UTILIZAREA GLUCOCORTICOIZILOR ÎN INFECȚIA CU SARS COV-2: PRO ȘI CONTRA Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

UTILIZAREA GLUCOCORTICOIZILOR IN INFECTIA CU SARS COV-2: PRO SI CONTRA

CZU: 616.98:578.834.1:615.357

Nicolae BACINSCHI, Lucia TURCAN, Lilia PODGURSCHI, Ina GUTU, Tatiana COVALSCHI, MariaMIHALACHI-ANGHEL, Marin CHIANU, Anasatasia CARACAS, Eugenia VASILACHE IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie

Nicolae Testemitanu

Rezumat

Tratamentul infectiei cu SARS CoV-2 constituie o problema majora a medicinei contemporane, cauzata de absenta medicamentelor antivirale specifice. Tentativele de utilizare a multor grupe de preparate au cunoscut unele succese si insuccese. Abordarea patofiziologica a rationalitatii folosirii medicamentelor constituie baza eficacitatii si sigurantei trata-mentului. Glucocorticoizii constituie o grupa de preparate capabila sa rezolveproblemele de sanatate in situatiilegrave si critice. Medicii practicieni, in ciuda absentei datelor bazatepe dovezi, continua utilizarea corticosteroizilor in situatiile critice in baza proprietatilor farmacologice si experientei acumulate. In infectia cu SARS CoV-2, initial, la inceputul pandemiei, nu era recomandata utilizarea glucocorticoizilor, iar ulterior, in baza studiilor clinice efectuate, Organizatia Mondiala a Sanatatii a emis un sir de dispozitii referitoare la rationalitatea folosirii lor printr-o abordare individualizata. Aceasta din urma presupune determinarea momentului initierii, selectarii preparatului, dozelor si duratei de tratament. Momentul- cheie in acest context il constituie timpul declansarii furtunii citoki-nice (saptamana a doua de la debutul simptomelor), asupra careia este indreptata administrarea glucocorticoizilor.

Cuvinte-cheie: infectia SARS CoV-2, COVID-19, glucocorticoizii, furtuna citokinica, eficacitatea, siguranta

Summary

Use of glucocorticoids in SARS CoV-2 infection: pros and cons.

Treatment of SARS CoV-2 infection is a major problem in contemporary medicine caused by the absence of specific antiviral drugs. Attempts to use many groups of drugs have had some successes and failures. The pathophysiological approach to the rationality of drug use is the basis of the effectiveness and safety of treatment. Glucocorticoids are a group of drugs capable of solving health problems in serious and critical situations. Physicians, despite the absence of evidence-based data, continue to use corticosteroids in critical situations based on pharmacological properties and experience. In SARS CoV-2 infection initially, at the beginning of the pandemic, the use of glucocorticoids was not recommended, and later, based on clinical studies, the World Health Organization issued a series of recommendations regarding the rationality of their use through an individualized approach. The latter involves determining the timing of initiation, selection of the drug, doses and duration of treatment. The key moment in this context is the time of the onset of the cytokine storm (the second week after the onset of symptoms) on which the administration of glucocorticoids is directed

Keywords: SARS CoV-2 infection, COVID-19, glucocorticoids, cytokine storm, efficacy, safety.

Резюме

Использование глюкокортикоидов при инфекции SARS CoV-2: за и против

Лечение инфекции SARS CoV-2 - серьезная проблема современной медицины, обусловленная отсутствием специфических противовирусных препаратов. Попытки использовать многие группы препаратов имели как успехи, так и неудачи. Патофизиологический подход к рациональности использования лекарств - основа эффективности и безопасности лечения. Глюкокор-тикоиды - это группа препаратов, способные решать проблемы здоровья в тяжелых и критических ситуациях. Практикующие врачи, несмотря на отсутствие данных, основанных на доказательствах, продолжают использовать кортикостероиды в критических ситуациях, основываясь на фармакологические свойства и опыте. При инфекции SARS CoV-2 изначально, в начале пандемии, использование глюкокортикоидов не рекомендовалось, а позже, на основании клинических исследований, Всемирная Организация Здравоохранения выпустила ряд положений, касающихся рациональности их использования основываясь на индивидуализированном подходе. Последнее требует определение времени начала, выбор препарата, доз и продолжительности лечения. Ключевым моментом в этом контексте является время развития цитокинового шторма (вторая неделя после появления симптомов), на которое направлено введение глюкокортикоидов.

Ключевые слова: инфекция SARS CoV-2, COVID-19, глюкокортикоиды, цитокиновый шторм, эффективность, безопасность

Introducere

Infectia cauzatä de noul Coronavirus SARS-CoV-2 sau COVID-19 variazä de la o formä asimp-tomaticä sau usoarä la o pneumonie severä cu sindromul de detresä respiratorie acutä (SDRA), care necesitä o ventilatie mecanicä prelungitä sau chiar oxigenarea extracorporalä. Aproximativ 16-35% dintre pacienti dezvoltä pneumonie severä, 2-17% au nevoie de ventilatie mecanicä invazivä (VMI), dintre care pänä la 15% au nevoie de terapie cu oxigen, iar rata mortalitätii este de 1,4-15%. În fiziopatologia formelor severe COVID-19, räspunsul imun al gazdei joacä un rol-cheie si a devenit evident cä pneumonia COVID-19 este asociatä atât cu inflamatia excesivä, cât si cu imunoparalizie, cu declansarea frecventä a inflamatiei vasculare masive, a coagulärii diseminate, a socului si a SDRA [5, 18, 30].

Infectarea celulei-gazdä este urmatä de initierea unui räspuns imun innäscut cu productia de citokine si chemokine inflamatoare, de rand cu infiltrarea de neutrofile si monocite a cäilor respi-ratorii si a plämanilor. Räspunsul inflamator este asociat cu o crestere a permeabilitätii capilare si distrugerea celulelor alveolare, ce afecteazä functia respiratorie. Inflamatia sistemicä este determinatä de concentratiile plasmatice crescute de citokine inflamatoare (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IP10 si TNF-alfa) la pacientii cu COVID-19, in timp ce nivelul interferonilor de tip I si III rämane scäzut. Cresterea numärului de neutrofile in sange coreleazä cu prog-nosticul slab in COVID-19, iar infiltrarea puternicä cu neutrofile a capilarelor pulmonare a fost raportatä in tesuturile pulmonare post-mortem. Sistemul com-plementului este activat in timpul SDRA si activarea C3 agraveazä boala in SDRA asociat cu SARS-CoV. Astfel, sistemul complementului poate determina o parte a räspunsului inflamator si a trombozei in COVID-19. Studiile observationale sugereazä cä nivelurile crescute de proteinä C-reactivä (PCR) si lactat dehidrogenazä sunt predictori ai severitätii COVID-19. Corelatii similare au fost stabilite pentru raportul crescut de neutrofile/limfocite, numärul scäzut de trombocite si numärul crescut de monocite CD14+ CD16+ si celule Th17 [7].

Scopul - selectarea, analiza si sistematizarea particularitätilor de utilizare a glucocorticoizilor in tratamentul pacientilor cu infectia SARS CoV-2, cu argumentarea pozitiilor pro sau contra.

Materiale si metode

S-a efectuat analiza publicatiilor in Pubmed in perioada ianuarie-decembrie 2020 referitor la aspectele teoretice si practice de utilizare a gluco-corticoizilor in tratamentul pacientilor cu COVID-19, prin utilizarea termenilor „Coronavirus 19", „COVID-19", „SARS-CoV-2", „corticosteroid", „glucocorticoid", „prednisolone", „dexamethasone", „metilpred-nisolone", „glucocorticoid and SARS CoV-2", „eficac-ity of glucocorticoids in COVID-19", „mechanism of glucocorticoids in COVID-19". Din numärul total de articole gäsite (61), au fost selectate si analizate 34 de articole de sintezä si meta-analizä ce reflectä mecanismele de actiune, efectul antiinflamator si imunodepresiv, eficacitatea si siguranta, tipul de glucocorticoid, momentul initierii tratamentului si durata utilizärii glucocorticoizilor, reactiile adverse si corelatia lor cu durata tratamentului.

Efectele antiinflamatoare ale glucocorticoizilor. Glucocorticoizii (GC) regleazä inflamatia prin mecanisme pleiotrope, iar efectele lor asupra räspunsurilor imune depind de tipul celulei, maladie, dozä si momentul administrärii, precede sau urmea-

zä expunerii la agentul inflamator. Administrarea de doze mici de GC înainte de un stimul nociv poate promova räspunsul inflamator, în timp ce corticos-teroizii în doze mari utilizati dupä stimulul inflamator actioneazä într-un mod antiinflamator. Glucocorticoizii, în contextul unui räspuns inflamator acut, reduc inflamatia prin mai multe mecanisme. Glucocorticoizii în macrofage inhibä expresia citokinelor pro-inflamatoare (IL-1ß, IL-6, IL-12, IL-17, TNF-alfa), factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GMCSF), nitric oxid sintazä inductibilä (iNOS) si inhibä ciclooxigenaza, atenuând astfel eliberarea prostaglandinelor. În celulele endoteliale GC inhibä expresia moleculelor de adeziune precum E-selectina, molecula 1 de adeziune intercelularä (ICAM1) si molecula 1 de adeziune a celulelor vasculare (VCAM1). În celulele imune, inhibä expresia integrinelor, precum antigenul 1 asociat functiei lim-focitarer (LFA1) si antigenul tardiv 4, atenuând astfel recrutarea leucocitelor. Glucocorticoizii polarizeazä macrofagele cätre fenotipul antiinflamator, care secretä mai mult IL-10 si factor inductor al cresterii si transformärii celulare-ß (TGFß) si promoveazä eferocitoza si eliminarea reziduurilor celulare datoritä expresiei crescute a moleculelor de captare, favorizând astfel rezolvarea inflamatiei. Reactia la antigeni este reglatä de GC prin influentarea prezentärii antigenului, cât §i prin modularea activitätii celulelor T. Glucocorticoizii inhibä maturarea, promoveazä apoptoza si atenueazä prezentarea antigenului în celulele dendritice, regleazä timopoieza prin induce-rea apoptozei limfocitelor si atenueazä semnalizarea receptorilor celulelor T. Astfel, GC în concentratii terapeutice exercitä efecte antiinflamatoare puternice atât asupra sistemului imun mnäscut, cât si adaptiv. Datoritä acestor efecte antiinflamatoare, GC reprezintä un pilon al terapiilor imunosupresive. Glucocorticoizii sintetici (dexametazona, metilpred-nisolon, prednisolon) prezintä o potentä mai mare în comparatie cu cortizolul, datoritä timpului de mjumätätire mai lung în plasmä, absorbtiei mai bune si reducerii legärii cu globulinele specifice [7].

