CC BY
9prevalenta variatelor complicatii la momentul stabi-lirii diagnosticului de diabet si necesitatea depistârii lui cât mai devreme posibil, prin micsorarea pragului criteriilor de diagnostic si implementarea ghidurilor de screening mult mai specifice, care prin reducerea timpului dintre debutul si detectarea DZ vor avea ca rezultat preventia sau întârzierea complicatiilor prin tratament si controlul factorilor de risc [1, 2].
Concluzii
• Screeningul efectuat la persoanele ce pre-zentau factori de risc a contribuit la depistarea tim-purie a diabetului zaharat la 9,58% dintre persoanele examinate, iar prediabetul a fost presupus în 31,34% cazuri.
• Utilizarea chestionarului FINDRISK permite repartizarea persoanelor pe grupe în functie de gradul de risc, ceea ce presupune o abordare diferitâ a metodelor de screening.
• TOTG trebuie implementat pentru finalizarea screeningului activ, ce ar permite depistarea mai multor cazuri de DZ necunoscut decât prin HbAlC si glicemia à jeun.
• Este de mentionat câ educatia pentru sânâ-tate a populatiei Republicii Moldova este la un nivel destul de jos, fapt confirmat de prevalenta semnifica-tivâ a DZ necunoscut, ce are la bazâ adresabilitatea minimâ pentru controale profilactice.
Bibliografie
1. Catherine C. Cowie. Diabetes Diagnosis and Control: Missed Opportunities to Improve Health. In: Diabetes Care, 2019, nr. 42(6), pp. 994-1004.
2. Eriksson J.G., Lindstrom J., Peltonen M. et al. Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) Group. Determinants for the effectiveness of lifestyle intervention in the Finnish Diabetes Prevention Study. In: Diabetes Care, 2008, nr. 31(5), pp. 857-862. doi: 10.2337/dc07-2162
3. Harris M.I., Klein R., Welborn T.A., Knuiman M.W. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yr. before clinical diagnosis. In: Diabetes Care, 1992, nr. 15, pp. 815-819.
4. Harris M. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues. In: Diabetes Care, 1993, nr. 16, pp. 642-652.
5. Kolb H., Martin S. Environmental/lifestyle factors in the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes. In: BMC Med., 2017, nr. 15(1), p. 131. doi: 10.1186/ s12916-017-0901-x
6. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes - 2019 American Diabetes Association. In: Diabetes Care, 2019, nr. 42 (Suppl. 1), pp. 13-28.
7. idf.org/ .diabetesatlas.org/key-messages.html
Zinaida Alexa,
IP USMF Nicolae Testemitanu,
IMSP SCR Timofei Mosneaga,
tel.: 069159440;
e-mail: [email protected]
CZU: 615.252.349.7:616.379-008.64 EFECTELE PLEIOTROPE ALE METFORMINEI
NicolaeBACINSCHI1, Aurelia BACINSCHP, Stela BACINSCHI-GHEORGHITA1,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2Centrul Republican de Diagnosticare Medicala
Rezumat
Metformina este preparatul antidiabetic prescris cel mai frecventpersoanelor cu diabet zaharat de tip 2 si se considera o terapie de prima linie, recomandata de majoritatea ghidurilor internationale. Au fost analizate articolele din bazele de date Pubmed si Medline dedicate efectelor pleiotrope ale metforminei prin estimarea caracteristicilor de manifestare si a mecanismelor de realizare a acestora. S-a demonstrat ca metformina poseda urmatoarele efecte: antioxidant, antiinfla-mator, anticanceros, cardioprotector, antiagregant, anticoagulant, fibrinolitic, antiaterogen, hepatoprotector si anorexigen. Efectele metforminei ar putea fi rezultatul interactiunii cu numeroase enzime, inclusiv complexul mitocondrial I si ade-nozinmonofosfat protein kinaza activata. Multe studii suge-reaza ca efectele pleiotrope ale metforminei sunt mediate prin mecanisme dependente sau independente de adenozinmono-fosfatprotein kinaza activata la nivel celular. Aceasta enzima joaca roluri variate in diferite boli si s-a demonstrat efectul protector al acesteia fata de mai multe tesuturi. Metformina a aratat efecte terapeutice benefice in sindromul metabolic, obezitate, steatohepatita nealcoolica, bolile cardiovasculare, hiperlipidemie, ateroscleroza si cancer.
Cuvinte-cheie: metformina, efecte pleiotrope, diabet zaharat Summary
The pleiotropic effects of metformin
Metformin is the most commonly prescribed antidiabetic preparation in patients with type 2 diabetes, which is considered the first-line therapy recommended by most international guidelines. From the Pubmed and Medline database, the articles on the pleiotropic effects of metformin were analyzed, by evaluating the characteristics of the manifestation and mechanisms for their realization. Metformin has been shown to have antioxidant, anti-inflammatory, anticancer, cardioprotective, antiaging, antiaggregant, anticoagulant, fibrinolytic, antiatherogenic, hepatoprotective and anorexigenic effects. The effects of metformin could be the result of the interaction of metformin with numerous enzymes, including mitochondrial complex I and adenosine monophosphate-activated protein kinase. Many studies suggest that the pleiotropic effects of metformin are mediated through dependent and independent mechanisms of adenosine monophosphate-activated protein kinase at the cellular level. This enzyme plays various roles in different diseases and has proven its protective effect in various tissues. Metformin showed beneficial therapeutic effects in metabolic syndrome, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, cardiovascular disease, hyperlipidemia, atherosclerosis and cancer.
