UTILIZAREA COLIRULUI OFTALMIC TIMOLOL 0,5% ÎN TRATAMENTUL ATACURILOR MIGRENOASE Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Rezumat

Migrena este deseori asociata cu fotofobie, fonofobie, vertij, uneori voma, fatigabilitate. De obicei, in tratamentul ata-curilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele nesteriodiene, preparate de ergot, triptanii. Determinarea particularitatilor oftalmologice la pacientii cu migrena si studierea eficientei sol. Timolol 0,5% in atacul migrenos. In revista literaturii sunt prezentate datele unor autori care au folosit picaturile oftalmice sol.Timolol 0,5% la pacientii cu migrena. Colirul oftalmic Timolol 0,5% este un remediu efi-cace, bine tolerat, sigur si simplu in tratamentul antimigrenos de criza si preventiv.

Cuvinte-cheie: migrena, sistem nervos autonom, beta-blo-cant, Timolol

Summary

Use of Timolol 0.5% ophthalmic solution in the treatment of migraine attack

Migraine is often associated with photophobia, phonophobia, dizziness, sometimes vomiting, and fatigue. Usually, in the treatment of migraine attacks, non-steroidal anti-inflammatory drugs, ergot preparations, triptans are recommended. Determination of ophthalmic features in patients with migraine and study of the efficacy of Timolol 0.5% in migraine attack. The literature review presents the data of some authors who used ophthalmic drops sol.Timolol 0.5% in migraine patients. Cases of complete resolution of ophthalmoplegia and visual field deficiency have been reported in patients with hemiplegic migraine. This method of treatment may have a beneficial effect in preventing migraine attacks. Timolol eye drops 0.5% is an effective, well-tolerated, safe and simple remedy in crisis and preventive anti-migraine treatment.

Keywords: migraine headaches; autonomic nervous system; timolol; beta-blockers

Резюме

Применение 0,5% Тимолола офтальмологического раствора для профилактики приступа мигрени.

Мигрень часто сочетается со светобоязнью, фонофо-бией, головокружением, иногда рвотой, повышенной утомляемостью. Поскольку мигренозная головная боль часто связана с ретроорбитальной болью, была оценена эффективность местного применения Тимолола 0,5% при лечении и профилактике мигрени. В обзоре литературы представлены данные некоторых авторов, использовавших глазные капли Тимолол 0,5% у больных мигренью. Сообщалось о случаях полного разрешения офтальмоплегии и дефицита полей зрения у пациентов с гемиплегической мигренью. Этот метод лечения мо-

CZU: 616.857-085.216.84 Cristina SCERBATIUC1, Eugeniu BENDELIC1, Ion MOLDOVANU2, Ion JERU1

1Catedra de oftalmologie USMF „N. Testemitanu", Chisinäu, Republica Moldova 2Institutul de Neurologie si Neurochirurgie „Diomid Gherman"

https://doi.org/10.52556/2587-3873.2022.1(92).01

жет быть эффективным в предотвращении приступов мигрени. Глазные капли Тимолол 0,5% - эффективное, хорошо переносимое, безопасное и простое средство при мигрени.

Ключевые слова: мигрень, вегетативная нервная система, бета-адреноблокатор, тимолол

Introducere

In prezent, patofiziologia migrenei este in proces de studiu si teoriile existente nu satisfac raspun-sul la numeroase intrebari. Multiplele ipoteze care explica mecanismul patogenetic implica varietatea remediilor medicamentoase utilizate in tratamentul migrenei.

Migrena se caracterizeaza prin atacuri recurente de cefalee severa, pulsatila, de obicei unilaterala, agravata de miscare, cu durata de 4 - 72 de ore, acompaniata de disfunctie autonoma (greata, voma), foto- si/sau fonofobie, precedata sau insotita la unii pacienti de fenomene neurologice focale tranzitorii (aura) [1].

Este cunoscuta metoda de tratament a paci-entilor cu migrena cronica prin administrarea sol. Timolol 0,5% 1 pic x 2 ori/zi (in ochiul ipsilateral durerii), care trebuia sa fie administrata permanent [2]. Dezavantajele acestei metode constau in administrarea permanenta a medicamentului, chiar in absenta cefaleei, ceea ce nu este comod pentru pacienti. Administrarea sistematica a medicamentului creste probabilitatea de manifestare a efectelor sale adverse.