Glucocorticoizii, prin suprimarea räspunsului imun adaptiv, joacä un rol important în modularea mai multor functii biologice în celulele imune si în diferite organe si tesuturi. Cercetärile recente sugereazä cä GC ar putea avea atât efecte stimu-latoare, cât si inhibitoare asupra räspunsului imun, în functie de concentratia lor în sânge si de durata administrärii. Din punct de vedere clinic, utilizarea GC ar putea fi beneficä în prevenirea deteriorärii structurilor pulmonare în SARS-CoV-2 prin inhibarea productiei de citokine. În stadiul primar al inflamatiei, GC scad exsudatia celularä inflamatoare, fagocitoza si dilatarea capilarä, iar în stadiul inflamator sever

pot inhiba fibroblastele si proliferarea lor excesiva cu diminuarea proceselor de fibroza [1].

Mecanismele de actiune ale glucocorticoizilor.

Cortizolul, glucocorticoid endogen produs de cor-texul suprarenal si eliberat prin buna functionare a axului hipotalamic-hipofizar-suprarenal, este esential pentru mentinerea functiilor vitale. In conditii fiziologice se produc aproximativ 20 mg de cortizol in 24 de ore. Situatiile de stres fizic sau psiho-logic, infectii, traume sau interventii chirurgicale pot duce la o crestere fiziologica a secretiei de cortizol de pana la 150-200 mg. In unele circumstante, asociate cu inflamatii marcate (sepsis etc.), capacitatea glandei suprarenale de a produce cortizol poate fi insuficienta pentru a mentine functiile vitale cu dez-voltarea insuficientei suprarenale relative. Functiile critice ale GC pentru supravietuire implica prezenta receptorilor glucocorticoizi in reglarea proceselor de transcriptie a genelor. Receptorul glucocorticoid poate functiona cel putin la trei niveluri: I - recrutarea mecanismului general de transcriere; II - modularea actiunii factorului de transcriptie prin interactiuni directe proteina-proteina; III - modularea structurii cromatinei pentru a permite asamblarea altor proteine reglatoare ale genelor si a proceselor generale de transcriere pe ADN. Interactiunile dintre receptorii corticosteroizi si genele-tinta, in special cele legate de sistemul imun, par sa fie printre mecanismele re-sponsabile de efectele antiinflamatoare observate la dozele farmacologice ale GC. In plus fata de efectele genomice, glucocorticoizii au actiuni non-genomice cu relevanta terapeutica semnificativa. Se considera ca aceste efecte sunt mediate de trei mecanisme diferite: interactiuni fizico-chimice cu membranele celulare, influentarea receptorului glucocorticoid membranar si/sau celui citosolic. Actiunile non-ge-nomice ale GC pot juca un rol in gestionarea bolilor inflamatoare [2].

Glucocorticoizii au capacitatea de a suprima inflamatia prin reducerea activarii mai multor mediatori produsi de organism in timpul infectiei si inflamatiei. Glucocorticoizii isi pot realiza efectele multiple prin mecanism genomic si non-genomic (figural). Mecanismul genomic se reduce la pe-netrarea rapida in celula datorita lipofilitatii cu legarea de un receptor citoplasmatic pentru corti-costeroizi (RC), cu formarea unui complex care se transloca in nucleu, unde se leaga de elementul de raspuns glucocorticoid (GRE). Acest complex mareste transcrierea unui numar de gene antiinflamatoare, inclusiv cele care codifica subunitatea inhibitorie IkB, care inhiba activarea factorului nuclear NF-kB, gene care codifica citokinele IL-4, IL-10, IL- 13 si TGFp. Com-plexul corticosteroid-CR inhiba legarea factorilor de transcriptie proteina activatoare 1 (AP-1) si factorul

nuclear kappa B (NF-kB) la elementele lor de räspuns, reducand astfel productia de citokine pro-inflama-toare IL-1ß si TNFa in macrofagele activate. Glucocorticoizii cresc, de asemenea, sinteza lipocortinei-1, care inhibä fosfolipaza A2 cu diminuarea cascadei acidului arahidonic, precursorul eicosanoidelor si factorul de activare a trombocitelor. [2, 3, 32].

Mecanismul genomic de actiune este mediat de formarea complexului cu receptorul citoplasmatic al GC care genereazä majoritatea efectelor antiinflamatoare si imunosupresive. Complexul format se translocä in nucleu, unde inhibä transcrierea genelor implicate in activarea leucocitelor si in reglarea functiei celulelor epiteliale, stromale si endoteliale. Acest lucru genereazä o reducere a citokinelor pro-inflamatoare, a chemokinelor si a moleculelor de adeziune celularä si a altor enzime care sunt implicate in räspunsul inflamator. ín mod specific, efectele sunt: o reducere a recrutärii celulelor albe din sange (inclusiv monocite-macrofage, cu exceptia neutrofilelor) in zonele afectate, inhiband in continuare eliberarea semnalelor chemotactice si expresia citokinelor care reglementeazä functia macrofagelor, celulelor endoteliale, activitatea limfocitelor (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a si factor de stimulare a coloniilor de monocite granulocitare) si proliferarea fibrob-lastelor, precum si inhibä eliberarea histaminei din bazofile [1, 26].

Mecanismul non-genomic este mai rapid si este mediat de interactiunile cu receptorul citoplasmatic sau membranar al GC. ín cateva secunde sau minute se activeazä o cascadä de efecte: a) inhiba-rea fosfolipazei A2, mediatä de o sintezä crescutä a lipocortinei-1, cu blocarea cascadei acidului arahidonic si micsorarea productiei de prostaglandine, leucotriene si a factorului de activare a trombocitelor; b) influentarea asupra proliferärii limfocitelor B si T; c) inhibarea functiei monocitelor; d) reducerea nivelului complementului (la concentratiile mari de GC). Activitatea antiinflamatoare si imunodepresivä a GC influenteazä concentratia, distributia si functia leucocitelor periferice, afecteazä activitatea limfocitelor B si T; creste numärul si activitatea neutrofilelor, iar in macrofage inhibä cascada acidului arahidonic si formarea prostaglandinelor, leucotrienelor si a factorului de activare a trombocitelor [1, 26].

ín baza celor relatate, se poate concluziona

[16]:

Actiune genomicä: actiune care moduleazä expresia genelor, implicä procese transcriptional in care un factor transcriptional activat se translocä in nucleu si leagä promotorii genei pentru a le modula expresia. Astfel de procese necesitä un anumit timp si sunt intarziate (minute, ore, zile).

Legenda: GC: glucocorticoid; GCR: receptor glucocorticoid; mRNA: ARN mesager; TF: factor de transcriptie. Figura 1. Mecanismul de actiune al glucocorticoizilor sintetici [1]

Actiune non-genomicä: actiune care nu moduleazä expresia genelor, nu implicä procese transcriptional sau sintezä proteicä, dar promovea-zä efecte rapide asupra membranei celulare pentru a activa anumite cäi de transductie a semnalului. Actiunea se dezvoltä rapid (secunde, minute).

Eficacitatea si siguranta glucocorticoizilor in infectia SARS CoV-2.

Utilizarea glucocorticoizilor (GC) la pacientii cu infectia SARS CoV-2 a fost controversatä la incepu-tul pandemiei, inclusiv de Organizatia Mondialä a Sänätätii (OMS), in principal pe baza studiilor efectuate la pacientii cu sindrom respirator acut sever (SARS) si sindrom respirator din Orientul Mijlociu (MERS), care au sugerat cä GC sistemici nu aveau nici un efect asupra mortalitätii, dar ar putea creste rep-licarea viralä si prelungi persistenta infectiei virale. O analizä sistematicä recentä a raportat cä utilizarea GC poate fi däunätoare pacientilor cu COVID-19 [Kro-nbichler A., 2020]. Studiile mici ulterioare si clinice randomizate au raportat imbunätätirea rezultatelor clinice la pacientii cu COVID-19 tratati cu GC [4, 9, 13, 14, 21, 22, 34].

Glucocorticoizii au fost folositi ca optiuni primare pentru imunomodulare in timpul infectiei cu SARS-CoV (2003), iar administrarea in timp util a

asigurat ameliorarea febrei, infilträrii pulmonare si oxigenarea. Momentul administrärii si doza GC sunt foarte critice, deoarece utilizarea prea devreme previne activarea sistemului imun al organismului, creste incärcätura viralä si, in cele din urmä, promoveazä efecte adverse, iar folosirea in principal la pacientii cu boalä criticä cu furtunä citokinicä poate fi efectivä. ín acelasi timp, utilizarea pe termen scurt (3-5 zile) si cu doze mici de metilprednisolon (1-2 mg/kg/zi) poate prezenta rezultate mai bune la pacientii cu afectiuni critice cu COVID-19 [4, 9, 19, 34].

Un sir de studii au arätat cä utilizarea GC la pacientii cu SARS, MERS si gripä nu a fost asociatä cu beneficiu de supravietuire si cu posibile leziuni. Pacientii cu SARS cärora li s-au administrat GC au raportat evenimente adverse, precum necrozä avascularä, psihozä, diabet si clearance viral intar-ziat. Pacientii cu gripä manifestä un risc mai mare de mortalitate si infectii secundare la utilizarea GC [21, 23].

Eficacitatea si siguranta GC in COVID-19 este contradictorie si discutabilä, fiind determinatä de numärul mic al studiilor clinice randomizate si de faptul cä nu au atins dimensiunea necesarä a esantionului. ín plus, un sir de factori, precum initierea terapiei cu oxigen sau a ventilatiei mecanice,

tipul de corticosteroid, doza si durata administrarii si medicamentele antivirale sau antiinflamatoare concomitente au variat semnificativ intre studii. Mai mult, au fost incluse studii efectuate atat in sectiile de terapie intensiva, cat si in sectiile obisnuite, ceea ce a crescut heterogenitatea generala [17].

Organizatia Mondiala a Sanatatii, in baza unui numar mare de studii observationale si studii ran-domizate controlate referitoare la utilizarea GC la pacientii cu COVID-19, a recomandat, incepand cu 2 septembrie 2020, folosirea GC pentru tratamentul pacientilor cu COVID-19 sever si critic. Ghidul privind gestionarea sepsisului recomanda administrarea GC la pacientii cu COVID-19 sever aflati la ventilatie mecanica cu SDRA si la pacientii cu COVID-19 si soc refractar [van Paassen J., 2020]. Meta-analiza, efectuata de grupul de lucru al OMS, a concluzionat ca initierea GC sistemici a fost asociata cu o mortali-tate mai mica la 28 de zile pentru toate cauzele la pacientii cu boala critica COVID-19. In consecinta, OMS a emis doua recomandari cu privire la trata-mentul cu GC al pacientilor cu COVID-19: 1) terapia cu GC sistemici trebuie initiata la pacientii cu starea severa si critica, pentru care terapia este definita ca 6 mg/zi dexametazona intern sau intravenos sau 50 mg de hidrocortizon intravenos la fiecare 8 ore, timp de 7 pana la 10 zile; 2) utilizarea glucocorticoizilor in COVID-19 non-sever nu este recomandata [7].

