CC BY
816. Siu Wai Choi, Cyrus K. Ho Antioxidant properties of drugs used in Type 2 diabetes management: could they contribute to, confound or conceal effects of antioxidant therapy? I n: Redox Report, 2018, nr. 23, pp. 1-24.
17. Zhou J. et al. Metformin: An Old Drug with New Applications. In: Int. J. Mol. Sci., 2018, nr. 19(10), p. 2863.
18. Zi F. et al. Metformin and cancer: An existing drug for cancer prevention and therapy. In: Oncol. Lett., 2018, nr. 15(1), pp. 683-690.
19. Yuichi Hattori et al. Pleiotropic Benefits of Metformin: Macrophage Targeting Its Anti-inflammatory Mechanisms. In: Diabetes, 2015, nr. 64, pp. 1907-1909.
20. Wang Y.-W. et al. Metformin: a review of its potential indications. In: Drug Des. Devel. Ther., 2017; nr. 11, pp. 2421-2429.
21. Кравчук Е.Н., Галагудза М.М. Применение метфор-мина при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа: механизмы действия и клиническая эффективность. B: Сахарный диабет, 2013, № 1, с. 5-14.
22. Кондратьева Л.В., Павлова И.Л. Метформин в терапии метаболических нарушений: гликемические и негликемические эффекты. В: Эндокринология: новости, мнения, обучение, 2017, № 2, с. 22-27.
23. Моргунов Л.Ю. Плейотропные эффекты метформи-на. В: Исследования и практика в медицине, 2014, т. 1, № 1, с. 62-68.
24. Пушкарева В.М. и др. Биохимические механизмы, связывающие диабет и рак. Действие метформина. В: Эндокринология, 2018, № 23(2), с. 167-179.
25. Расин М.С. Метформин в терапии и профилактике внутренних болезней. В: Украинский терапевтический журнал, 2015, № 4, с. 89-93.
Nicolae Bacinschi, profesor universitar, Catedra de farmacologie si farmacologie clinicá, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373-22-205-414, +373-79-104-662, e-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
ASPECTELE FARMACOGENETICE ALE UTILIZÁRIIMETFORMINEI
Nicolae BACINSCHI1, Alexandrina BE^LIU2, Georgel BACINSCHI2, Andrei BACINSCHI2,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2Compania Farmaceutica Balkan Pharmaceuticals
Rezumat
Medicina personalizata, bazata pe particularitatile individúale ale pacientilor (biomarkeri) si polimorfismul genetic, va permite optimizarea farmacoterapiei maladiilor, inclusiv a diabetului zaharat, precum si prognozarea eficacitatii si
inofensivitatii metforminei. A fost selectata literatura in bazele de date Medline si Pubmed pentru termenii "farma-cogenetica", combinata cu medicamente antidiabetice orale, inclusiv metformina. Diferite proteinepot influenta absorbtia, distributia hepatica si eliminarea renala a metforminei. Trans-portorul de monoamine al membranei plasmatice, codificat de SLC29A4, este exprimatpepartea luminala a enterocitelor si asigura absorbtia intestinala a metforminei. Transportorul cationic organic 1, codificat de SLC22A1, este necesar pentru transportul metforminei spreficat si activitatea ei ulterioara. Transportorul cationic organic 2, codificat de SLC22A2, este exprimat in principal pe membrana bazala a epiteliului renal si determina transportarea metforminei spre celulele tubului proximal. Transportorul cationic organic 3, codificat de SL-C22A3, asigura absorbtia metforminei din intestin si difuzia ei in ficat. Proteinele de eflux al medicamentelor si toxinelor MATE1, codificata de SLC47A1, si MATE2, codificata de SLC47A2, sunt localizate in membrana apicala a celulelor tuburilor proximale si faciliteaza excretia metforminei. Cer-cetarile farmacogenetice au demonstrat ca polimorfismul genelor SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC47A1, SLC47A2 si SLC29A4 este responsabil de modularea farmacocineticii si raspunsul clinic la metformina.