Timololul reduce producerea de umoare apoa-sa prin blocarea receptorilor beta-adrenergici din epiteliul corpului ciliar. Solutia oftalmica Timolol* se livreaza sub forma de solutie apoasa, izotonica, sterila, in doza de: Timolol* 0.25% and Timolol* 0.5%, ce contine 2.5 mg/ml si 5 mg/ml respectiv. Timolol* este aplicat topic, precum o solutie oftalmica. Avantajele metodei constau in comoditatea de administrare a beta-blocantului sub forma colir oftalmic in perioada de prodrom a crizei migrenoase, ce stopeaza accesul migrenos sau reduce intensitatea cefaleei. Metoda este foarte comoda, ieftina, cu efect rapid si accesibila pentru pacienti. Probabilitatea reactiilor adverse ale medicamentu-lui este cu mult mai mica.

Scopul lucrärii a constat în studierea publicatiilor din ultimii 20 de ani pentru confirmarea eficientei co-lirului Timolol 0,5% în accesul migrenos la pacientii cu migrenä episodicä.

Materiale si metode

Au fost analizate publicatiile stiintifice si s-a efectuat un review a literaturii pentru a studia efi-cienta colirului Timolol 0,5% în accesul migrenos.

S-a efectuat un review al literaturii de speciali-tate în care strategia de cäutare a fost baza de date MEDLINE. S-au cäutat informatii folosind motorul PubMed, HINARI împreuna cu baza de date PsychAr-ticles în perioada 2000 -2021.

Cäutarea initialä a recuperat 64 de referinte din PubMed si 12 referinte din HINARI. Dintre care 12 lucräri au fost initial eliminate din cauza dupli-cärii. Alte 40 de mregisträri au fost eliminate dupä examinarea prin titluri si rezumate. Pentru celelalte 24 de lucräri, am reväzut cu atentie textul complet si am exclus 6 articole suplimentare din urmätoarele motive: (1) studiu pe animale, (2) grupul de control nu era sänätos sau (3) nu existau date exacte . în cele din urmä, au fost incluse 18 articole care au evaluat eficienta colirului Timolol în tratamentul migrenei.

Rezultate

Metoda constä în instilarea de solutie oftal-micä Timolol 0,5% imediat dupä ce începe faza de prodrom a durerii sau aura migrenoasä. La debutul primelor semne prevestitoare ale durerii, pacientul instileazä câte 1 picäturä de sol. Timolol 0,5% în

ambii ochi, peste fiecare 15 minute de 3 ori. Aceste semne de prodrom pacientul le cunoaste din ex-perienta proprie a debutului crizelor migrenoase. Dacá timp de 2 ore de la prima administrare tratamentul nu este efectiv, atunci pacientul recurge la administrea unui alt medicament recomandat în crizá migrenoasá.

Tratamentul migrenei se rezumá la cel de atac sau acut (terapia simptomaticá) si cel profilactic al atacurilor (terapia preventivá) [1, 2].

Pentru tratamentul profilactic al atacurilor migrenoase se recomandá: antidepresante, flunarizina, inhibitorii canalelor de calciu, antiepileptice, blocanti ß-adrenergici etc. [3].

în pofida unei game largi de medicamente utilizate în tratamentul si profilaxia migrenei, uneori nu reuseste asigurarea reducerii esentiale a durerii.

Analizând aspectele patogenetice ale migrenei, existá douá teorii privind structurile care declansea-zá atacul migrenos: trunchiul cerebral sau scoarta cerebralá [2].

Conform primei ipoteze, sub influenta factorilor declansatori exogeni (zgomot, luminá intensá, traume cranio-cerebrale) sau endogeni (stres, hipoglice-mie), care induc suprasolicitarea sistemului nervos central al pacientului cu migrená, se produce o solicitare exageratá a mecanismelor trunchiului cerebral, care în mod normal moduleazá nociceptia cerebralá [4,5]. Astfel, producând activarea nucleului locus coeruleus cu eliberare excesivá de noradrenaliná si activarea nucleului dorsal al rafeului cu eliberarea excesivá de serotoniná (Schema 1).

Schema 1. Mecanismele patofiziologice ale migrenei.

Neuromediator eliberati la nivel cortical determiná o scurtá fazá de hiperemie în microcir-culatia corticalá la nivelul lobului occipital, urmatá de scáderea fluxului sangvin local, directionat spre lobul frontal [5].

Scáderea fluxului sangvin local cu aproximativ 20% determiná o ischemie neuronalá focalá, cu manifestári clinice diverse ce provoacá aura migre-noasá [6, 7].