Utilizarea GC in tratamentul SDRA este controversata. Datele observationale din SARS si MERS sugereaza ca imunomodularea cu regimuri de metilprednisolon cu doze mari ar putea fi efectiva in modularea raspunsurilor inflamatoare si a leziunilor pulmonare. Pe de alta parte, alte studii au aratat ca utilizarea GC este asociata cu un risc crescut de infectie bacteriana, mortalitate crescuta, intarzie-rea eliminarii virale si chiar rezistenta antivirala in pneumonia asociata cu gripa sau SDRA. Cercetarile clinice limitate in prezent nu sustin utilizarea GC in tratamentul SDRA la pacientii cu COVID-19. OMS nu a recomandat utilizarea GC in tratamentul pneumoniei virale sau al SDRA, deoarece nu exista nicio dovada convingatoare pentru beneficiile terapeutice ale cor-ticosteroizilor in tratamentul COVID-19 [11, 13, 20].

Tratamentul cu GC este controversat in SDRA sever, dar multi medici folosesc acest tratament la pacientii cu acest sindrom viral sever. Utilizarea aces-tuia nu este recomandata pacientilor cu COVID-19, pe baza datelor de la pacientii cu gripa H1N1, SARS si MERS. Utilizarea curenta a GC in timpul infectiei cu COVID-19 este limitata la pacientii cu complicatii letale legate de furtuna citokinica, precum SDRA, leziuni cardiace acute, insuficienta renala si la pacienti cu niveluri serice mai ridicate de D-dimeri. Ghidurile internationale recomanda utilizarea unor

doze moderate de GC pentru o perioadä scurtä de timp, numai in cazul in care parametrii hemo-dinamici nu s-au ameliorat prin infuzia de lichide si utilizarea medicamentelor vasoconstrictoare. Metil-prednisolonul in doze de 40 mg/zi timp de 4-5 zile, asociat la tratamentul cu tocilizumab, poate fi util in timpul furtunii citokinice si poate determina evitarea efectului rebound dupä intreruperea antagonistului IL-6 [27].

Glucocorticoizii, prin capacitatea de a stopa sau de a intarzia progresia pneumoniei, s-au dovedit a fi eficienti pentru tratamentul SDRA. Proprietätile imunodepresive si antiinflamatoare marcate sunt responsabile de reducerea inflamatiei sistemice si extravazärii lichidului exudativ in tesuturile pulmonare, promovarea inactivärii inflamasome-ului si prevenirea deteriorärii alveolare difuze. Prin aceste mecanisme, GC pot ameliora hipoxemia si pot proteja in mod eficient pulmonii, prevenind progresia insuficientei respiratorii. GC pot reduce temperatura corpului si pot ajuta la ameliorarea simptomelor de intoxicatie cauzatä de hipertermie [23].

Nu existä date suficiente cu privire la eficaci-tatea terapiei adjuvante cu GC la pacientii infectati cu SARS-CoV2 cu infectii severe ale tractului respirator inferior. Pe baza dovezilor disponibile, utilizarea corectä a GC cu doze mici poate oferi avantaje de supravietuire pentru pacientii cu afectiuni critice cu SARS-CoV2. Cu toate acestea, acest tratament la pacientii cu SDRA refractar, sepsis sau soc septic trebuie efectuat cu prudentä in conformitate cu situatia clinicä [23].

Glucocorticoizii ar putea reduce febra si imbunätäti oxigenarea prin suprimarea inflamatiei sistemice si pulmonare, dar pot intarzia eliminarea virusului si creste incärcätura viralä. Dovezile actuale sugereazä cä utilizarea de rutinä a GC la pacientii cu COVID-19 cu pneumonie viralä sau SDRA nu este recomandatä, cu exceptia cazului in care pacientul are soc septic refractar sau bronhopneumopatie obstructivä cronicä in exacerbare [6].

Situatia clinicä determinä alegerea celui mai adecvat GC si a modului de administrare, tinand cont de raportul risc/beneficiu si susceptibilitatea indivi-dualä a pacientilor. A devenit clar cä o intelegere a modului in care GC isi exercitä efectele intr-o celulä si maniera specificä a tesuturilor este crucialä pentru dezvoltarea de noi strategii terapeutice pentru a maximiza efectele benefice si a minimiza efectele adverse. GC pot avea beneficii terapeutice majore, dar administrarea lor, in special de duratä si la doze mari, este asociatä cu efecte adverse severe, ce limi-teazä terapia cu corticosteroizi. Aceste efecte adverse includ tulburäri metabolice (diabetul, dislipidemia, hiperglicemia etc.) si disfunctii cauzate de efectele

farmacologice (atrofia pielii, reducerea proliferärii keratinocitelor si fibroblastelor, perturbarea vinde-cärii plägilor, osteoporozä, fracturi, hipertensiune arterialä, insuficienta suprarenalä cu sindromul Cushing iatrogen, rezistenta la GC etc.) si sunt legate de efectele pleiotrope ale GC, care actioneazä asupra aproape tuturor tipurilor de celule din organism. Diferentierea efectelor dorite si nedorite ale GC s-au bazat pe presupunerea cä aceste efecte au fost mediate prin transactivare si transrepresie prin receptorii glucocorticoizi. Efectele adverse s-au considerat a fi induse de transactivare, deoarece genele induse de acest mecanism sunt implicate în sinteza glucozei si în metabolism. Efectele antiinflamatoare au fost atribuite în mare parte transrepresiei mediate de factorii de transcriptie (AP-1(proteina activatoare-1), factorul nuclear kappa B (NFkB)) [10, 18].

În cadrul meta-analizei s-a arätat cä efectul GC asupra supravietuirii pacientului depinde de severitatea bolii. S-a concluzionat cä administrarea de GC sistemici, comparativ cu îngrijirea obisnuitä sau cu placebo, a fost asociatä cu o mortalitate mai micä la 28 de zile la pacientii internati în terapie intensivä, în timp ce utilizarea corticosteroizilor are efecte däunätoare asupra supravietuirii pacientilor care nu necesitä oxigen. Pacientii cu COVID-19 care ar putea beneficia de terapia cu GC sunt în minori-tate, deorece majoritatea pacientilor cu COVID-19 sunt cu o boalä usoarä sau moderatä si nu necesitä internare în spital. S-a constatat, cä pacientii cu respiratie spontanä tratati cu GC au avut mai putine cerinte de intubatie si ventilatie mecanicä, dar o ratä a mortalitätii mai mare decât pacientii care nu au primit corticosteroizi. Aceste constatäri importante, desi aparent incongruente, subliniazä ipoteza cä utilizarea GC ar putea ümbunätäti functia respiratorie (la pacientii care iau deja oxigen), în timp ce probabil creste riscul de deces (la pacientii care nu necesitä mcä oxigen). Unii autori au constatat o ratä redusä a mortalitätii numai la pacientii vârstnici (>60 de ani) tratati cu GC, iar altii au relatat cä terapia cu corti-costeroizi în doze mici sau puls-terapie pare sä aibä un rol benefic în managementul pacientilor gravi sau cu afectiuni critice, inclusiv la cei cu afectiuni pulmonare [17].

Utilizarea metilprednisolonului 1-2 mg/kg/zi intravenos timp de 5-7 zile a fost evaluatä la pacienti cu pneumonie COVID-19 severä confirmatä care a progresat spre insuficientä respiratorie acutä. Aceas-ta a fost asociatä cu o diminuare a numärului de zile pentru normalizarea febrei si a terapiei suplimentare cu oxigen, nrnbunätätirea mai rapidä a SpO2. Trata-mentul cu metilprednisolon a scäzut riscul de deces în rândul pacientilor cu SDRA. Pentru gestionarea furtunii citokinice au fost recomandate doze mai

mari de metilprednisolon - 60-125 mg la fiecare 6 ore, timp de panä la 3 zile, urmatä de reducerea dozei atunci cand nivelurile proteinei C reactive incep sä scadä [21].

Studiul RECOVERY a arätat cä dexametazona in doza de 6 mg o datä pe zi timp de panä la zece zile, comparativ cu standardul de ingrijire, a redus cu o treime decesele la pacientii aflati la ventilatie mecanicä invazivä (29,0% vs 40,7%,), cu o cincime la pacientii cärora li s-a administrat oxigen färä ventilatie mecanicä invazivä (21,5% fatä de 25,0%), dar practic nu a influentat mortalitatea la pacientii care nu primeau suport respirator (17,0% fatä de 13,2%) [2, 3, 5, 7, 14, 15, 18, 30, 32].

Analiza criticä a studiului RECOVERY a relevat mai multe limitäri. ín primul rand, nu au fost disponibile date cu privire la nivelul suportului de oxigen, care ar fi putut dezvälui beneficii diferentiale sau daune ale tratamentului cu dexametazonä. Necesitatea unor niveluri mai ridicate de oxigen ar fi putut fi un bun indicator al faptului cä infectia severä SARS-CoV-2 cu sindrom respirator acut a cauzat un anumit grad de leziuni pulmonare si cä acesti pacienti ar putea beneficia de terapie cu dexametazonä. ín al doilea rand, majoritatea pacientilor nu au primit remdesivir. Datele recente au relatat cä monoterapia cu remdesivir nu reduce mortalitatea, dar administrarea agentului antiviral ar putea influenta efectele benefice ale de-xametazonei la pacientii cu oxigen suplimentar sau cu ventilatie mecanicä. Asocierea remdesivirului si dexametazonei ar putea determina un beneficiu adi-tiv prin faptul cä preparatul antiviral imbunätäteste clearance-ul viral, iar glucocorticoidul il scade, ceea ce poate influenta efectele däunätoare ale räspun-sului inflamator la COVID-19. ín al treilea rand, au fost absente datele despre clearance-ul viral, care este probabil un factor important in determinarea prejudiciului versus beneficiul dexametazonei. Räs-punsul normal la infectia viralä este determinat de reglarea transcriptional a interferonilor si recrutarea celulelor-gazdä inflamatoare. Dacä corticosteroizii ar fi adminstrati in faza de replicare intensä a virusului, s-ar putea suprima räspunsurile antivirale ale gazdei cu declansarea de leziuni pulmonare mai severe. ín caz cä GC sunt administrati atunci cand controlul viral a fost realizat, acestia pot avea un efect benefic prin reducerea inflamatiei si a severitätii leziunilor pulmonare acute. Conform studiului RECOVERY, administrarea dexametazonei cu o duratä de panä la 10 zile a rezultat cu o scädere a mortalitätii la pacientii ce au necesitat suport respirator non-invaziv sau ventilatie mecanicä invazivä, la fel au beneficiat pacientii la care s-a administrat dexametazona dupä 7 zile de la ince-putul simtomelor COVID-19. Unele dovezi sugereazä cä infectia cu SARS-CoV-2, spre deosebire de gripä,

ar putea fi eliminatä in mare parte la majoritatea pacientilor in decurs de 7 zile. ín acest context ar fi binevenite datele despre efectele GC la pacientii spitalizati cu COVID-19 in studii privind clearance-ul viral si räspunsurile imune endogene, atat inainte, cat si dupä administrarea dexametazonei, ceea ce ar putea oferi informatii despre potentialele efecte benefice si nedorite. Studii mai detaliate despre dexametazonä la pacientii spitalizati care primesc suport respirator, de rand cu datele microbiologice si ale functiei respiratorii, ar putea ajuta la determi-narea faptului dacä beneficiul dexametazonei este dependent de nivelul suportului de oxigen si al parametrilor respiratorii. Un dezavantaj important al studiului a fost cä nu s-au descris datele despre aparitia hiperglicemiei in momente diferite de timp si dupä utilizarea dexametazonei, avand in vedere riscurile potentiale ale acestei complicatii la pacientii cu diabet zaharat. Ar prezenta interes si interactiunile GC cu noi terapii benefice pentru COVID-19, inclusiv anticorpi monoclonali, anticoagulante, antiinflama-toare specifice si agenti antivirali [2, 12].

