CC BY
8EVALUAREA EFECTELOR TRATAMENTULUI CU NEBIVOLOL ASUPRA PARAMETRILOR
DISFUNCTIEI ENDOTELIALE SI STRESULUI
) >
OXIDATIV DUPÄ ANGIOPLASTIA CORONARIANÄ
Lilia SIMIONOV,
IMSP Institutul de Cardiologie
Summary
Evaluate the effects of treatment with nebivolol on the parameters of endothelial dysfunction and oxidative stress in the in the precious and belated period after the coronary angio-plasty
Currently, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PCI) is an effective treatment for ischemic heart disease, but has a traumatic impact due to mechanical injury of the vascular endothelium. Postangioplasty vascular injury is followed by degradation and decrease of the bioavailability of nitric oxide (NO). Tangential to the endothelial dysfunction, oxidative stress is increasing its activity. The aim of the study was to evaluate the effects of treatment with nebivolol on the serum level ofbiomarkers - nitric oxide, superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA). The study included 42 patients with stable angina pectoris undergoing PCI who were administered 5 mg nebivolol associated with conventional care and dual antiplatelet therapy. Patients were evaluated preprocedural, postprocedural (24 hours) every 1, 3, 6, 12 months after PCI.
The interval of 3, 6, 12 months after PCI in patients treated with nebivolol has determined statistically significant values in NO serum level that excess the level of the same biomarker measured at the reference pattern. Serum concentration SOD is still growing during treatment with nebivolol. The serum level of MDA is belittling, registering statistically significant values at the stage of 3 months. The survey results reveal a new opportunity of nebivolol administration of patients with stable angina pectoris undergoing PCI, due to the vasodilators properties of the medicament and confirmed through the increase of the NO bioavail-ability and antioxidant effects validated by reducing the serum level of MDA and elevation of serum SOD activity.
Keywords: endothelial dysfunction, nitric oxide, oxidative stress, percutaneous coronary intervention, nebivolol
Резюме
Воздействие лечения небивололом на параметры эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в ранние и поздние периоды после коронарной ангиопластики
В настоящее время коронарная ангиопластика является эффективным методом лечения сердечно-сосудистых заболеваний, но имеет травматический эффект из-за механической травмы сосудов. Повреждение эндотелия сосудов ведет к деградации и снижению биодоступности оксида азота. Паралельно дисфункции эндотелия возрастает активность окислительного стресса. Целью исследования было оценить влияния небиволола на параметры эндотелиальной дисфункции - оксида азота (NO) и окислительного стресса: супероксиддисмутазы (СОД) и малонового диальдегида (МДА). В исследование были включены 42 пациентов со стабильной стенокардией, которые принималипо 5 мг небиволола, паралельно они принимали двойную антитром-боцитарную терапию. Пациенты были обследованы перед и послеангиопластики (24 часа), а также через 1, 3, 6, 12 месяцев после процедуры.
На фоне лечения небивололом уровень NO вырос, достигнувв 3, 6,12 месяцев статистически значимые значения, которые превысили уровень NO измеренный в контрольной группе, также повысилась иконцентрация СОД, в то же время уровень малонового диальдегида снизился, в 3 месяца были определены статистически значимые значения. Результаты исследования показывают новые возможности применения небиволола у пациентов со стабильной стенокардией, которые перенесли ангиопластику, так как препарат увеличивает биодоступность NO, а также подавляет окислительный стресс путем снижения МДА и повышения в сыворотке крови активности СОД.
Ключевые слова: дисфункция эндотелия, оксид азота, окислительный стресс, коронарная ангиопластика, небиволол
Introducere
Actualmente, angioplasty coronarianä transluminal percuta-natä (interventia coro-narianä percutanatä, PCI) este o metodä relativ nouä si eficientä de tratament al cardio-patiei ischemice (CPI), ameliorand prognos-ticul si calitatea vietii pacientilor coronari-eni, dar are un impact traumatic din cauza leziunii mecanice a en-doteliului, provocate de manevra deimplan-tare a stentului, insotitä de episoade scurte de ischemie. Denudarea endoteliului vascular este urmatä de degra-darea si micsorarea biodisponibilitätii oxi-dului nitric (NO) sau "endothelium-deri-ved relaxing factor" (EDRF) si cresterea biodisponibilitätii substantelor vaso-constrictoare. Aceastä sitiuatie caracterizatä prin crearea unui deze-chilibru intre factorii de relaxare, in particular al NO si cei de contractie vascularä, este definitä ca disfunctie endotelialá [6].
