CC BY
24
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
23
ИЗУЧЕНИЕ ГИДРОЛИТИЧЕСКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ СУБСТАНЦИИ ПРЕПАРАТА ЛИЗОМУСТИН МЕТОДОМ ПМР СПЕКТРОСКОПИИ
В.П. Красное1, М.И. Кодесс1, М.А. Ежикова1, Г.Л. Левит1, О.Л. Орлова2, H.A. Оборотова2, А.Ю. Барышников2, О.Н. Чупахин1 ’Институт органического синтеза УрО РАН, Екатеринбург 2ГУ РОНЦим. H.H. Блохина РАМН, Москва
Введение. Лизомустин, как и другие нитрозоал-килмочевины, в водных средах подвергается гидролитическому разложению, которое представляет сложный процесс взаимодействия продуктов деструкции отдельных изомеров.
Материалы и методы. Гидролитическую устойчивость субстанции лизомустина изучали методом ПМР спектроскопии (ЯМР спектрометр В1ШКЕК ИЯХ 400 в растворе Н20Ю20, начальная концентрация 0,06 моль/ л) при комнатной температуре. При этом изменялся изомерный состав смеси - снижалось содержание изомера (2), а также появлялись дополнительные сигналы, соответствующие продуктам разложения. Из-за многообразия образующихся продуктов и перекрывания сигналов в спектрах ПМР удавалось идентифицировать только сигналы, относящиеся к ацетальдегиду и лизину, причем относительное содержание ацетальдегида оставалось примерно одинаковым, а содержание лизина резко увеличивалось. В спектре лизомустина, снятом через 25 дней после приготовления раствора, полностью отсутствовал изомер (2), менее устойчивый, чем изомер (1).
Результаты. Получение лекарственной формы препарата включает стадию приготовления водного ра-
створа субстанции и вспомогательных веществ (лимонной кислоты и полиглюкина). В связи с этим изучена гидролитическая устойчивость субстанции лизомустина в водном растворе лимонной кислоты. Наличие в ПМР-спектре лимонной кислоты характерных сигналов метиленовых групп позволило оценить изменение не только изомерного состава, но и содержания лизомустина в растворе. В этом случае наблюдали относительное уменьшение содержания изомера (2) и появление дополнительных сигналов, соответствующих продуктам разложения. В течение первых 3,5 ч содержание изомера (2) снижалось с 25 до 23,1 %, общее содержание лизомустина уменьшалось примерно на 2 %, при этом образовывались ацетальдегид и лизин.
Выводы. Метод ПМР позволил определить условия, обеспечивающие высокое качество инъекционной лекарственной формы лизомустина. В результате было установлено, что растворять субстанцию препарата и лимонную кислоту в водном растворе полиглюкина для приготовления лекарственной формы следует в течение не более 1 ч, чтобы избежать гидролитического разложения лизомустина и снижения содержания изомера (2).
ВЕРБАЛЬНЫЕ И ГРАФИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ЧРЕСКОЖНОГО ТРАНСПОРТА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
С.А. Кривошеев, П.В. Лопатин, В.А. Быков Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
Задача исследования. Разработка вербальных и графических моделей чрескожного транспорта лекарственных веществ, необходимых для создания много-частевых компьютерных моделей, позволяющих прогнозировать контролируемую доставку лекарственных веществ к биологическим мишеням с помощью терапевтических трансдермальных систем (ТТДС).
Материалы. Опубликованные экспериментальные данные и теоретические обобщения, относящиеся к функционированию внешних и внутренних гистогема-тических барьеров, управлению контролируемой доставкой лекарственных веществ к биологическим мишеням с использованием ТТДС.
Методы. Теория функциональных систем П.К. Анохина и К.В. Судакова; декомпозиции; компониро-
вание и моделирование систем; оценки функционального состояния внешних гистогематических барьеров.