Cuvinte-cheie: farmacogenetica, metformina, diabet zaharat Summary
Pharmacogenetic aspects of metformin use
Personalized medicine, based on individual patient (bio-marker) and gene polymorphism, will optimize the pharmacotherapy of diseases, including diabetes mellitus, and prognosis of metformin efficacy and harmlessness. Literature search in the Medline and Pubmed databases terms were 'pharmacogenetics' in combination with the oral antidiabetic drugs that is, metformin. Various proteins relate to oral absorption, hepatic uptake and renal elimination. Plasma membrane monoamine transporter, encoded by SLC29A4, expressed on the luminal side of enterocytes, relates to intestinal absorption of metformin. Organic cation transporter 1, encoded by SLC22A1, is necessary for metformin transport into the liver and subsequent metformin activity. Organic cation transporter 2, encoded by SLC22A2, is expressed chiefly at basolateral membrane of the renal epithelium and transport of metformin into proximal tubule cells. Organic cation transporter 3, encoded by SLC22A3, taken up metformin from the intestine and transported into the liver. Multidrug and toxin extrusion transporter 1, encoded by SLC47A1 and MATE2, encoded by SLC47A2, located in the apical membrane of renal proximal tubule cells, facilitate metformin excretion from tubular cells. Pharmacogenetic researchers link polymorphisms in genes SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC47A1, SLC47A2 and SLC29A4 were related to modulate metformin pharmacokinetics and response.
Keywords: pharmacogenetic, metformin, diabetes mellitus
Резюме
Генетические аспекты применения метформина
Персонализированная медицина, на основе знания индивидуальных характеристик пациентов (биомаркеров) и генетических полиморфизмов, позволит оптимизировать фармакотерапию заболеваний, в том числе сахарного диабета, а также прогнозировать эффективность и безопасность метформина. Был проведен поиск литературы в базах данных Medline и Pubmed по словам «фармакогенетика» в сочетании с пероральными антидиабетическими препаратами, в том числе метформином. Различные транспортные белки влияют на всасывание, распределение в печени и почечной элиминации метформина. Моноаминный переносчик плазматической мембраны, кодируемый SLC29A4 и экспрессируемый на мембране энтероцитов, определяет абсорбцию метформина из кишечника. Транспортер органических катионов 1, кодируемый SLC22A1, необходим для транспорта метформина в печень, для реализации основного эффекта. Транспортер органических катионов 2, кодируемый SLC22A2, экс-прессируется на базолатеральной мембране почечного эпителия и определяет секрецию метформина в проксимальные канальцы. Транспортер органических катионов 3, кодируемый SLC22A3, захватывает метформин из кишечника и транспортирует в кровь. Транспортеры экструзии лекарственных препаратов и токсинов МАТЕ1, кодируемый SLC47A1, и MATE2, кодируемый SLC47A2, расположены в апикальной мембране клеток проксимальных канальцев и способствуют выведению метформина. Фармакогенетические исследования показали, что полиморфизмы генов SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3, SLC47A1, SLC47A2 и SLC29A4 влияют на фармакокинетику и эффективность метформина.
Ключевые слова: фармакогенетика, метформин, сахарный диабет
Introducere
Metformina este un preparat de primá linie În diabetul zaharat (DZ) de tip 2 În calitate de monote-rapie si În asociere cu alte antidiabetice, precum si În DZ de tip 1 În combinare cu insulinele. Concomitent, datoritá efectelor pleiotrope, metformina se utilizea-zá la pacientii cu DZ asociat cu un sir de maladii. În acelasi timp, s-a constatat cá la circa 1/З din bolnavi efectul metforminei este insuficient, la circa 6З% se dezvoltá efecte nedorite, iar la 5-10% din pacienti e necesará suspendarea tratamentului. În acest context, s-a sugerat probabilitatea influentei unor factori endogeni, inclusiv genetici, asupra actiunii metforminei. În anul 2011 s-a raportat despre posi-bilele gene responsabile de eficacitatea si inofensivi-tatea antidiabeticelor orale. S-a estimat cá actiunea farmacologicá a metforminei este influentatá de ereditate si depinde de locusul genotipului genei ataxie-telangiectazie. Actualmente, prezintá un in-
teres deosebit polimorfismul genelor ce determinâ proprietâtile farmacocinetice si farmacodinamice ale antidiabeticului [7, 13, 18].
