CC BY
10
С1РЕНКО Ю.М., РЕКОВЕЦЬ О.Л., САВИЦЬКИЙ С.Ю, ПАВЛЮК е,А„ М1ХЕСВА К.В., ДОБРОХОД А.С.
ННЦ «1нститут кардюлоп! iMeHi академика М.Д. Стражеска» АМН Украни, м. Кив
ВПЛИВ ПРЯМОГО НПБПОРА РЕННУ АЛЮЮРЕНУ НА СТАН НСУЛНОРЕЗИСТЕНТНОСП В ПАШеНЛВ i3 МЕТАБО^ЧНИМ СИНДРОМОМ ТА АРТЕРiАЛЬНОЮ ППЕРТЕНЗieЮ
Резюме. Метою нашого до^дження було вивчення впливу алктрену та атенололу на вуглеводний i лтдний обмни в naцieнтiв з aртерiaльною гinертензieю (АГ) та метaболiчним синдромом (МС). У до^дження було включено 64 пащенти з м'якою та помiрною АГi ознаками МСзгiдно з критериями АТР III. Уйм патентам на початку до^дження тсля семиденног вiдмiни попередньо призначеног ан-тигтертензивно'1 терапП та через шсть мюящв лжування проводили тат доЫдження: вимiрювaння офсного aртерiaльного тиску (АТ), вимiрювaння маси тыа та зросту, вимiрювaння окружностей тали та стегон, добове монторування АТ, бiохiмiчний aнaлiз кровiз визначенням лтдного спектра, 2-годин-ний пероральний тест визначення толерaнтностi до глюкози. Залежно вiд лжування ва пащенти були розподлеш на двi групи: у першу групу увшшли 36 пaцieнтiв (23 жтки та 13 чоловшв), як отримували атенолол у дозi 50—100мг/добу. У другу групу ввшшли 28 пaцieнтiв (9 жток, 19 чоловшв), як отримували алкКрен у дозi 150—300 мг/добу. Якщо до ктця першого мсяЦ прийому не досягався цльовий рiвень АТ (< 140/90 мм рт.ст.), то до терапп додавали гiдрохлортiaзид у добовт дозi 12,5 мг/добу. Перюд спостереження становив 6мкящв.
Результата. На фот е^валентного ефективного контролю aртерiaльного тиску тривале лкування атенололом достовiрно погiршувaло шсулшорезистентшсть, що проявилось у збльшенш ндексу НОМА на 78,2 % (р < 0,05). На фот лжування алскреном шсулшорезистентшсть зменшувалася, тдекс НОМА знизився на 14,5 % (р > 0,05).
Висновок. Алсшрен може бути використаний як метaболiчно нейтральний препарат у пaцieнтiв iз м'якою та помiрною aртерiaльною гiпертензieю та ^шчними ознаками метaболiчного синдрому без цукрового дiaбету з проявами iнсулiнорезистентностi. Метaболiчнa нейтральнсть зберiгaeться на-вть при приззначент гiдрохлортiaзиду. Призначення атенололу небажане у naцieнтiв з aртерiaльною гinертензieю та ^шчними ознаками метaболiчного синдрому без цукрового дiaбету, незалежно вгд на-явностi чи вiдсутностi в них nроявiв iнсулiнорезистентностi, оскльки сnрияeрозвитку нових випадшв цукрового дiaбету. Особливо небажане його nоeднaння з тiaзидними дiуретикaми.
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ
Р ГИПЕРТЕНЗИЯ
Серцево-судинш захворювання (ССЗ) е без-посередньою причиною CMepTi в 65—75 % хворих на цукровий дiабет (ЦД) 2-го типу [2, 3, 5]. На сьогодш не викликае сумнiвiв, що метаболiчний синдром (МС) е одним з основних факторiв ри-зику розвитку ССЗ: шсульту, iшемiчноl хвороби серця (1ХС), шфаркту мюкарда (1М), серцево! недостатност [21, 27, 28]. Збшьшення рiвня глюкози натще на 10 % у ввд 50 роюв асощю-еться зi збшьшенням ризику шфаркту мюкарда на 21,7 % шсля 60 роюв [29].
У дослщженш Strong Heart Study вивчалася роль шсулшорезистентност (IP) та МС як не-залежних факторiв ризику розвитку ССЗ (2283 американських iндiанцi без ЦД 2-го типу та
1ХС). Переконливо доведено, що 1Р та МС ви-ступають предикторами ССЗ, але не е незалеж-ними вщ ЦД та шших факторiв ризику ССЗ [13, 15].
Таким чином, 1Р та гiперiнсулiнемiя при МС самостшно та/або опосередковано через супут-ш метаболiчнi порушення прискорюють розви-ток атеросклеротичних судинних захворювань. Отже, активно впливаючи на 1Р та ппершсуль немш при МС можна сповшьнити розвиток ате-росклеротичних уражень судин та !х наслщки.
Наявшсть артерiальноl ппертензи (АГ) у хворих iз МС обумовлюе певш особливост засто-сування антиппертензивно! терапи, яка забез-печуе не тшьки корекщю артерiального тиску
(АТ), але i впливае на вуглеводний та лшщний обмiн, що сприятиме покращенню перебиу АГ i прогнозу захворювання. Доведено, що на фош терапи рiзними АГ-препаратами частота роз-витку ЦД може значно в1^знятися. Рiзнi АГ-препарати можуть по-рiзному впливати на ри-зик розвитку ССЗ та ускладнень.
За даними проспективних дослщжень, три-вале постiйне застосування антиппертензивних препаратiв, особливо деяких класiв (неселек-тивних) бета-адреноблокаторiв, тiазидних дь уретиюв, може прискорити розвиток ЦД 2-го типу [15, 31, 32]. Особливо схильш до цього захворювання пащенти з початковими метабо-лiчними порушеннями. Виникае небезпека, що зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень унаслщок антигшертензивно! терапи може збшьшити ризик !х виникнення в результат розвитку ЦД. З огляду на це, одшею з основних вимог до препарапв для лшування АГ е !х метаболiчна нейтральшсть.
Дослiдження, проведенi з препаратами, що блокують активнiсть ренш-ангютензиново! системи (РАС), — шпб^орами ангютензинпе-ретворюючого ферменту (1АПФ) i блокаторами рецепторiв анпотензину II, показали не просто !х метаболiчну нейтральнiсть, а навiть здатшсть запобiгати або вiдстрочувати розвиток нових ви-падкiв ЦД.
На сьогодш з'явилась нова група препара-пв — прямi iнгiбiтори ренiну. До них належить алююрен. Механiзм дп алiскiрену полягае в пригнiченнi активностi ренiну, а також проре-ншу, що, згiдно з сучасними уявленнями, також бере участь у перетворенш ангютензиногену в ангiотензин I. До того ж ефект цього препарату проявляеться за рахунок зв'язування рецепторiв реншу на кл^иннш мембранi. У цьому контекст особливу зацiкавленiсть викликають данi, зпд-но з якими актившсть ренiну залежить вiд його зв'язування з рецепторами; у зв'язаному сташ можливють утворення ангiотензину I збшьшу-еться в 4—5 разiв.
Вiдомо, що активнiсть ренiну плазми досто-вiрно впливае на ризик розвитку серцево-су-динних захворювань, у тому чи^ iнфаркту мь окарда. Тому важливо не тiльки блокувати його ефекти, але й контролювати його актившсть. Якщо розглядати вплив iнгiбiторiв ангютензин-перетворюючого ферменту i сартанiв на ренш-ангiотензинову систему, то привертае увагу той факт, що щ препарати за мехашзмом зворотного зв'язку шдвищують концентрацiю й актившсть реншу i проренiну в плазмЬ
Вплив алiскiрену на стан шсулшорезистент-ностi в людей практично не вивчений. Немае переконливих доказiв щодо впливу алiскiрену й на лшщний спектр кровi. Тому метою нашого дослiдження було вивчення впливу алююрену на вуглеводний i лшщний обмiни в пацiентiв з АГ та МС.
