CC BY
9HIPERTENSIUNII PORTALE
Eugen TCACIUC,
Clínica medícala nr. 1, USMF Nicolae Testemitanu
Summary
Insights into the treatment of portal hypertension
Portal hypertension is associated with the most severe complications of cirrhosis, including ascites, hepatic encephalopathy, and bleeding from gastro-esophageal varices. In patients with chronic liver disease, portal hypertension is driven by progressive fibrosis and intrahepatic vasoconstriction. Chronic liver lesions caused by infections, toxins, cholestasis, metabolic or autoimmune diseases induce a cascade of inflammatory processes that lead to activation of hepatic stellate cells to hepatic myofibroblasts, the key cells in the process of fibrogenesis. These cells also have contractile properties; they proliferate and are involved in a complex crosstalk with immune cells. When activated, they express receptors which lead to an enhanced response to transforming growth factor-beta, platelet-derived growth factor, angiotensin II, or chemokines. These phenomena together with extracellular matrix proteins and integrins are involved in the modulation of theprofibrotic activity of the myofibroblasts. Interrupting the mechanisms underlying the initiation and perpetuation of portal hypertension in chronic liver diseases is the ideal approach to counteract the complications associated with portal hypertension. If chronic liver injury supporting fibrogenesis and portal hypertension cannot be interrupted, a wide variety of tools are available to modulate and reduce intrahepatic resistance and therewith portal hypertension. Also, some wellestablished drugs, which are used in humans for other indications (for example, statins or angiotensin II type I receptor blockers), are promising if applied early and concomitantly to standard therapy. A better understanding of the process of regression of cirrhotic process could be a key to developing future methods to treat portal hypertension.
Keywords: portal hypertension, liver fibrosis, liver cirrhosis, treatment Резюме
Перспективы в лечении портальной гипертензии
Портальная гипертензия ассоциирована с наиболее тяжелыми осложнениями цирроза печени: асцитом, печеночной энцефалопатией, кровотечениями из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. У пациентов с хроническими заболеваниями печени, портальная гипертензия обусловлена прогрессирующим фиброзом и внутрипеченочной вазоконстрикцией. Хронические поражения печени, вызванные инфекциями, токсинами, холестазом, метаболическими или аутоиммунными заболеваниями, вызывают каскад воспалительных процессов, которые приводят к активации звездчатых клеток печени и миофибробластов печени, которые являются ключевыми клетками в процессе печёночного фиброгенеза. Эти клетки также имеют сократительные свойства; они пролиферируют и участвуют в сложных перекрестных процессах вместе с иммунными клетками. При их активации они действуют на рецепторы, которые приводят к усилению ответа на трансформирующий фактор роста бета, тромбоцитарный фактор роста, ангиотензин II или хемокинов. Эти явления вместе с белками внеклеточного матрикса и интегринов участвуют в модуляции профибротической активности миофибробластов. Прерывание механизмов, лежащих в основе инициации и прогрессировании портальной гипертензии при хронических заболеваниях печени, является идеальным подходом к противодействию осложнений, связанных с портальной гипертензией. Если хроническое повреждение печени, которое приводит к усилению фиброгенеза и прогрессированию портальной гипертензии, не может быть прервана, то в таком случае доступен широкий выбор инструментов для модуляции и снижения внутрипеченочного сопротивления и портальной гипертензии. Кроме того, некоторые препараты, которые используются в лечении других заболеваний (например, статины или блокаторырецепторовЛТ2 ангиотензинаII), являются перспективными при их применении как в начале стандартной терапии, так и одновременно с ней. Лучшее понимание процесса регрессии цирротического процесса может быть ключом к разработке будущих методов лечения портальной гипертензии.
Ключевые слова: портальная гипертензия, фиброз печени, цирроз печени, лечение
Introducere
Cele mai frecvente cau-ze ale sindromului de hiper-tensiune portalä (HTP) sunt bolile cronice ale ficatului în stadiul avansat al maladiei. În marea majoritate a cazurilor, etiologia bolilor este repre-zentatä de hepatite virale, alcool si boli metabolice.
Hepatitele virale si HTP. Se presupune cä, la nivel mondial, 350-400 mi-lioane de oameni suferä de infectie cronicä cu virusul hepatitei B (VHB) si 160 de milioane - de infectia cu virusul hepatitei C (VHC) [1, 2]. Implementarea vaccinärii împotriva VHB, inclusiv în Republica Moldova, a scäzut radical rata hepatitei virale acute cu VHB. Tratamentul antiviral atât cu interferoane, cât si cu analogi nucleozidici/ nucleotidici suprimä sem-nificativ replicarea VHB, dar este putin eficient pentru pacientii cu fibrozä avansatä sau cirozä. În cazul hepatitei cronice cu VHC, tratamentul antiviral cu inhibitori ai pro-teazei HCV, analogi nucleozidici, inhibitori ai NS5A HCV este foarte promitätor, cu rezultate înalte de eradicare si efecte adverse minime [3]. Au fost publicate rezultatele mai multor studii extrem de promitätoare, care aratä cä chiar si la pacientii cu cirozä hepaticä replicarea viralä poate fi mtreruptä la 9 din 10 pacienti, cu efecte secundare neînsemnate si cu o ratä de recurentä sub 3% [4, 5, 6]. A fost demonstrat cä eradi-
es
carea VHC sau supresia VHB previne complicatiile cauzate de HTP, chiar si în cazurile de fibrozá stadiul 3 sau 4 (F3 - F4) [7, 8, 9].
Nu este exclus cá în viitor, odatá cu progresele în terapia antiviralá, cercetárile nu vor mai trebui sá se concentreze asupra HTP cauzate de bolile ficatului de etiologie viralá, cel putin pe termen lung. De exem-plu, calcule bazate pe prevalenta actualá a infectiei cu VHC si prezumtiile bazate pe un tratament optim care va fi efectuat în viitor, permit de a concluziona cá ciroza hepaticá cauzatá de VHC (actualmente fiind o cauzá importantá a HTP), în anul 2030, va scádea în Germania de la aproximativ 35000 la 5500, de la 4500 la 500 în Suedia, de la 35000 la 1000 în Franta si de la 11000 la 2000 în Anglia [10].
Alcoolul si HTP. Consumul de alcool pe cap de locuitor este într-o corelatie puternicá cu prevalenta cirozei hepatice [11, 12]. Este dificil de presupus dacá numárul absolut de pacienti cu boli hepatice alco-olice cronice va creste sau va scádea în urmátoarele decenii. O analizá recentá din Danemarca aratá clar cá márirea impozitului pe báuturi alcoolice, cresterea vârstei minime legale pentru procurarea alcoolului si interzicerea publicitátii sunt másurile cele mai rentabile de combatere a consumului excesiv de alcool [13, 14]. Evident cá introducerea unor astfel de másuri este o problemá economicá si politicá. Actualmente nu existá argumente bazate pe do-vezi precum cá consumul cronic de alcool duce la o crestere a rezistentei intrahepatice.
