Asaka N. et al. Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction // Eur. J. Pharmacol. — 2000. — Vol. 3, № 395(3). — P. 217-224.
23. Kulu R., Akyildiz H., Akcan A. et al. Plasma citrulline measurement in the diagnosis of acute mesenteric ischaemia // ANZ Journal Surgery. — 2016. — Vol. 8. — doi: 10.1111/ ans.13524 Epub ahead of print.
24. Lin I.C., Hsu C.N., Lo M.N. et al. Low urinary citrul-line/arginine ratio associated with blood pressure abnormalities and arterial stiffness in childhood chronic kidney disease // J. Am. Soc. Hypertension. — 2016. — Vol. 10(2). — P. 115-123.
25. Rosen R.C., Riley A., Wagner G. et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction // Urology. — 1997. — Vol. 49(6). — P. 822-830.
26. Silva M.P., Haag U., Guest J.F. et al. Health-related quality of life impact of a triple combination of olmesartan me-doxomil, amlodipine besylate and hydrochlorotiazide in subjects with hypertension // Health Qual Life Outcomes. — 2015. — Vol. 21. — P. 13-24.
27. Wong A., Alvarez-Alvarado S., Jaime S.J. et al. Combined whole-body vibration training and L-citrulline supplementation improves pressure wave reflection in obese postmenopausal women // Appl. Physiol. Nutr. Metab. — 2016. — Vol. 41(3). — P. 292-297.
28. Sureda A, Cyrdova A., Ferrer M.D. et al. L-citrulline-malate influence over branched chain amino acid utilization during exercise // Eur. J. Appl. Physiol. — 2010. — Vol. 110(2). — P. 341-351.
29. Sureda A., Pons A. Arginine and citrulline supplementation in sports and exercise: ergogenic nutrients?// Med. Sport Sci. — 2012. — Vol. 59. — P. 18-28.
30. Cormio L., De Siati M., Lorusso F. Oral L-citrulline supplementation improves erection hardness in men with mild erectile dysfunction //Urology. — 2011. — Vol. 77(1) — P. 119-22.
31. Figueroa A., Wong A., Jaime S.J., Gonzales J.U. Influence of L-citrulline and watermelon supplementation on vascular function and exercise performance // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. — 2016. — Oct 5. [Epub ahead of print]
OTpuMaHO 12.11.2016 ■
Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Кушнир С.Н., Торбас Е.А., Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А.
ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина
Оптимизация лечения пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей ишемической болезнью сердца с применением Тризипина (мельдония)
Резюме. Актуальность. В литературе обсуждается применение метаболической терапии у пациентов с кардиологической патологией, в том числе влияние такой терапии на функцию эндотелия. Одним из самых популярных метаболических препаратов является мельдоний. Целью нашего исследования было изучить влияние мельдония у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) на уровень артериального давления (АД) и уровень цитруллина крови через 1 месяц терапии. Первичной конечной точкой были изменения уровня цитруллина крови у пациентов в группе комбинированной терапии с применением мельдония (препарат Тризипин для инъекций и таблетки Тризипин лонг). Вторичной конечной точкой было снижение и достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт.ст.), улучшение качества жизни по опроснику EQ-5D, изменение эректильной функции у мужчин, улучшение приверженности к лечению. Материалы и методы. Мы наблюдали 38 больных с АГ и ИБС (24 мужчины, 14 женщин). Все пациенты были разделены на 2 группы терапии. Больным
первой группы (п = 20) назначалась базовая терапия АГ и ИБС с добавлением Тризипина на протяжении 10 дней, затем назначался Тризипин лонг в дозе 1000 мг один раз в сутки в течение 1 месяца (производства компании «Микрохим», Украина). Больным второй группы (п = 18) назначалась базовая терапия АГ и ИБС без добавления Тризипина. Контрольную группу составили 7 практически здоровых лиц. Перед началом лечения и через 1 месяц терапии пациенты проходили обследование, включавшее электрокардиографию, офисное измерение АД, суточное мониторирование АД, эхокардиографию, лабораторное исследование крови (общий анализ крови, К, билирубин, креатинин, клиренс креатинина, глюкоза, аланин-аминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, холестерин, триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности, холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин липопротеидов очень низкой плотности, определение содержания L-цитруллина в плазме крови), заполнение опросников: качества жизни EQ-5D, приверженности к лечению, эректильной функции у мужчин
(Международный индекс эректильной функции). Результаты. Средний возраст больных составил 60,43 ± 1,80 года. Средний индекс массы тела — 28,60 ± 0,90 кг/м2. Средние цифры офисного систолического (САД) и диа-столического АД (ДАД) в начале исследования составили 147,03 ± 2,79 мм рт.ст. и 85,34 ± 1,54 мм рт.ст. соответственно. Средняя офисная частота сердечных сокращений (ЧСС) — 71,31 ± 1,71 уд/мин. Средние уровни АД при амбулаторном мониторировании составляли для САД 128,36 ± 2,45 мм рт.ст., для ДАД — 78,95 ± 1,72 мм рт.ст. Средняя суточная ЧСС — 72,41 ± 1,57 уд/мин. В группе базового лечения уровень цитруллина крови достоверно повысился с 34,36 ± 1,29 мкмоль/л до 41,31 ± 1,51 мкмоль/л (р < 0,05), а в группе пациентов, лечившихся Тризи-пином, уровень цитруллина достоверно уменьшился с 33,43 ± 1,71 мкмоль/л до 29,33 ± 1,42 мкмоль/л (р < 0,05). Мы сравнили начальный уровень цитруллина в группах лечения и группе практически здоровых лиц. Уровни цитруллина у пациентов с АГ и ИБС были достоверно выше, чем в группе практически здоровых лиц — 33,89 ± 1,69 мкмоль/л против 25,73 ± 1,70 мкмоль/л
соответственно (р < 0,05). При сравнении конечных уровней цитруллина после лечения мы заметили, что в группе пациентов, лечившихся Тризипином, уровень цитруллина в конце лечения приблизился к уровню цитруллина практически здоровых лиц, в то время как в группе базисной терапии уровень цитруллина значительно вырос и достоверно отличался от контрольной группы. Приверженность к лечению улучшилась только в группе Тризипина (р = 0,03). Изменений эректильной функции в обеих группах не было. Улучшалась качество жизни по EQ-5D за счет снижения тревоги и депрессии в группе Тризипина. Выводы. Лечение на основе Тризипина способствовало снижению офисного АД у пациентов с АГ и ИБС, уменьшению уровня цитруллина крови; улучшалось качество жизни за счет снижения тревоги и депрессии. Добавление Тризипина к базовой терапии улучшало приверженность к лечению у пациентов с АГ и ИБС по сравнению с группой базовой терапии. Ключевые слова: артериальная гипертензия; ишемиче-ская болезнь сердца; цитруллин; приверженность к лечению; Тризипин
Sirenko Yu.M., Rekovets O.L., KushnirS.M., Torbas O.O., Gavrilenko T.I., Rizhkova N.O.