Oxidul nitric este cel mai puternic vaso-dilatator la nivel endo-telial, secretia endo-telialä de NO este ca-talizatä de NO-sintaza izoformä endotelialä (eNOS), aceasta trans-
formä aminoacidul L-arginina in L-citrulinä si NO in prezenta a douä cosubstraturi: NADPH si oxigenul molecular. Activitatea eNOS este strans corelatä (cu-platä) cu cinci cofactori importanti: BH4 (tetrahidro-biopterina), FAD, FMN, calmodulina si hemul [3].
NO sintetizat este o moleculä micä, lipsitä de sarcinä electricä, ceea ce li permite sä difuzeze rapid prin membranele biologice si sä intervinä intr-o serie de procese fiziologice sau patologice, in pofida timpului säu de viatä scurt (mai putin de 5 secunde). Traversand membrana plasmaticä, NO isi asumä rolul de mesager in transmiterea semnalului intercelular, totodatä actioneazä ca parte componentä a siste-mului efector intracelular [13].
NO difuzeazä din endoteliul vascular in celulele musculaturii netede, manifestandu-si efectele, care sunt deosebit de complexe. Astfel, NO determinä relaxarea celulelor musculare netede, prin acti-varea guanilat ciclazei si cresterea 3', 5'-guanozin monofosfatului ciclic (GMPc) intracelular, cu redu-cerea disponibilului de calciu in citozol si instalarea vasodilatatiei dependente de endoteliu [5]. cGMP determinä intracelular activarea proteinkinazelor cGMP-dependente (de ex., proteinkinaza G), fosfori-larea unor proteine reglatoare si modularea functiei unor canale ionice [12, 22].
Un alt aspect important al actiunii NO se referä la scäderea motilitätii celulelor netede vasculare (inhibarea proliferärii si migrärii celulelor musculare netede), fiind stopatä formarea de neointimä indusä prin lezarea vascularä asociatä PCI. Expansiunea ne-ointimei reprezintä principala cauzä a restenozei.
Difuzia luminalä a oxidului nitric ii conferä un spectru larg de actiuni, care se manifestä prin mentinerea integritätii vasculare: alterarea adezi-unii endoteliale a plachetelor, a monocitelor sau a leucocitelor; inhibarea agregärii plachetare la nivel vascular; inhibarea proprietätilor fibrotice ale angi-otensinei II si endotelinei I; suprimarea factorul de transcriptie nuclear cu rol pro-inflamator (NF-kß). Sinteza si eliberarea NO de cätre celulele endoteliale pot fi stimulate de un sir de mediatori neuroendocrine cum ar fi: bradikinina, acetilcolina, substanta P, dar si de factori mecanici: stresul de ,,foarfecä" [2].
Micsorarea biodisponibilitätii NO poate fi cauzatä de mai multi factori: blocarea cofactorilor necesari sintezei de eNOS, scäderea productiei de eNOS, degradarea sau inactivarea in exces a NO de cätre speciile reactive de oxigen (SRO). Cresterea stre-sului oxidativ reprezintä principala cauzä a scäderii biodisponibilitätii NO in bolile cardiovasculare [15]. Majorarea productiei SRO poate declansa o decuplare a eNOS, prin oxidarea BH4 (tetrahidrobiopterinei) si cresterea NADH/NADPH. ín consecintä, electronii sunt redirectionati cätre O2 (si nu cätre L-argininä), formandu-se superoxidul (O2-). La randul säu, su-
peroxidul (O2-) consuma NO, formand peroxinitrit (ONOO-), astfel anionul superoxid este principalul radical care anihileaza NO, neutralizandu-i capaci-tatea vasodilatatoare si antiagreganta plachetara (deoarece, odata cu pierderea integritätii endoteliale, matricea subendoteliala trombogena este expusa plachetelor circulante si factorilor coagularii) [18]. Deficitul de NO bioactiv indus atat de scaderea sintezei NO, cat si de inactivarea sa de catre SRO este asociat cu intensificarea activitatii substantelor vasoconstrictoare. Endotelinele (ET-1, ET-2 si ET-3) sunt polipeptide sintetizate de endoteliu, care induc vasoconstrictie prelungita, spre deosebire de factorii vasodilatatori, care au actiune de scurta durata. Aces-te polipeptide mai poseda efect proliferativ asupra celulelor musculare netede si induc remodelarea vasculara prin intermediul unor receptori celulari specifici (ET-A si ET-B). Secretia lor este stimulata de trombina, adrenalina, angiotensina II.