A fost presupus cá efectele toxice induse de acetaldehidá prin intermediul metabolitilor sái sau în urma procesului inflamator stimuleazá direct sau indirect celulele hepatice stelate. De asemenea, în ultimii ani, o atentie deosebitá este acordatá schim-bárilor microbiotei la pacientii cu abuz de alcool, care, în paralel cu prezenta unei bariere intestinale neetanse, pot servi ca initiatori ai inflamatiei hepatice [15].
În lipsa unor modele de animale ideale pentru studierea bolii hepatice alcoolice este dificil de a Nmbunátáti întelegerea patogenezei hepatopatiei etanolice la om si rolul alcoolului în HTP [16, 17]. Pacientul care este în stare sá se abtiná de la abuzul de alcool are sanse reale de regresie a procesului patologic hepatic si, respectiv, a HTP. Ínsá, la pacientii incapabili sá se abtiná de la abuzul de alcool preve-nirea primará a HTP este foarte dificilá, dacá nu chiar imposibilá.
Steatoza hepaticá nealcoolicá si HTP.
Prevalenta bolii de ficat gras nealcoolic, care este definitá prin afectare cu infiltrare grasá a mai mult de 5% de hepatocite, variazá în Europa de Vest între 10% si 20% [18, 19, 20]. Este considerat cá ficatul gras nealcoolic are un risc de 5% pentru dezvoltarea cirozei în medie într-o perioadá de timp de 8 ani. În Statele Unite ale Americii, un sfert din pacientii cu
ficat gras nealcoolic prezintá semne de HTP cu varice esogastrice, encefalopatie, splenomegalie sau ascitá [21], care ulterior pot face hemoragie varicealá [22]. De rând cu steatoza hepaticá, aproximativ 5-15% din pacienti au modificári inflamatoare (asa-numita steatohepatitá nealcoolicá), care sunt puternic legate de rezistenta la insuliná si diabetul zaharat de tip II. La acesti pacienti, riscul de a dezvolta fibrozá progresivá si cirozá poate creste páná la 40% într-o perioadá de aproape cinci ani, iar în jur de 5% vor dezvolta complicatii bine cunoscute ale stadiului final al hepatopatiei [23-26].
A fost constatat cá, în urmátorii 10-15 ani, o treime din pacientii cu cirozá hepaticá asociatá cu steatohepatitá nealcoolicá pot dezvolta sângerare sau ascitá (sau ambele) [23-26]. Cu toate acestea, la bolnavii cu ficat gras, morbiditatea si mortalitatea sunt mai mult determinate de complicatiile cardio-vasculare si de malignizare, decât de decompensarea hepaticá [27]. Astfel, este foarte important sá se identifice pacientii la care este necesará efectuarea profilaxiei pre-primare sau primare pentru HTP.
Polimorfismul fosfolipazei palatin-like, care contine peptide din domeniul proteinei 3 (PNPLA3), poate fi utilizat ca un marker de fibrogenezá rapid progresivá [28] cu sau fárá prezenta concomitentá a unui proces necroinflamator al ficatului. Întreruperea sau modularea acestui proces reprezintá o abordare cu potential înalt, care ar contracara progresarea HTP si a complicatiilor ei. Pacientii care prezintá obezitate centralá, rezistentá la insuliná [29], semne ecografice de continut majorat de grásime în ficat, scoruri înalte ce caracterizeazá ficatul gras nealcoolic si fibroza (Fibro test, NashTest, SteatoTest, Fibroscan si altele) sau semne histologice de steatozá hepaticá au risc crescut de evolutie al ficatului gras nealcoolic în cirozá hepaticá, cu dezvoltarea si progresarea HTP [30].
Respectarea recomandárilor dietetice, efectuarea activitátilor fizice, de rând cu modificarea modului de viatá, pot scádea scorul de activitate al steatohepatitei nealcoolice în cazul în care pierderea în greutate depáseste 10% [31]. Este de mentionat faptul cá acest lucru poate fi realizat numai la un nu-már limitat de pacienti, în timp ce chirurgia bariatrica este semnificativ mai eficientá în ceea ce priveste pierderea în greutate si ameliorarea evolutiei steato-zei hepatice [32]. Este cert faptul cá tratamentul chirurgical trebuie sá fie efectuat înainte de evoluarea bolii în cirozá hepaticá si aparitia HTP, deoarece în caz contrar interventia chirurgicalá creste mortalitatea postoperatorie de pâná la 20 de ori [33]. În plus, afectarea hepaticá în urma abuzului de alcool este mai pronuntatá dupá o interventie chirurgicalá de by-pass gastric [34].
Mai multe cercetári recente aratá cá chirurgia bariatricá ar modifica considerabil statutul hormoni-lor intestinali si al adipocitokinelor: ele trec din stare
proinflamatoare în stare antiinflamatoare [35, 36]. Aceste modificári au efecte benefice asupra activitátii necroinflamatoare hepatice si chiar ar reduce pofta de mâncare. Astfel, chirurgia bariatricá poate juca un rol important numai în profilaxia pre-primará si foarte timpurie a HTP, deoarece este mult prea peri-culoasá într-o etapá ulterioará. Deci, prevenirea unor hepatopatii si, respectiv, a complicatiilor lor, cum ar fi HTP, poate fi realizatá prin modulare semiinvazivá a adipokinelor si a hormonilor intestinali. Deoarece multi pacienti cu ficat gras nealcoolic prezintá hiper-tensiune arterialá si/sau alte boli cardiovasculare, este necesar de a studia efectele concomitente ale blocárii receptorilor AT, ai angiotensinei II (AT II) sau ale statinelor asupra ficatului, cu scopul de a preveni fibroza hepaticá si complicatiile acesteia. În studii pe modele de animale, atât fibroza hepaticá, cât si HTP s-au redus semnificativ, utilizându-se tintele terape-utice sus-numite [37-43]. Este necesar de a efectua studii pe oameni, pentru a confirma veridicitatea acestor teorii.
Modularea cáilor patogenetice ale cresterii rezistentei intrahepatice. Leziunile cronice ale ficatului, cauzate de infectii, toxine, colestazá, boli metabolice sau autoimmune, induc o cascadá de procese inflamatoare ce duc la activarea celulelor hepatice stelate din spatiul Disse si a miofibroblas-telor hepatice, care sunt celulele-cheie în procesul de fibrogenezá. Aceste celule au, de asemenea, proprietáti contractile, ele prolifereazá si sunt implicate în modularea rezistentei intrahepatice [44, 45, 46]. În cazul în care aceste celule sunt activate, receptorii lor devin mai sensibili fatá de factorul-p de transformare a cresterii (TGF-p), fatá de factorul de crestere derivat din plachete (PDGF), de AT II sau de citokine. Fenomenele descrise mai sus, nmpreuná cu proteinele matricei extracelulare si integrinele, sunt implicate în modularea activitátii profibrotice a miofibroblastelor [47-54]. În procesul de activare a celulelor hepatice stelate sunt implicati diferiti re-ceptori nucleari [55]. Un rol important în initierea si perpetuarea fibrogenezei, în procesul de contractie a celulelor si în angiogenezá îl joacá macrofagele [56, 57].