Матерiали та методи
У дослiдження було включено 64 пацiенти з м'якою та помiрною АГ i ознаками МС, зпдно з критерiями АТР III [22]. У дослiдження не вклю-чалися хворi з цукровим дiабетом 1-го та 2-го тишв, верифiкованою симптоматичною артерь альною гiпертензiею, клiнiчними ознаками ше-мiчноl хвороби серця, серцевою недостатнiстю, рiвнем офюного АТ > 180/110 мм рт.ст., деком-пенсованими захворюваннями печiнки ^вень АЛТ, АСТ вище вiд норми у 3 рази), гострою або хрошчною нирковою недостатшстю (рiвень креатиншу кровi > 133 мкмоль/л для чоловтв i 124 мкмоль/л — для жшок), iнфарктом мiокарда чи гострим порушенням мозкового кровообiгу в анамнез^ вагiтнiстю та лактацiею. Таким чином, ус пацiенти мали шдвищений АТ у межах 140—179/90—109 мм рт.ст. та не мали цукрового дiабету.
Упм пацiентам на початку дослщження шс-ля семиденно! вiдмiни попередньо призначено! антигшертензивно! терапи та через шiсть мюя-щв лiкування проводили такi дослiдження: ви-мiрювання офiсного АТ, вимiрювання маси тша та зросту, вимiрювання окружностей тали та стегон, добове мошторування АТ (ДМАТ), бю-хiмiчний аналiз кровi з визначенням лiпiдного спектра, 2-годинний пероральний тест визна-чення толерантност до глюкози (ПГТТ). Оф^не вимiрювання систолiчного (САТ) та дiастолiч-ного (ДАТ) АТ проводили на початку дослщжен-ня пiсля семиденно! (у разi необхiдностi) вщмь ни усх антигiпертензивних препаратiв та через шють мiсяцiв перед прийомом наступно! дози препарату. АТ вимiрювали тричi у положеннi сидячи з штервалом 1—2 хвилини за допомогою ртутного сф^моманометра. Визначали серед-не з трьох вимiрiв. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали шсля другого вимiрювання.
1ндекс маси тiла обчислювали за формулою:
1МТ (кг/м2) = маса тыа/(р^т2).
Окружшсть тали вимiрювали горизонтально на рiвнi пупка, а окружшсть стегон — на рiвнi найбшьш виступаючо! !х частини. Сшввщно-
шення окружнiсть тали'/окружшсть стегон бшь-ше нiж 0,95 у чоловтв та 0,85 у жшок свiдчило про наявнiсть ожиршня за абдомiнальним типом [2, 3].
ДМАТ проводили за допомогою апарата «АВРМ-04» (Meditech, Угорщина) за стандартною методикою, закладеною в апаратну про-граму обробки даних. При цьому вивчали таю показники: середньодобовий (т), денний (д), шчний (н) та максимальний (Макс.) САТ, середньодобовий, денний, шчний та максимальний ДАТ, ЧСС. При комп'ютерному аналiзi ДМАТ для САТ i ДАТ розраховували часовий шдекс (Часлн), що характеризуе часове переванта-ження тиском протягом доби i визначаеться як вщсоток вимiрiв АТ, що перевищуе 140/90 мм рт.ст. удень i 120/80 мм рт.ст. уночь Також визначали шдекс навантаження тиском (1н.пл), та шдекс варiабельностi (Ст.вщ.). Крiм того, за до-помогою програмного забезпечення вирахову-вали добовий шдекс (Д1) — вщсоток зниження нiчного АТ порiвняно з денним. Мошторування проводили в такому режимк у денний час — кожш 15 хвилин, уночi (з 22.00 до 6.00) — кож-ш 30 хвилин. Хворi при проведеннi ДМАТ вели звичайний спосб життя, виконуючи побутовi фiзичнi i психоемоцiйнi навантаження.
2-годинний ПГТТ проводили за стандартною методикою на фош трьох дшв перебування хворого на звичайнш дiетi (умют вуглеводiв — 250— 300 г, але не менше 150 г) та при звичайному фiзичному навантаженш [30]. Пробу проводили вранщ шсля нiчного голодування та 20—30 хв вщпочинку. Пiд час проведення дослщження па-лiння та нервовi стреси виключалися. Кров брали внутршньовенно до прийому 75 г глюкози, через годину та через двi години пiсля прийому. Визначали рiвень глюкози сироватки кровi та рiвень iнсулiну. Рiвень iнсулiну визначали радь оiмунним методом iз використанням стандарт-них IРМА-наборiв (фiрма Immunotech, Чехiя). Про порушення толерантностi до глюкози говорили при виявленш через двi години рiвня глюкози понад 7,8, але менше 11,1 ммоль/л. Якщо рiвень глюкози перевищував 11,1 ммоль/л, то пацiенту виставлявся дiагноз цукрового дiабету, якщо це було на початку дослщження, пащент виключався з подальшого спостереження. При рiвнi глюкози натще бiльше шж 6,1, але менше 7,0 ммоль/л, а через двi години менше шж 7,8 ммоль/л, говорили про порушення толерант-ностi до глюкози натще.
1нсулшорезистентшсть визначали шсля роз-рахунку iндексу НОМА (гомеостатична модель
оцшки iнсулiнорезистентностi) за формулою
[5]:
НОМА = (глюкоза натще в ммоль/л) х (тсулт натще в мкОД/мл)/22,5.
Оцшку величини шдексу НОМА проводили вщповщно до мiжнародних критерив: при ве-личинi шдексу НОМА 3 i бiльше вважали, що пащент мае шсулшорезистентшсть [28, 33, 37]. Про значне попршення чутливост тканин до iнсулiну говорили, коли шдекс НОМА на фош лшування збшьшувався i ставав 3 i бiльше. Якщо НОМА-iндекс i на початку включення в досль дження, i наприкiнцi дослiдження був менше шж 3, то вважалося, що шсулшорезистентшсть суттево не змшилася. Якщо ж на початку включення у дослщження НОМА шдекс був 3 i бшь-ше, а наприкшщ дослiдження менше шж 3, то говорили про значне зменшення шсулшорезис-тентностi.
Залежно вщ лiкування всi пацiенти були роз-подiленi на двi групи: у першу групу ввшшли 36 пащеилв (23 жiнки та 13 чоловтв), якi отриму-вали атенолол у дозi 50—100 мг/добу, середня доза атенололу в дослщженш становила 77,8 ± 4,2 мг, середнiй вж хворих 52,14 ± 1,82 року. У другу групу ввшшли 28 пащенпв (9 жшок, 19 чоловтв), яы отримували алiскiрен у дозi 150—300 мг/добу, середня доза алююрену — 241,07 ± 14,36 мг, середнiй вiк хворих — 47,18 ± 2,27 року. Якщо до кшця першого мюяця прийому не досягався цiльовий рiвень АТ (< 140/90 мм рт.ст.), то до терапи додавали пдрохлорпазид у добовiй дозi 12,5 мг/добу. Перюд спостереження становив 6 мюящв. Пащ-ентам надавали рекомендаци щодо змiни способу життя. На перюд спостереження не призна-чалися статини, препарати групи глггазошв та метформш, що могли б впливати на шсулшорезистентшсть.
