CC BY
7în sânge si la metodele cele mai eficiente pentru a obtine acest lucru.
Astfel, este necesarâ o educatie suplimentarâ a persoanelor cu diabet zaharat, dar si a persona-lului medical: medici de familie, asistente medicale, având în vedere lipsa medicilor-specialisti în unele regiuni. Continuarea implementârii PEN1, PEN2, a instruirii personalului medical din raioane, pentru a putea preveni aparitia complicatiilor, ar îmbunâtâti calitatea vietii pacientilor si ar reduce costurile pe termen lung.
Concluzii
Controlul glicemic precar, observat la 75% din pacientii cercetati, indicâ asupra unor probleme existente, asa ca educatia insuficientâ a bolnavilor, cunostinte insuficiente ale medicilor-practicieni sau inertia clinicâ, ce tine de momentele de intensificare sau de escaladare a tratamentului hipoglicemiant, precum si lipsa grupelor noi de preparate care pose-dâ un sir de beneficii, în special cardiovasculare.
Medicamentele de electie utilizate în tratamen-tul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 din Republica Moldova râmân a fi metformina si preparatele secretagoge, asa ca sulfanilureicele si metiglinidele, acestea fiind compensate în totalitate de câtre com-pania de asigurâri, în schimb grupul inhibitorilor DPP4 este utilizat într-o mâsurâ foarte mica, din cauza pretului mare.
Implementarea protocoalelor clinice standardizate pentru medicii de familie (PEN1 si PEN2) a demonstrat o ameliorare în ceea ce priveste utilizarea rationalâ a remediilor antidiabetice noninsulinice.
Bibliografie
1. Davies Melanie J., David A. D'Alessio, Judith Fradkin, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). In: Diabetes Care, 2018.
2. Derosa G., Limas C.P., Macías P.C., et al. Dietary and nutraceutical approach to type 2 diabetes. In: Arch. Med. Sci., 2014, nr. 10, pp. 336-344.
3. Harea D., Alexa Z., Vîrtosu A., Seremet A. Evaluarea tratamentului persoanelor cu diabet zaharat tip 2 în etapa internârii în stationar. In: Sanatate Publica, Economie si Management în Medicina, 2018, nr. 1-2 (75-76), pp. 49-53.
4. Kasznicki J., Drzewoski J. Heart failure in the diabetic population - pathophysiology, diagnosis and management. In: Arch. Med. Sci., 2014, nr. 10, pp. 546-556.
5. Khunti K., Davies M.J. Clinical inertia to insulin initiation and intensification in the UK: A focused literature review. In: Primary Care Diabetes, 2017, nr. 11, pp. 3-12.
6. Khunti S., Davies M.J., Khunti K. Clinical inertia in the management of type 2 diabetes mellitus: a focused literature review. In: The British Journal of Diabetes, nr. 2(15), pp. 65-69.
7. Knowler William C., Elizabeth Barrett-Connor, Sarah E. Fowler, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. In: N. Engl. J. Med., 2002, nr. 346, pp. 393-403.
8. Lee Y.H., Lee B.W., Chun S.W., et al. Predictive characteristics of patients achieving glycemic control with insulin after sulphonyl urea failure. In: Int. J. Clin. Pract., 2011, nr. 65, pp. 1076-1084.
9. Morgan C.L., Poole C.D., Evans M., et al. What next after metformin? A retrospective evaluation of the outcome of second-line, glucose-lowering therapies in people with type 2 diabetes. In: J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012, nr. 97, pp. 4605-4612.
10. Salber Gregory J., Yu-Bo Wang, John T. Lynch, et al. Metformin Use in Practice: Compliance with Guidelines for Patients with Diabetes and Preserved Renal Function. In: Clin. Diabetes, 2017, nr. 35(3), pp. 154161.
11. Silvio E.I, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. In: Diabetes Care, 2015, nr. 38, pp. 140-149.
12. Sola Daniele, Luca Rossi, et al. Sulfonylureas and their use in clinical practice. In: Arch. Med. Sci., 2015, nr. 11(4), pp. 840-848.