Au fost propuse mai multe metode de trata-ment pentru a modula sau chiar a întrerupe aceste procese care au diferite mecanisme de actiune. Prin blocarea receptorilor AT, ai AT II si implicarea în procesele patogenetice care au loc la nivel intracelular, în special în miofibroblaste, se poate obtine reducerea rezistentei intrahepatice si a presiunii portale. Utiliza-rea inhibitorilor Rho-kinazei sau aplicarea altor abor-dári care vizeazá activitatea Rho-kinazei amelioreazá hemodinamica portalá [58]. Macrofagele sunt foarte importante pentru activarea celulelor hepatice ste-late si reglarea activitátii vasoconstrictoarelor intrahepatice. Prin urmare, ele reprezintá o tintá adecvatá
pentru a diminua progresarea fibrozei si a HTP. Mal multi cercetátori si-au pus scopul de a interveni prin intermediul acestor celule asupra hemodinamicii hepatice. Astfel, inhibitorii de leukotriená (monte-lukastul), blocantele canalelor Na+/H+ (amiloridul) si ale receptorilor canabinoizilor, actionand asupra macrofagelor intrahepatice, micsoreazá presiunea portalá prin reducerea rezistentei hepatice.
Este interesant faptul cá activarea macrofagelor in ficat persistá chiar si dupá reducerea rezistentei intrahepatice si scáderea váditá a presiunii portale in urma instalárii TIPS-ului. Acest fenomen sugereazá faptul cá componenta inflamatoare ar trebui sá fie luatá in considerare in tratamentul hipertensiunii portale la pacientii cu cirozá hepaticá, chiar si dupá o descrestere importantá a presiunii portale.
Este bine cunoscutá de mai mult timp existenta unui dezechilibru intrahepatic intre vasoconstric-toare si vasodilatatoare in favoarea vasoconstrictoarelor. Astfel, nivelurile crescute de endoteliná, AT II, norepinefriná si ale altor vasoconstrictoare nu pot fi compensate pe deplin de vasodilatatori cum ar fi NO, sintetizarea cáruia este redusá in ficatul ci-rotic. Cresterea sintezei intrahepatice de NO scade rezistenta intrahepaticá si, respectiv, HTP. Acest lucru poate fi realizat prin cresterea cantitátii de NO in ficat (care este dificil de obtinut), prin modularea NO sintetazei si, interesant, prin cresterea disponibilitátii NO, folosind statine sau acidul obeticolic.
A fost doveditá eficacitatea administrárii unor grupe de preparate, cum ar fi statinele, blocantele receptorilor AT, ai AT II, agonistii receptorilor far-nesoid-X. Aceste medicamente nu numai cá reduc rezistenta intrahepaticá paná la un anumit nivel acceptabil (aproximativ de la 10% paná la 20%), dar, cel putin in modelele pe animale, diminueazá procesul de fibrogenezá. ín plus, statinele reduc disfunctia endotelialá si diminueazá raspunsul infla-mator general, ambele fiind prezente la pacientii cu cirozá hepaticá. Prin urmare, administrarea timpurie a acestor substante este necesará in cazul in care avansarea leziunii hepatice nu poate fi intreruptá si, respectiv, are loc progresarea fibrozei hepatice si a HTP. Este oportun ca aceste metode de tratament sá fie aplicate la pacientii cu boli hepatice cronice auto-imune, care ráspund incomplet la terapia de bazá, de exemplu in ciroza biliará primará sau la pacientii cu colangitá sclerozantá primará. De asemenea, aceste metode sunt utile bolnavilor care nu pot sá se abtiná de la consumul de alcool, celor cu stadiu avansat de ficat gras nealcoolic sau cu boli hepatice genetice.
Sistemul reniná-angiotensiná-aldosteron (SRAA) si HTP. SRAA joacá un rol important in reglarea tensiunii arteriale si secretiei de aldosteron, ambele fiind dereglate la pacientii cu cirozá hepaticá si HTP. Nivelurile ridicate de reniná in ser pot fi gásite la persoanele cu cirozá hepaticá compensatá si cresc
considerabil odatá cu decompensarea acesteia. ín plus, are loc activarea SRAA la nivel local in diferite tesuturi, mai ales in ficat si in rinichi. Activarea sis-temicá a SRAA si secretia altor vasoconstrictori are loc ca ráspuns la o scádere intratoracicá a volumului efectiv sangvin arterial, cauzatá de vasodilatatia splanhnicá prezentá la pacientii cu cirozá hepaticá. Prin retentia renalá de sodiu, efectorii principali (AT II si aldosteronul) contrubuie la dezvoltarea ascitei, iar prin cresterea rezistentei intrahepatice, datoritá activárii celulelor musculare netede vasculare, celule-lor hepatice stelate si miofibroblastelor, se agraveazá sindromul de HTP.
S-a demonstrat in repetate randuri cá mio-fibroblastele au legáturá cu receptorii AT, ai AT II. Acest fapt explicá de ce blocarea receptorilor AT, ai AT II scade rezistenta intrahepaticá si diminueazá fibrogeneza, in special pe modele de animale. Desi a fost demonstratá implicarea SRAA in hemodina-mica intrahepaticá si in cirozele umane, mai multe studii clinice au arátat doar o tendinta spre reduce-rea presiunii portale si a fibrozei versus placebo, in comparatie cu rezultatele cercetárilor anterioare, care erau foarte promitátoare.
ín unele studii, utilizarea pe larg a blocantelor receptorilor AT, ai AT II a fost compromisá de efectele hemodinamice secundare. Acest lucru poate fi ex-plicat prin efectele nedorite ale blocárii receptorilor AT, la pacientii cu cirozá decompensatá, deoarece in stadiul avansat al acestei patologii este necesará o activare mai mare a SRAA, pentru a mentine o tensi-une arterialá adecvatá. Astfel, blocarea SRAA cu scop de a modula fibroza si a micsora HTP trebuie sá fie efectuatá pe termen lung, cu doze reduse. Existá do-vezi cá, cel putin la pacientii cu nivel scázut de reniná, retentia de sodiu in rinichi poate fi, de asemenea, influentatá pozitiv prin blocarea receptorilor AT,. Ad-ministrarea de duratá a blocantelor receptorilor At, ai AT II pe viitor va fi rezonabilá doar la bolnavii la care a fost intreruptá terapia de bazá tintitá asupra cauzei bolii. Tratamentul poate fi combinat cu propranolol sau statine, asa ca in bolile cardiovasculare.
Blocarea receptorilor AT, conduce la o crestere compensatorie a reninei si AT II, care reprezintá un substrat pentru conversia angiotensinei I in AT II sub actiunea enzimei de conversie a angiotensinei (ACE). Paralel, prin acelasi proces, are loc formarea angiotensinei (1-7) prin ACE2 si ACE. Asa-numitele „reactivare a AT II" si „scápare a adosteronului" in timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie sau cu blocante ale receptorilor AT, au loc datoritá cresterii compensatorii a nivelului reninei plasmatice. Renina si angiotensina I se acumuleazá in timpul inhibitiei ACE si pot depási capacitatea unui inhibitor ACE de a inhiba enzima.