Scopul studiului a fost analiza si sistematiza-rea datelor din literatura de specialitate referitor la polimorfismul genetic, responsabil de eficacitatea si inofensivitatea metforminei.
Materiale si metode
A fost efectuatâ selectarea literaturii din bazele de date Pubmed si Medline pentru termenul "farma-cogenetica", combinatâ cu medicamente antidiabetice orale, inclusiv metforminâ.
Rezultate si discutii
Metformina este o moleculâ hidrofilâ, slab solubilâ în lipide, de aceea difuziunea pasivâ prin membrane este foarte limitatâ. Efectul preparatului depinde de absorbtie, transport, distributie si eliminare, procesele de metabolizare fiind mai putin importante, deoarece metformina se eliminâ sub formâ neschimbatâ prin secretie tubularâ. Din aceste considerente, un rol primordial în farmacocinetica metforminei le revine transportorilor organici.
Preparatul este transportat prin membrane cu ajutorul transportorului de monoamine al mem-branei plasmatice (PMAT) a epiteliului intestinal, transportorilor cationici organici (TCO), inclusiv TCO1, TCO2 si TCO3, si proteinelor de eflux al medi-camentelor si toxinelor (MATE) - MATE1 si MATE2. În mai multe studii s-a raportat câ genele importante din punct de vedere clinic în rezultatele tratamentului cu metforminâ sunt de tip„solute carrier" (SLC) si, respectiv, pentru PMAT este SLC29A4, pentru TCO1 - SLC22A1,TCO2 - SLC22A2,TCO3 - SLC22A3, MATE1 - SLC47A1, MATE2 - SLC47A2 (tabelul 1) [2, 4, 7, 8, 10, 11, 13, 15, 18].
S-a constatat câ TCO1 este localizat pe membrana bazolateralâ a enterocitelor si hepatocitelor si este important pentru transportul metforminei din celule în spatiul interstitial, si din sânge - în hepa-tocite. S-a relatat câ acest transportor este situat si pe suprafata celulelor epiteliale renale ce participâ la reabsorbtia metforminei. Transportorul cationic organic 2 este localizat pe membrana bazolateralâ a nefronului si e responsabil de captarea metforminei de câtre celulele epiteliale renale si de filtrarea ulte-rioarâ. Transportorul cationic organic 3 este prezent la nivelul intestinului si în hepatocite. Proteinele de transport MATE1 si MATE2 sunt localizate în tuburile proximale, unde faciliteazâ transportul de schimb între metforminâ si hidrogen, cu eliminarea antidiabeticului. Transportorul MATE1, posibil, participâ la eliminarea metforminei din hepatocite în bilâ (tabelul 1) [1, 3, 6, 13, 14, 15, 18].
--ART IC O LE -
Tabelul 1
Transportorii membranali implicati in farmacocinetica metforminei
Transportor Gena Functie
PMAT SLC29A4 Influenteazá absorbtia intestinalá si resorbtia renalá a metforminei.
OCT1 SLC22A1 Este transportatorul principal responsabil de absorbtia, distributia si reabsorbtia metforminei, fiind localizat la nivelul intestinului, ficatului si rinichilor.
OCT2 SLC22A2 Determiná captarea si secretia metforminei (rinichi) si e responsabil pentru 80% din clearance-ul total al metforminei.
OCT3 SLC22A3 Participá la absorbtia metforminei din lumenul intestinal prin membrana plasmaticá a enterocitelor si la difuzia din sange in hepatocite.
MATE1 SLC47A1 Mediazá secretia metforminei (rinichi, excretia hepaticá in bilá).
MATE2 SLC47A2 Determiná secretia metforminei (rinichi).