Keywords: metformin, pleiotropic effects, diabetes mellitus
Резюме
Плейотропные эффекты метформина
Метформин является наиболее часто назначаемым препаратом при сахарном диабете 2 типа, который считается терапией первой линии, рекомендованной большинством международных руководств. В опубликованной Pubmed и Medline базе данных были проанализированы статьи, посвященные плейотропным эффектам метформина, с оценкой особенностей проявления и механизмов их реализации. Было показано, что метформин обладает антиоксидантным, противовоспалительным, противоопухолевым, кардиопротектор-ным, антиагрегантным, фибринолитическим, анти-коагулянтным, гепатозащитным, антиатерогенным и анорексигенным эффектами. Эффекты метформина могут быть результатом взаимодействия с многочисленными ферментами, включаямитохондриальный комплекс I и аденозинмонофосфат-активированную протеинкиназу. Многие исследования предполагают, что плейотропные эффекты метформина на клеточном уровне опосредованы через механизмы зависимые и независимые от аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы. Этот фермент играет разные роли при различных заболеваниях и показал защитное действие в отношении многих тканей. Метформин продемонстрировал благоприятные терапевтические эффекты при метаболическом синдроме, ожирении, неалкогольной жировой болезни печени, сердечно-сосудистых заболеваниях, гиперлипидемии, атеросклерозе и раке.
Ключевые слова: метформин, плейотропные эффекты, сахарный диабет
Introducere
Diabetul zaharat (DZ), prin hiperglicemie, insulinorezistentä si perturbäri metabolice, constitu-ie un factor de risc major de morbiditate si mortalita-te in maladiile cardiovasculare, cerebrale, hepatice, pulmonare, oncologice, inflamatoare, in tuberculozä etc. Numärul bolnavilor cu diabet zaharat a crescut semnificativ in ultimele decenii si constituie actualmente circa 415 mil. de oameni, dar se estimeazä cä va creste spre 2030 panä la 439 mil., spre 2040 - panä la 642 mil. Concomitent se prognozeazä cä incä 318 mil. de persoane au o tolerantä scäzutä la glucozä si cifra poate atinge in 2040 circa 481 mil. [8, 10].
Biguanidele, si in primul rand metformina, desi sunt cunoscute si se folosesc de mai bine de 60 de ani, se considerä preparate de prima linie in mono-terapie sau in asociere cu alte antidiabetice orale pentru tratamentul DZ de tip 2, iar in combinatie cu preparatele insulinei - si in DZ de tip 1 [8, 10, 14].
Scopul studiului desfäsurat a fost analiza litera-turii de specialitate, sistematizarea si argumentarea efectelor pleiotrope ale metforminei.
Materiale si metode
Din bazele de date Pubmed si Medline au fost selectate si analizate articolele dedicate efectelor pleiotrope ale metforminei, cu estimarea particularitätilor de manifestare si a mecanismelor de realizare a acestora.
Rezultate si discutii
În urma analizei articolelor respective s-a constatat cä metformina poate manifesta urmätoarele efecte: antioxidant, antiaterogen, antiinflamator, antitumoral, cardioprotector, anorexigen, antitrom-botic, fibrinolitic etc. [1, 6, 8, 17, 20, 23].
Efectul antitrombotic. La pacientii cu DZ de tip 2 s-a determinat cä hiperglicemia si insulinorezistenta influenteazä asupra coagulabilitätii sângelui, cu cresterea incidentei complicatiilor tromboembolice. Metformina poate normaliza parametrii hemostazei prin mai multe mecanisme: micsorarea nivelului fac-torului trombocitar 4 si beta-tromboglobulinei - mar-keri principali ai activitätii trombocitelor; activarea fibrinolizei si reducerea nivelului procoagulantilor; diminuarea continutului fibrinogenului si a activitätii factorilor VII si XII. S-a constatat cä la baza acestor mecanisme stä majorarea sensibilitätii la insulinä, cu micsorarea nivelului hormonului în sânge, respectiv reducerea insulinorezistentei. Metformina, prin diminuarea formärii produselor glicate finale, inhibä polimerizarea si stabilizarea fibrinei. Concomitent, preparatul influenteazä si proprietätile reologice ale sângelui prin reducerea viscozitätii, cresterea elasticitätii si micsorarea agregärii eritrocitelor [4, 21, 22].
Efectele cardiovasculare (cardioprotector si antiischemic). Metformina, datoritä structurii ase-mänätoare cu dimetilarginina, inhibitorul endogen al NO-sintazei, a micsorat nivelul acestuia la pacientii cu DZ de tip 2 si a accentuat actiunea vasodilatatoare a L-argininei. Studiul actiunii antihipertensive nu a demonstrat influenta metforminei asupra tensiunii arteriale, posibil datoritä anihilärii cresterii secretiei de endoteliu a substantelor vasodilatatoare prin actiunea factorilor prohipertensivi ca endotelina-1, sistemului reninä-angiotensinä si adrenergic. Aceste date au permis sä se concluzioneze cä la reducerea consecintelor macroangiopatiilor diabetice de metforminä nu stau mecanismele de micsorare a tensiunii arteriale.
