CC BY
13CZU: 616.36-002
PARTICULARITAT ILE EPIDEMIOLOGICE ALE HEPATITELOR VIRALE CRONICE B SI D SI EVALUAREA IMPACTULUI SOCIAL
Cristina JOSANU, Constantin SPÎNU, Octavian SAJEN,
Centrul National de Sânâtate Publica
Summary
Epidemiological peculiarities of chronic viral hepatitis
В and D, social impact assessment for optimize control measures and response
This article contains 33 sources including 7 national and 26 international journals, 97% arefrom the last 5 years. This study aims to identify the epidemiologicalpecularities and social impact of hepatitis В and D inthe Republic of Moldova. Bibliographic data sources show that in the United States seroprevalence hepatitis В is 0.1%- 2.0% in Western Europe, 2.0% - 8.0% in Mediterranean countries and Japan. Genotype circulating in neighboring countries is genotype D are seen more often in Russia (93%), Romania (67%). It is estimated that 15-20 million people 'worldwide have chronic VHD or 5% of the population infected 'with hepatitis B, 'with substantial geographical differences. Worldwide, infectious diseases including hepatitis parenteral causes a significant burden on the health system by morbidity, disability and mortality still having a negative impact on the economy increased, especiallyfor developing countries.
Keywords: viral hepatitis B, D, morbidity, prevalence Резюме
Эпидемиологические особенности хронических вирусных гепатитов В и D и оценка социальных последствий для оптимизации мер контроля и реагирования
Статья содержит 33 источников, включая 7 национальных и 26 международных журналов, 97% за последние 5 лет. Это исследование направлено на выявление эпидемиологических особенностей и социальных последствий гепатитов В и D в Молдове. Библиографические источники данных показывают, что распространенность гепатита В составляет 0,1-2,0% в Соединенных Штатах Америки и Западной Европе, 2,0-8,0% в странах Средиземноморья и Японии. Генотип циркулирующий в соседних странах является генотип D; наблюдается чаще в России (93%), Румынии (67%). По оценкам ВОЗ, 15-20 миллионов человек во всем мире имеют хронический характер ВГБ или 5% населения, инфицированных гепатитом В, с географическими существенными различиями. Во всем мире, инфекционные заболевания, включая парентеральный гепатит, имеют значительную нагрузку на систему здравоохранения по заболеваемости, инвалидности и смертности и оказывают негативное влияние на экономику, особенно дляразвивающихся стран.
Ключевые слова: вирусный гепатит В / D, заболеваемость,распространенность
Introducere
Infectia cu virusul hepatitei B (VHB) este o pro-blemá majorá de sánátate publica in majoritatea tárilor, cu aproximativ 2 miliarde de oameni din intreaga lume care sunt expusi la virus, aproape 300 de milioane de oameni sunt purtátori ai infectiei cronice cu VHB, rezultand cu peste un milion de decese pe an, legate de HVB cronicá, ciroza hepaticá si hepatocarcinom [4, 21, 23, 30].
Conform datelor OMS, se estimeazá cá anual decedeazá de hepatitá viralá B acutá 149 mii de persoane, de circa 4 ori mai mult fatá de numárul persoanelor decedate din cauza HVC acute (39 mii). [29]. Virusul hepatitei B (VHB) este agentul etiolo-gic al bolilor hepatice acute si cronice, inclusiv al hepatitei fulminante (rata de mortalitate este de aproximativ 70%) [21], al cirozei si carcinomului he-patocelular, care este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer uman si o cauzá majorá de deces la nivel mondial [33]. OMS defineste hepatita cronicá B (HCB) ca „persistenta antigenului de suprafatá al virusului hepatic B (AgHBs) timp de sase luni sau mai mult", care de asemenea reprezintá o problemá majorá de sánátate publicá. íntre 20% si 30% din cei infectati cronic vor dezvolta aceste complicatii si aproximativ 650 000 de oameni decedeazá anual din cauza HCB [30].