Статистичну обробку результат проводили шсля створення баз даних у системах Microsoft Excel та Access. Середш показники обстежених пащенпв визначали за допомогою пакета ана-лiзу в системi Microsoft Excel. Ус iншi статис-тичнi розрахунки проводили за допомогою про-грами SPSS 13.0. Достовiрнiсть рiзницi середнiх мiж групами визначалася методом незалежного t-тесту для середшх та з використанням аналь зу ANOVA з post-hoc Tukey тестом за допомогою програми SPSS 13.0. Достовiрнiсть рiзницi мiж показниками на етапах лшування визначалася за допомогою парного двовибiркового тесту. Також проводили кореляцшний непараметричний
Таблиця 1. Кл1н1чна характеристика хворих з АГ та МС в обох групах на початку дослдження (М ± т)
Показник 1-ша група 2-га група
Атенолол (n = 36) Алюмрен (n = 28)
BiK, роки 52,14 ± 1,82 47,18 ± 2,27
Стать:
чоловки, n (%) 13 (36,1) 19 (67,9)
жЫки, n (%) 23 (63,9) 9 (32,1)
1МТ, кг/м2 32,97 ± 0,89 30,62 ± 0,62
Офюний САТ, мм рт.ст. 156,58 ± 1,26 158,07 ± 1,25
Офюний ДАТ, мм рт.ст. 92,33 ± 0,53 96,07 ± 1,47
ЧСС, уд/хв 75,22 ± 1,19 76,43 ± 0,78
Порушення толерантност до глюкози натще, n (%) 10 (27,80) 9 (32,14)
Порушення толерантностi до вуглеводiв, n (%) 9 (25,00) 4 (14,30)
Нормальна глюкозна толерантнють, n (%) 23 (63,90) 15 (53,57)
НОМА > 3, n (%) 13 (36,1) 10 (35,7)
lнсулiн натще > 11 мкОд/мл, n (%) 15 (41,7) 10 (35,7)
аналiз та регресшний унi- та мультифакторш аналiзи.
Результати та Тх обговорення
Характеристика пащенив залежно вiд при-значено! терапи на початку дослщження подана в табл. 1. Як видно, групи достовiрно не в^^з-нялися за основними показниками на початку дослiдження. Також групи достовiрно не в^^з-нялися за частотою призначення пдрохлорпа-зиду: у групi атенололу — 13 пащенпв (36,1 %), у груш алююрену — 13 (46,4 %) (р > 0,05). Таким чином, частка пашенлв, як отримували моно-або комбiновану терашю, у групах спостережен-ня була однаковою. Усi групи були однорщними за основними клiнiчними, бiохiмiчними показ-никами, за даними ДМАТ. Початково шсуль норезистентнiсть (НОМА > 3) спостер^алась в однакового числа хворих: у 36,1 % у груш атенололу та у 35,7 % у груш алююрену (р > 0,05).
Таблиця 2. Динамка оф1сного АТ та ЧСС у групах
(M ± m)
Офюниий АТ та ЧСС На початку л^вання Наприкшщ лiкування
Атенолол (n = 36
САТ, мм рт.ст. 156,58 ± 1,26 135,33 ± 0,57*
ДАТ, мм рт.ст. 92,33 ± 0,53 81,39 ± 0,65*
ЧСС, уд/хв 75,22 ± 1,19 66,33 ± 0,80*#
Алюмрен (n = 28'
САТ, мм рт.ст. 158,07 ± 1,25 138,05 ± 0,76*
ДАТ, мм рт.ст. 96,07 ± 1,47 86,04 ± 0,85*
ЧСС, уд/хв 76,64 ± 1,25 75,41 ± 1,18
Примтки: * — достоврнють р1зниц1 на початку та на-приюнц л1кування в груп'1, р < 0,05; # — достов1рн1сть р1зниц1 наприкнц л1кування мж групами р < 0,05.
Вплив атенололу, алкюрену на показники офкного АТ та ЧСС. Зниження як САТ, так i ДАТ було еквiвалентним в обох групах спосте-реження. Так, САТ знизився на 21,25 та 20,02 мм рт.ст. у групах атенололу та алююрену вщповщ-но, (р < 0,05 порiвняно з початком в обох групах). ДАТ знизився на 10,94 та 10,03 мм рт.ст. вщповщно в групах (р < 0,05 для обох значень). У груш атенололу спостер^алося достовiрне зменшення ЧСС на 8,89 уд/хв (р < 0,05). У груш алююрену зниження ЧСС було недостовiрним. Таким чином, антигшертензивний ефект атенололу та алююрену був однаковим протягом перь оду спостереження.
Вплив атенололу, алкюрену на показники АТ та ЧСС при добовому мошторуванш. На фош лжування атенололом та алююреном зниження АТ при добовому мошторуванш шсля перюду лжування було достовiрним i так само не в1^знялося у групах: зменшення середньо-добового САТ становило 13,52 та 14,60 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05 для в^х значень) (табл. 3, 4). Середньодобовий ДАТ знизився на 8,58 та 7,00 мм рт.ст. вщповщно (р < 0,05 для обох значень). На фош лжування атенололом середньо-добова ЧСС зменшилася на 4,63 уд/хв (р < 0,05), на фош прийому алююрену ЧСС достовiрно не змшилася (73,56 ± 1,74 уд/хв на початку та 72,60 ± 2,66 уд/хв наприкшш дослщження; р > 0,05). Можна зробити висновок, що атенолол та алююрен за даними ДМАТ однаково ефективно знижували АТ при добовому мошторуванш.
Досягнення щльових р i в н i в офкного АТ та при ДМАТ на фош лжування атенололом, алк-шреном. Досягнення цшьового офюного АТ у груш атенололу спостер^алося у 30 пашен-
тiв (83,34 %), у групi алiскiрену — у 26 пащенпв (92,85 %) (р > 0,05 мiж групами). За даними ДМАТ цшьового АТ у груш атенололу було до-сягнуто у 24 пащенпв (66,67 %), у груш алю-юрену — у 20 пащенпв (71,42 %) (р > 0,05 мiж групами). Ми не виявили достовiрноï рiзницi в досягненш цшьових рiвнiв як офiсного АТ, так i при добовому мошторуванш в пащенпв обох
Таблиця 3. Динамка показниюв ДМАТ у пац1ент1в з
груп. Можна зробити висновок, що обидва пре-парати були однаково ефективними в досягнен-ш цшьових рiвнiв АТ.