Prezintä interes influenta metforminei asupra microcirculatiei rezultate din cresterea perfuziei la nivelul capilarelor si al arteriolelor, inclusiv în ficat si muschi. S-a estimat cä la bazä stä actiunea directä asupra peretelui vascular (majorarea activitätii pom-pei de natriu; activarea NO-sintazei - NOS; activarea
producerii de monoxid de azot - NO), nedeterminatä de reducerea insulinorezistentei. ín studiile experimental s-a demonstrat efectul cardioprotector al metforminei in ischemia miocardului prin micsorarea zonei de infarct [20, 21].
Metformina poate manifesta efecte benefice in insuficienta cardiacä, mediate de activarea ade-nozinmonofosfat proteinkinazei activate (AMPK), desi initial se considera contraindicatä in aceasta din cauza pericolului de lactacidozä. ín studii experimentale s-a demonstrat cä preparatul ar putea imbunätäti functia si supravietuirea ventriculului stang, atenuarea modificärilor hemodinamice si structurale prin reglarea activitätii mediatorilor de cätre AMPK si stimularea NOS endoteliale. La baza acestor efecte stä activarea AMPK si NOS endoteliale, precum si reducerea nivelului insulinei in sange si in miocard, transformarea factorului de crestere beta-1, a factorului de crestere fibroblastic si a factorului de necrozä tumoralä alfa (TNFa) [10, 17].
Metformina protejeazä cordul de leziunea mio-cardicä dupä ischemie prin semnalizarea AMPK-NOS. Efectele benefice ale preparatului asupra inimii au fost observate la pacientii cu sau färä insuficientä cardiacä. La bolnavii cu infarct miocardic färä diabet, la tratamentul cu metforminä timp de 12 säptämani, s-a observat diminuarea dilatärii si majorarea fractiei de ejectie a ventriculului stang, asociatä cu scäderea peptidei atriale. Astfel, metformina poate atenua remodelarea cardiacä si evolutia lentä a insuficientei cardiace dupä infarctul miocardic [2, 17].
ín leziunile cardiace de tip ischemie-reperfu-zie s-a constatat o disfunctie mitocondrialä, care märeste permeabilitatea mitocondriilor. Metformina (300 mg/kg) a preintampinat disfunctia mitocondrialä, indusä de stres in celulele miocardice, si continutul redus de proteine omoloage in citozol si nucleul celulelor miocardice. Concentratia metforminei in mitocondrii si reticulul endoplasmatic s-a dovedit a fi dependentä de potentialul membranei [17].
Metformina activeazä AMPK care, prin fosfori-lare, reduce functia acetil coenzimei A carboxilazei, cu micsorarea producerii de malonil CoA, iar prin inhibarea carnitin palimtoil transferazei 1 diminuea-zä oxidarea acizilor grasi. Preparatul, prin activarea AMPK, creste captarea glucozei datoritä inducerii recrutärii transportorului GLUT4 in membrana cito-plasmaticä, cu reducerea endocitozei si majorarea timpului de prezentä a acestuia [10].
ín maladiile cardiovasculare, inclusiv cardi-omiopatia diabeticä, sunt accentuate procesele de apoptozä a cardiomiocitelor. Metformina, prin activarea AMPK, a redus producerea de proteine proapoptotice si le-a majorat pe cele antiapoptotice.
Preparatul, prin acelasi mecanism, a diminuat car-diotoxicitatea doxorubicinei, cu reducerea stresului oxidativ si apoptozei modulate de expresia sistemu-lui adiponectinic [10].
Efectul antiinflamator. Progresele in studiul DZ si cercetärile recente au relevat cä maladia nu este numai una metabolicä, ci si inflamatoare. S-a estimat cä inflamatia subclinicä cronicä este responsabilä de insulinorezistentä si de caracteristicile sindromului metabolic, de dezvoltarea complicatiilor macrovas-culare (nefropatia si retinopatia diabeticä) si a atero-trombozei. S-a constatat cä unele antidiabetice orale exercitä o actiune antiinflamatoare sau potenteazä activitatea preparatelor antiinflamatoare [8].
In studiile experimentale si in cele clinice asupra bolnavilor cu DZ de tip 2 s-a determinat majorarea leucocitelor, a concentratiei proteinei C reactive, a factorilor de coagulare (fibrinogen, inhibitor al ac-tivatorului plasminogenului), a nivelului citokinelor proinflamatoare (TNFa, IL-1ß, IL-6) si chemochinelor. Concomitent, la pacientii cu obezitate si diabet de tip 2 s-a depistat prezenta inflamatiei in tesutul adipos, ficat, muschi si pancreas, asociate cu infiltrarea cu macrofage de tip M1, responsabile de producerea citokinelor proinflamatoare. Acesti mediatori, prin mecanisme autocrine si paracrine, promoveazä insulinorezistenta prin interferenta cu cäile de semnalare in tesuturile periferice (c-jun-N-termina-lä kinaza) si factorul nuclear (NB-kB). In pancreas, inflamatia localä determinä micsorarea secretiei insulinei si apoptoza celulelor beta cu reducerea masei lor, moment crucial in patogeneza DZ de tip 2. In final se produce un dezechilibru intre celulele proinflamatoare (CD8+ citotoxice) si cele antiinflamatoare (CD4+), care de asemenea contribuie la dezvoltarea diabetului [8, 17, 19, 22].