Studiile recente au demonstrat un mare interes privind rolul GC in atenuarea leziunilor pulmo-nare si sistemice la pacientii cu COVID-19 datoritä proprietätilor lor puternice antiinflamatoare si an-tifibrotice, in special pentru dexametazonä, un corticosteroid inclus in lista medicamentelor esentiale ale OMS si care este disponibil in intreaga lume la un cost redus. Acest medicament actioneazä ca un imunosupresor cu spectru larg si are o activitate mai mare in conditii inflamatoare si autoimmune. Studiul RECOVERY randomizat (2104 pacienti tratati cu dexametazonä si 4321, cu tratament-standard), realizat de Universitatea din Oxford, a declarat dex-ametazona ca primul tratament din lume dovedit eficient in reducerea riscului de deces la pacientii cu forme grave COVID-19. Dexametazona a determinat o mortalitate redusä (la 28 de zile) la pacientii cu COVID-19 care au primit VMI sau terapie cu oxigen färä VMI, dar nu si la pacientii färä suport respirator. Acest model de räspuns la dexametazonä confirmä faptul cä un räspuns imun hiperactiv contribuie mai mult la morbiditate si mortalitate decat efectul direct al virusului in formele mai severe ale bolii. intr-adevär, persoanele infectate cu SARS-CoV2 nu prezintä simptome decat dupä cateva zile de la infectie, cand daunele colaterale cauzate de räspunsul imun contribuie adesea la boalä [18, 25].

Van Paassen J. si coaut. (2020), in reviul sistema-tic si meta-analiza privind eficacitatea si siguranta GC la pacientii cu COVID-19, au sustinut efectul pozitiv al terapiei cu corticosteroizi asupra mortalitätii in COVID-19, asa cum a fost raportat pentru prima datä in studiul RECOVERY. La pacientii cu COVID-19,

necesitatea de ventilatie mecanicä a fost mai micä la pacientii tratati cu corticosteroizi. Datele referitoare la ipoteza cä ar putea exista un semnal de clearance viral întârziat, o crestere a consumului de antibiotice si a infectiilor în grupul cu GC au fost prea rare pentru a face concluzii ferme. Cu toate acestea, acest lucru nu pare sä ducä la o spitalizare prelungitä sau la cresterea mortalitätii. Pacientii cu COVID-19 sever se confruntä cu o dublä problemä. Pe de o parte, existä inflamatie excesivä, care duce la trombozä pulmonarä si leziuni pulmonare acute sau SDRA, iar pe de altä parte, este necesarä eliminarea infectiei virale în sine. Confirmarea faptului cä existä predominant un efect benefic al GC asupra mortalitätii este congruentä cu rationamentul fiziopatologic si cunostintele anterioare [30].

Un studiu a investigat aranjamentul structural al proteinei nucleocapsidice N, explicând primii pasi ai interactiunii sale cu acidul nucleic în etapele initiale ale asamblärii structurii virusului. Proteina N a SARS CoV-2 are aproape 90% identitate de secventä de aminoacizi cu SARS-CoV, iar anticorpii proteinei N a SARS-CoV pot reactiona încrucisat cu COVID-19, dar nu pot oferi imunitate mcrucisatä. În mod similar cu SARS-CoV, proteina N a SARS CoV-2 poate juca un rol important în suprimarea interferentei ARN pentru a depäsi apärarea gazdei. Pe modelele experimental, proteina N a SARS-CoV a avut patogenitate si ar putea induce reactii inflamatoare pulmonare evidente si leziuni pulmonare acute, care au fost legate de cresterea si dezechilibrul citokinelor pro-in-flamatoare si antiinflamatoare. GC ar putea atenua în mod eficient reactia inflamatoare pulmonarä indusä de proteina N a SARS-CoV, sustinând rolul benefic al steroizilor asupra reactiilor inflamatoare cauzate de proteina N a actualului SARS CoV-2 [8].

Comisia Nationalä de Sänätate a Chinei, în a cincea versiune de studiu a schemei de diagnostic si tratament pentru pneumonitä în COVID-19, a furni-zat o strategie de tratament pentru cazurile severe si tratamentul sistemic cu GC (metilprednisolon <1-2 mg/kg, timp de 3-5 zile) si a recomandat-o pentru a fi o terapie adjuvantä. S-a arätat cä terapia sistemicä cu GC în primele 3-5 zile la pacientii severi ar putea spori saturatia oxigenului (SaO2) si raportul presiunea arterialä a oxigenului si fractia inspiratorie de oxigen (PaO2/FiO2), dar corticosteroizii nu au exercitat nicio interventie asupra supravietuirii pacientilor atât cu SDRA, cât si cu soc sau cu leziuni poliorganice. S-a concluzionat cä GC în faza SDRA ar inhiba în mod eficient furtuna inflamatoare si ar câstiga timp pretios pentru controlul infectiei si prevenirea leziunilor si socurilor poliorganice secundare, ceea ce implicä faptul cä GC au efecte biologice sinergice atunci când sunt combinati cu alte tratamente. Cu toate

acestea, se crede cä cresterea diferitor citokine pro-inflamatoare indusä de COVID-19 poate fi suprimatä de GC cu doze mici in cure scurte intr-un stadiu incipient al bolii, dar poate sä nu fie eficientä intr-o etapä ulterioarä a bolii, cum ar fi SDRA si leziunile poliorganice. Dacä putem reduce procentul de progres la furtuna citokinicä, chiar dacä nesemnificativ statistic, prin utilizarea timpurie a GC, mai multi pacienti vor fi salvati [8, 20].

Terapia cu GC este utilizatä pe scarä largä in randul pacientilor cu afectiuni critice in alte infectii cu coronavirus (SARS, MERS). Corticosteroizii au fost administrati pacientilor infectati cu SARS-CoV-2 in sectiile de terapie intensivä. Glucocorticoizii prezintä efecte farmacologice la orice dozä relevantä ter-apeutic prin mecanisme genomice clasice. Unele efecte imunosupresive se bazeazä pe transactivare, iar GC induc transcrierea genei si sinteza proteinelor inhibitorilor NF-kB si a lipocortinei-1. Prin inhiba-rea semnalizärii NF-kB, GC induc inhibarea sintezei proteinelor IL-1, IL-6, factorului de stimulare a colo-niilor granulocite-macrofage si ciclooxigenazei-2 inductibilä. Glucocorticoizii reduc proliferarea, activarea, diferentierea si supravietuirea celulelor T si a macrofagelor, precum si inhibä transcrierea si actiunea diferitor citokine. Glucocorticoizii inhibä citokinele pro-inflamatoare IL-1ß, IL-2, IL-6, TNF-a si IL-17 pe bazä de Th1 si macrofage [28].

Beneficiul utilizärii GC in tratamentul pacientilor cu COVID-19 sever este controversat. O meta-analizä, bazatä in principal pe dovezile SARS si MERS, a afir-mat cä GC ar creste mortalitatea si ar intarzia elimina-rea virusurilor in infectiile cu coronavirus. Astfel, GC nu trebuie administrati pentru tratamentul leziunilor sau socului pulmonar indus de SARS-CoV-2. Studiile publicate recent indicä, de asemenea, cä utilizarea corticosteroizilor nu este beneficä pentru pacientii cu COVID-19 (cu exceptia cazurilor severe), iar GC in doze mari sunt asociati cu mortalitatea. Majoritatea pacientilor cu COVID-19 discutati in aceste studii nu sunt cazuri severe. Inspectarea studiilor incluse si analizate prin meta-analizä, a demonstrat, cä un singur studiu a descris numärul pacientilor cu trata-ment cu GC si non-corticosteroizi in grupul sever si in grupul non-sever. Studiul a demonstrat beneficiul utilizärii corticosteroizilor in infectia severä cu SARS-CoV. Un alt comentariu, care a fost elaborat de medicii din prima linie din China, a arätat cä GC ar putea avea unele beneficii pentru pacientii cu boalä criticä cu COVID-19. Terapia sistemicä cu corticoste-roizi ar putea promova saturatia oxigenului si PaO2/ FiO2, dar nu ar putea sä amelioreze mortalitatea la pacientii critici cu COVID-19 [28].

Dovezile actuale aratä cä SARS-CoV-2 induce o crestere a unei game mici de citokine, iar utili-

zarea GC ar putea fi beneficä pentru a contracara o gamä largä de citokine. SARS-CoV-2 provoacä limfocitopenie relativ gravä si o disfunctie a limfoc-itelor. Glucocorticoizii, prin stimularea excesivä a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale ar putea exacerba limfocitopenia. Din aceste considerente, utilizarea GC in COVID-19 este o sabie cu douä täisuri, iar doza, durata si momentul terapiei vor fi cruciale [28].

Una dintre problemele ce necesitä rezolvare o constituie utilizarea GC in combinatie cu medica-mentele antimalarice, inhibitoare serinei proteazei, preparatele antivirale si antiinflamatoare specifice (inhibitorii IL-1ß, IL-6 etc.) pentru a estima efectul sin-ergic sau antagonist. ín cadrul unui studiu clinic s-a comparat utilizarea hidroxiclorochinei in monotera-pie, cu asocierea hidroxiclorochinä (600 mg/zi timp de 10 zile) + dexametazonä (20 mg/zi timp de 5 zile si 10 mg/zi pentru urmätoarele 5 zile) in tratamentul pacientilor cu SDRA cauzat de SARS-CoV-2 (faza III), care a demonstrat o reducere a ratei mortalitätii in grupul tratat combinat (46% versus 61,8%) [1].