Dupá administrarea interná, metformina este transportatá activ la nivelul membranei apicale a enterocitelor prin intermediul PMAT si TCO3, iar ulterior, cu ajutorul TCO1, prin membrana bazolateralá in sange (v. figura). Metformina din vena portá prin intermediul TCO1 si, posibil, TCO3 este transportatá in hepatocite, locul principal de actiune a preparatu-lui. Partial, prin intermediul MATE, este eliminatá in bilá. Metformina circulantá este captatá de celulele epiteliale renale cu ajutorul TCO2 cu filtrarea ulterioa-rá, dupá care in tuburile proximale si distale o parte din preparat se reabsoarbe cu participarea TCO1 si PMAT, iar transportorii MATE1 si MATE2 asigurá eliminarea prin uriná. Realizarea acestor procese farmacocinetice este dependentá de particularitátile farmacogenetice individuale ale pacientului, care si determiná eficacitatea si inofensivitatea metforminei [4, 7, 11, 13, 16].
Ráspunsul individual la metforminá este determinat de polimorfismul genetic. Polimorfismul mononucleotidelor din genele ce codeazá transportorii metforminei este responsabil de variabilitatea eficacitátii si inofensivitátii preparatului. Astfel, stu-diile asupra populatiei europene au demonstrat cá
variantele TCO1, functional mai putin active (G401S, R61C, 420del, G465R), au fost asociate cu indici maximali ai C si ariei de sub curba concentratiei (AUC)
max 1 '
metforminei, cu un volum de distributie (Vd) mai mic, cu cresterea clearance-ului renal (Cl ), micsorarea
1 renal 1
concentratiei in echilibru atat la persoanele sanatoa-se, cat si la bolnavii cu DZ [1, 6, 9, 11, 12, 13].
Studiul influentei polimorfismului genetic asu-pra farmacocineticii metforminei s-a efectuat prin determinarea nivelului glicemiei si al hemoglobinei glicozilate (HbA1c), prin testul de toleranta la glucoza (TTG). Datele obtinute releva rolul polimorfismului mononucleotidic al genelor ce codeaza transpor-torii metforminei, al factorilor de transcriptie si al interactiunii genelor. Printre factorii de transcriptie se pot mentiona proteina Sp1 (regleaza expresia genelor transportorilor), AP-2 (inhiba expresia MATE), HNFa si PPARa. Datele sumare privind influenta polimorfismului genetic asupra farmacocineticii, eficacitatii si inofensivitatii metforminei sunt expuse in tabelul 2.
Datele despre influenta variatiilor polimorfismului genetic al transportorilor asupra farmacocineticii metforminei sunt reflectate in tabelul 3.
Transportul metforminei prin transportorii cationici organici [4]
Tabelul 2
Influente polimorfismului genetic asupra farmacocineticii, eficacitàtiisi inofensivitatii metforminei (dupà Аметов А.С., 2017)
Polimorfismul mononucleotidelor Influenta asupra farmacocineticii Influenta asupra eficacitàtii Influenta asupra inofensivitàtii
rs622342A Agenotipul t
rs12208357 t/^
rs72552763 t
rs594709A Agenotipul t t
SLC22A1 rs34130495 1
rs34059508 1 t/^
rs55918055 t
Gene rs316019 t/J clearance-ului renal t
separate rs201919874 1 clearance-ului renal
SLC22A2 rs145450955 1 clearance-ului renal
rs316019 +
SLC22A3 ssj0008476 1
rs8187725 1
SLC47A1 rs12943590 t
rs8065082 t
rs594709 alela A t
rs2289669 1 clearance-ului t
SLC47A2 rs12943590 1
Interactiunea genelor SLC22A2 SLC47A1 c.808 G>Trs225228 t clearance-ului
SLC22A1 SLC47A1 rs622342 rs2289669 t
SLC47A1 SLC47A2 rs2252281 rs12943590 t clearance-ului
Proteine Sp1 genotipul rs784892GG- 1 clearance-ului secretor t
genotipul rs784888 GG 1 clearance-ului imaginar
Factorii de transcriptie Proteina AP-2 1 clearance-ului secretor t
HNF4a t
PPARa t
Sectorul genei ATM rs11212617 t/^
TabeIuI З
Polimorfismul genetic ale transportorilor metforminei [12, 18]
Secventa de referire ADN Polimorfismul mononucleoti-delor Efectul
SLC22A1 (OCT1)
-43T>G E asociat cu un raspuns mai bun la metformina.