13. ADA Standards of medical care in diabetes - 2018. In: Diabetes Care, 2018, nr. 41 (suppl. 1), pp. 73-85
14. IDF Diabetes Atlas. Eight edition. 2017. www.diabete-satlas.org
15. Protocolul Clinic National Diabetulzaharatnecompli-cat. 2017, pp. 26, 39-52.
Valentina Casian,
IP USMF Nicolae Testemitanu,
tel.: 069766980,
e-mail: condruvalentina@yahoo.com
CZU: 616.36-003.826:616.379-008.64
NOI PERSPECTIVE ASUPRA STEATOHEPATITEINEALCOOLICE ASOCIATE DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 2
Nadejda CAZAC1, Zinaida ALEXA1,2,
'IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu, 2IMSP Spitalul Clinic Republican Timofei Mosneaga
Rezumat
Prevalenta steatohepatitei nealcoolice si a diabetului zaharat de tip 2 (DZ2) capata o amploare tot mai mare in conditiile majorarii numarului persoanelor cu obezitate si sindrom metabolic la nivel global. Acest fapt impune necesitatea stringenta de screening si diagnostic timpuriu, cu abordare
si management adecvat al acestor persoane. Au fost evaluate ultimeleghiduri si articole de specialitate ce reflecta abordarea pacientilor cu steatohepatita nealcoolica si DZ2. Necesitatea screeningului si a diagnosticului timpuriu al ficatului gras nealcoolic la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 este impusa de riscul dublu sau chiar triplu de progresare spre carcinom hepatocelular, de dezvoltare a formelor mai severe de steatoza hepatica, de progresare mai rapida a complicatiilor macro- si microvasculare ale diabetului zaharat, precum si de riscul cardiovascular majorat semnificativ, acesta fiind principala cauza de morbiditate si mortalitate. Asadar, pacientii cu prediabet sau cu DZ2 necesita o abordare complexa: pe de o parte - a patologiei hepatice, iar pe de alta parte - a fac-torilor de risc cardiovascular. Controlul patologiei hepatice include interventia asupra stilului de viata si tratamentul farmacologic, ambele avand drept scop scaderea ponderala si ameliorarea histologiei hepatice pe termen lung.
Cuvinte-cheie: steatohepatita nealcoolica, scadereponderala, pioglitazona
Summary
New perspectives on nonalcoholic steatohepatitis associated with type 2 diabetes mellitus
The prevalence of nonalcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes mellitus is facing a continuous rise due to a globally increasing number of people with obesity and metabolic syndrome. This fact imposes the need for early screening and diagnosis of these patients, ensuring an appropriate approach and management. We reviewed the latest guidelines and research articles reflecting management of patients with nonalcoholic steatohepatitis and type 2 diabetes mellitus. Indeed, the need for screening and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus is imposed by the 2-3-fold increased risk of progression to hepatocellular carcinoma, by development of more severe forms of hepatic steatosis, by unfavorable progression of diabetic complications as well as by the significantly increased cardiovascular risk - being the main cause of morbidity and mortality in these patients. Patients with prediabetes or type 2 diabetes mellitus require a multidisciplinary approach, of the liver disease on one hand, and of the cardiovascular risk factors on the other hand. Management of hepatic disease includes lifestyle intervention and pharmacological or surgical treatment, having the primary therapeutic goal of weight loss and improvement of long-term liver histology.
Keywords: nonalcoholic steatohepatitis, weight loss, piogli-tazone
Резюме
Новый взгляд на неалкогольный стеатогепатит, ассоциированный с сахарным диабетом 2 типа
Распространенность неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2-го типа растет в контексте увеличения числа людей с ожирением и метаболическим синдромом во всем мире. Это налагает необходимость раннего скрининга и ранней диагностики с соответ-
ствующим подходом и терапией. Были изучены последние руководства и специализированные статьи, отражающие подход к пациентам с неалкогольным стеатогепатитом и диабетом 2 типа. Необходимость скрининга и ранней диагностики неалкогольной жировой дистрофии печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа обусловлена двукратным или даже трёхкратным риском прогрессированиягепатоцеллюлярной карциномы, развития более тяжелых форм стеатоза печени, более быстрым прогрессированием макро- и микрососудистых осложнений диабета, а также значительно увеличенным сердечно-сосудистым риском, который является основной причиной заболеваемости и смертности этих пациентов. Пациентам с преддиа-бетом или диабетом 2-го типа требуется комплексный подход: диагностика заболеваний печени, с одной стороны, и определение сердечно-сосудистых факторов риска - с другой. Контроль патологии печени предусматривает вмешательство в образ жизни и фармакологическое лечение, которые вместе преследуют цель снижения веса и улучшения долгосрочной гистологии печени.