Existá date care sustin cá 30-40% din formarea AT II apare prin cái renino-dependente, dar ACE-
independente, polimorfismul genic pentru ACE contribuind la modularea ráspunsului neurohormonal în timpul inhibitiei ACE pe termen lung. A fost presupus cá inhibitorii SRAA (atât inhibitorii ACE, cât si blocantele receptorilor AT1 ai AT II) scad ca eficientá odatá cu progresarea fibrozei si cá sunt eficienti în terapia din stadiile timpurii ale fibrozei hepatice. Deci, momentul initierii terapiei este de maximá importantá.
Identificarea enzimei 2 de conversie a angiotensinei (ACE2), care este un omolog al ACE, a deschis noi perspective asupra studiului SRAA. Aceasta de-terminá conversia angiotensinei II în angiotensiná (1-7) si, într-o mai micá másurá, a angiotensinei I în angiotensiná (1-9), care ulterior este convertitá de ACE în angiotensiná (1-7). Angiotensina (1-7) de-terminá actiuni opuse angiotensinei II, producând vasodilatatie, inhibitia proliferárii celulare si a fibrozei tisulare prin intermediul receptorilor Mas. Angiotensina (1-7) este inactivatá de ACE prin conversie în angiotensiná (1-5), iar folosirea inhibitorilor ACE determiná cresterea nivelului tisular si plasmatic al angiotensinei (1-7).
Complexitatea SRAA a fost descifratá în ultimul deceniu, odatá cu descoperirea unor noi peptide, cum sunt angiotensina III, care reprezintá angiotensina (2-8) rezultatá prin clivajul unui aminoacid de la nivelul capátului N-terminal al angiotensinei II, cu multe actiuni similare angiotensinei II (40% din acti-vitatea presoare si 100% din activitatea stimulatoare a aldosteronului). De asemenea, a fost descoperitá angiotensina IV, ce reprezintá angiotensina (3-8) rezultatá prin clivajul a doi aminoacizi de la nivelul capátului N-terminal al angiotensinei II, care actioneazá prin intermediul receptorilor controlati de insuliná si angiotensina (1-7) rezultatá prin clivajul unui singur aminoacid de la capátul C-terminal al angiotensinei II, care actioneazá prin receptorii Mas.
S-a constatat cá în ciroza hepaticá este cres-cutá expresia ACE2 si a angiotensinei (1-7). Deci, axa hepaticá ACE2 - angiotensiná (1-7) - receptor Mas poate ameliora fibroza hepaticá si prin efectul vasodilatator care a fost demonstrat - poate ameliora rezistenta vasculará intrahepaticá si reduce presiu-nea portalá. Desi ACE2 este similará structural cu ACE, ea are substraturi diferite si rezistá la actiunea inhibitorilor ACE. Au fost sintetizate substante noi care mimeazá efectele angiotensinei 1-7. O astfel de substantá este AVE0991, un analog nonpeptidic al angiotensinei 1-7.
Studiile efectuate în acest domeniu au demonstrat cá SRAA actioneazá la nivel tisular local si chiar la nivel intracelular, exercitând prin diferiti receptori functii paracrine, endocrine si intracrine, mediind o varietate de actiuni fiziologice opuse, inclusiv vasoconstrictie/vasodilatatie, fibrozá/antifibrozá si inflamatie/antiinflamatie.
SRAA este vázut astázi ca un sistem dual: o com-ponentá vasoconstrictoare formatá din enzima de conversie a angiotensinei - AT II - receptorii ATT si
o componentá vasodilatatoare (descoperitá în anul 2000 de douá echipe de cercetátori care au folosit metodologii diferite), formatá din enzima de conver-sie a AT II - angiotensina (1-?) - receptorii Mas.
Conform studiilor recente, SRAA este implicat în cirozá prin ambele sale componente: prima com-ponentá ACE - AT II - ATT induce fibrozá hepaticá si mentine tonusul vascular bazal, si a doua com-ponentá ACE2 - AT (1-?) - Mas are rol antifibrotic si participá, probabil, la vasodilatatia care are loc în ciroza hepaticá. În acelasi timp, stimularea receptorilor Mas máreste vasodilatatia extrahepaticá splanhnicá, ceea ce poate creste fluxul sangvin portal si presiunea portalá.
Actualmente sunt necesare studii noi, care sá urmareascá efectele terapeutice ale inhibitorilor SRAA în bolile hepatice cronice si care trebuie sá identifice, pe de o parte, cea mai eficientá clasá de inhibitori, iar pe de altá parte - subgrupele de pacienti pentru care folosirea acestei terapii aduce beneficii.
Inhibitorii ACE, antagonistii receptorilor AT, ai AT II si antagonistii de aldosteron pot reduce prolife-rarea celulelor stelate hepatice, cu scáderea sintezei de molecule profibrotice. Efectele inhibitorilor ACE si ale antagonistilor receptorilor AT, ai AT II, probabil, implicá nu doar inhibarea formárii sau blocarea tintei de actiune a angiotensinei II, ci si cresterea nivelului plasmatic al angiotensinei 0-7) si a efectelor ei. S-a ajuns la concluzia cá pacientii cu cirozá hepaticá Child-Pugh A sunt principalii beneficiari ai terapiei inhibitorii a SRAA, aceastá terapie fiind sigurá si bine toleratá de cátre acestia. Terapia cu inhibitori ai ACE si cu blocante ale receptorilor AT, ai AT II este valo-roasá, deoarece în unele cazuri poate fi superioará tratamentului cu ß-blocante: poate fi indicatá în caz de intolerantá si lipsa de ráspuns la ß-blocante sau în cirozá hepaticá Child-Pugh A, când ß-blocante sunt aproape ineficiente.
Intestinul si HTP. Atât la om, cât si la alte mami-fere, existá o interactiune complexá între bacteriile care colonizeazá diferite organe cu celulele eucariote ale propriului organism. Tractul intestinal este com-partimentul corpului uman cel mai puternic coloni-zat. În cazul în care compozitia microorganismelor intestinale este dereglatá sau bariera intestinalá este deterioratá, paralel cu o deficientá a sistemului imunitar, ficatul este primul organ care întâmpn produse microbiene în spatiul sinusoidal intrate prin vena portá. Ele contribuie la eliberarea citokinelor inflamatoare care pot provoca vasoconstrictie intrahepaticá, precum si activarea celulelor hepatice stelate. Se considerá cá modificárile microbiomului intestinal contribuie decisiv la generarea atât a pro-
cesului inflamator în ficar, cât si a fibrogenezei, în special la pacientii supraponderali si la cei cu abuz de alcool si steatozá hepaticá. În prezent, datele despre corelatia dintre microbiota intestinalá si procesul patologic din ficat sunt mai degrabá statistice, decât functionale. Întelegerea mai buná a modificárilor mi-crobiotei intestinale si depistarea moleculelor-cheie care declanseazá activarea celulelor intrahepatice si procesul de vasoconstrictie în ficat va permite ca prin intermediul axei intestin - ficat de a interveni pentru a modula procesul de fibrozá si de crestere a presiunii portale.