Progresarea spre cirozá si HCC este foarte lentá in fazele inactive (< 1% pe an), pe cand progresarea spre cirozá in fazele de reactivare si imuno-activá poate apárea cu rata de 2-10% pe an. Progresarea de la cirozá la HCC poate apárea anual la 2-4% din pacienti. La bolnavii cu cirozá, riscul de HCC la o cumulare de 5 ani este de 17% in Asia de Est, 10% in Europa de Vest si in Statele Unite ale Americii, iar riscul de deces in aceeasi perioadá este de 14% in Asia de Est si de 15% in Europa [14, 10].
Prevalenta hepatitei virale B
Prevalenta infectiei cronice cu VHB este de aproximativ 5% la nivel mondial, dar aceasta diferá intre regiuni: 0,1-2,0% in Statele Unite ale Americii si Europa de Vest, 2,0-8,0% in tárile mediteraniene si Japonia si 8,0-20,0% in Asia de Sud si Regiunea Subsaharianá [21].
Prevalenta infectiei cu VHB in populatia ge-neralá variazá considerabil in diferite teritorii si se evidentiazá trei zone de endemicitate. Aproape 45% din populatia lumii locuieste in regiuni cu endemici-
tateinaltá prin HVB (frecventa decelärii markerului superficial al VHB ajunge ori depäseste 8%, riscul de infectare pe parcursul vietii depäseste 60% si existä un risc major de contaminare in copilärie): Africa Subsaharianä, Asia de Sud-Est, Bazinul Amazonian.
Alte 43% locuiesc in regiuni cu endemicitate medie (frecventa decelärii AgHBs variazä in jur de 2-7%, riscul de infectare pe parcursul vietii este de 20-60% pentru toate grupele de populatie: Orientul Mijlociu, America de Sud si cea Centralä, Asia Cen-tralä, Europa de Sud-Est.
Restul populatiei (12%) locuieste in teritorii cu endemicitate redusá (frecventa decelärii AgHbs este sub 2%, iar riscul de infectare pe parcursul vietii ajunge la 20%: America de Nord, Europa de Nord-Vest, Australia, America de Sud, Canada [24].
Africa Subsaharianä se situeazä pe locul doi dupä Asia in transmiterea VHB, cu valoarea totalä de 50 milioane de persoane, ceea ce reprezintä circa 15% din purtätorii cronici la nivel global. ín Camerun, prevalenta HVB cronice este de circa 9% [22].
Prevalenta VHB in populatia generalä din Indo-nezia este mai mare decat cea a VHC (2%), cu ratele cele mai mari in Makassar (7,1%) din Insula Sulawesi si cele mai mici in Jakarta (4,0%) din Insula Java [33].
ín raportul UE din anul 2014 au fost raportate 17276 de cazuri de infectie cu virusul hepatitei B, cu o ratä de 3,5 cazuri la 100000 de locuitori, datele variind de la un caz in Portugalia si douä cazuri in Islanda la 688 de cazuri in Germania. Rata formelor acute a variat de la 0,1 in Portugalia la 3,7 cazuri la 100000 in Letonia. Rata globalä de raportare pentru hepatita B acutä este de 0,8 cazuri la 100000, fiind consideratä mai micä decat rata formelor cronice -8,1 cazuri la 100000. Rata infectiilor cronice a variat de la 3,1 cazuri la 100000 locuitori in Estonia panä la 14,9 cazuri in Suedia [8, 9].
ín Republica Moldova, indicele morbiditätii prin hepatita viralä B acutä s-a redus de la 25,46 la 100000 populatie in anul 1997 panä la 0,99 in 2015; prin hepatitä viralä D (HVD) - de la 1,89 panä la 0,1 in 2015, dar indicii mentionati depäsesc indicii tärilor europene: Austria - 0,7 cazuri la 100000 populatie, Franta - 0,2, Germania - 0,7, Ungaria - 0,6, Romania - 1,6; pentru hepatita viralä C acutä: Austria - 1,6 cazuri la 100000 populatie, Ungaria - 0,4, Grecia -0,1, Lituania - 1,3, Estonia - 1,7, Romania - 0,4 [25].