Paralel cu disfunctia endoteliala are loc cresterea activitatii stresului oxidativ (SO). SO este definit prin productia sporita de specii reactive ale oxigenului si suprimarea sistemului de aparare antioxidants. Sistemele enzimatice responsabile de eliberarea SRO sunt reprezentate de sintetaza endoteliala a NO disfunctionala (decuplata), NADPH oxidazele si xantinoxidaza, dar mecanismul major al disfunctiei endoteliale se considera productia crescuta de SRO la nivel mitocondrial.
Recent au fost identificate monoaminoxidaze-le (MAO) - enzime localizate la nivelul membranei mitocondriale externe, reprezentate prin doua izo-forme, A si B, ca surse potentiale de SRO in patologia cardiovasculara [17]. MAO sunt responsabile de dezaminarea oxidativa a aminelor vasoactive, fiind implicate in producerea leziunilor la nivel cardiac. Aceste enzime mitocondriale contribuie, prin ge-nerarea peroxidului de hidrogen (H2O2), la limitarea formarii oxidului nitric [20].
Totusi, sursa principala de SRO se considera disfunctia lantului respirator de la nivelul membranei mitocondriale interne [17]. Transferul de electroni prin lantul respirator este cuplat de generarea unui gradient transmembranar chemiosmotic protonic (H+), care conduce la generarea celulara a ATP (ade-nozin 5 trifosfat). Cresterea donorilor de electroni, cum ar fi NADH, care genereaza un potential inalt mitocondrial membranar, inhiba transportul de electroni catre complexul III al lantului respirator. Transportul electronilor este decuplat de fosforilarea oxidativa, rezultand generarea insuficienta de ATP si transferul crescut de electroni catre oxigenul molecular, formandu-se superoxidul si alti radicali liberi. SRO includ radicali liberi ai oxigenului: superoxid (O2-), hidroxil (OH), peroxil, alcoxil, hidroxiperoxid, dar si nonradicali derivati din oxigen: peroxid de
hidrogen, acid hipocloros, peroxinitritul. Un radical liber contine unul sau mai multi electroni nepereche, ce le conferä un grad variabil de reactivitate, dependent de structura chimicä, si îsi manifestä actiunea oxidativä extrem de agresivä asupra tuturor tipurilor de biomolecule - ADN, proteine, carbohidrati, lipide - si asupra metabolismului celular [11].
Generarea sporitä a speciilor reactive ale oxi-genului determinä epuizarea sistemului de apärare antioxidantä, care are mai multe componente. Sistemele endogene de apärare antioxidantä enzimatice sunt reprezentate de urmätoarele enzime: supero-xiddismutaze (SOD), catalaze, glutation peroxidaze. SOD reprezintä enzima care asigurä transformarea anionului superoxid (radical liber de oxigen, foarte agresiv) în peroxid de hidrogen (mult mai neofensiv), astfel fiind recunoscutä ca enzimä-cheie a sistemului antioxidant. Aceastä enzimä este cunoscutä sub trei forme: 1 - intracelularä, 2 - intramitocondrialä, 3 -extracelularä sau interstitialä.
Dat fiind faptul cä miocardul produce cele mai mari cantitäti de radicali liberi de oxigen, cordul este cel mai bogat organ în SOD. Micsorarea can-titativä a SOD fatä de nivelul de referintä denotä compromiterea sistemului antioxidant si activarea stresului oxidativ. Reducerea SOD este msotitä cu de cresterea dialdehidei malonice, biomarker specific al sistemului prooxidant, care reprezintä produsul peroxidärii lipidelor. Dialdehida malonicä (DAM) este precursorul hidroperoxidului tardiv, se formeazä în celule, în spatiul intercelular, dar a fost identificatä si în trombocite. Cresterea nivelului circulant fatä de valoarea de referintä semnificä amplificarea stresului oxidativ.
Stresul oxidativ contribuie la progresarea disfunctiei endoteliale si la promovarea inflamatiei vasculare. Aceste elemente formeazä un cerc vicios, fiind responsabile de repercusiunile patologice pos-tangioplastie, în special induc riscul aparitiei diferitor complicatii cardiovasculare majore.