rs12208357 181C>T R61C Creste AUC metforminei; C mai mare; Vd mai mic; Cl . crescut; atenueaza efectul met' max renal forminei asupra TTG; efecte adverse mai mici; nu se asociaza cu un raspuns la metformina la bolnavii cu DZ2; efect mai mic al metforminei asupra HbAlc.
rs683369 480G>C L160F Reduce beneficiul metforminei în preventia diabetului.
rs34130495 1201G>A G401S Creste AUC metforminei; C mai mare; Vd mai mic; Cl . crescut; atenueaza efectul met' max renal forminei asupra TTG; efecte adverse mai mici; nu se asociaza cu un raspuns la metformina la bolnavii cu DZ2; efect mai mic al metforminei asupra HbAlc.
rs72552763 1365GAT >del 420del Creste AUC metforminei; C mai mare; Vd mai mic; Cl . crescut; atenueaza efectul metmax renal forminei asupra TTG; efecte adverse mai mici; nu se asociaza cu un raspuns la metformina la bolnavii cu DZ2; efect mai mic al metforminei asupra HbAlc.
Secventa de referire ADN Polimorfismul mononucleoti-delor Efectul
rs34059508 1393G >A, 1393G >C G465R Creste AUC metforminei; C mai mare; Vd mai mic; Cl . crescut; atenueazä efectul met' max renal forminei asupra TTG; efecte adverse mai mici; nu se asociazä cu un räspuns la metforminä la bolnavii cu DZ2; efect mai mic al metforminei asupra HbAlc.
rs628031 1222A >G M408V Efecte adverse mai mici ale metforminei; nu se asociazä cu un räspuns la metforminä la bolnavii cu DZ2.
rs622342 Intron Atenueazä efectul metforminei asupra HbAlc; nu se asociazä cu efect al metforminei asupra HbAlc sau nivelului metforminei la bolnavii cu DZ2; nu se asociazä cu beneficiile metforminei în preventia DZ.
rs461473 Intron Se asociazä cu cresterea efectului metforminei asupra HbAlc la bolnavii cu DZ2.
rs36056065 8 bp insertion Micsoreazä efectele adverse ale metforminei.
SLC22A2 (OCT2)
rs316019 495A>G M165I Altereazâ functia de transport in vitro; nu are efect asupra transportului metforminei in vivo.
596C>T T199I Reduce functia transportorului in vitro; reduce Cl . si creste C .
602C>T T201M Reduce functia transportorului in vitro; reduce Cl . si creste C .; nu se asociazâ cu ' ^ renal » ' max râspunsul metforminei la bolnavii cu DZ2.
rs316019 808G>T A270S Altereazâ sau reduce functia de transport in vitro; nu are efect asupra transportului metforminei in vivo; reduce Cl . si creste sau nu modificâ C .; nu se asociazâ cu râspunsul renal * * max 1 sau nivelul metforminei la bolnavii cu DZ2; nu se asociazâ cu beneficiile metforminei în preventia DZ.
rs8177516 1198C>T A400C Altereazâ functia de transport in vitro; nu are efect asupra transportului metforminei in vivo.
1294A>C K432G Altereazâ functia de transport in vitro; nu are efect asupra transportului metforminei in vivo.
rs662301 Intron Creste beneficiile metforminei pentru preventia DZ.
SLC22A3 (OCT3)
rs8187715 T44M Creste captarea metforminei de enterocite in vitro.
rs8187717 A116S Reduce captarea metforminei de enterocite in vitro.
rs8187725 T400I Reduce in vitro captarea metforminei de enterocite in vitro.