State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Optimizing the treatment of patients with arterial hypertension and concomitant coronary heart disease using Trizipin (meldonium)
Abstract. Background. The literature discusses the use of metabolic therapy in patients with cardiological disorders, including the impact of such therapy on endothelial function. One of the most popular metabolic drugs is meldonium. The aim of our study was to examine the effect of meldonium in patients with arterial hypertension (AH) and coronary heart disease (CHD) on the levels of blood pressure (BP) and citrulline in the blood after 1 month of therapy. The primary endpoint was changes in blood levels of citrulline in patients from the group of combination therapy using meldonium (Trizipin for injections and pills Trizipin Long). Secondary endpoints were reduction and achievement of target BP (< 140/90 mmHg), improved quality of life according to EQ-5D questionnaire, changes in erectile function in men, improved adherence to treatment. Materials and methods. We have examined 38 patients with AH and CHD (24 men, 14 women). All patients were divided into 2 groups of therapy. Patients of the first group (n = 20) received basic treatment for AH and CHD with addition of Trizipin intravenously for 10 days, then Trizipin Long was administered at a dose of 1,000 mg once daily for 1 month (manufactured by Microkhim company, Ukraine). Patients of the second group (n = 18) received basic treatment for AH and CHD without Trizipin. The control group consisted of 7 apparently healthy people. Before treatment and 1 month after, patients underwent examinations, such as electrocardiography, office BP measuring, ambulatory BP monitoring, echocardiography, laboratory blood tests (complete blood count, K, Na, bilirubin, creatinine, cre-atinine clearance, glucose, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, cholesterol, triglycerides, high-density lipo-protein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, very-low-density lipoprotein cholesterol, L-citrulline levels in the blood plasma), filled out quality of life questionnaire EQ-5D, adherence to treatment questionnaire, questionnaire of erectile function in men (The international index of erectile function). Results. The average age of patients was 60.43 ± 1.80 years. The
average body mass index — 28.60 ± 0.90 kg/m2. The average office systolic (SBP) and diastolic BP (DBP) at baseline was 147.03 ± 2.79 mmHg and 85.34 ± 1.54 mmHg. The average office heart rate (HR) — 71.31 ± 1.71 bpm. Mean BP levels during ambulatory monitoring were: SBP — 128.36 ± 2.45 mmHg, DBP — 78.95 ± 1.72 mmHg. The average daily HR -72.41 ± 1.57 bpm. In the group of basic treatment, blood citrulline level significantly increased from 34.36 ± 1.29 ^mol/l to 41.31 ± 1.51 ^mol/l (p < 0.05), and in the group of patients treated with Trizipin citrulline levels significantly decreased from 33.43 ± 1.71 ^mol/l to 29.33 ± 1.42 pmol/l (p < 0.05). We compared the initial level of citrulline in the treatment groups and the group of apparently healthy individuals. Citrulline levels in patients with AH and CHD were significantly higher compared with the group of apparently healthy individuals — 25.73 ± 1.70 pmol/l vs 33.89 ± 1.69 pmol/l in the group of patients with AH and CHD (p < 0.05). When comparing the final levels of citrulline after treatment, we noticed that in the group of patients treated with Trizipin levels of citrulline in the end of therapy were close to that of in apparently healthy people, while in the group of basic treatment, citrulline level increased substantially and was significantly different from the control group. Adherence to treatment has improved only in Trizipin group (p = 0.03). There were no changes in erectile function in both groups. The quality of life according to the EQ-5D has improved due to the reduction of anxiety and depression in Trizipin group. Conclusions. Treatment based on Trizipin contributed to the reduction of office BP in patients with AH and CHD, decrease of blood citrulline; quality of life was better due to the reduction of anxiety and depression. Adding Triz-ipin to the basic therapy has improved adherence to treatment in patients with AH and CHD compared to the group of basic therapy.
Keywords: arterial hypertension; coronary heart disease; ci-trulline; adherence to treatment