Порiвняльна характеристика впливу атенололу, алкмрену на стан лшщного обмшу в пащенпв з АГ та МС. На фош лшування атенололом ми не вщзначили достовiрних змiн показникiв лiпiдного спектра сироватки кров^ хоча спо-
Г та МС, як лкувалися атенололом (n = 36, М ± m)
Показник На початку лшування Наприкшщ лшування
САТ24, мм рт.ст. 134,88 ± 2,50 121,36 ± 1,48***
ДАТ24, мм рт.ст. 79,43 ± 1,76 70,85 ± 1,24***
ПАТ24, мм рт.ст. 56,03 ± 2,03 50,74 ± 1,43*
ЧСС24, уд/хв 71,08 ± 1,66 66,45 ± 1,49*
СВ САТ24, мм рт.ст. 15,32 ± 0,77 14,85 ± 0,54
СВ ДАТ24, мм рт.ст. 11,77 ± 0,55 12,17 ± 0,48
СВ ПАТ24, мм рт.ст. 10,10 ± 0,49 9,67 ± 0,37
Д1 САТ, % 11,24 ± 1,17 8,85 ± 1,29
Д1 ДАТ, % 15,66 ± 1,37 16,07 ± 1,48
1Ч САТ24, % 50,14 ± 4,86 22,55 ± 2,94***
1Ч ДАТ24, % 27,02 ± 4,46 11,65 ± 2,48**
1П САТ24, мм рт.ст. х год 214,95 ± 39,21 61,40 ± 11,40***
1П ДАТ24, мм рт.ст. х год 75,52 ± 16,88 25,02 ± 6,23*
Д САТ, мм рт.ст. 140,43 ± 2,71 125,14 ± 1,62***
Д ДАТ, мм рт.ст. 83,33 ± 1,83 74,92 ± 1,45***
Д ПАТ, мм рт.ст. 56,84 ± 2,10 51,00 ± 1,44*
Д ЧСС, уд/хв 75,07 ± 1,80 69,53 ± 1,69*
ДСВ САТ, мм рт.ст. 13,60 ± 0,71 14,28 ± 0,60
ДСВ ДАТ, мм рт.ст. 10,23 ± 0,57 11,54 ± 0,54
ДСВ ПАТ, мм рт.ст. 10,41 ± 0,52 9,95 ± 0,43
Д 1Ч САТ, % 46,25 ± 5,13 18,29 ± 2,9***
Д 1Ч ДАТ, % 28,24 ± 4,97 14,27 ± 2,93*
Д 1П САТ, мм рт.ст. х год 198,02 ± 44,12 50,25 ± 11,23**
Д 1П ДАТ, мм рт.ст. х год 81,43 ± 19,35 32,91 ± 6,76*
Н САТ, мм рт.ст. 124,43 ± 2,56 114,03 ± 1,81**
Н ДАТ, мм рт.ст. 70,33 ± 1,94 63,07 ± 1,35**
Н ПАТ, мм рт.ст. 54,16 ± 2,00 50,93 ± 1,47
Н ЧСС, уд/хв 63,95 ± 1,59 60,81 ± 1,38
НСВ САТ, мм рт.ст. 12,28 ± 0,62 11,71 ± 0,58
НСВ ДАТ, мм рт.ст. 9,37 ± 0,53 8,46 ± 0,47
НСВ ПАТ, мм рт.ст. 8,39 ± 0,61 7,83 ± 0,39
Н 1Ч САТ, % 57,67 ± 5,78 30,29 ± 4,75***
Н 1Ч ДАТ, % 23,32 ± 4,84 7,19 ± 2,60*
Н 1П САТ, мм рт.ст. х год 240,12 ± 39,12 84,64 ± 17,25***
Н 1П ДАТ, мм рт.ст. х год 61,41 ± 16,82 13,38 ± 6,14*
Примтки: достоврнсть р1зниц1 на початку та наприюнц л1кування в груп'г. *** — р < 0,0001; ** — р < 0,005; * — р < 0,05.
Таблиця 4. Динамка показниюв добового монторування артер1ального тиску в груш алсюрену (п = 28, М ± т)
Показник До лкування Через 6 мю. лiкування
24САТ, мм рт.ст. 135,5 ± 2,7 120,9 ± 1,3***
24ДАТ, мм рт.ст. 80,9 ± 1,6 73,9 ± 1,3**
24ПАТ, мм рт.ст. 81,4 ± 4,0 70,5 ± 2,7*
Макс.САТ, мм рт.ст. 181,1 ± 5,4 155,4 ± 3,4***
Макс.ДАТ, мм рт.ст. 115,5 ± 3,3 107,4 ± 3,4
ЧСС, уд. за 1 хв 73,6 ± 1,7 72,6 ± 2,7
Д1 для САТ, % 9,9 ± 1,3 8,6 ± 1,7
Д1 для ДАТ, % 13,1 ± 1,5 12,4 ± 1,7
Час.ш.САТ, % 48,2 ± 6,1 21,4 ± 2,9***
Час.ш.ДАТ, % 34,4 ± 5,1 13,5 ± 2,6**
1н.пл.САТ, мм рт.ст. х год 148,8 ± 41,6 54,7 ± 11,6*
1н.пл.ДАТ, мм рт.ст. х год 35,6 ± 6,8 31,8 ± 10,2
ДСАТ, мм рт.ст. 139,8 ± 2,7 123,8 ± 1,8***
ДДАТ, мм рт.ст. 84,0 ± 1,7 77,3 ± 1,6*
Ст.вщ. дСАТ, мм рт.ст. 15,6 ± 1,0 13,2 ± 1,1
Ст.вщ. дДАТ, мм рт.ст. 12,3 ± 1,0 11,0 ± 0,8
НСАТ, мм рт.ст. 126,0 ± 3,1 114,3 ± 1,9**
НДАТ, мм рт.ст. 72,6 ± 1,8 67,7 ± 1,2*
Ст.вщ. нСАТ, мм рт.ст. 14,3 ± 1,1 12,2 ± 0,9
Ст.вщ. нДАТ, мм рт.ст. 9,2 ± 0,7 9,7 ± 0,6
Примтки: достов1рн1сть р1зниц1 на початку та наприкнц лкування в групп *** — р < 0,0001; ** — р < 0,005; * — р < 0,05.
Таблиця 5. Динамка показниюв л1пщ1в кров! у групах спостереження (М ± т)
Показник Атенолол (п = 36) Алююрен (п = 28)
На початку л^ування Наприкшф лiкування На початку л^ування Наприкш^ лiкування
Загальний холестерин, ммоль/л 6,38 ± 0,15 6,13 ± 0,16 5,81 ± 0,25 5,66 ± 0,25
Триглщериди, ммоль/л 1,79 ± 0,13 1,95 ± 0,20 1,75 ± 0,19 1,66 ± 0,16
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,18 ± 0,04 1,20 ± 0,03 1,32 ± 0,05 1,39 ± 0,04**
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 4,31 ± 0,18 4,03 ± 0,15 3,51 ± 0,17 3,53 ± 0,24
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,78 ± 0,06 0,88 ± 0,09 0,86 ± 0,10 0,77 ± 0,08
1ндекс атерогенностi, ум.од. 4,64 ± 0,26 4,27 ± 0,25 3,44 ± 0,20 3,19 ± 0,22**
Примтки: * — достов1рн1сть р1зниц1 на початку та наприкнц л1кування в груп р < 0,05; ** — достов'ф-нсть р1зниц1 наприюнц л1кування м'ж групами р < 0,05.