S-a demonstrat cä metformina, pe langä corectia hiperglicemiei si a rezistentei la insulinä, are efecte antiinflamatorii, anticanceroase si antiangi-noase, capacitate de a influenta si alti factori de risc cardiovascular, precum starea supraponderalä sau obezitatea, dislipidemia aterogenä, tensiunea arte-rialä, starea procoagulantä etc. Preparatul activeazä AMPK pentru a inhiba NF-kB prin calea fosfoinozitid kinazei - protein kinazei B in celulele musculaturii netede vasculare pentru actiune antiinflamatoare. Metformina de asemenea poate reduce productia de NO, prostaglandinä E2 si citokine proinflamatoare (IL-1ß, IL-6 si TNFa) prin inhibarea activärii NF-kB in macrofage. Antidiabeticul poate regla de asemenea inflamatia prin inhibarea memoriei metabolice celulare, cu suprimarea speciilor reactive de oxigen (SRO), precum si prin diminuarea proceselor glicate avansate, care sustin inflamatia. Mai mult, metformi-
na manifesté indirect actiune antiinflamatoare prin controlul hiperglicemiei, profilului lipidie si cresterea in greutate, ceea ce are un efect favorabil asupra inflamatiei cronice si a aterosclerozei [8, 19, 22].
Studiile experimentale ale efectului antiinfla-mator al metforminei la animalele cu obezitate au demonstrat cä tratamentul timp de 10 zile inhibä acu-mularea lipidelor in ficat, cu nivel crescut de citokine (IL-lbeta, TNF-a, IL-6, IFN-y) in hepatocite. La un tra-tament timp de patru säptämäni cu metforminä (150 mg kg/zi) s-a redus inflamatia din ficat, cu micsorarea depunerii de gräsimi si a citokinelor proinflamatorii cu activarea AMPK. Aceste date aratä cä efectul an-tiinflamator al metforminei in ficat poate necesita o duratä mai lungä de tratament. Macrofagele derivate din mäduva osoasä de asemenea au fost evaluate si metformina a suprimat partial fosforilarea indusä de LPS a JNK1 si a factorului NF-kB, impreunä cu redu-cerea citokinelor proinflamatorii in aceste celule. De asemenea, s-a demonstrat cä metformina micsoreazä nivelele de IL-lß, IL-6 si TNFa stimulate de LPS intr-un mediu de culturä macrofagalä [17].
Diabetul zaharat, in special cel de tip 2, datoratä interactiunii dintre factorii de mediu si predispozitia geneticä, a fost asociat cu debutul afectärii functiei pulmonare cu o hiperreactivitate bronsicä si dezvol-tarea astmului si a bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC). Hiperglicemia, stresul oxidativ si inflamatia sunt responsabile de deteriorarea functiei pulmonare, iar preparatele hipoglicemice, prin corectia acestora, pot exercita un efect direct asupra patologiei pulmonare. Actualmente sunt mai multe dovezi ale actiunii metforminei asupra astmului si BPOC la pacientii cu DZ de tip 2. La acesti bolnavi, metformina poate ameliora functiile pulmonare prin AMPK, cu reducerea hiperglicemiei si a inflamatiei, productiei de citokine proinflamatorii si infilträrii eozinofilice a cäilor respiratorii [11].
Studii recente au arätat cä metformina manifes-tä actiune antiinflamatoare directä asupra miocardu-lui prin inhibarea factorului NF-kB prin intermediul cäilor dependente sau independente de activarea AMPK. Administrarea de scurtä duratä a preparatului, prin activarea AMPK, a determinat supresiunea ex-presiei si activitätii TLK4-receptorilor, cu diminuarea räspunsului inflamator si protectia cordului ischemic. Suprimarea semnalärii TLR4 poate determina inhibarea eliberärii mediatorilor inflamatiei si poate restabili functia contractilä a ventriculului stäng prin mecanisme independente de AMPK [10, 25].
Efectul antioxidant. Majorarea nivelului glu-cozei si al acizilor grasi in DZ de tip 2 produce un stres oxidativ care, prin SRO, afecteazä acizii nucleici, proteinele si lipidele cu disfunctie endotelialä. Met-
formina scade producerea de SRO indusâ de leptinâ si a markerilor stresului oxidativ (produselor finale glicate si de oxidare a proteinelor), totodatâ creste activitatea superoxiddismutazei (SOD), catalazei si glutationului [10, 16, 22].
Efectul antioxidant al metforminei în mare parte este produs de activarea AMPK cu inducerea NOS endoteliale si producerea de NO, reglarea metabo-lismului energetic al endoteliului, oxidarea acizilor grasi si micsorarea lipotoxicitâtii [10].