Pornind de la aceste premise, au fost testate diferite tratamente antioxidante la pacientii cu cardiopatie ischemicä, cu scopul de a reduce stresul oxidativ si pentru a restabili functia endotelialä, dar rezultatele au fost în general descurajante, înregis-trându-se rezultate pozitive doar la administrarea probucolului. De asemenea, au fost evaluate clase de medicamente care cresc biodisponibilitatea NO si inactiveazä SRO. Acestea includ: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC); inhibitorii recep-torilor de angiotensinä; unele Ca- blocante, cum ar fi lercanedipina; statinele, dar si unele ß-blocante: nebivololul si carvedilolul. IEC inhibä NADPH-oxi-daza, atât prin acumulare de bradikininä, cât si prin efect antioxidant direct. Efectul pozitiv al IEC asupra functiei endoteliale la pacientii cu boalä ischemicä
coronarianá (BCI) a fost demonstrat pentru ramipril in studiul HOPE, pentru perindopril in studiul EUROPA, pentru quinapril in studiul BANFF [1, 4, 7, 8].
Existá date care aratá cá administrarea inhi-bitorilor receptorilor de angiotensiná blocheazá actiunea angiotensinei 2, cu reducerea factorilor de stres oxidativ, si activeazá receptorii T2, cu stimularea eliberárii de NO via bradikininá, imbunátátind sem-nificativ functia endotelialá la pacientii hipertensivi, dislipidemici sau cu BCI [9].
Din grupul preparatelor Ca-blocante, doar lercanedipina a acumulat dovezi clinice care-i confirmá actiunea antioxidantá [21].
Statinele si-au dovedit eficienta in ameliorarea DE prin multiple mecanisme: inhibá activitatea in-hibitoruluil al activatorului de plasminogen (PAI-1), a factorului tisular si a factorilor de crestere; scad proliferarea si migrarea celulelor musculare netede si oxidarea intraintimalá a particulelor de LDL, cresc concentratia de eNOS [24, 25].
Carvedilolul este un p-blocant care amelioreazá functia endotelialá probabil prin actiunea sa antioxidantá [16]. Spre deosebire de carvedilol, nebivololul este unp-blocant ultracardioselectiv de generatia a treia, cu afinitate pentru receptorii pi adrenergici si neutralitate asupra receptorilor a; de asemenea este inzestrat cu proprietáti antioxidante si vasodilata-toare. Nebivololul este constituit din 2 enantiomeri: D-izomerul posedá selectivitate pentru receptorii pi, L-izomerul determiná stimularea eNOS [19].
Cardioselectivitatea nebivololului a fost urmá-ritá in vitro prin capacitatea de legare de receptorii beta 1 si beta 2, comparativ cu alte betablocante. S-a observat cá, la concentratii mici, nebivololul interactioneazá cu receptorii p1 adrenergici la o capacitate de 0.88 Ki. ín schimb, aceeasi capacitate de blocare a receptorilor p2 a fost obtinutá la doze de 50 de ori mai mari.
Rezultatele studiului ENECA a dovedit supe-rioritatea nebivololului comparativ cu placebo in tratamentul pacientilor cu insuficientá cardiacá congestivá. Ulterior, studiul SENIORS a demonstrat superioritatea nebivololului comparativ cu placebo in reducerea mortalitátii si spitalizárii la bolnavii varstnici cu insuficientá cardiacá cronicá [23].
De asemenea, datele din literaturá ne dezvá-luie existenta unor studii care au urmárit efectele vasodilatatoare si antioxidante ale nebivololului la subiectii sánátosi si la pacientii hipertensivi. Studiul efectuat de Brett et al. la pacientii hipertensivi a adus informatii relevante privind scáderea semnificativá a rezistentei vasculare sistemice sub tratamentul cu nebivolol, comparativ cu tratamentul cu bisoprolol, care n-a inregistrat rezultate pozitive.
Un alt studiu, efectuat de Kubli, a confirmat con-ceptul cá actiunea vasodilatatoare a nebivololului
este consecinta eliberärii NO. În studiu au fost inclusi 12 subiecti normotensivi, care au fost randomizati pentru tratament cu nebivolol 5 mg/zi vs atenolol 50 mg/zi, pentru o perioadä de 8 zile. A fost evaluat räspunsul la acetilcolinä la nivelul circulatiei cuta-nate cu ajutorul iontoforezei. Räspunsul circulatiei cutanate la acetilcolinä a fost mäsurat initial (înainte de administrarea medicamentului) si la 3 ore dupä administrare, în momentul concentratiei maxime. O crestere semnificativä a acestui räspuns a fost mregistratä în grupul tratat cu nebivolol vs atenolol, atât dupä prima administrare, cât si dupä ultima administrare, acest studiu confirmând capacitätile nebivololului vs atenolol în producerea vasodilatatiei mediatä de acetilcolinä si cä räpunsul apare deja dupä prima administrare în cazul nebivololului.