Tratamentul sistemic cu GC in asociere cu agenti antivirali, inclusiv inhibitori ai neuraminidazei (osel-tamivir, peramivir, zanamivir etc.), ganciclovir, aciclo-vir si ribavirinä, care au fost recomandati anterior in practica clinicä pentru tratamentul virusului gripal, nu este recomandat pentru SARS-CoV-2. Terapia cu corticosteroizi pentru tratamentul leziunilor sau socului pulmonar indus de SARS-CoV-2 nu a fost recomandatä [23].

Glucocorticoizii sistemici nu trebuie utilizati la copiii cu SARS-CoV-2, deoarece nu existä inflamatii pulmonare semnificative la copii. Cu toate acestea, terapia cu GC poate fi utilä atunci cand copiii necesitä ventilatie si dezvoltä SDRA, desi efectele benefice ale acestui tratament nu sunt consistente si exacte [23].

Rapoartele preliminare indicä faptul cä GC inhalatori pot fi benefici la pacientii cu COVID-19. Ciclesonida, un GC inhalator, s-ar putea dovedi o terapie eficientä, deoarece are citotoxicitate scäzutä si poate suprima puternic cresterea SARS-CoV-2 in vitro [10, 24].

Un studiu in vitro a arätat cä ciclesonida poate suprima replicarea SARS-CoV-2 in celule cultivate la concentratii mici cu o citotoxicitate scäzutä. Aceastä observatie sugereazä cä efectul ciclesonidei a fost specific coronavirusului si, prin urmare, poate fi un medicament candidat pentru tratamentul infectiei cu SARS-CoV2. ín comparatie cu ciclesonida, replicarea viralä nu a fost suprimatä de dexametazonä si fluticazonä. Concentratii mari de ciclesonidä pot fi administrate sugarilor, datoritä sigurantei sale. Inhalarea ciclesonidei poate reduce replicarea viralä si poate controla inflamatia in plämani, deoarece nu

penetreazä în mod semnificativ în fluxul sanguin si râmâne în tesutul pulmonar. Astfel, ciclesonida, luând în considerare echilibrul dintre beneficiul si riscul säu, este recomandatä pentru tratamentul pacientilor cu pneumonie SARS-CoV2 [23].

Un studiu in vitro a investigat efectul GC in-halatori asupra replicärii SARS-CoV. Acest studiu a sugerat cä ciclesonida interactioneazä cu proteina non-structuralä NSP15 a coronavirusului în timpul biogenezei si suprimä replicarea viralä a SARS-CoV-2. Ciclesonida este de asteptat sä reducä replicarea viralä si sä controleze inflamatia în plämäni, cu efecte imunosupresive minore în comparatie cu GC sistemici, deoarece exercitä în principal un efect local la nivelul tesutului pulmonar. Ulterior, o serie de rapoarte de caz au semnalat efecte benefice la utilizarea acestui medicament [2].

Analiza comparativä a pacientilor ce au administrat GC versus non-corticosteroizi a demonstrat cä incidenta supravietuirii a fost de 74% si 62%, respectiv, iar riscul de deces sau transferare în terapia intensivä a fost de 0,2. La pacientii care necesitä oxigen cu flux scäzut, cu FiO2 <0,4, incidenta supravietuirii a fost de 88% si de 86%, respectiv, iar riscul de deces sau transferare în terapia intensivä a fost de 0,7. Printre pacientii care necesitä flux mare de oxigen, FiO2 >0,4, incidenta supravietuirii a fost respectiv de 50% si 9,5%. În studiul clinic randomizat RECOVERY s-a stipulat cä beneficiul utilizärii GC a variat substantial în functie de nivelul de suport respirator si poate fi proportionalä cu gradul de severitate a bolii. Dove-zile disponibile sugereazä cä pacientii care au nevoie de VMI au un beneficiu semnificativ din tratamentul cu GC, iar grupul pacientilor care nu au nevoie de VMI constituie un grup mare, eterogen, variat si putin explorat, cu diferite grade de severitate a bolii si a necesitätilor de sustinere a oxigenului. Analiza pacientilor cu COVID-19, în functie de necesitatea de VMI sau de suport de oxigen cu flux mare, par sä indice cä utilizarea GC nu a fost asociatä cu o scädere a mortalitätii sau a transferärii în terapie intensivä la pacientii cu necesitäti reduse de oxigen. Pe de altä parte, s-a înregistrat o ameliorare semnificativä în rândul pacientilor mai gravi care au nevoie de VMI sau de suport de oxigen cu flux mare [29].

Yang Li si coaut. [33] au determinat o asociere marcatä dintre nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) si severitatea bolii. S-a constatat cä pacientii cu niveluri de LDH >2 ori decât norma la internare, comparativ cu cei cu LDH <2 ori, au fost mai predispusi sä dezvolte starea criticä. La analiza timpului exact al cresterii LDH, progresia radiograficä si deteriorarea stärii clin-ice s-a constatat cä LDH a crescut mai devreme decât progresia spre boalä severä si criticä în medie cu 2,2 zile si 3,9 zile, respectiv. În mod similar, s-a observat

o progresie radiograficä marcatä cu o medie de 0,7 zile si 3,5 zile mai devreme inainte de progresia stärii clinice la severä si criticä, respectiv. S-a concluzionat, cä nivelul LDH ar putea fi un marker predictiv valoros pentru a descrie gradul de severitate al bolii. Pacientii cu niveluri extrem de majorate ale LDH, de 2 ori mai mari, probabil se aflau in stadiul tarziu al räspunsului inflamator excesiv si, prin urmare, au ratat fereastra terapeuticä a glucocorticoizilor. Astfel, s-a estimat cä GC vor fi benefici atunci cand sunt administrati in stadiul incipient al räspunsului inflamator excesiv care a fost caracterizat printr-o progresie radiograficä marcatä si LDH <2 ori.

Datoritä gamei largi de actiuni asupra siste-mului imun, metabolismului, muschilor scheletici, pielii, SNC, oaselor, ochilor etc., GC exercitä, pe langä efectele benefice, si unele efecte nocive, indeosebi la utilizarea in doze mari si la termen lung. Astfel de efecte sunt determinate, de regulä, de actiunile genomice [16].

Reactiile adverse ale GC reprezintä o altä preocupare. Reactiile adverse ale GC nu pot fi complet prevenite, din care considerente ar trebui sä analizäm raportul beneficiu-risc. Beneficiile pot fi superioare, dacä determinäm pacientii cu criterii adecvate pentru terapia cu GC, iar riscul reactiilor adverse poate fi redus prin scäderea dozei si a duratei utilizärii. Doza initialä de metilprednisolon a constituit 40-80 mg/ zi (0,75-1,5 mg/kg/zi) in cazul utilizärii precoce, care a fost redusä dupä 3 zile de tratament, cu o duratä a tratamentului panä la 7 zile. Reactiile adverse la GC in grupul cu debut precoce nu au fost mai multe decat in grupul de control, ceea ce sustine strategia utilizärii timpurii a GC cu doze mici panä la moderate la pacientii cu risc crescut [33].

O altä preocupare la utilizarea GC reprezintä intarzierea eliminärii virusului la pacientii cu COVID-19. La pacientii cu SARS-CoV, tratati cu hidrocortizon, s-a demonstrat o majorare a timpului de eliminare a virusului. Clearance-ul viral potential intarziat nu ar trebui sä atenueze beneficiile GC asupra prevenirii progresiei bolii. Relatia dintre timpul de eliminare a virusului, incärcätura viralä si prognosticul nu este clarä la pacientii cu COVID-19 [33].

Dozele mari de GC pot prezenta dezavantaje dacä sunt administrate in momentul in care existä replicare viralä necontrolatä, dar cu un nivel scäzut de inflamatie. Desi existä pericole potentiale asociate cu doze mari de corticosteroizi la tratarea pacientilor cu pneumonie SARS-CoV-2, inclusiv infectii secundare si persistarea prelungitä a virusului, la pacientii gravi, dacä starea de inflamatie excesivä nu este controlatä, citokinele ar putea provoca leziuni pulmonare grave, cu progresarea rapidä a pneumoniei cu rezultate imprevizibile si chiar ireversibile pe termen lung. ín

concordantä cu rezultatele ultimelor studii (RECOVERY etc.), OMS a aprobat utilizarea argumentatä si individualizatä a GC (metilprednisolon, dexameta-zona) în tratamentul pacientilor cu SARS-CoV-2, deoarece acest tratament medicamentos a dovedit cä salveazä vieti [1].

Momentul initierii, dozele si durata tratamen-tului cu glucocorticoizi. O problemä importantä reprezintä GC utilizati, timpul initierii terapiei si dozele de preparate. Van Paassen J. si coaut. (2020) au analizat 44 de studii, în care s-au utilizat strategii de GC foarte diverse. Astfel, metilprednisolonul a fost cel mai frecvent prescris (n=28), dupä care urmeazä prednisonul (n=5), dexametazona (n=5) si hidrocortizonul (n=4), iar în unele studii s-au permis regimuri multiple de corticosteroizi (n=9). Indicatia de a începe GC a fost descrisä în 12 studii, dintre care în 3 corticosteroizii au fost initiati la diagnostic/in-ternare în spital, în 5 - admiterea în terapie intensivä sau deteriorarea functiilor pulmonare, precum si ran-domizate sau nerandomizate conform protocolului de studiu. În 29 de studii, s-a raportat doza de GC, inclusiv în 16 s-a utilizat o dozä echivalentä de >1 mg/kg prednisolon si în 11, o dozä echivalentä mai micä decât 1 mg/kg prednisolon. În douä studii, a fost prezent un grup cu doze mici si mari. În studiile observationale durata terapiei a variat între 5 si 10 zile, în studiile observationale frecvent în functie de starea clinicä a pacientilor [30].

Diagnosticul precoce si tratamentul în timp util sunt esentiale pentru infectia cu SARS-CoV2. Este necesar sä se protejeze organele importante la pacientii infectati cu pneumonie si trebuie luate în considerare mäsuri eficiente, cum ar fi tratamentul cu GC, pentru a preveni dezvoltarea SDRA la pacientii cu forme severe. În afarä de momentul initierii tratamentului, este important sä se selecteze durata tratamentului, formulärile si dozele adecvate de corticosteroizi. Principiile de bazä ale selectiei formulärilor de GC constau în urmätoarele douä as-pecte: un timp de mjumätätire scurt si o capacitate puternicä de penetrare. Metilprednisolonul are un timp de mjumätätire de 12-36 de ore, care s-a dovedit a fi asociat cu o intensitate mai bunä a imunosu-presiei. Pentru managementul clinic al pacientilor cu afectiuni critice cu SARS-CoV2, se considerä adecvatä terapia cu corticosteroizi (metilprednisolon, <1 mg/ kg, nu mai mult de 7 zile), cu doze mici si de scurtä duratä, precum si monitorizarea pe termen lung (6 luni-3 ani) a reactiilor adverse, care pot fi întârziate la acesti pacienti [23].