SLC47A1 (MATE1)
rs2289669 Intron Creste efectul metforminei asupra reducerii HbAlc la bolnavii cu DZ2; nu se asociazâ cu influenta asupra nivelului metforminei sau cu efectul asupra HbAlc la bolnavii cu DZ2.
rs8065082 Intron Creste beneficiile metforminei pentru preventia DZ.
rs2252281 g.-66T>C Reduce activitatea promotorului genei metforminei asupra TTG; nu se asociazâ cu influenta asupra nivelului metforminei sau efectului asupra HbAlc la bolnavii cu DZ2. creste Cl . al metforminei.
rs111060521 28G>T V10L Functie normalâ in vitro a transportorului.
rs111060524 191G>A G64D Reduce in vitro functia transportorului; nu are efect asupra farmacocineticii in vivo.
373C>T L125F Reduce functia transportorului in vitro.
rs35790011 1012G>A V338I Reduce functia transportorului in vitro.
1438G>A V480M Reduce functia transportorului in vitro.
rs35395280 1490G>C C497S Reduce functia transportorului in vitro.
1557G>C Q519H Functie normalâ a transportorului in vitro.
rs111060527 983A>C D328A Nu are efect asupra farmacocineticii in vivo.
rs2289669/ rs8065082 Intron Creste efectul metforminei asupra reducerii HbAlc la bolnavii cu DZ2; nu influenteazâ asupra nivelului metforminei sau al HbAlc la bolnavii cu DZ2.
SLC47A2 (MATE2-K)
rs12943590 g.-130G>A n/a Creste activitatea promotorului; efecte adverse mai slab pronuntate; atenueazâ efectul metforminei asupra TTG.
PMT5634 485C>T P162L Reduce captarea metforminei si expresia proteinei in vitro.
rs111060532 632_633GC>TT G211V Reduce functia transportorului in vitro; nu are efect asupra farmacocineticii in vivo.
rs34399035 1177G>A G393R Reduce captarea metforminei si expresia proteinei in vitro; nu influenteazâ asupra nivelului metforminei sau a efectului asupra HbAlc la bolnavii cu DZ2.
Concluzii
Polimorfismul genetic al mononucleotidelor determinâ în mare parte proprietâtile farmacocine-tice si farmacodinamice, eficacitatea si tolerabilitatea metforminei la pacientii cu diabet zaharat.
Medicul-endocrinolog trebuie sâ monitorizeze tratamentul cu metforminâ al bolnavilor cu DZ de tip 2 pentru a elucida la timp insuccesul terapeutic sau controlul neadecvat al evolutiei diabetului si sâ prevadâ posibilele implicatii farmacogenetice la fiecare pacient individual.
Bibliografie
1. Al-Eitan L.N. et al. Metformin Pharmacogenetics: Effects of SLC22A1, SLC22A2, and SLC22A3 Polymorphisms on Glycemic Control and HbAlc Levels. In: J. Pers. Med., 2019, nr. 9(1), pii: E17.
2. Becke M.L., Ewan R. Pearson E.R., Tkac I. Pharmacogenetics of Oral Antidiabetic Drugs. In: Int. J. Endocrinol., 2013; nr. 2013: 686315.
3. Daniels M.A. et al. Pharmacogenomics in type 2 diabetes: oral antidiabetic drugs. In: Pharmacogenomics J., 2016, nr. 16(5), pp. 399-410.
4. Dawed A.D., Zhou K., Pearson E.R. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: influence on response to oral hypoglycemic agents. In: Pharmacogenomics Pers. Med., 2016; nr. 9, pp. 17-29.
5. Florez J.C. The pharmacogenetics of metformin. Dia-betologia, 2017, nr. 60(9), pp. 1648-1655.
6. Florez J.C. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: precision medicine or discovery tool? In: Diabetologia, 2017, nr. 60(5), pp. 800-807.