S-a constatat câ mai multe câi biochimice sunt implicate în producerea de SRO induse de hi-perglicemie în celulele endoteliale. Dintre acestea, activarea dependentâ de protein kinaza C (PKC) a oxidazei NAD(P)H este una din sursele majore. S-a observat câ metformina a împiedicat stresul oxidativ indus de hiperglicemie prin inhibarea câii de oxidazâ PKC-NAD(P)H în cultura de celule endoteliale umane. O altâ sursâ importantâ de producere a SRO este complexul mitocondrial I (NADH: ubiquinon oxido-reductaze), care joacâ un rol esential în respiratia mitocondrialâ si fosforilarea oxidativâ. S-a arâtat câ metformina inhibâ direct complexul respirator mitocondrial I, cu diminuarea sintezei ATP mitocondrial, aceasta fiind una dintre tintele terapeutice [17].
Efectul antiaterogen. Studii experimentale si clinice au demonstrat câ metformina influenteazâ benefic metabolismul lipidic prin micsorarea nivelului trigliceridelor (TG), al colesterolului lipoprotei-delor de densitate micâ (LDL) si majorarea nivelului colesterolului lipoproteidelor de densitate mare (HDL). Aceste efecte se datoreazâ reducerii sintezei LDL în ficat si intestinul subtire, inhibârii lipolizei în tesutul adipos si oxidârii acizilor grasi în muschi. Metformina, prin reducerea nivelului produselor glicate, micsoreazâ adeziunea monocitelor la en-doteliu, blocheazâ formarea celulelor spumoase în peretele vascular si expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1, VCAM-1). Astfel, preparatul inhibâ formarea plâcilor aterotice prin influentarea diferitor etape, inclusiv a celor timpurii [4, 12, 21, 23, 25].
Metformina, prin ameliorarea disfunctiei en-doteliale si prin capacitatea de a inhiba cumularea colesterolului în peretele vascular, diminueazâ stresul oxidativ prin activarea AMPK, ce regleazâ receptorii pentru LDL si de cuplare a sterolilor la proteina 2 [10].
Dereglârile metabolismului lipoproteinelor intestinale, observate frecvent la pacientii cu DZ de tip 2, determinâ hiperinsulinemia. S-a constatat câ tratamentul cu metforminâ (2300 mg/zi) reduce lipo-proteinele bogate în TG, derivate din intestin, reduce cu 50% nivelul chilomicronelor plasmatice si cu 20% fractiile lipoproteinelor derivate din chilomicrone,
date ce vorbesc despre ameliorarea metabolismului lipoproteinelor intestinale. Concomitent s-a depistat cä metformina actioneazä si la nivelul ficatului, scâzând TG plasmatice, LDL si colesterolul total. La pacientii obezi cu DZ de tip 2 tratati cu metforminä s-a observat o usoarä tmbunätätire a homeostazei li-pidelor intestinale si o inhibare a enzimelor implicate în sinteza de novo a acizilor grasi, ce poate contribui la reducerea dislipidemiei diabetice [17].
Inhibarea progresärii aterosclerozei experimental de cätre metforminä s-a datorat reducerii infilträrii cu macrofage, inhibärii aderentei monoci-telor, induse de TNFa, si scäderii eliberärii citokinelor inflamatorii din macrofage în celulele endoteliale. Metformina a demonstrat capacitate de a atenua expresia indusä de hiperglicemie a unor proteine ce regleazä starea oxidoreducerii celulare si afecteazä functia endotelialä. Preparatul atenueazä disfunctia endotelialä indusä de glucozä si exercitä efecte protectoare vasculare prin-un mecanism partial dependent de activarea AMPK [17].
Efectul anorexigen. Metformina creeazä concentratii mai mari decât în sânge în peretele intestinului subtire, cu micsorarea absorbtiei si cresterea metabolismului glucozei. În intestin, glu-coza se supune metabolismului anaerob. Preparatul reduce semnificativ (cu 20-45%) glicemia postprandial. De rând cu reducerea glicemiei, manifestä si efect anorexigen, ce conduce la micsorarea masei corporale. La baza diminuärii apetitului stau meca-nismele periferice si cele centrale. La nivelul intestinului, medicamentul creste secretia peptidei similare glucagonului (GLP-1). În studii experimentale s-a constatat cä metformina penetreazä bariera hemato-encefalicä si influenteazä la nivelul hipotalamusului micsorarea expresiei peptidelor orexigene (neuropeptide Y etc.), cu modificarea comportamentului alimentar [17, 21].
La pacientii cu obezitate, metformina asigurä micsorarea stabilä a masei corporale si ingerarea hranei prin variate mecanisme precum: influentarea asupra mecanismelor reglatoare la nivelul hipotalamusului, nivelului leptinei si sensibilitätii la insulinä; modificarea ritmurilor circade ale digestiei la nivelul intestinului; reglarea oxidärii lipidelor si depozitärii lor în ficat, muschii scheletici si tesutul adipos [23].