Totodat ä, in dinamica multianual ä se observä o crestere lentä a morbiditätii prin hepatite cronice si ciroze hepatice de origine viralä: de la 35,98±0,23% in anul 2000 panä la 49,68±0,19% in 2011 pentru hepatitele cronice si de la 22,27±0,26% in anul 2000 panä la 44,34±0,72% in 2011 pentru cirozele hepatice. ín aceeasi ordine de idei, la studierea structurii etiologice a hepatitelor virale cronice s-a stabilit cä cele mai multe din ele sunt provocate de virusul B - 58,19%. O situatie similarä se atestä si in cazul
cirozelor hepatice, ponderea majorä avand-o virusul hepatitei B, cu media de 43,06% cazuri pentru anii 2000-2011, iar cele provocate de virusul D au con-stituit 9,44% [18].
Genotipurile virusului hepatitei virale B
ín 1988, Okamoto si colab. au grupat pentru prima datä virusul hepatitei virale B (VHB) in 4 ge-notipuri bazate pe o divergentä > 8% in genomul complet. Au fost identificate secvente si genotipuri A, B, C si D. Mai tarziu, Norder et al. au propus genotipurile E si F, care se deosebesc cu mai mult de 4% in gena S, fatä de celelalte grupe de genotipuri, si acesta a devenit un criteriu de alternativä de clasificare a genotipurilor distincte.
Genotipul G al VHB este cel mai putin comun si a fost raportat in anul 2000 din probele pacientilor francezi si americani, dar geografic originea sa este incä necunoscutä. Genotipul H a fost depistat in America Centralä si regiunea Amazonului si este strans legat de genotipul F al VHB, prevaland in Mexic. Genotipul I descris in Vietnam nu intruneste criteriile pentru un genotip nou prin diversitatea sa, in secventa genomului complet este doar 7% fatä de cel mai apropiat vecin - genotipul C.
Genotipul J este o variantä descrisä la un paci-ent japonez care a cälätorit anterior in Borneo. Acesta este considerat a fi filogenetic pozitionat intre om si primate. VHB este aproape de tulpini care au fost identificate anterior la urangutani si giboni. ín Africa de Est (inclusiv Malawi si Tanzania), genotipul O a fost identificat in marea majoritate (> 90%) a cazurilor la pacientii din Asia de Vest, de exemplu, in Turcia, precum si in Orientul Mijlociu, inclusiv Iran. Genotipul D, de asemenea, a fost identificat in aproximativ 50% din cazuri in Europa de Est, iar genotipul A - la circa 30%. Desi unele täri au o proportie mai mare a genotipului A, de exemplu, 86% in Polonia si 67% in Cehia. Genotipul D se deceleazä mai des in Rusia (93%), Romania (67%) si Croatia (80%) [6].
ín caz de coinfectie simultanä cu diferite variante, recombinäri intre genotipuri, pot avea loc mutatii in regiunile pre-core si core ale VHB. Mutatiile minore de tip shift antigen pot avea loc in diferite regiuni ale genomului, ele modificand, intr-un fel sau altul, formele infectiei. Mutatiile in genotipul VHB pot influenta seroconversia AgHBe si, in general, evolutia infectiei. La pacientii AgHBe pozitivi, genotipurile A si B sunt mai sensibile la interferon decat genotipurile D si C [18].
Motivele pentru care unii pacienti cu infectie cronicä cu VHB progreseazä la HCC sunt in curs de dezbatere. Factorii-gazdä, cum ar fi räspunsul imun la HBV, predispozitia geneticä la dezvoltarea HCC, ratele de replicare ridicate ale VHB, precum si anumite mutatii in genomul VHB pot influenta dezvoltarea HCC. O mutatie dublä in regiunea primer princi-
pal bazala (PPB) a genomului VHB, care implica o substitute A-T la nucleotida 1762 si G - o schimbare a nucleotidului 1764 - a fost asociata cu dezvoltarea HCC. Mai mult decat atat, o mutatie in regiunea pre-core (PC) a genotipului G al VHB implica o schimbare a nucleotidului 1896, care a fost descrisa la pacientii cu AgHBe negativ.