стер^алася тенденщя до збшьшення вмюту три-глщервддв (ТГ) у сироватщ кровi з 1,79 ± 0,13 ммоль/л до 1,95 ± 0,20 ммоль/л (р > 0,05), холестерину лшопроте'щдв дуже низько! щшьност (ХС ЛПДНЩ) з 0,78 ± 0,06 ммоль/л до 0,88 ± 0,09 ммоль/л (р > 0,05), меншою мiрою холестерину лшопротещв високо! щшьност (ХС ЛПВЩ) — з 1,18 ± 0,04 ммоль/л до 1,20 ± 0,03 ммоль/л (р > 0,05). Однонаправлеш, але позитивш тенденци до змiни лiпiдiв сироватки кровi спостер^али-ся на фош лiкування алiскiреном, але також щ змiни були недостовiрними. Так, вщзначалося
зменшення вмiсту в сироватцi кровi триглщери-дiв iз 1,75 ± 0,19 ммоль/л до 1,66 ± 0,16 ммоль/л (р > 0,05), рiвня холестерину дуже низько! щшь-ностi (ХС ЛПДНЩ) — iз 0,86 ± 0,10 ммоль/л до 0,77 ± 0,08 ммоль/л (р > 0,05), збшьшення ХС ЛПВЩ iз 1,32 ± 0,05 ммоль/л до 1,39 ± 0,04 ммоль/л (р > 0,05) (табл. 5). Слщ зазначити, що наприкiнцi перюду спостереження виявлена достовiрна рiзниця мiж групами за рiвнем ХС ЛПВЩ та шдексом атерогенностi. Таким чином, деяк позитивнi змiни показниюв лшщв кровi (особливо ХС ЛПВЩ) були вщзначеш в
Таблиця 6. Показники вуглеводного обмну у пац1ент1в з АГ та МС на початку та наприюнц'1 дослдження (М ± т)
Показник Атенолол (п = 36) Алiскiрен (п = 28)
До лкування Пiсля лкування До л^вання Пюля лiкування
НОМА, ум.од. 2,20 ± 0,25 3,92 ± 0,51* 2,70 ± 0,28 2,31 ± 0,22#
Глюкоза натще, ммоль/л 5,53 ± 0,13 5,84 ± 0,17 6,08 ± 0,14 5,51 ± 0,22*
Глюкоза через 1 годину, ммоль/л 8,19 ± 0,40 8,90 ± 0,37 9,06 ± 0,34 8,35 ± 0,87
Глюкоза через 2 години, ммоль/л 6,38 ± 0,31 7,42 ± 0,46 6,43 ± 0,43 5,62 ± 0,37#
1нсулЫ натще, мк/Од/мл 8,91 ± 1,04 14,74 ± 1,72* 10,12 ± 1,04 9,72 ± 1,02#
lнсулiн через 1 годину, мк/Од/мл 65,25 ± 9,13 74,16 ± 8,54 39,77 ± 3,93 45,21 ± 4,09#
lнсулiн через 2 години, мк/Од/мл 42,30 ± 8,40 54,16 ± 11,86 17,20 ± 2,99 19,60 ± 4,64#
Площа пщ кривою глюкози, ммоль/л/год 14,15 ± 0,55 15,53 ± 0,62 15,32 ± 0,49 13,92 ± 1,06
Площа пщ кривою iнсулiну, мкОд/мл/год 90,86 ± 13,29 108,61 ± 13,25 53,43 ± 5,25 59,88 ± 5,97#
Примтки: * — достов1рнють р1зниц1 на початку та н р1зниц1 наприкнц лкування м 'ж групами р < 0,05.
груш алююрену, тодi як у груш атенололу таких змш не спостериалося. Оскшьки в пащенпв з АГ та МС юнуе прямий кореляцшний зв'язок мiж рiвнем НОМА та ТГ сироватки кров^ то слiд очiкувати, що цi змiни можуть вiдображати по-зитивний вплив терапп на чутливють тканин до iнсулiну.
Результати впливу атенололу, алююрену на показники вуглеводного обмшу та стан шсулшорези-стентностi в пацieнтiв з АГ та МС
Вивчення впливу препарапв на рiвень глю-кози показало, що на фош прийому атенололу при повторному обстеженш спостерiгалося не-достовiрне пiдвищення рiвня глюкози натще з 5,53 ± 0,13 ммоль/л до 5,84 ± 0,17 ммоль/л (р > 0,05), але значно вирю рiвень iнсулiну натще з 8,91 ± 1,04 мкОд/мл до 14,74 ± 1,72 мкОд/ мл (р < 0,05), що мало прояв у достовiрному збшьшенш шдексу НОМА з 2,20 ± 0,25 ум.од. до 3,92 ± 0,51 ум.од. (р < 0,05), що свщчить про поглиблення шсулшорезистентностЬ Пло-ща пiд кривою глюкози та площа шд кривою шсулшу зросли, але недостовiрно з 14,15 ± ± 0,55 ммоль/л/год до 15,53 ± 0,62 ммоль/л/год — та з 90,86 ± 13,29 мкОд/мл/год до 108,61 ± ± 13,25 мкОд/мл/год вiдповiдно (р > 0,05).
Прийом алююрену супроводжувався проти-лежною динамiкою порiвняно з атенололом: спостериалося достовiрне зменшенням рiвня глюкози натще з 6,08 ± 0,14 ммоль/л до 5,51 ± 0,22 ммоль/л (р < 0,05), у той же час зменшив-ся й рiвень шсулшу натще, але недостовiрно — з 10,12 ± 1,04 мкОд/мл до 9,72 ± 1,02 мкОд/мл (р > 0,05), що проявилося в тенденци до зменшення НОМА з 2,70 ± 0,28 ум.од. до 2,31 ± 0,22 ум.од. (р
эиюнц л '1кування в груш р < 0,05; # — достов1рн1сть
> 0,05), що свщчить про зменшення шсулшоре-зистентностЬ Площа шд кривою глюкози та площа шд кривою шсулшу практично не змшилися: недостовiрно знизилася з 15,32 ± 0,49 ммоль/л/ год до 13,92 ± 1,06 ммоль/л/год та з 53,43 ± ± 5,25 мкОд/мл/год до 59,88 ± 5,97 мкОд/мл/год вщповщно (р > 0,05) (табл. 6).
Шд час оцшки впливу препарапв на стан ш-сулiнорезистентностi було виявлено, що атено-лол на вщмшу вiд алiскiрену значною мiрою по-глиблював 1Р, що проявилось у збшьшенш рiвня НОМА майже у 2 рази (на 78,18 %, р < 0,05). У той же час на фош лшування алююреном 1Р зменшувалася: показник НОМА зменшився на 14,5 % (р >0,05). Рiзниця мiж групою алююрену та атенололу наприкiнцi лшування достовiрна (р < 0,05). Наприкшщ лiкування ми спостериа-ли достовiрну рiзницю мiж групами за показни-ками НОМА, глюкози через 2 години, шсулшу натще, через 1 та 2 години та площi шд кривою шсулшу (табл. 6). Даш змши можуть свщчити про позитивш метаболiчнi ефекти алiскiрену порiвняно з атенололом на вуглеводний обмш у пацiентiв з АГ та МС.
Шд час оцшки впливу додавання пдро-хлорпазиду (ГХТ) у шдгрупах пацiентiв було виявлено, що в комбшацп з атенололом вщ-бувалося достовiрно бiльш значне попршення глiкемiчного профiлю та поглиблення шсулшо-резистентностi порiвняно з пiдгрупою без ГХТ. Так, НОМА збшьшився в шдгруш атенолол + ГХТ (п = 13) з 2,66 ± 0,44 ум.од. до 5,14 ± 0,55 ум.од. (р < 0,005 у шдгруш), а в шдгруш атенолол — ГХТ (п = 23) з 1,95 ± 0,29 ум.од. до 3,23 ± 0,39 ум.од. (р < 0,05 у шдгруш; р < 0,05 мiж шдгрупами). Таю змши НОМА вщбувалися за рахунок достовiрного збшьшення рiвня iнсу-
Таблица 7. ДинамШа зм'ш глШем'много проф'шю в пац1ент1в з АГ та MC, яю л'исувалися атенололом, у пщгрупах пащенпв, яю отримували
або не отримували гщрохлорлазид (M ± m)
Гр. Показники Оглюкоза, ммоль/л 1 глюкоза, ммоль/л 2глюкоза, ммоль/л вглюкоза, ммоль/л/ год Ошсулш, мкОд/мл Инсулш, мкОд/мл 2шсулш, мкОд/мл вшсулш, мкОд/мл/ год НОМА, ум.од.