Proprietätile vasodilatatoare ale nebivololului se datoreazä modulärii productiei endogene de NO (din L-argininä), prin inactivarea SRO, ceea ce favori-zeazä recuplarea eNOS si cresterea biodisponibilitätii oxidului nitric [14]. De asemenea, nebivololul posedä actiune agonistä asupra ß3-adrenoreceptorilor de la nivelul celulei endoteliale, a cäror stimulare intensifi-cä eliberarea de oxid nitric. Alt mecanism al actiunii vasorelaxante a nebivololului este cel promovat prin intermediul receptorilor pentru estrogeni, datoritä unor similaritäti în structura chimicä a preparatu-lui cu hormonii estrogeni. Aditional nebivololul posedä activitate antiproliferativä asupra celulelor musculare netede, antitromboticä, antiinflamatoa-re, antiateroscleroticä. În acest context, potentialul nebivololului de a restaura activitatea eNOS si de reversibilitate a disfunctiei endoteliale, prin interme-diul neutralizärii SRO, reprezintä o proprietate farma-cologicä distinctivä, demnä de luat în considerare pentru a decide includerea sa în terapia bolnavilor cu anginä pectoralä stabilä, supusi interventiei co-ronariene percutanate cu implant de stent, ceea ce ne-a determinat sä initiem urmätorul studiu.
Scopul studiului a fost evaluarea efectelor tratamentului cu nebivolol asupra nivelului seric al biomarkerului disfunctiei endoteliale - oxidul nitric (NO) - si biomarkerilor stresului oxidativ: superoxi-ddismutaza (SOD) si dialdehida malonicä (DAM), în perioada timpurie si cea tardivä dupä angioplastia coronarianä.
Criterii de includere: pacienti cu anginä pectoralä stabilä supusi interventiei coronariene percuta-nate cu implant de stent.
Criterii de excludere:
• SCA, IMA;
• bloc sinoatrial, bloc atrioventricular gr. II-III färä
protectie prin cardiostimulare;
• bradicardie, hipotensiune;
• boala vascularä perifericä severä;
• astm bronsic;
• feocromocitom;
• maladii hepatice active;
• maladii renale severe;
• insuficienta cardiaca avansata (clasa IV NYHA);
• hipersensibilitate la nebivolol.
Material si metode
In studiu au fost inclusi 42 de pacienti cu angina pectorala stabila, supusi PCI cu implantare de stent si care au primit nebivolol 5 mg in paralel cu trata-mentul conventional si dubla terapie antiagreganta. Caracteristica generala a lotului studiat este redata in tabelul 1.
Tabelul 1
Caracteristica generala a lotului studiat
Indice Lotul cu nebivolol (n=42)
Vârsta medie, ani 60,64±0,9
Barbati, % 81,8
Locuitori urbani, % 70,5
IMC, kg/m2 26,99±0,5
HTA, % 92,2
DZ, % 47,7
Fumator curent, % 11,4
CT, mmol/l 4,9±0,19
TG, mmol/l 2,08±0,3
HDL-C, mmol/l 1,14±0,04
LDL, mmol/l 2,92±0,16
Tratamentul conventional a inclus: un inhibitor al enzimei de conversie - ramipril, doza variind în limitele 5-10 mg; o statinâ - simvastatina (doza 20 mg) si un preparat diuretic. Dubla terapie antiagre-gantâ a presupus administrarea clopidogrelului 75 mg si a aspirinei 75 mg. Pacientii au fost evaluati preprocedural, postprocedural (dupâ 24 ore), la interval de 1, 3, 6, 12 luni dupâ interventia coronarianâ percutanatâ în cadrul Laboratorului de cardiologie interventional al Institutului de Cardiologie.
La pacienti au fost apreciati în sânge urmâtorii biomarkeri: oxidul nitric (NO), superoxiddismutaza (SOD), dialdehida malonicâ (DAM). Datele colectate de la pacienti au fost introduse conform chestiona-rului elaborat, ulterior fiind evaluate. Drept indici de referintâ au servit aceiasi markeri apreciati la 12 persoane sânâtoase. Concentratiile serice ale biomarkerilor evaluati au fost determinate prin ur-mâtoarele metode:
1. Dozarea derivatilor oxidului nitric (NO) s-a efectuat conform procedurii descrise de Метельская В. А., Туманова Н. Г. (a. 2005) în modificatia lui V. Gudumac s.a. (a. 2010) [10].