Initiativa comunä a Societätii Europene de Medicinä pentru Terapie Intensivä si a Societätii de Medicinä pentru Îngrijirea Criticä, recomandä GC doar pe termen scurt (<7 zile) si doze mici (<0,5-1

mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent) la pacienti selectati SARS CoV-2 cu hipoxemie datoratá bolilor subiacente sau care utilizeazá in mod sistematic corticosteroizi pentru afectiuni cronice si in caz de soc septic cu insuficientá de corticosteroizi in stare criticá. Concomitent, nu este recomandatá adminis-trarea de doze mari sau de puls-terapie [6].

Ghidurile international sugereazá cu fermitate utilizarea GC (6 mg de dexametazoná pe cale oralá sau intravenoasá zilnic sau 50 mg hidrocortizon intravenos la fiecare 8 ore) timp de 7 paná la 10 zile la pacientii cu COVID-19 critic, in timp ce se recomandá conditionat sá nu se utilizeze terapia cu corticosteroizi la pacientii cu COVID-19 non-sever care nu primesc suport respirator [2, 3, 5, 7, 14, 15, 18, 30, 32].

Tortajada C. si coaut. [29] au raportat cá in cadrul studiului clinic randomizat GC s-au administrat (metilprednisolon 250 mg i/v o datá si 40 mg 2 ori/zi timp de 4 zile sau dexametazoná 20 mg i/v o datá timp de 5 zile, urmatá de 10 mg o datá pe zi incá 5 zile) in zilele 9-16 (mediu 12 zile). Concomitent, pentru utilizarea GC ar trebui sá existe o crestere a doi dintre urmátorii biomarkeri ai inflamatiei: proteiná C reactivá >100 mg/L, D-dimerii >1000 ng/ml, feritina >1000 ng/ml, lactat dehidrogenazá >300 mU/ml sau limfopenie <800 celule/mm. S-a efectuat un control al frecventei respiratorii si al saturatiei cu oxigen. Dacá SatO2 /SpO2 a fost <92% sau raportul dintre presiunea partialá a oxigenului arterial si fractiunea de oxigen inspirat (PaO2/FiO2) <300, pentru a mentine SatO2 / SpO2 peste 95% se va administra oxigenul prin sonde nazale, másti, canule nazale, ventilatia non-invazivá (VNI) sau transferarea in sectia terapie intensivá pentru ventilatie mecanicá invazivá (VMI).

Cunostintele noi despre patogeneza infectiei cu SARS-Cov-2 vin sá sustiná beneficiul terapiei de imunoreglare la pacientii cu dezvoltarea fazei inflamatoare cu leziuni pulmonare extinse si poli-sistemice, care are loc, de obicei, in a doua sáptá-maná dupá aparitia simptomelor. Utilizarea GC se considerá cel mai bine a fi efectuatá ca puls-terapie de scurtá duratá (125-250 mg/zi metilprednisolon timp de 3 zile) in a doua sáptámaná dupá aparitia simptomelor, cand are loc de obicei reactia hiperin-flamatoare. Primul studiu, efectuat pe un lot de 201 pacienti in Wuhan, a arátat o mortalitate redusá in randul pacientilor cárora li s-a administrat metilprednisolon. Studiul observational pe 213 pacienti din Detroit a demonstrat cá administrarea precoce (la a 8-a zi) a 40 mg/zi metilprednisolon timp de 3 zile a determinat o ratá mai micá a necesitátii transferului in terapia intensivá, a utilizárii ventilatiei mecanice si a decesului (34,9% in grupul cu GC fatá de 54,4% in

lotul de comparatie). Studiul comparativ din Madrid cu administrarea din a 10-a zi a metilprednisolonului in doza de 1 mg/kg/zi sau sub formä de puls-terapie panä la 500 mg/zi a arätat o reducere semnificativä a mortalitätii in lotul cu GC: 13,9% fatä de 23,9% in grupul de tratament-standard cu diferente sem-nificative in subgrupul cu boalä moderatä-severä. Studiul comparativ randomizat RECOVERY a raportat cä tratamentul cu dexametazonä (6 mg/zi panä la 10 zile) a determinat o micsorare a decesului, in decurs de 28 de zile, de 21,6% fatä de 24,6% in grupul cu tratament-standard. Reducerea mortalitätii a fost semnificativä doar la pacientii care au primit suport respirator. Studiul brazilian dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la pacienti cu suspiciune clinicä sau radiologicä de pneumonie COVID-19, cu SpO2 <94% sau cu necesitate de VNI sau VMI, nu a raportat nici un beneficiu din utilizarea metilprednisolonului in doza de 0,5 mg/kg/12h sau placebo timp de cinci zile. E necesar de remarcat, cä numärul mediu de zile dintre debutul bolii si randomizare a fost de 13 zile in ambele grupuri, iar circa 50% dintre bolnavi au primit GC in a 3-a säptämanä de la debutul bolii, ceea ce partial explicä rezultatele neconvingätoare in decesul pacientilor. ín subgrupul de pacienti cu varsta peste 60 de ani, care au avut si niveluri mai ridicate de proteinä C reactivä, s-a constatat o mortalitate mai micä in randul pacientilor tratati cu metilprednisolon [22].

Ruiz-Irastorza G. si coaut. [22] au raportat in cadrul studiului cä pacientii cu COVID-19, cu un profil inflamator major si compromisi respirator, cel mai probabil pot sä beneficieze de terapia cu GC, care pare a fi mai eficientä numai la pacientii tratati in a doua säptämanä dupä aparitia simptomelor. S-a observat o diferentä clarä intre utilizarea unei cure scurte de metilprednisolon cu doze reduse si cure mai prelungite de GC, prima prevenind, iar a doua fiind asociatä cu un risc crescut de ambele rezultate nefavorabile. Autorii sustin utilizarea GC in puls-terapie in cadrul pneumoniei severe COVID-19. Aceste constatäri sunt in concordantä cu rezultatele observate la pacientii cu lupus eritematos sistemic si alte boli autoimune in care mecanismul non-genom-ic al metilprednisolonului, la o utilizare pe o perioadä scurtä de timp, amplificä activitatea antiinflamatoare a GC färä efecte secundare relevante. Pe de altä parte, dozele in intervalul 40-90 mg/zi pe o perioadä de o säptämanä sau mai mult sunt mai putin eficiente si pot creste riscul de infectii datoritä mecanismului genomic, care este responsabil pentru majoritatea efectelor secundare grave ale GC.

ín cadrul studiului observational, utilizarea de doze mici-moderate de GC sistemici (metilprednisolon 40-80 mg/zi sau echivalent) timp de 2-5 zile in a

10-16-a zi de la debutul maladiei a fost asociatá cu un risc mai mic de deces in spital la 60 de zile la pacientii cu COVID-19 care au dezvoltat SDRA. Eficienta corti-costeroizilor a fost sustinutá de reducerea proteinei C-reactive, marker al inflamatiei sistemice suprimate. Doza maximá de GC (echivalentá cu metilprednisolon de 1-2 mg/kg) a fost aproape de dozá in studiul RECOVERY si recomandatá de Societatea de Mediciná de Urgentá si Societatea Europeaná de Mediciná de Terapie Intensivá pentru pacientii cu SDRA. Rezultatele studiului au fost in concordantá cu alte trialuri referitor la pacientii cu SDRA in COVID-19, ce au demonstrat accelerarea rezolutiei SDRA sub tratament cu dozá micá de metilprednisolon (1-2 mg/kg), considerat si ca alternativá la dexametazoná [31].

Abordarea problemei efectelor terapeutice ale GC la pacientii cu COVID-19 si identificarea ferestrei terapeutice a acestora au demonstrat cá pacientii aflati in faza incipientá a inflamatiei excesive ar putea beneficia de terapia cu GC pe termen scurt, cu doze mici paná la moderate. Momentul utilizárii acestora este esential. Pe baza mecanismelor mo-leculare si a datelor fiziologice, inflamatia joacá un rol semnificativ in progresia bolii spre SDRA (figura 2). Efectul antiinflamator al GC e putin probabil cá va functiona in faza tarzie a ráspunsului inflamator excesiv si va anihila inflamatia cauzatá de cantitátile uriase de citokine pro-inflamatoare. Posibil cá acest lucru sá fi fost motivul pentru care multe studii au ajuns la concluzii negative cu privire la utilizarea GC in sectiile de terapie intensivá sau la pacientii in stare criticá. Acesti pacienti aveau probabil un sta-diu avansat al bolii, prea tarziu pentru a fi salvati de GC. Concomitent, pentru pacientii cu forme usoare, fárá dovezi ale progresiei bolii, utilizarea GC consi-derám a fi neadecvatá. ín majoritatea acestor cazuri sistemul imun al pacientilor a fost activat intr-un mod adecvat care nu ar produce niciodatá citokine excesive si s-ar recupera din infectie fárá interventie ulterioará [33].

Yang Li si coaut. [33] au elaborat schema care reprezintá corelatia dintre infectia cu SARS CoV-2 si fereastra terapeuticá a GC (figura 3). Astfel, starea pacientului (nivelul apei din figura 3) prezentat in linia albastru-marin este rezultatul unei combinatii dintre mai multi factori, precum fundalul gazdei (maro), virulenta SARS-CoV-2 (bej) si ráspunsul gazdei (albastru deschis). Fereastra de interventie (roz) este intervalul de la momentul in care pacientul are nevoie de interventie medicalá paná cand pacientul nu poate fi salvat prin másuri disponibile. Teoretic, diferite tratamente au ferestre terapeutice diferite. Pentru GC fereastra terapeuticá ar trebui sá fie faza incipientá a inflamatiei excesive la pacientii cu

Fereastra terapeuticá a corticosteroiz lor

fatrunderea virusului

Activare imuná

Inflamarte excesiva

SDRA

• VirusulSebgádereceptorul eeluldor finta. SARS-CoV-2 probabil se leaga de enzima de conversíe a angioteiisineí 2 (ECA2) la fel ca SÁRS-CoV.

• Genomul viral este eliberatin citoplasma pefltra translatíe, trpcriptié si replicare, rezultánd asámblarea noilor virusuri.

Rüspim i¿x este asociat cu activarca transeriptiei citokinelor pro-iirflamatoare si recratarea imiltiplelor íip'uri de celule imune. Eliberarea TFN tip I si citokinelor inflainatoare si fctiúneá: celnlelor T úítotoxice sunt critice penttn clearance-ul viral.

• Cascada iiruna ktkta detcnniná dczcchilíbm dintre mediatorii pro-inflamatori si anti-inflamatori.