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, похудение, пиоглитазон
Introducere
Prevalenta steatohepatitei nealcoolice (SHNA) si a diabetului zaharat de tip 2 (DZ2) capátá o amploare tot mai mare În conditiile majorárii numárului per-soanelor cu obezitate si sindrom metabolic la nivel global. Comparativ cu prevalenta globalá de 24-25% a ficatului gras nealcoolic (FGNA) În populatia ge-neralá, prevalenta acestei patologii la persoanele cu DZ2 este dublá sau chiar triplá, atingând cifre de pâná la 70%, aceastá prevalentá semnificativá fiind determinatá de râspândirea În proportii mari a diabetului zaharat, a obezitátii si a sindromului metabolic [1, 2, 11]. Prevalenta steatohepatitei nealcoolice la diabetici este de 17-22%, iar comparativ cu populatia generalá, acestia au o prevalentá net mai mare de fibrozá avansatá, Întâ^^ la circa 7,1% pacienti [2, 11, 16]. Mai mult decât atât, studiile aratá cá insulinorezistenta - factor esential În patogenia steatohepatitei nealcoolice - este un factor de risc independent de fibrozá avansatá [11].
Din pácate, atât pacientii, cât si clinicienii nu sunt constienti de faptul cá steatohepatita nealco-olicá este o afectiune serioasá, dar reversibilá, care necesitá diagnostic timpuriu si management prompt atât nemedicamentos, cât si medicamentos [2]. Totodatá, deseori pentru diagnosticul ficatului gras nealcoolic se utilizeazá teste cu sensibilitate joasá, ca ultrasonografia hepaticá sau dozarea enzimelor hepatice. Ínsá un studiu al pacientilor cu diabet zaharat a arátat cá enzimele hepatice reprezintá markeri slabi ai FGNA, astfel cá printre pacientii cu
DZ2 cu valorile transaminazelor în limitele normei, prevalenta FGNA a fost de 50% la utilizarea spec-troscopiei prin rezonantä magneticé protonicä, iar 56% din acestia au avut confirmare histologicä de steatohepatitä nealcoolicä [2]. Intr-adevär, pacientii cu DZ2 si insulinorezistentä au risc înalt de patologie hepaticä mai severä chiar si în cazul nivelelor normale de alaninaminotransferazä sericä [13].
Este de mentionat faptul cä la utilizarea ultra-sonografiei hepatice, infiltrarea adipoasä hepaticä trebuie sä fie de ordinul a 20-30%, pentru ca aceastä metodä sä permitä diagnosticul steatozei hepatice, pe când la folosirea rezonantei magnetice diagnos-ticul poate fi stabilit la prezenta infilträrii adipoase mai mari de 5% [12]. Din päcate, statistica aratä cä diagnosticul de confirmare - biopsia hepaticä - se efectueazä rar chiar si la pacientii cu risc înalt de SHNA [2].
Necesitatea screeningului si a diagnosticului timpuriu al FGNA la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 este impusä de riscul de 2-3 ori mai mare de progresare spre carcinom hepatocelular, de dezvoltare a formelor mai severe de steatozä hepaticä, precum si de progresarea mai rapidä a complicatiilor macro-si microvasculare ale diabetului zaharat, în special a retinopatiei si nefropatiei diabetice - fenomen datorat insulinorezistentei, ce induce hiperglice-mie, hiperinsulinemie si un control glicemic precar, precum si de riscul cardiovascular semnificativ majorat, acesta fiind principala cauzä de morbiditate si mortalitate [2, 13, 16]. Totodatä, acesti pacienti au un profil metabolic mai alterat decât cei färä diabet, caracterizat prin dislipidemie aterogenä, provocatä de hipertrigliceridemie, scäderea colesterolului HDL si prezenta particulelor mici si dense de colesterol
LDL [2].