2. Determinarea activitâtii superoxiddismu-tazei (SOD) a avut loc prin procedeele descrise de Дубинина Е. Е. и др. (a. 1988) în modificatia lui V. Gudumac s.a. (a. 2010) [10].
3. Dozarea dialdehidei malonice s-a efectuat dupâ metoda descrisâ de Atasayar S. et al. (a. 2004), modificatâ de V. Gudumac s.a. (a. 2010) [10].
Rezultate obtinute
Evaluând dinamica biomarkerului disfunctiei endoteliale, s-a constatat câ nivelul circulant
al derivatilor oxidului nitric determinat în lotul pacientilor care au folosit nebivolol constituie 50,3±1,9 pM/L, fiind deja compromis în etapa pre-proceduralá fatá de patternul de referintá 83,7±0,83 pM/L. Pe parcursul perioadei postprocedurale (24 ore) se observá un grad neînsemnat de redresare a nivelului biomarkerului, concentratia sericá atin-gând o valoare de 51,03±2,02 pM/L. La interval de o luná dupá interventie se înregistreazâ o elevare a valorii NO, care constituie 60,43±3,2 pM/L. Dinamica concentratiei serice a NO la intervalul de 3 luni este în continuá crestere versus patternul de referintá, con-stituind 95,21±1,91 pM/L (p<0,001). Aceastá tendintá persistá si la perioada de 6 luni, nivelul oxidului nitric fiind semnificativ înalt la pacientii care au administrat nebivolol, atingând valoarea de 98,81±1,83 pM/L (p<0,001). Cátre perioada de 12 luni, nivelul NO înregistreazá o depreciere nemsemnatá, fiind de 97,65±1,82 pM/L, dar aceastá valoare depáseste nivelul NO determinat la patternul de referintá (p<0,001). Astfel, la intervalele de 3, 6, 12 luni dupá angioplas-tia coronarianá, la pacientii tratati cu nebivolol se determiná valori elevate, statistic semnificative ale nivelului seric al NO, care depásesc nivelul aceluiasi biomarker evaluat la patternul de referintá.
Estimarea preproceduralá a sistemului antioxidant denotá o diminuare a activitátii acestuia, fapt confirmat prin micsorarea nivelului seric al enzimei antioxidante principale SOD, valoarea cáreia constituie 739,13±81,11 u/c vs patternul de referintá 895,1±19,6 u/c. Cátre perioada de 24 de ore postprocedural, nivelul SOD suportá o depreciere - 682,22±47,7 u/c. La 1 luná dupá interventia coronarianá se estimeazá o elevare a nivelului seric al SOD de 859,2±51,14 u/c la pacientii care au primit nebivolol. Monitorizarea în dinamicá a concentratiei serice a SOD la intervalul de 3 luni denotá o crestere a nivelului acestei enzime de 867,87±22,5 u/c, care continuá si în etapa de 6 luni, înregistrând o valoare de 872,56±33,45 u/c, fiind statistic semnificativá (p<0,05). Evolutia acestui biomarker la interval de 12 luni este impresionantá, atingând un nivel maxim de 1074,36±107,6 u/c, astfel depásind concentratia sericá a SOD evaluatá la patternul de referintá.
Nivelul circulant preprocedural al DAM constituie 9,61±0,96 pM/L, fiind de 2 ori mai mare vs patternul de referintá - 4,82±0,25 pM/L. Postprocedural se determiná cresterea nivelului biomarkerului, concentratia sericá a acestuia atingînd o valoare de 10,26±1,9 pM/L. La intervalul de o luná dupá interventie se determiná decalajul biomarkerului, nivelul DAM fiind 7,99±0,95 pM/L. La trei luni post-PCI, deprecierea markerului este mai accentu-atá, înregistrând o valoare statistic semnificativá de 7,91±0,76 pM/L (p<0,01). Monitorizarea la 6 si 12 luni a DAM mregistreazá o continuá descrestere, fiind de 6,3±0,82 pM/L si respectiv 6,26±1,2 pM/L.