• Celulele deteriórate si detritusurile tisulare cauzate de catre inilamatie atiinci cánd are loe disüugerea pneumocitelor infecíate de viras pot agrava inflamatia

• SDRA include afectareabarierei cpitelialc-cndotclialc.cxtravazarea fluidelor în lumemrl alveolar si insuficientárespiratorie.

• Clinic, faza acuta a SDRA este caracterizatü prin cianosL hipoxemie, edem pulmonar si agravares iiisuíícieiltói respiiatorii íii timp, rezultand o rata înalta de mortality (>60%)

Figura 2. Schema patogeniei SDRA indusá de virus [33]. Echilibrarea eliminárii virusului si a ráspunsului imun al gazdei este esentialá. Faza incipientá a inflamatiei excesive se presupune a fi fereastra terapeuticá a corticoste-roizilor

Figura 3. Schema teoreticâ care descrie infectia cu SARS-CoV-2 si fereastra terapeuticá pentru glucocorti-coizi [33]

COVID-19. Initierea terapiei cu GC ar trebui sá se bazeze pe relatia dintre starea pacientului (linia albastrá) si fereastra terapeuticá (verde). ín fórmele usoare starea pacientului ar fi stabil mai jos decat fereastra terapeuticá pentru GC si poate sá nu necesite interventii medicale. Pentru pacientii cu factori de risc (varsta inaintatá, maladii cardiovasculare, DZ etc.) aria in maro ar fi mai mare, iar nivelul liniei albastre ar creste corespunzátor, rezultand un spatiu mai ingust fatá de fereastra de interventie si o posibilitate mai mare de a depási fereastra terapeuticá pentru GC [33].

Pentru a determina fereastra terapeuticá a GC, s-a estimat referirea la unii indici, precum varsta, factorii de risc, timpul aparitiei simptomelor sau ziua internárii, dinamica stárii clinice, parametrii ima-gistici si de laborator. S-a constatat cá pacientii din grupul de debut precoce au fost mult mai tineri, cu o fereastrá terapeuticá mai largá, in timp ce pacientii mai in varstá sunt mai vulnerabili la hipoxie sau alte leziuni, iar nivelul LDH este mai probabil sá creascá mai mult de 2 ori. Fereastra terapeuticá a GC a fost caracterizatá de un progres radiografic marcat cu niveluri majorate de LDH mai mici de 2 ori. Progresia radiograficá marcatá este de obicei un semn al dete-riorárii bolii in functie de experienta clinicá, dar este probabil intarziatá atunci cand se ia in considerare inceputul teoretic al inflamatiei excesive, deoarece imagistica reflectá o parte a consecintelor inflamatiei excesive. Datele de imagisticá si LDH combinate sunt doar una dintre modalitátile de identificare a ferestrei terapeutice a GC, iar combinarea cu nu-márul de limfocite, numárul de celule CD4 si nivelul D-dimerilor ar putea directiona mai precis initierea terapiei cu GC [33].

Confruntat cu scenariul complex al pacientilor gravi cu COVID-19, in diferite tári au fost dezvoltate o varietate de protocoale care utilizeazá tratamente complementare (agenti antivirali, antiinflamatori, antireumatici specifici, inhibitori ai serin proteazei, hepariná cu greutate moleculará micá etc.), unele dintre ele utilizand GC pentru tratamentul pacientilor spitalizati cu faza Ilb-III COVID-19 (figura 4). Punctul crucial aici este cá GC ar putea fi de ajutor in preveni-rea leziunilor alveolare/pulmonare induse de furtuna de citokine si chemokine [26].

Glucocorticoizii la pacientii cu COVID si diabet. Utilizarea GC in tratamentul COVID-19 la pacientii cu diabet zaharat (DZ) necesitá unele constatári si elaborare de conduitá in monitorizarea raportului dintre efectele benefice si riscul reactiilor adverse metabolice.

Efectele metabolice ale glucocorticoizilor. Administrarea glucocorticoizilor determiná o modificare semnificativá a metabolismului glucidelor

relevatä prin: hiperglicemie, glicozurie si rezistentä la insulinä; cresterea gluconeogenezei hepatice prin inductia enzimelor glucoza-6-fosfataza, fructoza-1, 6-bisfosfataza si fosfoenolpiruvatul carboxikinaza; cresterea depunerii de glicogen in ficat (constatatä la 3-24 de ore); cresterea productiei de glucozä si scä-derea utilizärii periferice a glucozei. Aceastä actiune, care in situatii fiziologice (perioadele de post etc.) si patologice este fundamentalä pentru mentinerea euglicemiei si asigurärii cu glucozä (substante en-ergetice) a organelor de importantä vitalä, poate fi exacerbatä la administrarea GC exogeni, ducand la hiperglicemie (vezi figura 5). Utilizarea cronicä a GC creste nivelul insulinei in repaus alimentar, ca un räspuns metabolic al celulelor beta pancreatice la hiperglicemie, cu diminuarea sensibilitätii la insulinä la periferie. In plus, glucocorticoizii modificä si secretia de insulinä prin reducerea efectului incret-inelor [2].

Studiile experimentale au arätat cä glucocorticoizii au o functie pro-adipogenä. Efectul lipogenic al acestor medicamente pare a fi mediat de expresia geneticä a cäilor care duc la maximizarea efectelor insulinei. In conditii experimentale, dupä expunerea la corticosteroizi, nivelurile majorate ale acestor medicamente in tesutul adipos au fost asociate cu depunerea crescutä a gräsimii abdominale, toleranta redusä la glucozä si hipertrigliceridemia. Mai mult, a existat o reducere a nivelurilor de adiponectinä si o crestere a nivelurilor serice ale factorului de necrozä alfa (TNF-a), care sunt legate de sensibilitatea si rezistenta la insulinä, respectiv. Glucocorticoizii au, de asemenea, o actiune lipoliticä, deosebit de pronuntatä la periferie. Aceastä functie este mediatä de inducerea factorilor de transcriptie care regleazä functia lipazelor, crescand actiunea acestor enzime. Cu toate acestea, efectele acute si pe termen lung ale corticosteroizilor asupra lipolizei nu sunt incä pe deplin clare [2].

Glucocorticoizii joacä un rol in controlul me-tabolismului hepatic mediat de reglarea genomicä a receptorilor glucocorticoizi. Aceste gene codificä enzimele responsabile de lipogenezä si sinteza trigliceridelor cu dezvoltarea steatozei hepatice, chiar inainte de stabilirea rezistentei la insulinä in sindromul metabolic. In conditii experimentale s-a demonstrat cä dexametazona determinä o crestere a lipoproteinelor cu densitate foarte micä (VLDL) si a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL), efect datorat cresterii productiei de apolipoproteinä B (ApoB), asociatä cu sinteza crescutä a trigliceridelor si, respectiv, a apolipoproteinei A-I (ApoAl) [2].

Metabolismul proteinelor este afectat sem-nificativ de GC prin stimularea catabolismului, ce

A.

S EVE RITATE A COVID 19

Usoarä pâna la moderatä (81%)

Severa (14%)

Critica (4%)

Cohorta chinezä (>40 000 pacienti)

Usoarä pâna la moderatä: simptome usoare pana la pneumonie usoarä

Severa: dispnee, hipoxie sau >50% implicare pulmonar! imagisticä

Critica: insuficientä respiratorie, soc sau MODS

Figura 4. Severitatea si fazele COVID-19 [26]

B.

La domicilii!

Spital

Asimptomatic

Febrä <37,5°C

Diaree

Cefa lee

Astenie

Ageuzie

Conjunctivitä

Tuse uscatá Febrä >37,5°C Artro-mialgie

Diflcu Itâti de respiratie Hipoxie Aritmie

SDRA SIRS Soc MODS Insuficientä cardiaca Eruptii cutanate Hemoragie abdominalä Febrä >38,5°C

TIMP

Î

GLUCOCORTICOSTEROIZI

*t

^ Hiperglicemia ^ ^ t

V P

Slablciune muscularä

t Riscul de cäderi

\

t Riscul de fracturi

Aminoacizi b

Glucozä

Catabolismul proteinelor

1

>

fGluconeogenezä

sl/Absorbtia glucozei (periferie)

6 «

^firäcima ah- n

t

Cowetsis acidul piruvic îh Acetil-CoA Adunca Glucozo-6-fosfatazeí Absorbtia glllCOZel 5Í Actiunea Fructozo-l,6-bifosfatazei Oxidare

Actiunea fosfcenolpiruvat carboxikiriaiei

flnsullnemia tGlucagon

tfiperplazia celulelor ß Secretia glucagonului

1

Formares matricei osoase

CORTICOSTEROIZI

1

p Recrutarea osteoblastelorj, Absorbt¡a u¡clu|j¡ Apoptoza ostecitelor Qereg|area s¡nteze¡ Osteodaste pulsatila a PTH

t PTH

Angiotensins II

Legare crossover cu receptorii mineralocorticoizi

i^Gräsime abdominalä

fLipolizaîntesut adipos periferie

Adiponectina TNF-a

i

Vasoconstrictie

—

Fragilitate osoasä

I

t Volumul circulator

t Rezistenta vascularä

I

Î Resorbtie osoasä

Hipertensiune si

^ Riscului cardiovascular

■V

Figura 5. Efectele glucocorticoizilor asupra diferitor functii ale organismului [2]

rezuitá În inhibarea cresterii, osteoporozá, atrofia muschiior, pieiii si tesutuiui iimfoid. Din cataboiismui proteineior rezuitá aminoacizi cu o absorbtie mai mare a acestora În ficat, unde vor fi predominant dezaminati si transformati În giucozá sau, mai rar, transformati În proteine noi [2].

Giucocorticoizii au un efect direct si indirect asupra metaboiismui caiciuiui si remodeiárii osoase: inhibá formarea matricei osoase, reducerea recrutárii osteobiastuiui, apoptoza acceieratá a osteociteior, cresterea expresiei activatoruiui receptoruiui iigan-duiui factoruiui nuciear-KB cu cresterea numáruiui de osteociaste care resorb oaseie cu risc de cáderi si fracturi. Aite efecte indirecte presupun reducerea reabsorbtiei caiciuiui În rinichi, modificári aie hormo-niior sexuaii si modificári aie secretiei hormonuiui paratiroidian, factori care sunt fundamentaii pentru o homeostazie osoasá adecvatá. Retentia de apá si sodiu si reducerea potasiuiui În ser sunt compiicatii aie utiiizárii GC, În speciai a ceior cu actiune mineraio-corticoidá si când se administreazá doze mari. Totusi, efectui asupra regiárii hidrice râmâne, indiferent de efectui mineraiocorticoid. Giucocorticoizii actioneazá indirect În tubui proximai, crescând ráspunsui ceiuiar ai transportoriior de sodiu stimuiat de angiotensina II, iar În tubui distai, efectui este mai direct si pare a fi cauzat de iegarea mcrucisatá de receptorii mine-raiocorticoizi. Efectui hipertensiv ai GC este datorat retentiei de sodiu si apá cu cresterea voiumuiui sângeiui circuiant si de majorarea sensibiiitátii ia substanteie vasoconstrictoare prin regiarea expresiei receptoriior ia mai muiti vasoconstrictori cu cresterea rezistentei vascuiare [2].