1 Атенолол + ГХТ (п = 13) долкування 5,61 ±0,23 8,48 ±0,70 7,10 ± 0,61 14,83 ± 1,04 10,83 ± 1,99 73,55 ± 21,17 54,17 ± 19,27 106,05 ± 31,39 2,66 ±0,44
2 Атенолол + ГХТ пюля лкування 6,22 ±0,30 9,81 ±0,61 8,74 ±0,86 17,29 ± 1,10 18,62 ±4,17 81,07 ± 19,87 59,64 ± 21,00 120,20 ± 30,26 5,14 ± 0,55*
3 Атенолол - ГХТ (п=23) до л1кування 5,48 ±0,16 8,03 ±0,49 5,98 ±0,31 13,76 ± 0,62 7,82 ±1,11 60,56 ±8,00 35,59 ±7,30 82,27 ± 11,02 1,95 ±0,29
4 Атенолол - ГХТ Пюля лкування 5,62 ±0,19 8,38 ±0,43 6,68 ±0,48 14,53 ± 0,67 12,56± 1,18*# 70,25 ±7,45 51,06 ± 14,28 102,06 ± 11,44 3,23 ± 0,39*#
Примаки: * — достов1рн1сть р1зниц1 на початку та наприюнц! ткування в пщгруп! р < 0,05; * — достов'фн'ють р1зниц1 наприюнц! ткування mím п'щ-групамир < 0,05.
Таблиця 8. Динамка 3mïh гл1кем1чного профшю у пац1£нтш з АГ та MC, яю лкувалися ал1сюреном, у пщгрупах пащентШ, що отримували
або не отримували г'щрохлорт'юзид (M ± m)
Гр. Показники Оглюкоза, ммоль/л 1 глюкоза, ммоль/л 2глюкоза, ммоль/л вглюкоза, ммоль/л/ год Ошсулш, мкОд/мл Инсул1н, мкОд/мл 2шсулш, мкОд/мл вшсулш, мкОд/мл/ год НОМА, ум.од.
1 Алююрен + ГХТ (п = 13) дол1кування 5,83 ± 0,22 8,66 ± 0,52 6,52 ±0,91 14,84 ±0,84 11,19+ 1,79 46,18 ±6,19 20,91 ± 5,06 62,23 ± 8,76 2,89 ± 0,48
2 Алююрен + ГХТ пюля л1кування 5,42 ± 0,30 9,78 ± 1,62 5,61 ±0,60 15,29 ± 1,89 9,03 ±1,16 42,67 ±6,94 20,88 ± 9,18 57,63 ± 11,6 2,21 ±0,36
3 Алююрен - ГХТ (п = 15) до л1кування 6,29± 0,18 9,41 ± 0,45 6,35 ±0,29 15,73 ±0,57 9,19 ± 1,22 34,21 ±4,92 13,98 ± 3,57 45,79 ± 6,04 2,53 ±0,34
4 Алююрен - ГХТ п1сля л1кування 5,59 ± 0,34 7,11 ±0,78* 5,63 ±0,48 12,73 ±1,14* 10,32 ± 1,67 47,42 ±5,09 18,50 ± 4,24 61,83± 5,77 2,40 ±0,29
Примаки: * — достовфнють р1зниц! на початку та напримнщ л'шування в п'щгрутр < 0,05.
лiну натще, причому в пiдгрупi з ГХТ на фош прийому атенололу збшьшення рiвня iнсулiну було достовiрно бiльш вираженим порiвняно з пiдгрупою атенололу без ГХТ (табл. 7). На вщ-мшу вiд цього в шдгрупах iз алiскiреном спо-стерiгалося зменшення рiвня iндексу НОМА як iз додаванням, так i без додавання ГХТ, хоча щ змiни були недостовiрними (табл. 8). Так, НОМА зменшився в шдгруш алююрен + ГХТ (n = 13) з 2,89 ± 0,48 ум.од. до 2,21 ± 0,36 ум.од. (р > 0,05 у шдгруш), а в шдгруш алююрен — ГХТ (n = 15) з 2,53 ± 0,34 ум.од. до 2,40 ± 0,29 ум.од. (р > 0,05 у шдгруш; р > 0,05 мiж шдгрупами). Однак були достовiрними змши площi шд кривою глюкози та глюкози через 1 годину в шдгру-ш пащенпв алiскiрен без ГХТ (табл. 8). На фош лшування алююреном додавання ГХТ не мало негативного впливу на стан шсулшорезистент-ностк рiзниця мiж пiдгрупами наприкiнцi лшу-вання була недостовiрною. Таким чином, можна зробити висновок, що монотерашя алююреном мае позитивний вплив на показники вуглевод-ного обмiну, а приеднання ГХТ не попршуе показники вуглеводного обмшу, тому застосуван-ня тако'1' комбiнацiï можна вважати доцшьним у пацiентiв з артерiальною гiпертензiею та клжч-ними ознаками метаболiчного синдрому.
У групi пацiентiв, як мали порушення толе-рантностi до глюкози натще та лшувалися атенололом спостериалася така динамiка глiкемiч-ного профiлю: чверть пацiентiв (25 %) перейшли в групу порушено!" толерантност до глюкози та 75 % — у групу нормально! толерантност до глюкози. У груш пащенпв, як мали порушену толерантнiсть до глюкози на фош лшування атенололом вщбулися найбiльш вираженi негативнi змши глiкемiчного профiлю. Так, у 44,4 % пащ-ентiв виник цукровий дiабет, 33,3 % залишили-ся в груш порушено! толерантност до глюкози та лише 22,2 % перейшли в групу з нормальною толерантшстю до глюкози. У груш пащенпв iз нормальною толерантшстю до глюкози на фош лшування атенололом у 13,4 % пащенпв спосте-риався розвиток ЦД, у 8,7 % — порушення толерантной до глюкози, у 21,7 % — порушення глюкози натще, лише 56,5 % залишилися в груш нормально! толерантност до глюкози.
У груш пащенпв, як мали початкове порушення вмюту глюкози натще та лшувалися алю-юреном, у 10 % развинувся ЦД, а 70 % перейшли в групу нормально! толерантност до глюкози. У груш пащенпв, як мали порушену толерант-шсть до глюкози, на фош лшування алiскiреном усi пащенти перейшли в групу нормоглiкемiï. У
пащенпв iз початково нормальною толерантшстю до глюкози в груш алююрену ЦД розви-нувся тшьки у 14 %.
З огляду на результати клжчного застосу-вання можна стверджувати, що алююрен здатен зайняти мюце одного з найбшьш ефективних антигiпертензивних препаратiв. Ефективнiсть та безпечшсть алiскiрену, а також дозозалежне зниження систолiчного та дiастолiчного АТ шд впливом цього препарату були шдтверджеш у 678 хворих на АГ 1—11 ступеня у 8-тижневому плацебо-контрольованому клжчному досль дженнi. Антигшертензивний ефект алiскiрену тривав упродовж 2 тижшв пiсля його вiдмiни. Потрiбно зазначити добру переносимiсть препарату в будь-яких дозах: частота небажаних проявiв не в^^знялася вiд тако! у групi, що отримувала плацебо [23]. Aналiз клiнiчних до-слщжень, до яких увiйшов 8481 хворий [7, 16], як одержували монотерашю алiскiреном або плацебо, продемонстрував, що однократ-ний прийом алiскiрену в дозi 150 або 300 мг на добу призводив до зниження систолiчного АТ вщповщно на 12,5 i 15,2 мм рт.ст. порiвняно iз зниженням на 5,9 мм рт.ст. у груш плацебо (р < 0,0001). Дiастолiчний АТ знижувався вщ-повщно на 10,1 i 11,8 мм рт.ст. (у груш, що при-ймала плацебо, — на 6,2 мм рт.ст., р < 0,0001). При цьому не було виявлено розбiжностей в антигшертензивному ефект алююрену в чоло-втв та жiнок. Нещодавно опублiкованi результати [33] багатоцентрового контрольованого клжчного дослщження, у якому в 1124 хворих на АГ порiвнювали ефектившсть алiскiрену й гiдрохлортiазиду як препараив першо! лши, при необхiдностi до них додавали амлодипш. Уже шсля завершення перiоду монотерапи (12-й тиждень) було виявлено, що алююрен призводив до бшьш вираженого зниження АТ, шж гiдрохлортiазид (—17,4/—12,2 мм рт.ст. проти —14,7/—10,3 мм рт.ст., р < 0,001).