Discutii
Multiple studii au demonstrat cá pacientii cu cardiopatie ischemicá au un nivel crescut al para-metrilor prooxidanti si un nivel redus al apárárii antioxidante. Disfunctia endotelialá in tandem cu stresul oxidativ intervin in toate etapele procesului aterosclerotic, de la aparitia primelor striuri lipidice paná la fazele de placá ateromatoasá complicatá. Re-zultatele studiului prezentat in articol denotá despre progresarea disfunctiei endoteliale si activarea stre-sului oxidativ la pacientii cu anginá pectoralá stabilá, confirmate prin niveluri reduse preprocedural ale biomarkerilor NO, SOD si nivel inalt al DAM vs grupul de referintá. Postprocedural, decalajul biomarkerilor disfunctiei endoteliale (NO) si sistemului antioxidant (SOD) este accentuat de barotrauma asociatá angi-oplastiei coronariene.
Initierea tratamentului cu nebivolol s-a reflectat prin suprimarea sistemului prooxidant si stimularea sistemului antioxidant, imbunátátirea disfunctiei endoteliale. Dacá activitatea enzimei SOD pre- si postinterventional este sub nivelul de referintá, in etapele urmátoare (1, 3, 6, 12 luni) se determiná cresterea nivelului seric al enzimei in lotul pacientilor care au administrat nebivolol vs grupul de referintá, la intervalul de 6 luni inregistrandu-se o valoare statistic semnificativá. Evaluarea sistemului prooxidant scoate in evidentá o suprimare a activitátii acestuia pe fundalul tratamentului cu nebivolol, concentratia sericá a DAM fiind in continuá descrestere. Monitorizarea nivelurilor serice ale NO la intervalul de 1, 3, 6, 12 luni inregistreazá o elevare semnificativá vs patternul de referintá si nivelul initial, ceea ce denotá ca tratamentul cu nebivolol creste sinteza si eliberarea NO.
Studiul efectuat ne prezintá dovezi suplimenta-re privind capacitátile antioxidante ale nebivololului, reflectate prin reducerea nivelului DAM si stimularea activitatii SOD. ín paralel au fost confirmate si proprietátile vasodilatatoare ale nebivololului, exprimate prin cresterea impresionantá a concentratiei serice a NO pe toatá durata tratamentului.
Totodatá, rezultatele studiului sunt in concordantá directá cu datele studiilor descrise in literaturá, fiind identificate directiile strategice ale actiunii complexe a nebivololului, soldate cu cresterea biodisponibilitátii NO: sinteza NO din L-ar-gininá, prin inactivarea SRO (stoparea oxidárii BH4, ce duce la recuplarea eNOS) si actiunea agonistá asupra B3-adrenoreceptorilor de la nivelul celulei endoteliale, a cáror stimulare intensificá eliberarea de oxid nitric.
Concluzii
Concentratiile serice ale biomarkerului disfunctiei endoteliale - NO - sunt reduse preprocedural la pacientii expusi interventiilor coronariene
percutanate vs patternul de referintâ; în urmätoarele etape nivelul biomarkerului este în ascensiune conti-nuâ, confirmând pe deplin capacitatea nebivololului de a media productia de NO.
Sistemul antioxidant la pacientii cu cardiopatie ischemicâ este deja compromis în etapa preproce-duralâ vs grupul de control; postprocedural acest decalaj este accentuat de impactul traumatic al procedurii. Administrarea nebivololului favorizeazâ cresterea nivelurilor serice ale SOD, aceastâ tendintâ mentinându-se pe tot parcursul tratamentului.
Este relevant faptul câ initierea tratamentului cu nebivolol a favorizat o crestere semnificativâ a concentratiei serice a biomarkerilor disfunctiei endoteliale si sistemului antioxidant peste nivelul de referintâ si nivelul determinat initial preprocedural.
Actiunea nebivololului asupra sistemului prooxi-dant se manifestâ prin suprimarea acestuia, fapt confirmat prin reducerea concentratiei serice a biomarkerului DAM, acest efect al preparatului mentinându-se stabil pe toatâ durata tratamentului.
Totodatâ, rezultatele studiului ne dezvâluie o nouâ oportunitate de administrare a nebivololului, în special la pacientii cu anginâ pectoralâ stabilâ, supusi interventiei coronariene percutanate cu implant de stent, datoritâ proprietâtilor vasodila-tatoare ale preparatului, confirmate prin cresterea biodisponibilitâtii NO si efectelor antioxidante validate prin micsorarea nivelului seric al DAM si elevarea activitâtii SOD - enzima-cheie a sistemului antioxidant.