Este important de mentionat cä FGNA, la rân-dul säu, este un factor de risc independent major pentru DZ2 primar depistat [12]. Aceastä relatie bidirectionalä puternicä între ficatul gras nealcoolic si diabetul zaharat de tip 2 a fost reflectatä în Ghidul de practicó clinicà pentru managementul ficatului gras nealcoolic. Conform ghidului, la pacientii cu FGNA se recomandä screeningul obligatoriu al diabetului zaharat, iar si la bolnavii cu DZ2 ar trebui cäutatä prezenta ficatului gras nealcoolic, independent de nivelul seric al enzimelor hepatice [4]. Este de aseme-nea necesarä evaluarea atentä a tuturor componen-telor sindromului metabolic la acesti pacienti.
Discutii
Patogenia steatohepatitei nealcoolice si DZ de tip 2 întruneste verigi patogenetice comune, ca insulinorezistenta si procesul inflamator. Astfel,
dezvoltarea SHNA se realizeazá în douá etape. Prima etapá constá în transformarea steatozicá a ficatului ca rezultat al rezistentei periferice la insu-liná, cu majorarea transportului de acizi grasi liberi (AGL) din tesutul adipos spre ficat. În a doua etapá, stresul oxidativ si citokinele proinflamatorii duc la exacerbarea insulinorezistentei, la peroxidarea lipidicá, disfunctia organitelor hepatocelulare, de unde rezultá inflamatie, degenerare hepatocelulará, fibrozá [7, 11].
O combinatie de factori, atât genetici, cât si dobânditi, duce la cresterea lipolizei cu livrarea aci-zilor grasi spre ficat, insulinorezistentá, ce provoacá hiperinsulinemie si se asociazá cu sindromul metabolic. Printre mecanismele insulinorezistentei se numárá stimularea cronicá a kinazei IK beta, care ac-tiveazá factorul nuclear NF-kb, factor de transcriptie implicat în producerea citokinelor proinflamatorii. Aceasta duce la schimbári în fosforilarea substra-tului receptorului pentru insuliná (IRS-1), astfel în-trerupând semnalizarea intracelulará provocatá de legarea insulinei cu receptorul sáu. Kinaza IK beta e activatá prin douá mecanisme: stresul oxidativ hepatic provocat de oxidarea majoratá mitocondri-alá a acizilor grasi ca rezultat al factorilor genetici si de mediu, precum dietele grase, consumarea lipopolizaharidelor, etanolului, drogurilor; citokinele inflamatorii, în special TNF alfa. În asa fel se formeazá un cerc vicios. Totodatá, TNF alfa are capacitate inde-pendentá de a stimula fosforilarea IRS-1. În plus, AGL în exces si lipidele bioactive intermediare, rezultate din oxidarea acestora - diacilglicerolul si ceramidele în exces, activeazá proteinkinaza C, care la rândul sáu fosforileazá IRS-2, cu efectele mentionate mai sus [6, 7, 11].
Din cauza insulinorezistentei, efectele lipogeni-ce sunt modulate si are loc degradarea trigliceridelor în acizi grasi liberi, eliberati în circulatia sangviná [1, 11]. Cantitatea lor exageratá este dáunátoare pentru ficat. Sinteza ceramidelor de novo duce la apoptozá, perpetueazá rezistenta la insuliná, induce peroxidarea lipidicá [11]. În mod normal, ficatul e pregátit pentru toxicitatea indusá de acizii grasi liberi prin mai multe mecanisme celulare: esterificare si formare de trigliceride depozitate ca picáturi lipidice sau împachetate cu apolipoproteine si secretate în ser sub formá de VLDL, beta-oxidare în mitocondrii pentru producerea ATP sau a corpilor cetonici [6, 11]. Totusi, în conditii de hiperinsulinemie vor avea loc urmátoarele procese: cresterea asteptatá a este-rificárii acizilor grasi liberi si formárii trigliceridelor, de asemenea cresterea glicolizei si a sintezei acizilor grasi liberi, inhibarea oxidárii si reducerea eliberárii trigliceridelor sub formá de VLDL [7, 11].
Este de mentionat cä trigliceridele nu sunt toxi-ce pentru ficat, dar alte lipide intermediare bioactive, ca diacilglicerolul si ceramidele, pot provoca lipoto-xicitate [6]. În cazul în care influxul lipidic si sinteza depäsesc capacitatea ficatului de metabolizare si export, lipidele în exces se acumuleazä în picäturi lipidice, creând ficatul steatozic, care este deosebit de susceptibil sä devinä rezistent la insulinä [1]. Ste-atoza hepaticä de asemenea duce la vulnerabilitatea crescutä a hepatocitelor la agresiuni externe, iar aceasta creeazä apoptozä hepatocitarä [11].