Sub influenta descárcárilor în trunchiul cerebral, se produce o scádere a activitátii neuronale la nive-lul lobului occipital, o depresie electricá, ce se mai numeste „spreading cortical depression"- fenomen ce stá la baza manifestárilor aurei neurologice în mi-grená [7]. în extensia fenomenului neuronal cortical se depolarizeazá terminatiile nervoase trigeminale ce mconjoará vasele piale, determinând eliberarea localá a peptidului calcitonin-gená dependent si a substantei P.

Aceste procese produc vasodilatatia si cresterea permeabilitátii vasculare cu extravazarea proteine-lor, provoacá sinteza tromboxanilor de macrofagi, degranuleazá mastocitele cu eliberare de histaminá, activeazá limfocitele rezultând o inflamatie asepticá neurogená cu component algogen [8, 9].

Transmiterea antidromicá a influxului nervos produce o nouá depolarizare cu eliberare de o serie de neuropeptide, cu extensia fenomenelor inflama-torii locale [9].

în fenomenele de vasodilatatie si inflamatie neurogená un rol important are serotonina de origine centralá (nucleul dorsal al rafeului) si de origine pe-rifericá, astfel potentînd fenomenul de vasodilatare centralá [10].

Receptorii 5-HT2B/5-HT2C din substanta cere-bralá, care declanseazá criza migrenoasá, provoacá eliberarea de oxid nitric ce are potential vasodilatator si de initiere a inflamatiei neurogene aseptice eliberând peptidului legat de gena calcitoninei [11].

Tot mai frecvent în tratamentul de preventie a atacurilor migrenoase se utilizeazá blocantele ß-adrenergice [11]. Ele actioneazá patogenetic sta-bilizând serotonina la nivel intrasinaptic în neuronii serotoninergici. Beta-blocantele sunt un grup de medicamente cu actiunea competitivá si antagonistá asupra receptorilor ß-adrenergici.

Mecanismul de actiune al beta-blocantelor este mcá insuficient studiat si cu diferente importante între reprezentantii aceluiasi grup. în general, beta-blocantele antagonizeazá stimularea adrenergicá a receptorilor ß-adrenergici în mod competitiv. Receptorii ß1 sunt situati preponderent la nivelul cordului si rinichilor, astfel mediazá efectele catecolaminelor asupra miocardului. Receptorii ß2 se gasesc în musculatura netedá a vaselor sangvine si a bronhilor, în

muschii scheletici, receptorii ß3 sunt situati la nivel de adipocite si cord.

în orice tesut numárul receptorilor se poate micsora datoritá stimulárii cronice sau poate sá creas-cá la administrarea frecventá de beta-blocante [12].

Blocarea receptorilor ß1 va determina:

- scáderea frecventei cardiace;

- scáderea contractilitátii miocardului;

- scáderea automatismului;

- scáderea consumului miocardic de oxigen;

- inhibarea eliberárii de reniná la nivelul aparatului juxtaglomerular;

- scáderea activitátii sistemului reniná-angi-otensiná-aldosteron.

Blocarea receptorilor ß2 poate determina cresterea rezistentei vasculare periferice si scáderea presiunii arteriale. Prin blocarea receptorilor ß2 se produce bronhoconstrictia ce cauzeazá cresterea rezistentei în cáile aeriene [5].

Efectele utilizárii beta-blocantelor:

- Efectul antiischemic

- Efectul antihipertensiv

- Efectul antiaritmic

- Efectul metabolic

- Activitatea simpatomimeticá intrinsecá.

Farmacocineticá

Beta-blocantele cu liposolubilitate ridi-cata (propranololul, metoprololul si timololul) sunt absorbite la nivelul tractului gastrointestinal rapid si complet si metabolizate preponderent la nivelul ficatului, având o biodisponibilitate redusá atunci când se administreazá oral si prezintá variatii mari ale concentratiei plasmatice [6].

Compusii slab liposolubili (atenololul) se absorb mai anevoios la nivelul tractului gastrointestinal si sunt mai greu metabolizati la nivel hepatic, biodisponibilitatea lor fiind mare. Aceste medicamente se eliminá în concentratie mare prin uriná, în formá neschimbatá si se recomandá a fi utilizate cu atentie la pacientii cu insuficientá renalá. Timpul de mjumátátire este relativ scurt pentru majoritatea beta-blocantelor, durata efectului fiind mai lungá decât cea prognozabilá dupá timpul de mjumátátire; unii metaboliti îsi pástreazá activitatea biologicá [7].