Алююрен здатен гальмувати розвиток ура-ження нирок, що можна пояснити, по-перше, його антиппертензивною дiею, по-друге, це може бути обумовлено усуненням тканинного профiброгенного ефекту реншу i проренiну, що реалiзуеться при взаемодi! !х iз прореншовими рецепторами. Установлено, що ренiн i проренiн безпосередньо iндукують збiльшення екскреци альбумiну з сечею. Тому в умовах пперренше-мп органнi прояви дiабетично! мшроангюпати бiльш вираженi [20], а в дггей, хворих на ЦД 1-го типу, збшьшення концентрацп прореншу у плазмi призводить до постшно! альбумшури
[6]. Нефропротекторш властивост алiскiрену та 1АПФ периндоприлу були порiвнянними на експериментальнiй моделi дiабетичноï нефро-пати (трансгеннi щури лши' (mRen-2)27). Було виявлено, що обидва препарати практично од-наково зменшують альбумшурда та прогрес гломерулосклерозу. На вщмшу вiд 1АПФ пря-мий шпб^ор ренiну бiльшою мiрою обумов-лював уповiльнення тубулоiнтерстицiального фiброзу [34]. В шшому експериментальному до-слщженш, також виконаному на щурах, хворих на ЦД 2-го типу, як алююрен, так i валсартан, призначений у максимальнш дозi, знижували АТ i попереджували гшертрофш лiвого шлу-ночка, його дiастолiчноï дисфункци, а також концентращю передсердного натрiйуретичного пептиду та альбумшури". Через 3 тижш з моменту початку лшування вс тварини, якi одержува-ли алююрен або валсартан в максимальнш доз^ були живi; у груш, якш призначали мiнiмальну дозу валсартану, смертшсть становила 26 %, вс тварини, яким застосовували плацебо, загинули [4, 26].
Здатшсть алiскiрену знижувати АТ i зменшу-вати екскрещю альбумiну з сечею пiдтверджена в клжчних роботах [11, 12, 24, 25]. У великому дослщженш AVOID [1, 8, 9, 10] у 599 хворих на дiабетичну нефропатш та АГ за сшввщно-шенням альбумш/креатинш сечi оцiнювали вплив комбшаци' максимальних доз лозартану та алююрену на екскрецiю альбумiну з сечею. Додавання до лозартану (100 мг/добу) алююре-ну (300 мг/добу) супроводжувалося достовiрним зниженням сшввщношення альбумш/креатинш сечi на 20 %, у тому чи^ у 24,7 % хворих — зниженням цього сшввщношення на 50 % i бшьше; у груш, в якш лозартан комбшували iз плацебо, зменшення сшввщношення альбумiн/креатинiн сечi на 50 % було досягнуто лише в 12,5 % пащ-еилв (р < 0,001). Таким чином, прямi шпбггори ренiну можуть обумовлювати зменшення альбумшури", особливо при комбшаци' ix iз блокато-рами рецепторiв ангiотензину II, що, очевидно, дозволяе досягти оптимального ступеня блоку-вання РААС, необхщного для усунення генера-лiзованоï i локально-нирково! дисфункци' ендо-телiю.
Вiдомi обмеження можливостей дослщження алююрену на експериментальних моделях (ви-сока специфiчнiсть блокади саме людського ре-нiну) на сьогоднi не дали однозначно"! вiдповiдi про вплив препарату на метаболiчнi параметри. За винятком поодиноких експериментальних дослщжень на щурах та мишах [14, 17—19] у до-
ступнiй лiтературi вiдсутнi детальнi вiдомостi як для хворих на АГ, так i з хрошчною серцевою недостатнiстю. У нашш роботi ми намагалися визначити метаболiчнi ефекти тривало! терапи у хворих на АГ iз МС на еташ без клiнiчного цу-крового дiабету. Як i передбачалося, метаболiч-ний ефект алiскiрену як блокатора РАС — вщ нейтрального до позитивного. Додавання ГХТ, що зазвичай попршуе стушнь метаболiчних по-рушень (як у групi атенололу), у груш алююре-ну не приводило до негативних змш показниюв вуглеводного обмiну. Цей факт дозволяе говори-ти про певнi протекторш властивостi алiскiрену.
Висновки
1. На фош еквiвалентного ефективного контролю артерiального тиску тривале лiкуван-ня атенололом достовiрно погiршувало iнсулi-норезистентнiсть, що проявилось у збшьшенш шдексу НОМА на 78,2 % (р < 0,05). На фош ль кування алююреном стан шсулшорезистент-ностi зменшувався, шдекс НОМА зменшився на 14,5 % (р > 0,05).
2. Алююрен може бути використаний, як ме-таболiчно нейтральний препарат у пащенпв iз м'якою та помiрною артерiальною гiпертензiею та клiнiчними ознаками метаболiчного синдрому без цукрового дiабету з проявами iнсулiноре-зистентностЬ Метаболiчна нейтральнiсть зберi-гаеться навггь при призначеннi гiдрохлортiазиду.
3. Призначення атенололу небажане в пащ-енпв з артерiальною гiпертензiею та клжчними ознаками метаболiчного синдрому без цукрового дiабету, незалежно вiд наявносп чи вiдсутнос-тi в них проявiв iнсулiнорезистентностi, оскiль-ки сприяе розвитку нових випадюв цукрового дiабету. Особливо небажане його поеднання з иазидними дiуретиками.
Список лiтератури
1. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Прямой ингибитор ренина алискирен — новые возможности защиты почек при артериальной гипертензии // Клиническая нефрология. — 2009. — № 1 — С. 44-49.
2. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсу-линемия и артериальная гипертония // Кардиология. — 1996. — № 11. — С. 80-91.
3. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х// Кардиология. — 1998. — № 6. — С. 71-81.
4. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design // Nephrol. Dial. Transplant. — 2009. — 24(5). — 1663-71.
5. Bonora E., Targher G., Alberiche M., Bonadonna R.C., Saggiani F., Zenere M.B., Monanui T., Muggeo M. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.
6. Chiarelli F., Pomilio M., De Luka F.A. et al. Plasma protein levels may predict prasistant microalbuminuria in children with diabetes // Pediatr. Nephrol. — 2001. — 16. — 116-20.
7. Dahlof B., Anderson D.R., Arora V. et al. Aliskiren, a direct renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and excellent tolerability independent of age or gender in patients with hypertension (abstr) // J. Clin. Hypertens. — 2007. — 9 (Suppl. A). — A157.
8. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A., Lazzari P., Derosa G. Different effects of aliskiren and losartan on fibrinolysis and insulin sensitivity in hypertensive patients with metabolic syndrome // Horm. Metab. Res. — 2010. — 42(12). — 892-896.
9. Gradman A., Schmieder R., Lins R., Nussberger J., Chiang Y., Bedigian M. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients // Circulation. — 2005. — 8. — 1012-1018.
10. Hogan M. Aliskiren plus Optimal Therapy Reduces Albuminuria, AVOID Study Says // Nephrology Times. — 2008. — 1(7). — 1-8.
11. Horky K. Direct renin inhibitor aliskiren in the treatment of cardiovascular and renal diseases // Vnitr. Lek. — 2010. — 56(2). — 120-126.
12. Ingelfinger J. Aliskiren and Dual Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus // N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — 2503-2505.
13. Iwai M., Horiuchi M. Role of renin-angiotensin system in adipose tissue dysfunctio // Hypertens. Res. — 2009. — 32(6). — 425-427.