Insulinorezistenta perifericä favorizeazä intra-rea în mitocondrii a acizilor grasi liberi ajunsi în ficat din cauza inhibärii oxidärii. Concentratia masivä de AGL si acil-CoA provoacä activarea receptorului activat peroxisom-proliferator alfa (PPARa), care are un rol crucial în sesizarea excesului de AGL si activarea programului genetic de mläturare a acestora. Astfel, PPARa activeazä sinteza enzimelor responsabile de oxidare, majorând nivelul de peroxizi cu formarea radicalilor liberi. Acest proces are loc într-un mediu bogat în lipide, ceea ce provoacä stresul oxidativ si peroxidarea lipidicä, cu afectarea membranelor plasmatice, organitelor intracelulare, ADN-ului mito-condrial si a proteinelor legate de lantul respirator. Disfunctia mitocondrialä se manifestä prin decupla-rea mitocondrialä si scurgerea protonicä märitä de-a lungul lantului de transport al electronilor, ceea ce scade eficienta de cuplare [13]. Alterarea transferului de electroni în lantul respirator genereazä si mai multi radicali liberi si faciliteazä apoptoza si necroza hepatocelularä [11].
Citokinele proinflamatorii, îndeosebi TNF alfa, participä în a doua etapä a patogeniei steatohe-patitei nealcoolice. Sinteza crescutä de TNF alfa de cätre hepatocite si celulele Kupffer poate fi provo-catä de stresul oxidativ sau de endotoxemia din supracresterea bacteriilor intestinale (care duc la stres oxidativ prin supraproductia de etanol endogen si eliberarea lipopolizaharidelor - ambele stimu-lând citokinele proinflamatorii). TNF alfa are multiple efecte, printre care: induce rezistenta la insulinä, cu cresterea concentratiei de AGL; decupleazä respiratia mitocondrialä, stimulând formarea radicalilor de oxigen; induce apoptoza si necroza hepatocelularä [11]. Celulele Kupffer secretä atât TNF alfa, cât si in-terleukinä-6 (IL-6), activând astfel celulele stelate, cu producerea de colagen ce sustine fibroza hepaticä [6, 14]. Mai mult decât atât, AGL însisi recruteazä si activeazä macrofagele M1 (proinflamatorii) în tesutul adipos, cu secretia ulterioarä a citokinelor proinflamatorii [6].
Astfel, în contextul diabetului zaharat, insulinorezistenta va fi deja prezentä, iar obezitatea va provo-
ca inflamatie la nivelul tesutului adipos, iar impreuná aceste verigi vor forma cercul vicios de perpetuare a cresterii producerii de AGL si depozitárii acestora in hepatocite, initial cu formarea a steatozei hepatice, iar ulterior, la asocierea inflamatiei - cu instalarea steatohepatitei nealcoolice.
ín acest context, la persoanele cu prediabet sau cu diabet zaharat de tip 2 se impune necesitatea screeningului ficatului gras nealcoolic. Un studiu a propus varsta de screening de 59 de ani, bazatá pe varsta medie de incidentá a DZ2 in Marea Britanie [12]. Bril si Kusi propun screeningul initial prin evalu-area transaminazelor hepatice [2]. ín cazul valorilor anormale, pacientului i se evalueazá fibroza hepa-ticá prin elastografie tranzitorie, elastografie prin rezonantá magneticá sau prin panele de biomarkeri ai fibrozei. ín cazul in care enzimele hepatice sunt in limitele normei, se evalueazá fibroza hepaticá doar la pacientii din categoria de risc inalt, si anume la cei cu istoric de diabet zaharat mai mare de 10 ani, cu evidentá de steatozá, cu o hemoglobiná glicozi-latá >8,5%, cu nivelul trigliceridelor h6,47 mmol/l si, posibil, la cei cu testare geneticá pozitivá pentru genele PNPLA3 si TM6SF2 [2, 4]. Dupá evaluarea fibrozei, pacientii cu risc scázut de fibrozá ar urma sá fie monitorizati periodic in dinamicá, cei cu risc intermediar ar necesita biopsia hepaticá pentru confirmarea sau infirmarea SHNA, iar pacientii cu risc inalt, precum si cei cu confirmare histologicá, ar beneficia de tratament medicamentos cu pioglita-zoná si modificarea stilului de viatá [2].