Cu toate acestea, rolul acestor mutatii in pa-togeneza HCC nu este bine stabilit. Mutatiile din regiunea PC previn producerea antigenului E al hepatitei B (AgHBe), prin introducerea unui codon stop prematur in cadrul de citire deschisa in regiunea pre-core. Alta mutatie comuna este o mutatie dubla in regiunea PPB (A1762T/G1764A), care esueaza transcrierea ARNm pre-core, dar nu afecteaza in mod serios pregenomul ARN viral, ducand la o scadere a expresiei AgHBe pana la 70%, si imbunatateste re-plicarea genomului viral. Desi frecventele pre-core si mutatiile PPB variaza intre genotipurile VHB, acestea sunt asociate cu hepatita fulminanta B si carcinomul hepatocelular in foarte multe cazuri.
Datele aceluias i studiu relateaza rate de prevalenta pentru genotipurile D, A+D si A de 60,5%, 31,4% si 8,1% respectiv. Totodata, s-a demonstrat ca HVB asociata cu mutatiile PPB A1762T/G1764A, urmate de mutatiile PC G1896A in ADN-ul virusului hepatitei virale B, sugereaza hepatocarcinogeneza [5].
Genotipul C este asociat cu dezvoltarea cirozei si a carcinomului hepatocelular, precum si cu o rata de raspuns mai mica la terapia cu interferon. Com-parativ cu genotipul B, genotipul C implica o rata mai mica de seroconversie de la AgHBe la anti-HBe si valoarea crescuta de ADN al HVB. Indivizii infectati cu genotipul B al VHB mai frecvent sunt asimptomatici si o mare parte sunt infectati ca urmare a statutu-lui de donator, ceea ce reprezinta o amenintare substantiala a sigurantei transfuziilor de sange [28].
Hepatita D
Primul indiciu pentru descoperirea virusului hepatitei D a fost descrierea din Torino, la mijlocul anilor '70, a antigenului delta, detectabil numai la purtatorii virusului hepatitei B (VHB), cu boala hepatica severa. Datorita variabilitatii VHB, s-a crezut initial ca antigenul delta a fost o expresie a VHB si un indicator al unei forme mai severe de hepatita B. Mentiunea unei variante mai patogene a VHB iden-tificat de antigenul delta a fost primita cu suspiciune si ironie. Avand in vedere natura sa complicata si in urma multor subtipuri de AgHBs, antigenul delta ar fi fost dat uitarii, dar, din fericire, in 1978, Institutul National de Sanatate din SUA s-a interesat si a studiat natura noului antigen si relatia acestuia cu VHB, ulterior fiind numit virusulhepatitei D (HDV) si clasificat ca fiind singurul membru al familiei Deltaviridae, genul Deltavirus [20].
Hepatita delta este cauzata de infectia cu virusul hepatitei D (HVD) si reprezinta forma cea mai grava
de hepatitä viralä cronicä. Hepatita viralä delta cro-nicä este asociatä cu frecventa mare în dezvoltarea cirozei hepatice, decompensärii hepatice si carcinomului hepatocelular (HCC) [32]. Infectiile cu virusul hepatitei D apar exclusiv la persoanele infectate cu VHB [30].
S-a estimat cä 15-20 milioane de oameni din întreaga lume au infectie cronicä cu VHD sau 5% din populatia infectatä cu virusul hepatitei B, cu diferente geografice substantiale. Cele mai mari prevalente au fost identificate în bazinul mediteranean, Orientul Mijlociu, Europa Centralä si Asia de Nord, Africa de Vest si cea Centralä, bazinul Amazonului (Brazilia, Peru, Venezuela, Columbia), insulele Pacificului si Vietnam [21, 26].