Astfel, a fost constatat cá administrarea rifaxi-minei, care este un antibiotic aproape iresorbabil cu spectru larg de activitate antimicrobianá, reduce nivelurile lipopolizaharidazei sistemice (lipopoliza-haridaza sistemicá duce la inducerea productiei fac-torului de necrozá tumoralá prin intermediul TLR4), descreste presiunea portalá si amelioreazá hemodi-namica sistemicá. În contrar, se poate de mentionat cá efectuarea decompresiei portale utilizând TIPS-ul nu nmpiedicá afluxul de substante proinflamatoare si nu diminueazá influenta lor asupra mortalitátii.
Circulatia enterohepaticá a acizilor biliari si influenta lor asupra presiunii portale, importanta axei intestin-ficat si a sistemului imunitar a fost subestimatá pentru mult timp. Cu toate acestea, rezultatele unor studii experimentale recent publicate au demonstrat rolul potentialului terapeutic al agonistilor receptorilor farnesoid-X în diminuarea translocatiei.
Sunturile. Sunturile au fost introduse pentru prevenirea sângeráriIor variceale în ^б0 prin chirurgie deschisá, iar la începutul anilor '90 - prin efectuarea TIPS-ului, creând o punte directá între o ramurá intrahepaticá a venei porte si vena hepaticá. În numeroase studii clinice controlate a fost demonstrat cá sunturile scad HTP mai eficient decât orice altá metodá si cá garanteazá cea mai buná profilaxie de sângerare varicealá. În plus, studiile au arátat cá TIPS-ul este abordarea optimá pentru diminuarea activitátii SRAA si tratarea ascitei refractare, prin ameliorarea excretiei renale de sodiu. Totusi, în ciuda tuturor acestor efecte benefice, este mcá pus la mdoialá faptul dacá TIPS-ul, care este la ora actu-alá metoda invazivá de electie pentru prevenirea hemoragiei variceale, prelungeste supravietuirea pacientilor. De fapt, reducerea perfuziei venoase portale a ficatului poate deteriora chiar functia hepaticá si poate scurta perioada de timp pâná la instalarea insuficientei hepatice în cazul pacientilor cu functie hepaticá mentinutá la limita admisá.
Este interesant faptul cá semnele de ráspuns inflamator intrahepatic persistá si dupá efectuarea TIPS-ului, dupá cum s-a mentionat anterior, ceea ce sugereazá ideea cá simpla normalizare a presiunii portale amelioreazá modificárile cardiovasculare ale
maladiei de bazä, dar nu si räspunsul inflamator cro-nic prezent în ciroza hepaticá. Desi sunturile elective sau de salvare în caz de sângerare varicealä nu s-au dovedit a Ímbunátáti convingätor supravietuirea, existä noi dovezi ale studiilor mici controlate, care aratä cä early-TIPS-ul prelungeste semnificativ supravietuirea comparativ cu terapia standardizatä nonsunt la pacientii cu risc sporit de hemoragie. Datele unui centru cu o experientä în domeniu de 53 de ani aduc dovezi în favoarea efectuärii unui sunt side-to-side, care este superior hemostazei endoscopice si chiar TIPS-ului în ceea ce priveste supravietuirea si resângerarea pe termen lung. Sunt necesare studii suplimentare pentru a definitiva managementul terapeutic la aceastä categorie de pacienti.
Infectia si HTP. Este bine cunoscut faptul cä infectiile acute agraveazä evolutia HTP la pacientii cu ciroza hepaticä si chiar pot induce sângerare vari-cealä. Pe când hemoragia varicealä este o cauzä mai rarä pentru inducerea insuficientei hepatice acute pe fundalul insuficientei hepatice cronice (acute-on-chronic liver failure). Cu toate acestea, în cazul în care pacientii sängereazä din cauza complicatiilor sindromului de HTP, terapia cu antibiotice este extrem de importantä si reprezintä una dintre cele mai eficiente mäsuri terapeutice pentru prevenirea decesului.
În ceea ce priveste profilaxia primarä a complicatiilor datorate HTP, la ora actualä nu existä date suficiente pentru a afirma cä antibioterapia poa-te reduce presiunea portalä si preveni hemoragiile variceale la pacientii cu cirozä hepaticä. Sunt necesare cercetäri suplimentare cu scop de a identifica substantele care provin din intestin si de a aprecia rolul terapiei cu antibiotice în descresterea presiunii portale cirogene.
Sistemul adrenergic si NO. Mai sus am mentionat despre paradoxul care constä în räspunsul vasoconstrictor intrahepatic sporit, iar extrahepatic - scäzut. Ambele aceste fenomene contribuie la patogeneza HTP si disfunctia vascularä generalizatä la pacientii cu cirozä hepaticä. Este evident cä existä o interconectare între receptorii ß-adrenergici si NO, care este de o importantä deosebitä pentru modificärile extrahepatice. La nivel intrahepatic, progresarea bolii este suprareglatä prin intermediul receptorilor ß3-adrenergici, care mediazä relaxarea celulelor contractile si, prin urmare, ar putea oferi o tintä potrivitä pentru reducerea rezistentei intrahe-patice, utilizându-se agonisti selectivi.
ß-blocantele neselective, introduse cu mai mult de trei decenii în urmä cu scop de prevenire a hemo-ragiei variceale, joacä un rol primordial în profilaxia sângerärilor variceale. Dupä cum s-a mentionat deja, reducerea presiunii portale se obtine prin limitarea fluxului sangvin portal. Mai multe cercetäri sugerea-zä faptul cä carvedilolul, care este un ß-blocant cu
activitate intrinsecä a,-adrenergicä, poate înlocui propranolol în viitor.
Tratamentul personalizat al HTP. Tratamen-tul personalizat este o notiune relativ nouä si la modä, la baza cäruia stau performantele medicinei moderne.
În ceea ce priveste HTP si ciroza hepaticä, tre-buie sä fie luate în considerare mai multe aspecte: etiologia bolii hepatice si diferiti factori predictivi, care determinä timpul când va apärea insuficienta hepaticä sau complicatiile cirozei (de exemplu, primul episod de sângerare varicealä, ascita sau carcinomul hepatocelular). Astfel, pacientii care prezintä retentie renalä importantä de sodiu, ascitä si sângemri pot profita preferential de efectuarea TIPS-ului, în comparatie cu bolnavii care prezintä nu-mai sângerare. Pacientii care nu prezintä reducerea necesarä a gradientului presiunii venoasa hepatice în urma tratamentului cu ß-blocante nu inträ în categoria de candidati pentru efectuarea profilaxiei primare a hemoragiei variceale cu propranolol.
Se presupune cä în viitorul apropiat informatiile noi din domeniul geneticii sau metabolismului, pre-cum si o integrare a acestor domenii, pot contribui la noi abordäri terapeutice mult mai eficiente. În domeniul geneticii se vor utiliza descoperirile care tin de genele responsabile pentru predispunere la alcoolism, precum si genele implicate în metabo-lizarea alcoolului, räspunsul imun natural, reactia steatozicä a ficatului, fibrogenezä sau metabolismul medicamentelor.