Tintele terapiei SHNA vizeazá reducerea activitátii bolii, intarzierea progresárii fibrozei, ame-liorarea histologiei hepatice, reducerea mortalitátii legate de boala respectivá, precum si inláturarea factorilor de risc cardiovascular [2, 4].
Astfel, pacientii cu prediabet sau DZ2 necesitá nu doar tratamentul SHNA, ci si o abordare comple-xá: pe de o parte - a patologiei hepatice, iar pe de altá parte - a factorilor de risc cardiovascular. Ultima ar include controlul glicemic, tensional, precum si al dislipidemiei aterogene. Controlul hiperglicemiei se realizeazá prin tratamentul antidiabetic, care poate avea beneficii la pacientii cu steatohepatitá neal-coolicá si hiperglicemii necontrolate. Studiile aratá reducerea steatozei dupá tratament cu insuliná si ameliorarea enzimelor hepatice dupá terapia cu in-hibitorii SGLT2 [2]. Controlul glicemic mai strict este impus de tendinta de progresare a nefropatiei si a retinopatiei la acesti pacienti. ín controlul tensiunii arteriale, blocantii receptorilor angiotensinici sau in-hibitorii enzimei de conversie a angiotensinogenului pot juca un rol in ameliorarea semnalizárii insulinice si in prevenirea fibrozei hepatice.
Controlul dislipidemiei aterogene este esential la aceastá categorie de pacienti. Din pácate msá, În practica clinicá, pacientii cu steatohepatitá nealcooli-cá sunt refuzati de statine din cauza fricii de hepato-toxicitate la cei cu transaminaze deja majorate, astfel, un studiu a arátat cá doar 42,6% din pacientii cu ficat gras nealcoolic primesc tratament adecvat cu statine, În ciuda riscului cardiovascular crescut. Statinele sunt sigure la acesti pacienti, contribuind chiar la scáderea nivelului seric al enzimelor hepatice si la reducerea steatozei si ameliorarea histologiei hepatice, iar de-oarece acesti pacienti au trigliceride majorate, ei pot beneficia de asocierea fenofibratilor la statine. Mai mult decât atât, administrarea statinelor În SHNA este asociatá cu o mortalitate redusá [14].
Controlul patologiei hepatice include schimba-rea stilului de viatá si tratament farmacologic, ambe-le având drept scop terapeutic scáderea ponderalá. btr-adevár, dieta hipercaloricá cu exces de lipide saturate, carbohidrati simpli, báuturi Îndulcitoare, precum si aportul crescut de fructozá - toate sunt asociate cu adaos ponderal, eventual obezitate si risc crescut de ficat gras nealcoolic [4]. În acest sens, scáderea ponderalá are multiple avantaje, printre care reducerea bolii hepatice, hiperglicemiei, cifre-lor tensiunii arteriale si a dislipidemiei aterogene. Din pácate msá, scáderea ponderalá este extrem de dificil de realizat În practicá, iar mentinerea ei de duratá reprezintá o provocare atât pentru pacienti, cât si pentru clinicieni, motiv pentru care rezolutia steatohepatitei nealcoolice este obtinutá foarte rar În acest caz. De asemenea, efectele pe termen lung ale scáderii ponderale asupra histologiei hepatice sunt mcá putin cunoscute, fiind necesare studii adáugátoare [2].
Totusi, studiile existente aratá cá o scádere pon-deralá de cel putin 7% din masa initialá a ameliorat activitatea histologicá hepaticá, dar acest procentaj a fost obtinut de mai putin de 50% din pacienti [13]. În acest sens s-a observat cá pentru reversia SHNA si ameliorarea activitátii histologice, este necesará o reducere de minim 8-10% din masa initialá, iar o reducere >10% poate duce chiar la regresia semni-ficativá a fibrozei hepatice [4, 13, 15].