Indicatiile terapeutice ale beta-blocantelor:

- Managementul sindroamelor coronariene acute

- Aritmii ventriculare sau alte aritmii

- Hipertensiune arterialá

- Blocarea perioperatorie a receptorilor ß-adrenergici

- Tratamentul intraoperator al ischemiei miocardice

- Glaucom

- Sincope neurocardiogene

- Prevenirea activitätii excesive a sistemului nervos simpatic

- Pregätirea preoperatorie a hipertiroidienilor

- Tratamentul migrenelor.

Contraindicatii absolute:

- Bloc atrio-ventricular de grad mare

- Bradicardia severä

- Insuficientä cardiacä severä, decompensatä

- Bronhospasm sever

- Depresie severä.

Contraindicatii relative:

- Boala pulmonarä obstructivä färä activitate bronhospasticä

- Bolile vasculare periferice

- Diabetul

- Astmul si hipotensiunea sunt contraindicatii relative la pacientii unde beneficiul administrä-rii de beta-blocante depäseste riscul aparitiei de efecte adverse [12].

Discutii

Analizand datele literaturii, la administrarea sistemicä a Timololului s-a observat ameliorarea durerilor in timpul atacurilor migrenoase si scäderea frecventei acestora [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18].

Chiam P. J. (2012) in publicatiile sale descrie cazul clinic al unui pacient cu migrenä asociatä cu deficit de camp vizual, care au dispärut la administrarea topicä a sol. Timolol 0,5% in ambii ochi in timpul crizei migrenoase [12].

Migliazzo et al. (2014) in publicatia sa prezintä 7 cazuri clinice ale pacientilor cu migrenä episodicä. Pacientii administrau in caz de atac migrenos sol. Timolol 0,5% in ambii ochi cu stoparea acceselor migrenoase in toate cele 7 cazuri.

Ishikawa H. et al. (2000) au descris cazul unui copil de 4 ani, care suferea de atacuri de migrenä cu component oftalmoplegic, asociatä cu pareze oculomotorii recurente. La internare pacienta pre-zenta o ptozä recurentä pe partea stangä, asociatä cu diplopie si oftalmoplegie, ce a dispärut peste cateva zile. La examinarea electroencefalograficä, tomografia computerizatä cerebralä dopplerografia vaselor cerebrale nu au fost depistate schimbäri. La administrarea topicä a sol. Timolol 0,25% in ambii ochi a dispärut oftalmoplegia, s-a redus considerabil frecventa si durata atacurilor migrenoase [14].

J. Bhagey et al. (2004) prezintä cazul clinic al pacientei cu migrenä asociatä cu dureri retroorbi-tale si fotofobie, la care tratamentul cu preparate antimigrenoase nu a fost eficient. Oftalmologul a diagnosticat hipertensiune ocularä si s-a indicat

administrarea topicä a sol. Timolol 0,5% 1 pic x2 ori/ zi în ambii ochi, permanent. Pacienta a fost urmäritä în dinamicä si timp de 18 ani nu a mai avut atacuri migrenoase [15].

Timololul blocheazä receptorii ß-adrenergici micsorând tensiunea intraocularä prin scäderea producerii de umoare apoasä, relaxarea muschiului dilatator al pupilei ca rezultat al inhibitiei activitätii simpatice la nivelul ocular si este indicat în tratamentul glaucomului [16].

Cossack et al. (2018) au testat eficienta colirului Timolol 0,5 % pentru tratamentul de atac al migrenei si au demonstrate eficienta acestuia la unii pacienti.

în studiul cu grup placebo au fost inclusi 10 adulti cu migrenä recurentä, pacientii fiind selectati din clinica neurologicä si oftalmologicä. Pacientii au fost repartizati aleatoriu si rugati sä administreze colirul de Timolol 0,5% sau lacrimi artificiale (placebo) 1 picäturä în fiecare ochi la debutul migrenei si apoi peste 30 de minute. Participantii au fost examinati lunar timp de 4 luni (5 vizite per pacient), dupä ce pacientilor din grupul de studiu le-a fost administrat placebo si invers. Pacientii au înregistrat severitatea fiecärui atac migrenos folosind scala de la 0 la 3 (maximum) si au evaluat eficienta tratamentului utilizînd scala de la 1 (minimum) la 4 (maximum). Cei 10 pacienti au prezentat 198 de atacuri migrenoase în perioada de studiu. Patru pacienti au raportat cä timololul a fost foarte eficient în comparatie cu placebo; un alt pacient a observat contrariul. Treizeci si sapte (67%) din 55 de atacuri migrenoase au au fost caracterizate de pacienti de 1-2 puncte , fatä de 58 (75%) din cele 77 de atacuri migrenoase în timpul utilizärii placebo [16].