Mai multe studii au arätat cä sistemul endoca-nabinoid influenteazä procesul inflamator în ficat si fibroza hepaticä. A fost dovedit cä prin intermediul receptorilor endocanabinoizi CB2, sistemul endoca-nabinoid manifestä proprietäti protectoare, în timp ce experimentele efectuate pe modele de rozätoare au arätat cä stimilarea receptorilor endocanabinoizi CB, contribuie la sporirea procesului de fibrozä si steatozä hepaticä. Astfel, utilizarea liganzilor speci-fici respectivi ar putea fi potrivitä în ceea ce vizeazä tratamentul HTP în bolile hepatice cronice, dupä cum se aratä în mai multe studii pe modele de animale, cu conditia ca aceste medicamente sä nu pätrundä bariera hematoencefalicä, cu provocarea reactiilor adverse psihotrope.
În ciroza hepaticä HTP, si procesul inflamator care are loc în ficat duce la dezvoltarea si progresarea angiogenezei, care sustine hiperemia splanhnicä si formarea de colaterale. Terapia antiangiogeneticä (de exemplu, cu inhibitori de multikinaze), deja apro-batä pentru tratamentul carcinomului hepatocelular, a redus HTP în studii experimentale pe modele de animale. Rezultatele preliminare ale unui studiupilot, efectuat pe pacienti cu cirozä hepaticä, sunt foarte promitätoare. Cu toate acestea, trebuie sä fie luate în considerare efectele secundare ale acestei
terapii. Desi, în conformitate cu studiile efectúate pe modele de animale, administrarea unor doze mai mici decât cele utilizate în tratamentul cancerului poate diminua eficient HTP.
Odatá cu avansarea cirozei hepatice, ficatul îsi pierde capacitatea sa enormá de regenerare. Pe modele experimentale de animale a fost arátat cá aplicarea transplantului de celule stem mezenchima-le sau epiteliale contribuie la ameliorarea regenerárii hepatice. lar Zheng Ímpreuná cu colegii sái au perfu-zat în artera hepaticá la pacientii cu cirozá hepaticá celule stem din máduva osoasá si au obtinut ameliorarea functiei hepatice la acesti pacienti [59]. Aceste cercetári nu au studiat efectele hemodinamice ale tratamentului aplicat, care se poate complica cu zone de infarct în ficat ca urmare a celulelor infuzate si, respectiv, presiunea portalá poate creste.
Fibrogeneza este un proces complex, determinat de modificári necroinflamatoare cauzate de diferiti factori nocivi. Progrese considerabile au fost fácute în domeniul cercetárii si caracterizárii celulelor care activeazá celulele hepatice stelate si stimuleazá formarea de miofibroblaste. Cauza principalá a HTP este rezultatul depunerii colagenului. Cu toate aces-tea, fibroza hepaticá, care poate fi perisinusoidalá si septalá, nu este sinonimá cu ciroza. Dupá cum se stie, definitia cirozei hepatice cuprinde nu numai o crestere a tesutului colagenos, ci si formarea nodu-lilor anormali de regenerare, dezvoltarea neovascu-larizárii si aparitia sunturilor vasculare intrahepatice, ceea ce duce la modificári hemodinamice si, în special, la HTP.
Posibilitatea obtinerii reversibilitátii proce-sului cirotic ar fi cel mai optim tratament al HTP. Pe parcursul ultimelor decenii au fost publicate mai multe rapoarte, în care se mentiona despre disparitia varicelor la pacientii cu cirozá hepaticá dupá perioade lungi de abstinentá în caz de cirozá de origine etanolicá, dupá efectuarea flebotomiei continue la pacientii cu hemocromatozá sau dupá pierderea antigenului australian (HBsAg) în cazul hepatitei cronice virale B. Alti cercetátori au prezentat date cu referire la reducerea fibrozei, apreciatá prin punctie-biopsie la pacientii cu pancreatitá cronicá cárora li s-a corectat colestaza mecanicá, la pacientii cu ficat gras nonalcoolic la care s-a aplicat chirurgie bariatricá sau la pacientii cu hepatitá autoimuná cárora li s-a administrat tratament imunosupresor. Cu toate acestea, în majoritatea dintre aceste studii nu a fost stabilitá o descrestere sistematicá a presi-unii portale. Un studiu efectuat pe un numár limitat de pacienti cu cirozá hepatitá compensatá viralá C, la care în urma tratamentului antiviral s-a obtinut ráspuns virusologic sustinut, relateazá cá chiar la 12 luni de la obtinerea eradicárii VHC, presiunea portalá reactioneazá destul de timpuriu dupá diminuarea inflamatiei intrahepatice, dar nu coreleazá neapárat cu regresarea gradului de fibrozá.
Mal multe artlcole publícate in ultlmü ani au prezentat date precum cá suprimarea viremiei sau eradicarea viralá completá la pacientii cu cirozá hepaticá viralá duce la inversarea modificárilor his-tologice la aproximativ 60% de pacienti. Tehnicile neinvazive, cum ar fi elastografia, au demonstrat rate de ráspuns mai ridicate. Cu toate acestea, trebuie sá se tiná seama de faptul cá marea majoritate a acestor pacienti au avut cirozá compensatá si cá inversarea modificárilor patologice poate fi observatá peste multi ani. Interesant este faptul cá inflamatia portalá, precum si capilarizarea sinusoidalá, persistá chiar si 5 ani dupá eradicarea VHC.
O mai buna intelegere a procesului de regresare a procesului cirotic ar putea fi un element-cheie pentru dezvoltarea metodelor de perspectivá in tratamentul HTP. Paná la ora actualá, cele mai multe cunostinte provin din studiile efectuate pe modele de rozátoare. ín procesul de regresare a cirozei este implicatá regenerarea hepatocitelor, degradarea matricei impreuná cu apoptoza, senescenta celulelor hepatice stelate. Macrofagele par sá detiná o functie esentialá in acest proces, deoarece ele secretá nu numai citokine proinflamatoare care duc la fibrozá, ci, de asemenea, participá in restabilirea procesului de degradare a matricei extracelulare. La rozátoare, precum si la oameni, remodelarea si regresia fibrozei este insotitá de o schimbare a morfologiei cirozei de la forma micronodulará la forma macronodulará, care ulterior poate duce la degradarea septurilor fibroase.
Concluzii
íntreruperea mecanismelor care stau la baza initierii si perpetuárii HTP in bolile hepatice cronice reprezintá abordarea idealá pentru a contracara complicatiile asociate acestui sindrom. ín cazul in care acest lucru nu este posibil, scáderea rezistentei intrahepatice prin alte mijloace este un obiectiv major. Astfel, este eficientá blocarea cáilor patoge-netice care duc la stimularea principalilor „actori" implicati in mecanismele dezvoltárii HTP, adicá a celulelor hepatice stelate si ale miofibroblastelor. Utilizarea acestor metode de tratament a dat dovadá de eficientá marcatá in experimentele efectuate pe modele de animale, insá studii mari efectuate pe pacienti cu cirozá hepaticá incá lipsesc.