Bibliografie
1. Anderson T.J., Elstein E., Haber H. et al. Comparative study ofACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockers on fl ow-mediated dilation in patients with coronary artery disease (BANFF study). In: J. Am. Coll. Cardiol., 2000; nr. 35, p.60-66.
2. Cockcroft J.R. Exploring vascular benefits of endothe-lium-derived nitric oxide. In: Am. J. Hypertens., 2005; nr. 18, p. 177-183.
3. Costache G. Alteràri functionale ale endoteliului vascular în diabetul experimental; implicarea oxidului nitric. Rezumatul tezei de doctorat, 2004, p. 8.
4. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. HOPE Investigators. Effects on ramipril on coronary events in high-riskpersons: results on the Heart Outcomes Prevention Evaluation study. In: Circulation, 2001; nr. 104, p. 522-526.
5. Dessy C., Ferron O. Pathophysiological roles ofNitric Oxide: In the heart and the coronary vasculature. Current Medical Chemistry - Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (Bentham Science Publishers Ltd.), 2004, p. 207-216.
6. Florescu M., Cintezâ M., Vinereanu D. De la disfunctie endotelialà si rigiditate arterialà la aterosclerozà: implicatii diagnostice, prognostice si terapeutice. In: Progrese în cardiologie, 2007.
7. Fox K.M. European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary Artery disease. EUROPE Investigators. Efficiency of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients
with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled multicentric trial (the EUROPE study). In: Lancet, 2003; nr. 362, p. 782-788.
8. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effects of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. In: Hypertension, 2003; nr. 41, p. 1281-1286.
9. Ghiadoni L., Virdis A., Magagna A. Effects of the angiotensin II receptor 1 blockercandesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. In: Hypertension, 2000; nr. 35, p. 501-506.
10. Gudumac V. 5. a. Investigatii biochimice. Elaborare metodica. Chijinâu: Tipogr. Elena-VI, 2010, 97 p.
11. Halliwell B. and Jonh M.C. Gutteridge. In: Free radicals in biology and medicine. Third edition, 1999, nr. 49, p. 1341-1351.
12. Howard K. Surks. cGMP-Dependent Protein Kinase I and Smooth MuscleRelaxion: A TaleofTwoIsoforms. In: Circ. Res., 2007.
13. Ignarro L.J. Nitric Oxide. A novel signal transduction mechanism for transcellular communication. 2001.
14. Karter Y. Nebivolol: more than a highly selective Beta blocker. In: Recent Patents Cardiovasc. Drug. Discov., 2007, Jun., vol: 2(2), p. 152-155.
15. Maadamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative stress and cardiac disease. In: Arteriosler. Th romb. Vasc. Biol., 2005; nr. 25, p. 29-38.
16. Matsuda Y., Akita H., Terashima M. Carvedilolimproves endothelium-dependent vas cular function in patients with coronary artery disease. In: Am. Heart. J., 2000; nr. 140, p. 753-759.
17. Noveanu L., Sturza A., Muntean D. Actualitatiînmecan-ismele disfunctiei endoteliale. În: Revista Românâ de Cardiologie, vol. 23, supliment B, 2013, p. B268.
18. Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite. In: Health and disease Physiological Reviews, 2007, vol. 87(1), p. 315-424.
19. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselective, vasodilatory betal-blocker. In: J. Clin. Pharmacol., 2008; vol. 48(2), p. 225-239.
20. Sturza A. s.a. Monoaminooxidazele - noi mediatori ai disfunctiei endoteliale experimentale. În: Revista Românâ de Cardiologie, vol. 23, supliment B, 2013, p. B266.
21. Taddei S., Viridis A., Ghiadoni L. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction. In: Drugs, 2002; nr. 62, p. 265-284.
22. Taqatqeh F., Mergia E., Neitz A. et al. More than a retrograde messenger: nitric oxide needs two cGMP pathways to induce hippocampal long-term potentiation. In: The Journal of Neuroscience, 2009, no. 29, p. 9340-9350.
23. Tavazzi L. Nebivolol for heart failure in the elderly. In: Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 2007; vol. 5(3), p. 423-433.
24. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelial-depend-enteffects of statines. In: Ateroscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; nr. 23, p. 729-736.
25. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. I n: Lancet, 1994; nr. 344, p. 1383-1389.
Prezentat la 04.01.2016
Lilia Simionov,
doctorandâ,
tel.: 068117718
e-mail:liliasimionov@mail.ru