Kurian A. et al. (2020) au efectuat un studiu ran-domizat, cu grupul placebo-control, în care au fost inclusi 50 de pacienti cu migrenä episodicä. Analiza statisticä a datelor a arätat reducerea scorului durerii la în grupul tratat cu timolol, comparativ cu grupul placebo, cu o medie (SE) de 4,63 puncte (0,34) (P < 0,001) [17].

Solutia oftalmicä Timolol se livreazä sub formä de solutie apoasä, izotonicä, sterilä, în dozä de: Timolol 0,25% si Timolol 0,5%, care contine 2,5 mg/ml si, respectiv, 5 mg/ml substantä activä. Timolol este aplicat topic, precum un colir.

Solutia oftalmicä Timolol aplicatä topic la nivelul ochilor este rapid absorbitä în circulatia sistemicä prin canalul nazolacrimal si mucoasa nazofaringianä.

Analiza plasmocineticä a demonstrat cä administrarea a câte 1 picäturä de solutie oftalmicä Timolol 0,5% în ambii ochi atinge o concentratie plasmaticä de 2 ng/ml în 10-15 minute. Aceastä concentratie plasmaticä asigurä blocarea recepto-rilor ß-1 si ß-2 în circa 80% din cazuri.

în cadrul studiilor efectúate de cätre Brar A et al. (2021) si Katz BJ (2020) s-a propus reducerea atacului migrenos prin administrarea unui agent beta-blocant cât mai curând posibil, preferabil în timpul prodromu-lui sau la debutul atacului migrenos. Este important ca preparatul sä fie mentinut la o concentratie sangvinä adecvatä timp de cel putin douä ore de la debutul atacului. Succesul administrärii colirului oftalmic sol. Timolol în atacul migrenos este datorat absorbtiei rapide în circuitul sistemic, ajungând la concentratia plasmaticä terapeuticä în 4-10 minute [18,19].

Studiile de mai sus reprezintä un mare interes practic si stiintific, ele afirmä reducerea simptomelor de acces migrenos la administrarea colirului oftalmic cu beta-blocant si efectul este mai mare atunci când

Característica comparativa a studiilor

1. Instilarea colirului Timolol 0,5% la debutul pri-melor semne ale cefaleei pare a fi eficientä in tratamentul crizei migrenoase.

2. Avantajul metodei constä in comoditatea de administrare a beta-blocantului sub formä de colir oftalmic in perioada de prodrom a crizei migrenoase, ce stopeazä accesul migrenos sau reduce intensitatea cefaleei.

3. Metoda este foarte comodä, ieftinä, cu efect rapid si accesibilä pentru pacienti. Probabilita-tea reactiilor adverse ale medicamentului este micä.

4. Analiza comparativä confirmä actualitatea sin-tezei literaturii intreprinse si continuarea cerce-tärilor in domeniu, in special in anii 2018-2021.

picäturile sunt instilate cat mai curand posibil dupä debutul simptomelor.

Analiza comparativä a celor 8 publicatii incluse in studiu este prezentatä in tab. 1. Toate aceste studii includ descrierea eficientei tratamentului cu administrarea colirului Timolol 0,5% la acces migrenos. Din tabel se observä clar tendinta de includere a unui numär mai mare de cazuri pentru observatie. Daca studiile 1-3 au descris doar 1 caz, incepand cu studiul 4 numärul de cazuri a sporit de la 7 (4), panä la 19-20 (5, 8) si chiar 50 de observatii in 6 si 7. O altä tendintä este durata de observatie raportatä de la 8 la 36 de luni.

Concluzii

Tabelul 1

Bibliografie

1. Ha H, Gonzalez A. Migraine Headache Prophylaxis. Am Fam Physician. 2019 Jan 1;99(1):17-24.

2. Suzuki G, Kunikane E, Shinno K, Kozai S, Kurata M, Kawamura A. Ocular and Systemic Pharmacokinetics of Brimonidine and Timolol After Topical Administration in Rabbits: Comparison Between Fixed-Combination and Single Drugs. Ophthalmol Ther. 2020 Mar;9(1):115-125.

3. Ha H, Gonzalez A. Migraine Headache Prophylaxis. Am Fam Physician. 2019 Jan 1;99(1):17-24.

4. Huang J, Wilkins A. The Functional Network of the Visual Cortex is Altered in Migraine. Vision (Basel). 2021 Nov 18;5(4):57.