Efectul hepatoprotector. Steatoza hepaticä nealcoolicä (SHNA) afecteazä circa 10-24% din populatie, cu o incidentä de 60-95% la pacientii cu obezitate si 28-55% la cei cu DZ. S-a constatat cä ve-riga patogeneticä a acesteia este insulinorezistenta, iar metformina, prin capacitatea de insulinosensiti-zator si efectele metabolice, s-a dovedit eficientä la bolnavii cu SHNA. Totodatä, preparatul a manifestat
eficacitate si la pacientii färä DZ prin normalizarea nivelului glucozei a jejun si al adiponectinei, a rezistentei la insulinä [23].
Metformina a manifestat efect hepatoprotector în hepatitele toxice sau virale prin diverse mecanisme: activarea AMPK prin inhibarea complexului mitocondrial I; inhibarea protein kinazei activate de mitemogen si fosforilärii [7].
Mai multe studii au raportat efecte hepato-protectoare ale metforminei în afectiunile ficatului induse prin acetaminofen, tetraclorura de carbon, tioacetamidä, metotrexat, cisplatinä si alcool. Pre-paratul a redus nivelul majorat al aspartatamino-transferazei, alaninaminotransferazei, gama-glutamil transpeptidazei, fosfatazei alcaline, glutationului, bilirubinei totale si celei directe. La baza actiunii hepatoprotectoare stau efectele membranostabi-lizator, antioxidant, antiinflamator si antiapoptotic. Actiunea membranostabilizatoare a metforminei poate fi determinatä de inhibarea peroxidärii lipidice, stabilizarea barierei fosfolipidice a membranei cu pästrarea integritätii celulare, prevenirea efluxului componentelor citoplasmatice, enzimelor si a necro-zei hepatocitelor. S-a raportat cä metformina inhibä inflamatia ficatului prin activarea AMPK, scäderea activitätii protein kinazei mitogen activate si a cas-pazei-3, cu diminuarea nivelului factorului NF-kB si a productiei de citokine proinflamatorii. Efectul antioxidant în leziunile hepatice s-a manifestat prin reducerea nivelului dialdehidei malonice, hidrope-roxizilor lipidici, precum si prin majorarea activitätii SOD, glutation peroxidazei si cresterea nivelului glutationului. Astfel, preparatul inverseazä dezechilibrul oxidant/antioxidant, indus de hepatotoxice, prin diminuarea peroxidärii lipidice, suprimarea stresului oxidativ mitocondrial si producerea SRO, cu protectia mitocondriilor si corectia disfunctiei mitocondriale [1, 7, 15, 17, 22].
Efectul antitumoral (anticanceros). Corelatia dintre DZ, în special de tip 2, si carcinogenezä este determinatä de mecanisme biochimice precum hiperinsulinemia/insulinorezistenta, hiperglicemia, obezitatea, inflamatia cronicä, stresul reticulului endoplasmatic si autofagia. Procesul de transformare cancerigenä are loc mai întâi în pancreas si ficat, cu implicarea ulterioarä a altor organe: glandele mamare, endometrul, vezica urinarä, intestinul, rinichii etc. Se crede cä existä o legäturä între incidenta cance-rului si medicamentele antidiabetice, inclusiv unele medicamente pot reduce riscul carcinogenezei, iar altele pot sä-l creascä.
Prezintä un interes deosebit studiul activitätii antitumorale a metforminei, care s-a dovedit a avea efect benefic în tumorile glandei mamare, pan-
creasului, ficatului, colonului, ovarelor si prostatei. Studiile experimentale in vitro si in vivo au confirmat câ preparatul poate inhiba proliferarea unei varietâti de celule tumorale prin douâ câi: insulinâ/factorul insulinic de crestere (I/IGF) si AMPK. Prima cale poate reduce nivelul de insulinâ/factorul de crestere insu-linic-1 în sânge, cu inactivarea câii de semnalizare fosfoinozitol-3-kinazâ/Akt/mTOR cu inhibarea proli-ferârii celulelor tumorale. Prin calea de semnalizare AMPK metformina poate sâ actioneze direct asupra celulelor tumorale [9, 18, 20, 24].
Metformina manifestâ proprietâti antitumorale si poate inhiba oncogeneza prin mecanisme siste-mice si celulare prin actiune directâ asupra celulelor canceroase si indirectâ prin influentarea insulinemiei si glicemiei. Influenta preparatului asupra celulelor canceroase stem poate fi explicatâ prin: activarea AMPK, element principal al statusului energetic si inhibitor al oncogenezei; inhibarea transportului epitelial-mezenchimal, cu preîntâmpinarea difuziei celulelor tumorale în patul vascular si metastazare; inhibarea câilor inflamatorii necesare pentru trans-formarea celulelor stem. Prin aceste mecanisme s-a demonstrat câ metformina poate fi folositâ pentru depâsirea rezistentei la multe tipuri de cancer.