7. Heo C.U., Choi C.I. Current Progress in Pharmacogenetics of Second-Line Antidiabetic Medications: Towards Precision Medicine for Type 2 Diabetes. In: J. Clin. Med., 2019, nr. 8(3), pii: E393.
8. Kleinberger J.W., Pollin T.I. Personalized medicine in diabetes mellitus: current opportunities and future prospects. In: Ann. NY Acad. Sci., 2015, nr. 1346(1), pp. 45-56.
9. Pawlyk A.C. et al. Metformin Pharmacogenomics: Current Status and Future Directions. In: Diabetes, 2014, nr. 63(8), pp. 2590-2599.
10. Semiz S., Dujic T., Causevic A. Pharmacogenetics and personalized treatment of type 2 diabetes. In: Bio-chem. Med. (Zagreb), 2013, nr. 23(2), pp. 154-171.
11. Singh S., Usman K., Banerjee M. Pharmacogenetic studies update in type 2 diabetes mellitus. In: World J. Diabetes, 2016, nr. 10;7(15), pp. 302-315.
12. Todd J.N., Florez J. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. In: Pharmacogenomics, 2014, nr. 15(4), pp. 529-539.
13. Аметов А.С.и др. Фармакогенетика и управление сахарным диабетом 2-го типа. В: Аметов В.С. Сахарный диабет 2-го типа: проблемы и решения, т. 8. 3-е издание, переработанное и дополненное. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017, с. 39-61. ISBN 978-59704-4454-2.
14. Баранов В.Л. и др. Клиническое значение полиморфизма rs622342 гена slc22a1 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при терапии метформином.
В: Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова,
2015, № 7(1), с. 22-27.
15. Евтеев В. А., Казаков Р.Е., Муслимова О.А., Демчен-кова ЕЮ. Фармакогенетика основных представителей транспортеров органических катионов. B: Безопасность и риск фармакотерапии, 2018; № 6(2), с. 78-85.
16. Кононенко И.В.и др. Фармакогенетика сахаросни-жающих препаратов. В: Сахарный диабет, 2015, № 18(4), с. 28-34.
17. Сорокина Ю.А. и др. Персонифицированное применение метформина с позиции фармакогенетики (обзор). В: Экспериментальная и клиническая фармакология, 2015, № 78(9), с. 30-44.
18. Сорокина Ю.А. Фармакогенетические аспекты эффективности метформина при сахарном диабете 2 типа. Дисс. уч. ст. канд. биол. наук, Томск,
2016. 130 с.
Nicolae Bacinschi, profesor universitär, Catedra de farmacologie si farmacologie clinicä, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373-22-205-414, +373-79-104-662, e-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
CZU: 616-003.826:613.81
SINDROMUL MADELUNG: REVISTA LITERATURII SI PREZENTARE DE CAZ
Elina BERLIBA1, Eugen TCACIUC1, Kalina BUGOR2, Maria COJUHARI2, Olga STEFANET1, Liudmila
TOFAN-SCUTARU1,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2IMSP Spitalul Clinic Republican Timofei Mosneaga
Rezumat
Lipomatoza simetricä multiplä benignä (LSM) sau boala Madelung (Sindromul Launois-Bensaude) este o tulburare proliferativä, relativ rarä, a tesutului adipos ce se caracterizea-zä prin depuneri adipoase simetrice, predominant la nivelul gatului, zona umärului, partea superioarä a trunchiului si pe brate. Boala de obicei debuteazä mai frecvent la bärbati de varstä medie, desi au fost descrise cateva cazuri si la copii. S-a constatat o asociere stransä a bolii cu consumul abuziv de alcool. Depozitele adipoase ajung la dimensiuni gigante, producand disconfort estetic, iar in cazurile avansate conduc la diferite complicatii ca disfagie, dispnee, disfonie, uneori si la sindroame de compresiune pe trahee sau pe vena cavä superioarä. Diagnosticul se stabileste dupä tabloul clinic, iar in cazul distributiei profunde a maselor lipomatoase, este recomandatä tomografia computerizatä sau rezonanta mag-