Aproape 90% din pacientii cu hepatitä cronicä B dobândesc sub formä de suprainfectie HVD. Infectia cronicä cu virusul D este frecvent asociatä cu o hepatitä cronicä activä, care duce la cirozä în aproape 70% cazuri cu hepatitä de 5-10 ani. Incidenta cirozei este estimatä a fi de trei ori mai mare la pacientii cu HVD coinfectie cronicä, decât la cei cu monoinfectie cu HVB cronicä, cu un risc mai mare de decompensare timpurie si dezvoltare a carcinomului hepatocelular. Replicarea persistentä a VHD duce la cirozä si HCC cu rate anuale de 4% si 2,8% si este cel mai important predictor al mortalitätii, evidentiind necesitatea tera-piei antivirale [7]. Remisiuni ale bolii se mregistreazä în 15% cazuri [16].
Virusul hepatitei delta (HDV) este un virus he-patotrop, care are un genom ARN foarte mic (apro-ximativ 1700 de baze). Pentru formarea virionilor infectiosi, structura ribonucleoproteinei VHD este ambalatä în proteinele anvelopei virusului hepatitei B (VHB) în timpul procesului de replicare viralä. Astfel, reproducerea HDV este posibilä numai la persoanele infectate cu VHB. Prin urmare, VHD este un virus ce afecteazä persoanele cu HVB.
Virusul hepatitei delta a fost descoperit la pacientii cu afectiuni hepatice severe infectati cu HVB. Multe dintre studiile efectuate de atunci au demonstrat cä coinfectia sau superinfectia cu HDV si HBV a cauzat boli de ficat mai severe, comparativ cu infectia doar cu VHB. Astfel, în ceea ce priveste sänätatea comunitätii, s-a sugerat cä HVD trebuie monitorizatä cu atentie la bolnavii cu infectie cu VHB [3].
Studiile anterioare au demonstrat existenta a opt genotipuri de VHD cu secventä diversä de nucleotide de pänä la 16% în acelasi genotip al VHD, comparativ cu diversitatea de 20-36% între diferite genotipuri. Genotipul 1 al HVD este räspändit în întreaga lume si reprezintä genotipul dominant în Europa. Genotipul 2 este în principal detectat în Ex-tremul Orient, iar genotipul 3 este observat exclusiv în partea de nord a Americii de Sud. Genotipul 4 a fost detectat în Taiwan si Japonia, genotipurile 5-8 îsi au sursa în Africa. Genotipul 1 al VHD poate fi
asociat atât bolii usoare, cât si celei severe, pe când genotipul 2 induce în principal o formä usoarä de boalä. Genotipul 3 al VHD a fost legat de focare de hepatitä severä si genotipul 4 a fost asociat cu boli hepatice usoare sau severe [27]. În România dominä genotipul 1 al VHD [17].
Seroprevalenta HVD este diferitä în diverse regi-uni ale lumii, nefiind întotdeauna la un nivel cu VHB. De exemplu, 90% din bolnavii cu VHB sunt infectati cu ambele virusuri în insulele din Pacific, pe când în Italia, ratele sunt de 8%, iar în Japonia - de 5% [26].
Prevalenta HVD este în scädere în unele täri endemice, dar e în crestere în nordul si centrul Euro-pei, datoritä migratiei. Un studiu de la Hannover, din 2006, a constatat o prevalentä la anti-HDV/HBsAg de 11,3% din 2354 de subiecti, dintre care 26% au fost originari din Turcia si 28% din Europa de Est. Un alt studiu, efectuat la Londra, a demonstrat o prevalenta ridicatä în rândurile imigrantilor din sudul si estul Europei (28,1%), Africa (26,8%) si Orientul Mijlociu (7,3%). Un studiu realizat în Egipt a demonstrat cä coinfectia HVD cu HVB este legatä de severitatea bolii hepatice. Evaluarea si ümbunätätirea situatiei în astfel de cazuri sunt necesare, deoarece VHD nu demonstreazä un räspuns virusologic sustinut la tratament (rata de räspuns este de 20-25%). Ratele sunt mari atâta timp cât AgHBs este pozitiv [12].