Scáderea ponderalá poate fi obtinutá prin mai multe metode. Prin dietá, exercitii fizice si un stil de viatá sánátos, de obicei, se obtine o scádere de 5-8% din greutatea initialá [5]. În acest sens, dieta mediteraneaná este o optiune nefarmacolo-gicá eficientá pentru pacientii cu DZ2, obezitate si SHNA, fiind atât izocaloricá, datoritá efectului sáu antiinflamator si metabolic, cât si hipocaloricá. De-ficitul caloric este bine sá constituie 500-700 kcal/ zi, obtinut prin orice dietá - fie cu continut scázut
de lipide, fie cu continut redus de carbohidrati, fie dieta mediteraneaná [7, 15].
Scáderea ponderalá rapidá si perioadele lungi de foame trebuie evitate, deoarece cresc fluxul AGL spre ficat [11]. Antrenamentul de fortá si exercitiul aerobic care induce scáderea ponderalá este la fel de eficient În reducerea continutului hepatic de trigliceride. Exercitiul fizic este benefic nu doar pentru sistemul cardiovascular, ci si pentru ficat, majorând sensibilitatea perifericá la insuliná, scázând lipogeneza de novo, reducând grásimea visceralá, cu scáderea aportului lipidic spre ficat, cresterea clearance-ului particulelor de colesterol VLDL si micsorarea depozitelor lipidice [15]. Tratamentul farmacologic al obezitátii poate induce o scádere ponderalá cu 8-10%, msá de regulá are o serie de dezavantaje, printre care perioada mdelungatá de tratament, ráspuns foarte variabil, pacienti fárá compliantá, prezenta frecventá a reactiilor adverse, ce impun necesitatea de titrare, modificare sau chiar anulare a preparatelor, precum si costul majorat al acestor clase de medicamente [5]. O altá optiune ar fi operatiile bariatrice, care În diverse studii clinice au raportat scáderi ponderale cu 10-30% si mai mult, cu impact pozitiv asupra histologiei hepatice si reduce-rea steatozei În peste 90% cazuri, a steatohepatitei - În circa 80% cazuri, iar a fibrozei hepatice - În 65% cazuri [8, 10, 15].
Tratamentele farmacologice ale steatohepatitei nealcoolice tintesc diferite aspecte ale acumulárii lipidice si ale cáilor de lezare hepaticá. Se studiazá preparate ce au drept tintá metabolis-mul si stresul oxidativ, inflamatia hepatocelulará, apoptoza, fibroza hepaticá, tractul gastrointestinal, obezitatea [1]. Tratamentul ideal ar asigura În scurt timp reducerea inflamatiei hepatice si a fibrozei, a insulinosensibilitátii si alterárilor metabolice, iar pe termen lung - micsorarea riscului cardiovascular si a evolutiei afectiunii hepatice [1]. fasá, conform Ghidului de practicá clinicá pentru managementul ficatului gras nealcoolic (2016), niciun preparat far-maceutic nu este În prezent aprobat În tratamentul SHNA de agentiile reglatorii, de aceea orice utilizare a acestora râmâne la discretia clinicianului [4]. Totusi, ghidul mentioneazá cá anumite categorii de pacienti ar putea beneficia de tratament medicamentos: pacientii cu patologie progresivá, cu SHNA timpurie si risc Înalt de progresare a fibrozei si cei cu steatohepatitá activá [4].
Printre preparatele antidiabetice studiate la pacientii cu SHNA se numárá metformina, tiazo-lidindionele, agonistii receptorilor GLP1, inhibi-torii SGLT2. Studiile aratá cá metformina reduce insulinorezistenta hepaticá si cea perifericá si scade
producerea endogená de glucozá, msá aceasta nu micsoreazá continutul de lipide sau markerii infla-matori, astfel neavând efecte histologice hepatospe-cifice. De aceea, ghidul EASL-EASD nu recomandá utilizarea metforminei În tratamentul steatohepatitei nealcoolice la persoanele adulte [3, 4, 13].