Aplicarea sunturilor este cea mai rapidá si eficientá metodá de reducere a presiunii portale. Cu toate acestea, suntárile nu imbunátátesc functia hepaticá si, respectiv, aplicarea lor nu amelioreazá supravietuirea pacientilor, cel putin pe termen lung. Este cert faptul cá cresterea presiunii portale este rezultatul bolii de bazá. Reducerea concomitentá a statutului proinflamator la pacientii cu cirozá hepaticá ar putea oferi o cale suplimentará pentru
cercetärile din viitor. Aplicarea tratamentului indi-
vidualizat si personalizat va avea din ce in ce mai
mare importantä.
Bibliografie
1. European Association For The Study OfThe Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. In: J. Hepatol., 2012, nr. 57, p. 167-185.
2. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of hepatitis C virus infection. In: J. Hepatol., 2014, nr. 60, p. 392-420.
3. Chung R.T., Baumert T.F. Curing chronic hepatitis C - the arc of a medical triumph. In: N. Engl. J. Med., 2014, nr. 370, p. 1576-1578.
4. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P., Chojkier M., Gitlin N., Puoti M. et al. ION-1 Investigators. Ledipasvir andso-fosbuvir for untreated HCVgenotype 1 infection. In: N. Engl. J. Med., 2014, nr. 370, p. 1889-1898.
5. Afdhal N., Reddy K.R., Nelson D.R., Lawitz E., Gordon S.C. et al. ION-2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. In: N. Engl. J. Med., 2014, nr. 370, p. 1483-1493.
6. Hoofnagle J.H., Sherker A.H. Therapy for hepatitis C -the costs of success. In: N. Engl. J. Med., 2014, nr. 370, p. 1552-1553.
7. Marcellin P., Gane E., Buti M., Afdhal N., Sievert W. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. In: Lancet, 2013, nr. 381, p. 468-475.
8. Arth u r M.J. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C. In: Gastroenterology, 2002, nr. 122, p. 1525-1528.
9. Kweon Y.O., Goodman Z.D., Dienstag J.L., Schiff E.R., Brown N.A., Burchardt E., Schoonhoven R., Brenner D.A., Fried M.W. Decreasing fibrogenesis: an immuno-histochemical study of paired liver biopsies following lamivudine therapy for chronic hepatitis B. In: J. Hepatol., 2001, nr. 35, p. 749-755.
10. Wedemeyer H., Duberg A.S., Buti M., Rosenberg W.M., Frankova S. et al. Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. In: J. Viral Hepat., 2014, nr. 21(Suppl 1), p. 60-89.
11. European Association For The Study OfThe Liver: EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. In: J. Hepatol., 2012, nr. 57, p. 399-420.
12. Zatonski W.A., Sulkowska U., Manczuk M., Rehm J., Boffetta P., Lowenfels A.B., La Vecchia C. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special attention to Central and Eastern Europe. In: Eur. Addict. Res., 2010, nr. 16, p. 193-201.
13. Holm A.L., Veerman L., Cobiac L., Ekholm O., Diderich-sen F. Cost-effectiveness of preventive interventions to reduce alcohol consumption in Denmark. In: PLoS One. 2014, nr. 9, p. e88041.
14. Holm A.L., Veerman L., Cobiac L., Ekholm O., Diderich-sen F. Cost-effectiveness of changes in alcohol taxation in Denmark: a modelling study. In: Cost Eff. Resour. Alloc., 2014, nr. 12, p. 1.
15. Schnabl B., Brenner D.A. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. In: Gastroenterology, 2014, nr. 146, p. 1513-1524.
16. Liedtke C., Luedde T., Sauerbruch T., Scholten D., Scholten D. et al. Experimental liver fibrosis research: update on animal models, legal issues and translational aspects. In: Fibrog. Tissue Repair, 2013, nr. 6, p. 19.
17. Mathews S., Xu M., Wang H., Bertola A., Gao B. Animals Models of Gastrointestinal and Liver Diseases. Animal models of alcohol-induced liver disease: pathophysiology, translational relevance, and challenges. In: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2014, nr. 306, p. G819-G823.
18. Nadalin S., Malago M., Valentin-Gamazo C., Testa G., Baba H.A., Liu C., Fruhauf N.R., Schaffer R., Gerken G., Frilling A., Broelsch C.E. Preoperative donor liver biopsy for adult living donor liver transplantation: risks and benefits. In: Liver Transpl., 2005, nr. 11, p. 980-986.
19. Minervini M.I., Ruppert K., Fontes P., Volpes R. et al. Liver biopsy findings from healthy potential living liver donors: reasons for disqualification, silent diseases and correlation with liver injury tests. In: J. Hepatol., 2009, nr. 50, p. 501-510.
20. Anstee Q.M., Targher G., Day C.P. Progression ofNAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. In: Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2013, nr. 10, p. 330-344.
21. Mendes F.D., Suzuki A., Sanderson S.O., Lindor K.D., Angulo P. Prevalence and indicators of portal hypertension in patients with nonalcoholic fatty liver disease. In: Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2012, nr. 10, p. 1028-1033.
22. Adams L.A., Lymp J.F., St Sauver J., Sanderson S.O., Lindor K.D., Feldstein A., Angulo P. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. In: Gastroenterology, 2005, nr. 129, p. 113-121.
23. Ekstedt M., Franzen L.E., Mathiesen U.L., Thorelius L., Holmqvist M., Bodemar G., Kechagias S. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. In: Hepatology, 2006, nr. 44, p. 865-873.
24. Argo C.K., Caldwell S.H. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis. In: Clin. Liver Dis., 2009, nr. 13, p. 511-531.
25. Argo C.K., Northup P.G., Al-Osaimi A.M., Caldwell S.H. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. In: J. Hepatol., 2009, nr. 51, p. 371-379.
26. Ratziu V., Bellentani S., Cortez-Pinto H., Day C., Marchesini G. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. In: J. Hepatol., 2010, nr. 53, p. 372-384.
27. Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease. In: Aliment Pharmacol. Ther., 2007, nr. 25, p. 883-889.
28. Dongiovanni P., Donati B., Fares R., Lombardi R., Mancina R.M., Romeo S., Valenti L. PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease. In: World J. Gastroenterol., 2013, nr. 19, p. 6969-6978.
29. Anstee Q.M., McPherson S., Day C.P. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? In: BMJ, 2011, nr. 343, p. d3897.
30. Lassailly G., Caiazzo R., Hollebecque A., Buob D., Le-teurtre E. et al. Validation of noninvasive biomarkers (FibroTest, SteatoTest, and NashTest) for prediction of liver injury in patients with morbid obesity. In: Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2011, nr. 23, p. 499-506.
31. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., Jackvony E., Kearns M., Wands J.R., Fava J.L., Wing R.R. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. In: Hepatology, 2010, nr. 51, p. 121-129.
32. Chavez-Tapia N.C., Tellez-Avila F.I., Barrientos-Gutierrez T., Mendez-Sanchez N., Lizardi-Cervera J., Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in
obese patients. In: Cochrane Database Syst. Rev., 2010, nr. 1, p. CD007340.
33. Mosko J.D., Nguyen G.C. Increased perioperative mortality following bariatric surgery among patients with cirrhosis. In: Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, nr. 9, p. 897-901.