Utilizarea alcoolului de cätre tineri, intoxicatia cu alcool si consumul de droguri sunt asociate cu comportamente sexuale riscante, care sunt factori de risc de infectie cu HIV, hepatita viralä si bolile cu transmitere sexualä [2].
HVD este transmisä, la fel ca si VHB, prin contact direct cu sângele si fluidele infectate. Existä un risc de transmitere a HVD prin contact sexual, desi este mult mai mic decât VHB. VHD este rareori transmis vertical, de la mamä la fät. Transmiterea orizontalä (intrafamilialä) poate avea loc ca urmare a leziunilor percutanate, dar nu printr-un contact ocazional [1].
Un studiu din Vietnam a relatat factorii de risc pentru infectia cu VHD. Rate mai mari au fost observate în rândul persoanelor care injecteazä droguri (25,6%), lucrätorii sexului comercial (8,8%) si recrutii militari (17,8%) [11].
Particularitätile evolutive si riscul cronicizärii infectiei cu VHD depind nu numai de mecanismul infectärii, ci si de vârsta la care s-a produs infecta-rea, de genotipul VHB si VHD. A fost demonstrat cä infectarea cu genotipul 1 al VHD si cu genotipul C al VHB la o värstä mai avansatä comportä riscuri mai mari de cronicizare, cu progresare pänä la CH si he-patocarcinom; de asemenea, poate predispune si la aparitia formelor fulminante de hepatitä viralä D [18].
HVD rämäne un flagel medical în tärile särace ale globului, în care VHB este endemic. Infectia este sub control în tärile dezvoltate, în care a fost pusä în aplicare vaccinarea contra HVB. În unele täri, hepatita D rämäne, cu toate acestea, o problemä medicalä
majorä la consumatorii de droguri si la imigrantii ce provin din zonele în care infectia cu HVD rämäne endemicä [19].
Impactul social al HVB
La nivel mondial, bolile infectioase, inclusiv hepatitele virale parenterale, cauzeazä o povarä sem-nificativä pentru sistemul de sänätate prin morbidi-tate, invaliditate si mortalitate, având în continuare un impact negativ sporit asupra economiei tärii, în special pentru statele în curs de dezvoltare [13]. Cele mai multe persoane infectate cu virusul hepatitei B nu cunosc statutul lor si, prin urmare, devin o verigä importantä în lantul de transmitere a bolii, astfel favorizând formarea unor noi focare de infectii, în special cu virusul hepatitelor B si C, ultima practic pänä la 80% evolueazä spre forma cronicä, cirozä, nu rareori în cancer primar (hepatocarcinom) al ficatului.
Actualmente, multe studii dedicate impactului negativ utilizeazä indicatorul DALY (Disability Adjusted Life Years) - ani de viatá ajustati la dizabilitate - pentru a estima povara hepatitei B în diferite täri sau regiuni. Studiile axate pe problema în cauzä demonstreazä cä, odatä cu sporirea incidentei prin hepatita viralä B cronicä la 100000 populatie, creste semnificatia indicatorului DALY. Dupä informatia prezentatä de C.E. Marcon [15], hepatitei virale B cronice îi revin 62,5% din numärul total de DALY pentru hepatitele virale B, C si D.
Conform ultimelor date ale Organizatiei Mondiale a Sänätätii (2014), se estimeazä cä mortalitatea prin cirozele hepatice, inclusiv cauzate de HVB, D ocupä locul 12 la nivel mondial. Totodatä, OMS estimeazä o pierdere de 1.468.487 DALY (ani de viatä ajustati la dizabilitate) pe an doar din cauza hepatitei B cronice; pentru regiunea europeanä, acest indicator constituie 96.574 DALY [29].