14. Iwai M., Kanno H., Tomono Y., Inaba S., Senba I., Furuno M., Mogi M., Horiuchi M. Direct renin inhibition improved insulin resistance and adipose tissue dysfunction in type 2 diabetic KK-A(y) mic // J. Hypertens. — 2010. — 28(7). — 1471-1481.
15. Fogari R. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterinemia // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33. — P. 534.
16. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension // Hypertension. — 2007. — 49. — 104755.
17. Kang Y.S., Lee M.H., Song H.K., Hyun Y.Y., Cha J.J, Ko G.J., Kim S.H., Lee J.E., Han J.Y., Cha D.R. Aliskiren improves insulin resistance and ameliorates diabetic vascular complications in db/db mice//Nephrol. Dial. Transplant. — 2010. — 4.
18. Lambers Heerspink H.J., Perkovic V., de Zeeuw D. Renal and cardioprotective effects of direct renin inhibition: a systematic literature review // J. Hypertens.
- 2009. - 27(12). - 2321-2331.
19. Lastra G., Habibi J., Whaley-Connell A. Direct Renin Inhibition Improves Systemic Insulin Resistance and Skeletal Muscle Glucose Transport in a Transgenic Rodent Model of Tissue Renin Overexpression // Endocrinology. - 2009. - 150(6). - 2561-2568.
20. Luetscher J.A., Kramer F.B., Wilson D.M. et al. Increased plasma inactive rennin in diabetes mellitus. A marker of mikrovascular comlications//M. Eng. S. Med.
- 1985. - 312. - 1412-17.
21. McMurray J. et al. Effects of the Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Patients with Symptomatic Heart Failure // Circ. Heart Fail. - 2008. - 1. - 17-24.
22. National Institutes of Health: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Washington, DC, US Govt. Printing Office, 2001 (NIH publ. no. 01-3670).
23. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. at al. Aliskiren, an oral rennin inhibitor, provides dose-dependenti efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. -2007. - 49. - 1157-63.
24. Oparil S., Yarows S. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial // Lancet. - 2007. - 370(9583). - 221-229.
25. Parving H., Persson F. Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy // N. Engl. J. Med. - 2008. - 358. - 2433-2446.
26. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human rennin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenetic rars // Hypertension. - 2005. - 46(3). - 569-76.
27. Reaven G. Metabolic Syndrome// Circulation. -2002. - Vol. 106. - P. 286.
28. Reaven G.M. Counterpoint: just being alive is not good enough // Clinical Chemistry. - 2005. - Vol. 51.
- P. 1354-1357.
29. Reaven G.M. Dr. Reaven responds // Clinical Chemistry. - 2005. - Vol. 51. - P. 1083-1084.
30. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease//Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.
31. Reaven G.M., Hoffman B.B. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. -1987. - Vol. 2. - P. 435-437.
32. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 374-381.
33. Schmieder R..E, Philipp T., Guerediaga J. et al. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren: a 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide // Circulation. — 2009. — 119(3). — 417-25.
34. Straessen J., Li Y. and Richart T. Oral Renin Inhibitors//Lancet. - 2006. - 368(9545). - 1449-1456.
Отримано 13.05.11 □
Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Савицкий СЮ, ПавлюкЕ.А., МихееваК.В., Доброход А.С.
ВЛИЯНИЕ ПРЯМОГО ИНГИБИТОРА РЕНИНА АЛИСКИРЕНА НА СОСТОЯНИЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
Резюме. Целью нашего исследования было изучение влияния алискирена и атенолола на углеводный и липидный обмены у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и метаболическим синдромом (МС).
В исследование были включены 64 пациента с мягкой и умеренной АГ и признаками МС в соответствии с критериями АТР III.
Всем пациентам в начале исследования после семидневной отмены предварительно назначенной антигипертензивной терапии и через шесть месяцев лечения проводили такие исследования: измерение офисного артериального давления (АД), измерение массы тела и роста, измерение окружностей талии и бедер, суточное мониторирование АД, биохимический анализ крови с определением липидного спектра, 2-часовой пероральный тест определения толерантности к глюкозе.
В зависимости от лечения все пациенты были распределены на две группы: в первую группу вошли 36 пациентов (23 женщины и 13 мужчин), которые получали атенолол в дозе 50—100 мг/сутки. Во вторую группу вошли 28 пациентов (9 женщин, 19 мужчин), которые получали алискирен в дозе 150—300 мг/сутки. Если до конца первого месяца приема не достигался целевой уровень АД (< 140/90 мм рт.ст.), то к терапии добавляли гидрохлортиазид в суточной дозе 12,5 мг/сутки. Период наблюдения составлял 6 месяцев.
Результаты. На фоне эквивалентного эффективного контроля артериального давления длительное лечение атенололом достоверно ухудшало инсулинорезистентность, что проявилось в увеличении индекса НОМАна 78,2 % (р < 0,05). На фоне лечения алискиреном инсулинорезистентность уменьшалась, индекс НОМА снизился на 14,5 % (р > 0,05).
Вывод. Алискирен может быть использован как метаболически нейтральный препарат у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и клиническими признаками метаболического синдрома без сахарного диабета с проявлениями инсулинорезистентности. Метаболическая нейтральность сохраняется даже при назначении гидрохлортиазида.
Назначение атенолола нежелательно у пациентов с артериальной гипертензией и клиническими признаками метаболического синдрома без сахарного диабета, независимо от наличия или отсутствия у них проявлений инсулинорезистентности, поскольку способствует развитию новых случаев сахарного диабета. Особенно нежелательно его сочетание с тиазидными диуретиками.
Sirenko Yu.M, Rekovets O.L., SavitskyS.Yu, PavlyukYe.A, MikheyevaK.V., DobrokhodA.S.
EFFECTS OF DIRECT RENIN INHIBITOR ALISKIREN ON THE STATE OF INSULIN RESISTANCE IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME AND HYPERTENSION
Summary. The aim of our study was to examine the impact of aliskiren and atenolol on carbohydrate and lipid metabolism in patients with arterial hypertension (AH) and metabolic syndrome (MS).
The study included 64 patients with mild or moderate AH and signs of MS metabolic syndrome as on ATP III criteria.
To all the patients on the baseline after seven-day cancellation of previously assigned antihypertensive therapy and after six months of treatment were carried out: office blood pressure (BP) measurements, body weight and height measurement, waist and hip circumference measurements, ambulatory blood pressure monitoring, biochemical analysis of the blood with determination of lipids, 2-hour oral glucose tolerance test.
Depending on the treatment all patients were divided into two groups: first group included 36 patients (23 women and 13 men) who received atenolol 50 — 100 mg/ day. The second group included 28 patients (9 women, 19 men) who received aliskiren 150 — 300 mg/day. If during the first month target BP level (< 140/90 mmHg) was not achieved, we added hydrochlorothiazide in a daily dose of 12.5 mg/day. The period of observation was 6 months.
Results. Against the background of equivalent effective control of blood pressure, prolonged treatment with atenolol significantly worsened insulin resistance that manifested in the increase of HOMA index by 78.2 % (p < 0.05). Secondary to the treatment with aliskiren the insulin resistance decreased, HOMA index decreased by 14.5 % (p > 0.05).
Conclusion. Aliskiren can be used as a metabolically neutral agent in patients with mild or moderate hypertension and clinical signs of metabolic syndrome without diabetes with manifestations of insulin resistance. Metabolic neutrality is maintained even in the prescription of hydrochlorothiazide.
Management of atenolol undesirable in patients with hypertension and clinical signs of metabolic syndrome without diabetes, regardless of the presence or absence of these manifestations of insulin resistance as promotes new cases of diabetes. Its combination with thiazide diuretics is especially undesirable.