Printre efectele sistemice indirecte ale preparatului se considerâ: diminuarea nivelului glucozei prin inhibarea gluconeogenezei si glicogenolizei în ficat, micsorarea absorbtiei glucozei în intestin si a nivelului insulinemiei. Metformina induce un stres energetic prin reducerea activitâtii complexului mitocondrial 1 si gluconeogenezei prin câile dependente sau independente de AMPK. Preparatul inhibâ factorul NF-kB cu proprietâti proinflamatoare, ce reduce instalarea inflamatiei cronice, diminuând transformarea neoplazicâ. Totodatâ, s-a demonstrat inducerea apoptozei si dereglarea metabolismului acizilor grasi, precum si stimularea producerii de limfocite CD8+. Activarea AMPK fosforileazâ unele proteine si inhibâ sinteza acestora si cresterea celulelor, induce apoptoza si deregleazâ ciclul celular. Metformina, prin inhibarea unor câi de semnalare a informatiei si a secretiei unor factori, reduce viabili-tatea celulelor tumorale, angiogeneza patologicâ si metastazarea [2, 9, 18, 20, 24].
Saraei P. si coaut. (2019), în baza literaturii de specialitate, au estimat câ metformina are efecte antitumorale prin urmâtoarele mecanisme: micsorarea nivelului insulinei în sânge; reducerea hiperlipidemi-ei; activarea AMPK si kinazei hepatice B,; inhibarea sintezei proteinelor; dereglarea ciclului celular; declansarea apoptozei si autofagiei; distrugerea celulelor canceroase stem; activarea sistemului imun; prevenirea angiogenezei.
Concluzii
Metformina, prin influenta asupra unor enzime-cheie si prin câi de semnalizare intracelulare, de rând cu actiunea antidiabeticâ, manifestâ o gamâ largâ de efecte pleiotrope, care determinâ prevenirea complicatiilor diabetice si ameliorarea evolutiei unor maladii concomitente, cu îmbunâtâtirea calitâtii vieti, reducerea morbiditâtii si a mortalitâtii populatiei.
Bibliografie
1. Ahmad A., Alkreathy H.M. Comparative biochemical and histopathological studies on the efficacy of metformin and Nigella sativa oil against thioacetamide-induced acute hepatorenal damage in rats. In: Biomedical Research, 2018; nr. 29(15), pp. 3106-3116.
2. Arnason T., Harkness T. Development, Maintenance, and Reversal of Multiple Drug Resistance: At the Crossroads of TFPI1, ABC Transporters, and HIF1a. In: Cancers (Basel), 2015, nr. 7(4), pp. 2063-2082.
3. Azimova K., Zinnia San Juan, Mukherjee D. Cardiovascular Safety Profile of Currently Available. In: Ochsner J, 2014, nr. 14(4), pp. 616-632.
4. David L. Efectele cardiovasculare ale medicatiei antidi-abetice. In: Curierul medical, 2012, nr. 2(236), pp. 57-63.
5. Esteghamati A. et al. Comparative Effect of Metformin Alone or in Combination with Glibenclamide on Oxidative Stress Markers of Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized Open Clinical Trial. In: Ann. Clin. Diabetes Endocrinol., 2018, nr. 1(1), p. 1007.
6. Hasanpour Dehkordi A., Abbaszadeh A., Mir S., Has-anvand A. Metformin and its anti-inflammatory and anti-oxidative effects; new concepts. In: J. Renal Inj. Prev., 2019, nr. 8(1), pp. 54-61.
7. Iranshahy M., Rezaee R., Karimi G. Hepatoprotective activity of metformin: A new mission for an old drug? In: Eur. J. Pharm., 2019, nr. 850(5), pp. 1-7.
8. Kothari V., Galdo JA., Suresh T., Mathews S.T. Hypogly-cemic agents and potential anti-inflammatory activity. In: J. Inflamm. Res., 2016; nr. 9, pp. 27-38.
9. Nipun Saini, Xiaohe Yang. Metformin as an anti-cancer agent: actions and mechanisms targeting cancer stem cells. In: Acta Biochimica et Biophysica Sinica,
2018, nr. 50(2), pp. 133-143.
10. Qingguo Lu et al. AMPK is associated with the beneficial effects of antidiabetic agents on cardiovascular diseases. In: Bioscience Reports, 2019, nr. 39(2), BSR20181995.
11. Rogliani P. et al. Pleiotropic effects of hypoglycemic agents: implications in asthma and cOPd. In: Curr. Opin. Pharmacol., 2018, nr. 40, pp. 34-38.
12. Rosenblit P.D. Common medications used by patients with type 2 diabetes mellitus: what are their effects on the lipid profile? In: Cardiovasc. Diabetol., 2016; nr. 15, p. 95.
13. Saraei P. et al. The beneficial effects of metformin on cancer prevention and therapy: a comprehensive review of recent advances. In: Cancer Manag. Res.,
2019, nr. 11, pp. 3295-3313.
14. Schulten H.-J. Pleiotropic Effects of Metformin on Cancer. In: Int. J. Mol. Sci., 2018, nr. 19(10), p. 2850
15. Seyed Soheil Saeedi Saravi et al. The protective potential of metformin against acetaminophen-induced hepatotoxicity in BALB/C mice. In: Pharmaceutical Biology, 2016, nr. 54, pp. 2830-2837.
16. Siu Wai Choi, Cyrus K. Ho Antioxidant properties of drugs used in Type 2 diabetes management: could they contribute to, confound or conceal effects of antioxidant therapy? I n: Redox Report, 2018, nr. 23, pp. 1-24.