Результаты. Показано, что транспорт лекарственных веществ (ЛВ) в различные элементы кожи и транс-дермальная доставка к биологическим мишеням в организме человека являются многофакторным процессом. Функции внешних и внутренних барьеров могут изменяться в широких пределах в зависимости от характеристик пациента (пол, возраст, зона аппликации, сопутствующие заболевания, особенности метаболизма JIB, физическая активность и т.д.), композиции и конструкции апплицируемого лекарственного средства (наличия веществ, влияющих на проницаемость барьеров и т.п.), факторов внешней среды (условия влаго-и газообмена, температура и т.п.). Поэтому предлага-
№2/томЗ/2004 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
24
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ
емые некоторыми авторами модели, основанные лишь на закономерности диффузии JIB через кожу и не охарактеризованные по показателям адекватности, являются малоинформативными. Указанное определяет необходимость широких фармакокинетических и др. исследований по моделированию контролируемой доставки JIB к биологическим мишеням, используя чрескожный путь введения. Представляется, что такие модели могут быть построены как многочастевые открытые синтетические математические модели, основанные на количественном измерении проникновения JIB через все внешние и внутренние гистогематичес-
кие барьеры на пути к биологической мишени с учетом растворимости ЛВ в жидкостях организма, адсорбции ЛВ форменными элементами крови и высокой динамичности транспортных систем организма.
Выводы. Предложены вербальные и графические модели чрескожного транспорта ЛВ, являющиеся основой для конструирования и разработки многочасте-вых количественных математических компьютерных моделей прогнозирования доставки ЛВ к биологическим мишеням в различных органах и тканях организма при создании готовых аппликационных лекарственных средств.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ КОМБИНАЦИИ АР АНОЗ А+С АРКО ЛИЗИН
Введение. Новый отечественный противоопухолевый препарат араноза применяется взрослыми детям при меланоме кожи в монотерапии или в комбинации с другими препаратами. В клинике апробированы комбинации аранозы с а-2-интерфероном, 5-фторурацилом и препаратами платины. Положительные результаты отмечены при сочетанном применении аранозы с Д ДП и цик-лоплатамом. В данной работе представлены результаты изучения эффективности новой комбинации аранозы в сочетании с сарколизином.
Материал ы методы. Опыты проведены на мышах линии БВА,и гибридах ВБР1 с лимфолейкозом Ь-1210. Препараты применяливширокомдиапазонедозвразных схемах и режимах, оптимальных для каждого комбинан-та. Аранозу вводилина2-й-б-йднипослеперевивки опухоли ежедневно в разовых дозах 75; 100; 125 и 150 мг/кг, сарколизин - на 2-й и 6-й дни в разовых дозах 3,5; 5 и 7 мг/ кг. Терапевтический эффект оценивали по увеличению
H.A. Лесная, Е.М. Трещалина ГУРОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, Москва
продолжительности жизни мышей (УПЖ,%).
Результаты. Показано, что сарколизин увеличивает антипейкозное действие аранозы при одновременном использовании комбинантов в любых дозах и режимах. Однако лучший терапевтический эффект достигается, если препараты применять в максимально переносимых дозах (МПД). Так, в серии опытов в монотерапии при использовании сарколизина в МПД получено УПЖ=72-111 %, а при использовании аранозы - УПЖ=120-132 %, комбинация препаратов в МПД приводила к УПЖ=208-236 %, т.е. к суммации эффектов. Последовательное введение комбинантов столь же эффективно и нетоксично, если аранозе предшествует сарколизин. При обратном порядке введения усиления эффективности не было, но возрастала токсичность воздействия.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют, что комбинация аранозы с сарколизином эффективна и представляет интерес для клинического изучения.
СРАВНЕНИЕ СТАТУСА РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА, ОПРЕДЕЛЯЕМОГО РАЗНЫМИ МЕТОДАМИ
Первым молекулярным фактором прогноза и гор-моночувствительности рака молочной железы (РМЖ) был статус рецепторов эстрогенов (РЭ). Несколько позднее в дополнение к нему стали определять уровень экспрессии рецепторов прогестерона (РП). Наличие обоих видов рецепторов стероидов в первичной опухоли свидетельствует об относительно благоприятном прогнозе течения РМЖ и чувствительности к гормональной терапии. Традиционным способом определения статуса РЭ является биохимический метод, осно-
М.И. Лукашина, Н.В. Голубцова ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
ванный на использовании цитозоля, полученного из образцов опухолевой ткани. В настоящее время все чаще стали использовать иммуногистохимический (ИГХ) метод определения уровня РЭ.
Задачи. Определить уровнь РЭ иммуногистохими-ческим (ИГХ) и иммуноцитохимическим (ИЦХ) методами; провести корреляционный анализ между биохимическим, ИГХ, ИЦХ методами определения РЭ.
Материалы и методы. В ИГХ-иссяедование включено 59 пациенток с опухолями молочной железы; исеяедо-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№2/томЗ/2004