Cele expuse pot servi ca premise întru initierea unui astfel de studiu în Republica Moldova, unde hepatitele virale B, C si D reprezintä o problemä prioritarä. Rezultatele obtinute vor contribui la nrnbunätätirea managementului hepatitelor virale parenterale, în special cronice, prin optimizarea evaluärii, planificärii si perfectionärii mäsurilor de control si de räspuns, iar în continuare - la reducerea morbiditätii, invaliditätii si mortalitätii prin hepatitele virale nominalizate, inclusiv C, si a semnificatiei indicatorului DALY pentru Republica Moldova.
Concluzii
1. Prevalenta infectiei cronice cu VHB este de aproximativ 5% la nivel mondial, dar aceasta diferä între regiuni.
2. Genotipul D se deceleazä mai des în Rusia (93%) si România (67%).
3. Aproape 90% din pacientii cu hepatitä cronicä B dobândesc HVD sub formä de suprainfectie.
Infectia cronicä cu virusul D este frecvent asociatä cu o hepatitä cronicä activä, care duce la cirozä la aproape 70% din pacientii cu hepatitä de 5-10 ani.
4. OMS estimeazä o pierdere de 1.468.487 DALY (ani de viatä ajustati la dizabilitate) pe an doar din cauza hepatitei B cronice, pe când pentru regiunea europeanä acest indicator constituie 96.574 DALY.
Bibliografie
1. Alison A. E. et al. Hepatitis Viruses: Hepatitis B and Hepatitis D. In: R.A. Kaslow et al. (eds.), Viral Infections of Humans. New York: Springer Science+Business Media, 2014.
2. Belani H. et al. Integrated Prevention Services for HIV Infection, Viral Hepatitis, Sexually Transmitted Diseases, and Tuberculosis for Persons Who Use Drugs Illicitly: Summary Guidance from CDC and the US Department of Health and Human Services. In: Recommendations and Reports, November 9, 2012, nr. 61(RR05), p. 1-40.
3. Bulut Yasemin et al. High genetic diversity of hepatitis delta virus in eastern Turkey. In: J. Infect. Dev. Ctries, 2014; nr. 8(1), p. 74-78.
4. Cobîlteanu L. Dereglàrile hemostazei si tratamentul la pacientii cu ciroze hepatice. Autoref. tezei de dr. $t. med., Chisinäu, 2016, 21 p.
5. Constantinescu I. et al. Hepatitis B Virus Core Promoter Mutations in Patients With Chronic Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma in Bucharest, Romania. In: Hepat. Mon., 2014 October; nr. 14(10), e22072, p. 1-3.
6. Croagh C. et al. Genotypes and viral variants in chronic hepatitis B: A review of epidemiology and clinical relevance. In: World J. Hepatol., 2015 March 27; nr. 7(3), p. 289-292.
7. EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. In: Journal of Hepa-tology, 2012, vol. 57, p. 167-185.
8. ECDC. Annual epidemiological report Reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelligence data; 2013, p. 45. http://ecdc.europa. eu/en/publications/_layouts/forms/Publication_ DispForm.aspx?List=4f55ad51-4aed-4d32-b960-af70113dbb90&ID=989
9. ECDC. Hepatitis B and C surveillance in Europe 2012; 2014, p. 15-17.
10. Ghid practic Sigurantainjectiilor. Chisinäu, 2015, 42 p.
11. Hall N. et al. Prevalence of Hepatitis Delta Virus among Persons Who Inject Drugs, Vietnam. In: Emerging Infectious Diseases, vol. 21, no. 3, March 2015, p. 541.
12. Hatzakis A. et al. The State of Hepatitis B and C in the Mediterranean and Balkan Countries: Report from a Summit Conference. In: Journal of Viral Hepatitis, 2013, nr. 20 (Suppl. 2), p. 1-20.
13. Head G.M. et al. UK investments in global infectious disease research 1997-2010: a case study. In: Lancet Infect. Dis., 2013; nr. 13, p. 55-64.