Actualmente, din preparatele enumerate, bine studiatá este pioglitazona - tiazolidindioná ce actioneazá ca agonist al receptorului activat peroxisom-proliferator gamma, receptor nuclear cu rol principal În reglarea metabolismului lipidic si a sensibilitátii insulinice, preparatul având efecte pozitive atât asupra metabolismului glucidic, cât si asupra histologiei hepatice la pacientii cu SHNA cu DZ2, precum si nondiabetici [14]. Astfel, pioglitazona În studii a dus la ameliorarea tuturor parametrilor histologici hepatici, cu exceptia fibrozei [4]. Studiile sugereazá cá, desi unul dintre efectele adverse ale preparatului ar fi adaosul ponderal, acesta este de or-dinul a 2-3 kg, care se mentine pe termen Îndelungat (2-4 ani) [2]. Astfel, la moment ghidurile american si european de management al ficatului gras nealcoolic stipuleazá cá doar pioglitazona poate fi utilizatá la anumiti pacienti cu diagnostic de SHNA histologic confirmat, În special la suprapunerea DZ2, În care acest preparat are utilizare mregistratá [3, 4]. Celelalte clase de antidiabetice necesitá studii suplimentare, pentru a putea fi introduse În recomandárile de practicá clinicá.
Concluzii
Steatohepatita nealcoolicá reprezintá o povará atât pentru pacient, cât si pentru societate. Acest fapt impune necesitatea screeningului si a diagnosticului timpuriu, În special la pacientii cu diabet zaharat de tip 2, care intrá În categoria persoanelor cu risc Înalt [9]. Odatá stabilitá, patologia necesitá o vigilentá sporitá din partea clinicianului, cu interventie timpurie, agresivá, atât nefarmacologicá, cât si far-macologicá, scopul primar fiind obtinerea scáderii ponderale.
Din preparatele farmacologice studiate la moment, doar pioglitazona poate modifica evolutia naturalá a bolii, de aceea asocierea timpurie a acestui preparat dupá administrarea metforminei la pacientii cu diabet si steatohepatitá nealcoolicá ar putea influenta benefic, pe termen lung, atât asupra metabolismului glucidic, cât si asupra patologiei hepatice [4].
Bibliografie
1. Albhaisi S., Sanyal A. Recent advances in understanding and managing non-alcoholic fatty liver disease. In: F1000Res., 2018, nr. 7, p. 720.
2. Bril F., Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients with Type 2 Diabetes: A Call to Action. In: Diabetes Care, 2017, nr. 40(3), pp. 419-430.
3. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. In: Hepatology, 2018, nr. 67(1), pp. 328-357.
4. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. In: Diabetologia, 2016, nr. 59(6), pp. 1121-1140.
5. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett E.M., et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity. In: Endocr. Pract., 2016, nr. 22, suppl. 3, pp. 1-203.
6. Hu M., Phan F., Bourron O., et al. Steatosis and NASH in type 2 diabetes. In: Biochimie, 2017, nr. 143, pp. 37-41.
7. Kitade H., Chen G., Ni Y., Ota T. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Insulin Resistance: New Insights and Potential New Treatments. In: Nutrients, 2017, nr. 9(4), p. 387.
8. Lassailly G., Caiazzo R., Buob D., et al. Bariatric Surgery Reduces Features of Non-alcoholic Steatohepatitis in Morbidly Obese Patients. In: Gastroenterology, 2015, nr. 149(2), pp. 379-388.
9. Lomonaco R., Bril F., Portillo-Sanchez P., et al. Metabolic Impact of Nonalcoholic Steatohepatitis in Obese Patients with Type 2 Diabetes. In: Diabetes Care, 2016, nr. 39(4), pp. 632-638.
10. Maciejewski M.L., Arterburn D.E., Van Scoyoc L., et al. Bariatric Surgery and Long-term Durability of Weight Loss. In: JAMA Surg., 2016, nr. 151(11), pp. 1046-1055.
11. Medina J., Fernandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Approach to the Pathogenesis and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. In: Diabetes Care, 2004, nr. 27(8), pp. 2057-2066.
12. Roden M. The liver in focus. In: Diabetologia,2016, nr. 59(6), pp. 1095-1097.
13. Tilg H., Moschen A.R., Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. In: Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2017, nr. 14(1), pp. 32-42.
14. Townsend S.A., Newsome P.N. Review article: new treatments in non-alcoholic fatty liver disease. In: Aliment Pharmacol. Ther, 2017, nr. 46(5), pp. 494-507.
15. Romero-Gómez M., Zelber-Sagi S., Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. In: J. Hepatol, 2017, nr. 67(4), pp. 829-846.
16. Yki-Järvinen H. Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). In: Diabetologia, 2016, nr. 59(6), pp. 1104-1111.
Nadejda Cazac,
IP USMF Nicolae Testemitanu,
tel.: 079475554,
e-mail: nadyastratan@gmail.com