5. Hosp JA, Reisert M, von Kageneck C, Rijntjes M, Weiller C. Approximation to pain-signaling network in humans by means of migraine. Hum Brain Mapp. 2021 Feb 15;42(3):766-779.

Nr. Autor, anul publicatiei Tipul migrenei Designul studiului Durata studiului Eficienta tratamentului

1. Ishikawa H. et al. (2000) episódica 1 caz clinic - +

2. Bhagey J. et al.(2004) 1 caz - +

3. Chiam P.J. (2012) episódica 1 caz clinic - +

4. Migliazzo. et al. (2014) episódica 7 cazuri clinice +

5. Cossack. et al. (2018) episódica 20 pacienti Studiu randomizat cu grup placebo control 8 luni +

6. Kurian A. et al.(2020) episódica crónica 50 pacienti Studiu randomizat cu grup placebo control 22 luni +

7. Katz BJ (2020) episódica crónica 50 pacienti Studiu randomizat cu grup placebo control, crossover 36 luni +

8. Brar A. et al. (2021) episódica crónica 19 pacienti Studiu randomizat cu grup placebo control, crossover 10 luni +

6. ElSherif M, Reda Mi, Saadallah H, Mourad M. Eye movements and imaging in vestibular migraine. Acta Otorrinolaringol Esp (Engl Ed). 2020 Jan-Feb;71(1):3-8. English, Spanish.

7. Oskoui M, Pringsheim T, Holler-Managan Y, Potrebic S, Billinghurst L, Gloss D, Hershey AD, Licking N, Sowell M, Victorio MC, Gersz EM, Leininger E, Zanitsch H, Yonker M, Mack K. Practice guideline update summary: Acute treatment of migraine in children and adolescents: Report of the Guideline Development, Dissemination, and implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2019 Sep 10;93(11):487-499.

8 Lew C, Punnapuzha S. Migraine Medications. 2021 May 12. in: StatPearls [internet]. Treasure island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMiD: 31985952.

9. Ashina M, Terwindt GM, Al-Karagholi MA, de Boer i, Lee MJ, Hay DL, Schulte LH, Hadjikhani N, Sinclair AJ, Ashina H, Schwedt TJ, Goadsby PJ. Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine. Lancet. 2021 Apr 17;397(10283):1496-1504.

10. Noseda R. et al. A neural mechanism for exacerbation of headache by light. in: Nature Neuroscience, 2010, vol. 13, p. 239-245.

11. Peters GL. Migraine overview and summary of current and emerging treatment options. Am J Manag Care. 2019 Jan.

12. Chiam P.J. Topical beta-blocker treatment for migraine. in: int Ophthalmol. 2012, vol. 32, nr.1, p. 85-88.

13. Migliazzo CV, Hagan JC 3rd. Beta blocker eye drops for treatment of acute migraine. Mo Med. 2014;111(4):283-288

14. ishikawa H. et al. A pediatric case of ophthalmoplegic migraine with recurrent oculomotor nerve palsy. in: Jpn. J. Ophthalmol., 2000, vol. 44, nr. 5, p. 576.

15. Bhagey J., James B. Topical timolol prevented migraine attacks. in: Eye (Lond). 2004, vol. 18, nr. 7, p. 751.

16. Cossack M, Nabrinsky E, Turner H, Abraham A, Gratton S. Timolol eyedrops in the treatment of acute migraine attacks: a randomized crossover study. JAMA Neurol. 2018;75(8):1024-1025.

17. Kurian A, Reghunadhan i, Thilak P, Soman i, Nair U. Short-term Efficacy and Safety of Topical p-Blockers (Timolol Maleate Ophthalmic Solution, 0.5%) in Acute Migraine: A Randomized Crossover Trial. JAMA Ophthalmol. 2020 Nov 1;138(11):1160-1166.

18. Brar A. S., Brar M. K. Additional Considerations Regarding Timolol Eyedrops for Acute Treatment of Migraine //JAMA ophthalmology. - 2021. - T. 139. - №. 8. - C. 920-920.

19. Katz BJ. Put a Drop of Timolol into Each Eye and Call Me in the Morning. JAMA Ophthalmol. 2020 Nov 1;138(11):1166-1167.

Cristina Scerbatiuc, dr. st. med., asistent universitar Catedra de oftalmologie tel: +373 67270550 e-mail: cristina.scerbatiuc@usmf.md

Aplicat pentru publicare: 22.01.2022 Acceptat spre publicare: 14.05.2022