34. Ostlund M.P., Backman O., Marsk R., Stockeld D., Lagergren J., Rasmussen F., Naslund E. Increased admission for alcohol dependence after gastric bypass surgery compared with restrictive bariatric surgery. In: JAMA Surg., 2013, nr. 148, p. 374-377.
35. Felipo V., Urios A., Garcia-Torres M.L., El Mlili N., del Olmo J.A. et al. Alterations in adipocytokines andcGMP homeostasis in morbid obesity patients reverse after bariatric surgery. In: Obesity (Silver Spring), 2013, nr. 21, p. 229-237.
36. Lassailly G., Caiazzo R., Pattou F., Mathurin P. Bariatric surgery for curing NASH in the morbidly obese? In: J. Hepatol., 2013, nr. 58, p. 1249-1251.
37. Trebicka J., Hennenberg M., Laleman W., Shelest N., Shelest N., Biecker E., Schepke M., Nevens F., Sauerbruch T., Heller J. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation ofendothelial nitric oxide synthase. In: Hepa-tology, 2007, nr. 46, p. 242-253.
38. Trebicka J., Hennenberg M., Odenthal M., Shir K., Klein S. et al. Atorvastatin attenuates hepatic fibrosis in rats after bile duct ligation via decreased turnover of hepatic stellate cells. In: J. Hepatol., 2010, nr. 53, p. 702-712.
39. Klein S., Klosel J., Schierwagen R., Korner C., Granzow M. et al. Atorvastatin inhibits proliferation and apop-tosis, but induces senescence in hepatic myofibroblasts and thereby attenuates hepatic fibrosis in rats. In: Lab. Invest., 2012, nr. 92, p. 1440-1450.
40. Shirai Y., Yoshiji H., Noguchi R., Kaji K., Aihara Y., Dou-hara A., Moriya K., Namisaki T., Kawaratani H., Fukui H. Cross talk between toll-like receptor-4 signaling and angiotensin-II in liver fibrosis development in the rat model of non-alcoholic steatohepatitis. In: J. Gastroenterol. Hepatol., 2013, nr. 28, p. 723-730.
41. Toblli J.E., Munoz M.C., Cao G., Mella J., Pereyra L., Mastai R. ACE inhibition and AT1 receptor blockade prevent fatty liver and fibrosis in obese Zucker rats. In: Obesity (Silver Spring), 2008, nr. 16, p. 770-776.
42. Kudo H., Yata Y., Takahara T., Kawai K., Nakayama Y., Kanayama M., Oya T., Morita S., Sasahara M., Mann D.A., Sugiyama T. Telmisartan attenuates progression of steatohepatitis in mice: role of hepatic macrophage infiltration and effects on adipose tissue. In: Liver Int., 2009, nr. 29, p. 988-996.
43. Kato J., Koda M., Kishina M., Tokunaga S., Matono T., Sugihara T., Sugihara T., Ueki M., Murawaki Y. Therapeutic effects of angiotensin II type 1 receptor blocker, irbesartan, on non-alcoholic steatohepatitis using FLS-ob/ob male mice. In: Int. J. Mol. Med., 2012, nr. 30, p. 107-113.
44. Friedman S.L. Mechanisms of hepatic fibrogenesis. In: Gastroenterology, 2008, nr. 134, p. 1655-1669.
45. Schuppan D., Kim Y.O. Evolving therapies for liver fibrosis. In: J. Clin. Invest., 2013, nr. 123, p. 1887-1901.
46. Pellicoro A., Ramachandran P., Iredale J.P., Fallowfield J.A. Liver fibrosis and repair: immune regulation of wound healing in a solid organ. In: Nat. Rev. Immunol., 2014, nr. 14, p. 181-194.
47. Patsenker E., Popov Y., Stickel F., Jonczyk A., Goodman S.L., Schuppan D. Inhibition of integrin alphavbeta6 on cholangiocytes blocks transforming growth factor-beta activation and retards biliary fibrosis progression. In: Gastroenterology, 2008, nr. 135, p. 660-670.
48. Patsenker E., Popov Y., Stickel F., Schneider V., Ledermann M., Sägesser H., Niedobitek G., Goodman S.L., Schuppan D. Pharmacological inhibition of integrin alphavbeta3 aggravates experimental liver fibrosis and suppresses hepaticangiogenesis. In: Hepatology, 2009, nr. 50, p. 1501-1511.
49. Henderson N.C., Arnold T.D., Katamura Y., Giacomini M.M., Rodriguez J.D. et al. Targeting of alphav integrin identifies a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs. In: Nat. Med., 2013, nr. 19, p. 1617-1624.
50. Pinzani M., Milani S., De Franco R., Grappone C., Cali-giuri A. et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells. In: Gastroenterology, 1996, nr. 110, p. 534-548.
51. Svegliati-Baroni G., Ridolfi F., Caradonna Z., Alvaro D., Marzioni M. et al. Regulation of ERK/JNK/p70S6Kin two rat models of liver injury and fibrosis. In: J. Hepatol., 2003, nr. 39, p. 528-537.
52. Sancho-Bru P., Bataller R., Colmenero J., Gasull X., Moreno M., Arroyo V., Brenner D.A., Gines P. Norepinephrine induces calcium spikes and proinflammatory actions in human hepatic stellate cells. In: Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2006, nr. 291, p. G877-G884.
53. Granzow M., Schierwagen R., Klein S., Kowallick B., Huss S. et al. Angiotensin-II type 1 receptor-mediated Janus kinase 2 activation induces liver fibrosis. In: Hepatology. 2014, nr. 60, p. 334-348.
54. Su T.H., Kao J.H., Liu C.J. Molecular Mechanism and Treatment of Viral Hepatitis-Related Liver Fibrosis. In: Int. J. Mol. Sci., 2014, nr. 15, p. 10578-10604.
55. Li T., Eheim A.L., Klein S., Uschner F.E., Smith A.C. et al. Novel role of nuclear receptor Rev-erbalpha in hepatic stellate cell activation: potential therapeutic target for liver injury. In: Hepatology, 2014, nr. 59, p. 2383-2396.
56. Ehling J., Bartneck M., Wei X., Gremse F., Fech V. et al. CCL2-dependent infiltrating macrophages promote angiogenesis in progressive liver fibrosis. In: Gut., 2014 [Epub ahead of print].
57. Tacke F., Zimmermann H.W. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. In: J. Hepatol., 2014, nr. 60, p. 1090-1096.
58. Heller J., Shiozawa T., Trebicka J., Hennenberg M., Schepke M., Neef M., Sauerbruch T. Acute haemody-namic effects of losartan in anaesthetized cirrhotic rats. In: Eur. J. Clin. Invest., 2003, nr. 33, p. 1006-1012.
59. Zheng L., Chu J., Shi Y., Zhou X., Tan L., Li Q., Cui L., Han Z., Han Yl., Fan D. Bone marrow-derived stem cells ameliorate hepatic fibrosis by down-regulating interleukin-17. In: Cell. Biosci., 2013, nr. 3, p. 46.
Prezentat la 16.10.2015
Eugen Tcaciuc, dr. in st. med, conferentiar universitar,
Clinica medicala nr. 1, USMF Nicolae Testemitanu
Tel.: 022205726; mob. 079440342
E-mail: [email protected]