14. Locarnini St., Hatzakis A., Chen D.-S. Strategies to control hepatitis B: Public policy, epidemiology, vaccine and drugs. In: Journal of hepatology, 2015, vol. 62, p. 577.
15. Marcon C.E. et al. Trends in the Burden of Hepatitis B in a Southern Brazilian State. In: Hepat. Mon., 2015 Nov. 28; nr. 15(11), p. e31906. doi: 10.5812/hepatmon.31906. 2015 Nov. PubMed PMID: 26834790; PubMed Central PMCID: PMC4719131.
16. Pintea V. Hepatitele virale acute si cronice (etiologie, epidemiologie, patogene, tabloul clinic, diagnostic, tratamentsiprofilaxie). Chisinau, 2014, 259 p.
17. Popescu G.A. et al. Epidemiology of Hepatitis D in Patients Infected With Hepatitis B Virus in Bucharest:A Cross-Sectional. In: Journal of Medical Virology, 2013, nr. 85, p. 769-774.
18. Prisacari V., Paraschiv A., Spinu C., Holban T. Hepatitele viraleparenterale si cirozele hepatice - epidemiologia, clinica, diagnosticul, tratamentul, prevenirea si con-trolul: Chisinau, 2013, p. 11-102.
19. Rizzetto M. Hepatitis D Virus: Introduction and Epidemiology. In: Cold. Spring Harb. Perspect. Med., 2015; nr. 5, p. a021576.
20. Rizzetto M. The adventure of delta. Department of Medical Sciences, University ofTorino, Torino, 10126, Italy. In: Liver Int., 2016; nr. 36 (Suppl. S1), p. 135-140.
21. Sagnelli E. et al. Epidemiology of acute and chronic hepatitis B and delta over the last 5 decades in Italy. In: World Journal of Gastroenterology, 2014; nr. 20(24), p. 7635-7638.
22. Shevell L., Meriki H. D., Cho-Ngwa F. Epidemiology of human immunodeficiency virus-1 and hepatitis B virus co-infection and risk factors for acquiring these infections in the Fako division of Southwest Cameroon. In: BMC Public Health, 2015, nr. 15, p. 2.
23. Spinu C. s.a. Hepatitele virale si HIV. Chisinau, 2013, 296 p.
24. Spinu C., Iarovoi P., Holban T., Cojuhari L. Hepatita viralaB (etiologie, epidemiologie, diagnostic, tratament si profilaxie). Chisinau, 2008, p. 32-56.
25. Supravegherea de stat a sanatatii publice in Republica Moldova. Raport National, 2014, p. 84.
26. Tahaei S.M.E. et al. Prevalence of hepatitis D virus in hepatitis B virus infected patients referred to Taleghani hospital, Tehran, Iran. In: Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench., 2014; nr. 7(3), p. 145.
27. Tien Sy B. et al. High Prevalence and Significance of Hepatitis D Virus Infection among Treatment-Naive HBsAg-PositivePatients. In: Northern Vietnam, October 2013, vol. 8, Issue 10, p. e78094.
28. Wang Y.J. et al. Molecular epidemiological study of hepatitis B virus in blood donors from five Chinese blood centers. In: Arch. Virol., 2012, nr. 157, p. 1699-1705.
29. WHO. Global Burden Disease, 2014. http://www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/en/.
30. WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis binfection, martie 2015, p. 19.
31. WHO. Prevention & Control of Viral Hepatitis Infection: Frame work for Global Action, 2012, p. 5.
32. Wranke A. et al. Anti-HDV IgM as a Marker of Disease Activity in Hepatitis Delta. In: PLOS ONE, July 2014, vol. 9, issue 7, e101002, p. 1.
33. Yano Y., Utsumi T., Lusida M.I. Hepatitis B virus infection in Indonesia. In: World Journal of Gastroenterology, 2015; nr. 21(38), p. 10714-10715.
Prezentat la 09.12.2016
Cristina Josanu, doctoranda,
Centrul National de Sanatate Publica.
Tel. 068811866,
e-mail: cristinajosanu@yahoo.com