17. Zhou J. et al. Metformin: An Old Drug with New Applications. In: Int. J. Mol. Sci., 2018, nr. 19(10), p. 2863.
18. Zi F. et al. Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and therapy. In: Oncol. Lett., 2018, nr. 15(1), pp. 683-690.
19. Yuichi Hattori et al. Pleiotropic Benefits of Metformin: Macrophage Targeting Its Anti-inflammatory Mechanisms. In: Diabetes, 2015, nr. 64, pp. 1907-1909.
20. Wang Y.-W. et al. Metformin: a review of its potential indications. In: Drug Des. Devel. Ther., 2017; nr. 11, pp. 2421-2429.
21. Кравчук Е.Н., Галагудза М.М. Применение метфор-мина при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа: механизмы действия и клиническая эффективность. B: Сахарный диабет, 2013, № 1, с. 5-14.
22. Кондратьева Л.В., Павлова И.Л. Метформин в терапии метаболических нарушений: гликемические и негликемические эффекты. В: Эндокринология: новости, мнения, обучение, 2017, № 2, с. 22-27.
23. Моргунов Л.Ю. Плейотропные эффекты метформи-на. В: Исследования и практика в медицине, 2014, т. 1, № 1, с. 62-68.
24. Пушкарева В.М. и др. Биохимические механизмы, связывающие диабет и рак. Действие метформина. В: Эндокринология, 2018, № 23(2), с. 167-179.
25. Расин М.С. Метформин в терапии и профилактике внутренних болезней. В: Украинский терапевтический журнал, 2015, № 4, с. 89-93.
Nicolae Bacinschi, profesor universitar, Catedra de farmacologie si farmacologie clinicá, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373-22-205-414, +373-79-104-662, e-mail: [email protected]
ASPECTELE FARMACOGENETICE ALE UTILIZÁRII METFORMINEI
Nicolae BACINSCHI1, Alexandrina BE^LIU2, Georgel BACINSCHI2, Andrei BACINSCHI2,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2Compania Farmaceutica Balkan Pharmaceuticals
Rezumat
Medicina personalizata, bazata pe particularitatile individúale ale pacientilor (biomarkeri) si polimorfismul genetic, va permite optimizarea farmacoterapiei maladiilor, inclusiv a diabetului zaharat, precum si prognozarea eficacitatii si
inofensivitatii metforminei. A fost selectata literatura în bazele de date Medline si Pubmed pentru termenii "farma-cogenetica", combinata cu medicamente antidiabetice orale, inclusiv metformina. Diferite proteinepot influenta absorbtia, distributia hepatica si eliminarea renala a metforminei. Trans-portorul de monoamine al membranei plasmatice, codificat de SLC29A4, este exprimatpepartea luminala a enterocitelor si asigura absorbtia intestinala a metforminei. Transportorul cationic organic 1, codificat de SLC22A1, este necesar pentru transportul metforminei spre ficat si activitatea ei ulterioara. Transportorul cationic organic 2, codificat de SLC22A2, este exprimat în principal pe membrana bazala a epiteliului renal si determina transportarea metforminei spre celulele tubului proximal. Transportorul cationic organic 3, codificat de SL-C22A3, asigura absorbtia metforminei din intestin si difuzia ei în ficat. Proteinele de eflux al medicamentelor si toxinelor MATE1, codificata de SLC47A1, si MATE2, codificata de SLC47A2, sunt localizate în membrana apicala a celulelor tuburilor proximale si faciliteaza excretia metforminei. Cer-cetarile farmacogenetice au demonstrat ca polimorfismul genelor SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC47A1, SLC47A2 si SLC29A4 este responsabil de modularea farmacocineticii si raspunsul clinic la metformina.
Cuvinte-cheie: farmacogenetica, metformina, diabet zaharat Summary
Pharmacogenetic aspects of metformin use
Personalized medicine, based on individual patient (bio-marker) and gene polymorphism, will optimize the pharmacotherapy of diseases, including diabetes mellitus, and prognosis of metformin efficacy and harmlessness. Literature search in the Medline and Pubmed databases terms were 'pharmacogenetics' in combination with the oral antidiabetic drugs that is, metformin. Various proteins relate to oral absorption, hepatic uptake and renal elimination. Plasma membrane monoamine transporter, encoded by SLC29A4, expressed on the luminal side of enterocytes, relates to intestinal absorption of metformin. Organic cation transporter 1, encoded by SLC22A1, is necessary for metformin transport into the liver and subsequent metformin activity. Organic cation transporter 2, encoded by SLC22A2, is expressed chiefly at basolateral membrane of the renal epithelium and transport of metformin into proximal tubule cells. Organic cation transporter 3, encoded by SLC22A3, taken up metformin from the intestine and transported into the liver. Multidrug and toxin extrusion transporter 1, encoded by SLC47A1 and MATE2, encoded by SLC47A2, located in the apical membrane of renal proximal tubule cells, facilitate metformin excretion from tubular cells. Pharmacogenetic researchers link polymorphisms in genes SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC47A1, SLC47A2 and SLC29A4 were related to modulate metformin pharmacokinetics and response.
Keywords: pharmacogenetic, metformin, diabetes mellitus