Utiiizarea cronicá sau dozeie mari de GC pot determina aparitia diabetuiui (ia persoaneie cu rezistentá ia insuiiná, cu obezitate, sindrom metabo-iic, istoric famiiiai de DZ, diabet gestationai anterior) sau progresia si decompensarea DZ existent cu cresterea compiicatiiior micro- si macrovascuiare. Efecteie metaboiice si hemodinamice aie GC ia pacientii cu COVID-19 cu DZ sau stári de hipergiice-mie necesitá o monitorizare minutioasá a giicemiei si poate necesita o interventie timpurie pentru a preveni hipergiicemia simptomaticá preiungitá. Nu existá un consens asupra obiectiveior giicemice idea-ie pentru pacientii care utiiizeazá GC. La pacientii fárá diagnostic anterior de diabet, dar care prezintá un risc crescut de hipergiicemie (antecedente famiiiaie de diabet, diabet gestationai anterior, pre-diabet, sindromui ovaruiui poiichistic, obezitate), se suge-reazá o evaiuare ziinicá a controiuiui giicemic pentru cei care utiiizeazá doze mai mari decât echivaientui a 40 mg/zi prednison (4-6 mg/zi dexametazoná) pentru perioade mai mari de 7-14 ziie. În cazui niveiuiui giucozei peste 1B0 mg/dL, e binevenitá o rutiná

individuaiizatá de observare mai frecventá. Pentru pacientii cu DZ se recomandá consoiidarea rutinei de testare Înainte de mese În timpui tratamentuiui cu GC. Ajustarea tratamentuiui antidiabetic va fi necesará atunci când niveiui giucozei capiiare pre-prandiaiá si postprandial este >140 si, respectiv, 200 mg/dL, cu respectarea iiniiior directoare pentru tratamentui DZ [2].

Nu existá o strategie de tratament ideaiá pen-tru toti pacientii, iar aiegerea regimuiui va depinde de GC utiiizat, de potenta acestuia si de durata actiunii saie. Astfei, pentru prednison, punctui de vârf piasmatic apare ia 4-6 ore dupá administrare, cu mentinerea actiuniior farmacoiogice pe tot par-cursui ziiei, ia administrarea doar În doze matinaie ar fi binevenitá monitorizarea osciiatiiior giicemice pe tot parcursui ziiei, cu tendinta de a normaiiza niveiui giicemiei pe timp de noapte. Pentru GC cu actiune mdeiungatá (dexametazona) sau pentru regimuriie cu doze muitipie, modificáriie giicemice pot dura mai muit, afectând si giicemia În repaus. Asociatia Ameri-caná pentru Diabet recomandá utiiizarea insuiineior pentru corectarea osciiatiiior giicemice ia pacientii sub tratament cu GC. Pentru pacientii ce administrea-zá doze unice de corticosteroizi cu actiune scurtá, utiiizarea anaiogiior insuiinei cu actiune intermediará sau iungá se considerá o abordare-standard. Administrarea GC cu actiune mdeiungatá, regim cu muitidoze sau continuu poate necesita insuiiná cu actiune mdeiungatá pentru a controia giicemia În repaus aiimentar. Pentru doze mai mari de GC, este adesea necesará o utiiizare a insuiinei bazaie În boius. O recomandare este initierea sau ajustarea insuiinei NPH 0,1 unitáti/kg pentru fiecare 10 mg de prednison pâná ia maximum 0,4 unitáti/kg. Aite optiuni de tratament, În speciai pentru diabetici, inciud utiiizarea suifoniiureiceior (datoritá efecteior asupra giicemi-ei prandiaie) si tiazoiidindioneior Cimbunátátirea sensibiiitátii ia insuiiná prin agonism PPAR). Este necesar de retinut, cá suifoniiureiceie prezintá un risc de hipogiicemie, iar tiazoiidindioneie pot determina retentia de iichide. Doveziie pentru agonistii GLP-1, inhibitorii dipeptidii peptidazei-4 (DPP-4) sau inhi-bitori ai co-transportoruiui de sodiu-giucozá 2 În tratamentui cu GC sunt mcá iimitate [2].

Concluzii

1. Efectui antiinfiamator si imunodepresiv ai giu-cocorticoiziior se reaiizeazá prin intermediui mecanismeior genomice si non-genomice, exprimate În functie de doza administratá.

2. Eficacitatea giucocorticoiziior ia pacientii cu COVID-19 este În functie de faza maiadiei (IIB-III) caracterizatá prin infiamatie excesivá si furtuna citokinicá.

3. Agravarea simptomeior, parametrii infiamatiei (proteina C-reactivá, d-dimerii, feritina etc.),

limfopenia, trombocitopenia, majorarea neu-trofilelor si eozinofilelor si datele imagistice sunt criteriile ce vor contribui la argumentarea initierii terapiei cu glucocorticoizi.

4. Progresia radiologicä marcatä si niveluri de lactatdehidrogenazä majorate pânâ la 2 ori indicä faza incipientä a inflamatiei excesive si constituie fereastra terapeuticä pentru trata-ment la timp cu GC, iar astfel de pacienti cu COVID-19 pot beneficia de terapia cu GC pe termen scurt, cu doze mici pänä la moderate.

5. Selectarea glucocorticoizilor se va baza pe proprietätile farmacocinetice (un timp de mjumätätire în sânge mai scurt), potenta de actiune (20 mg hidrocortizon echivalent cu 5 mg prednisolon, 4 mg metilprednisolon, 0,50,75 mg dexametazonä) si ponderea efectului non-genomic (4 - prednisolon, 13,3 - metilprednisolon, 20 - dexametazonä).

6. Timpul optim de initiere a terapiei cu glucocorticoizi se considerä säptämäna a 2-a (a 8-14-a zi) de la debutul simptomelor cu o probabilitate mare a furtunii citokinice.

7. Cele mai studiate preparate sunt metilprednisolonul si dexametazona, în regimuri de 0,5-2 mg/kg/zi (40-80 mg/zi) si 6-20 mg/zi, respectiv, timp de 7-10 zile.

8. Doze de semi-puls terapie (125-500 mg/zi metilprednisolon pänä la 3 zile) pot fi utilizate în situatii critice pentru suport vital în cazul când resuscitarea cu lichide si preparate vasocon-strictoare nu este eficientä.

9. Pe parcursul utilizärii glucocorticoizilor e necesarä monitorizarea tensiunii arteriale, a nivelului glucozei, al limfocitelor si examinarea minutioasä a pacientului în vederea efectelor adverse acute (hemoragii gastro-intestinale, acutizarea sau dezvoltarea infectiilor bacteriene si fungice etc.).

10. Utilizarea glucocorticoizilor necesitä o abordare argumentatä si individualizatä, reiesind din particularitätile individuale ale pacientului si de evolutie a infectiei cu SARS CoV-2.

Bibliografie

1. Ahmed M.H., Hassan A. Dexamethasone for the Treatment of Coronavirus Disease (COVID-19): a Review. In: SN Compr. Clin. Med. 2020 Oct 31:1-10. doi: 10.1007/ s42399-020-00610-8. Epub ahead of print. PMID: 33163859; PMCID: PMC7599121.

2. Alessi J., de Oliveira G.B., Schaan B.D. et al. Dexamethasone in the era of COVID-19: friend or foe? An essay on the effects of dexamethasone and the potential risks of its inadvertent use in patients with diabetes. In: Diabetol. Metab. Syndr. 2020 Sep 7;12: 80. doi: 10.1186/s13098-020-00583-7.

3. Burrage D.R., Koushesh S., Sofat N. Immunomodulatory Drugs in the Management of SARS-CoV-2. In: Front. Immunol. 2020 Aug 13;11: 1844. doi: 10.3389/fimmu.2020.01844. PMID: 32903555; PMCID: PMC7438578.

4. Choudhary S., Sharma K., Silakari O. The interplay between inflammatory pathways and COVID-19: A critical review on pathogenesis and therapeutic options. In: Microb. Pathog. 2020 Dec 2;150: 104673. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104673.

5. European Medicines Agency. Dexamethasone in hospitalised patients with COVID-19. EMA/509632/2020. 17 September 2020. Procedure number: EMEA/H/A-5(3)/1500.

6. Halacli B., Topeli A. Treatment of the Cytokine Storm in COVID-19. In: J. Crit. Intensive Care. 2020; 11(Suppl. 1): 36-40. doi.org/10.37678/dcybd.2020.2434.

7. Ismini A.V., Holger H. The Role of Glucocorticoids in the Management of COVID-19 Playlist. In: Hormone and Metabolic Research 2020. DOI: 10.1055/a-1300-2550.

8. Kronbichler A., Effenberger M., Eisenhut M. et al. Seven recommendations to rescue the patients and reduce the mortality from COVID-19 infection: An immunological point of view. In: Autoimmun Rev. 2020 Jul; 19(7): 102570. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102570.

9. Lam S., Lombardi A., Ouanounou A. COVID-19: A review of the proposed pharmacological treatments. In: Eur. J. Pharmacol. 2020 Nov 5; 886:173451. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173451.

10. Lariccia V., Magi S., SerfilippiT. et al. Challenges and Opportunities from Targeting Inflammatory Responses to SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. In: J. Clin. Med. 2020 Dec 12; 9(12): 4021. doi: 10.3390/ jcm9124021.

11. Li L., Li R., Wu Z. et al. Therapeutic strategies for critically ill patients with COVID-19. In: Ann. Intensive Care. 2020 Apr; 10, 45. https://doi.org/10.1186/s13613-020 -00661-z.

12. Matthay M.A., Thompson B.T. Dexamethasone in hospitalised patients with COVID-19: addressing uncertainties. In: Lancet. Respir. Med. 2020 Dec; 8(12): 1170-1172. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30503-8.

13. Mehta Y., Dixit S.B., Zirpe K.G. et al. Cytokine Storm in Novel Coronavirus Disease (COVID-19): Expert Management Considerations. In: Indian Journal of Critical Care Medicine (2020): 10.5005/jp-journals-10071-23415.

14. Mussini C., Falcone M., Nozza S. et al. Therapeutic strategies for severe COVID-19: a position paper from the Italian Society of Infectious and Tropical Diseases (SIMIT), In: Clinical Microbiology and Infection, 2020, 22 dec., doi.org/10.1016/j.cmi.2020.12.011.

15. Neupane K., Ahmed Z., Pervez H. et al. Potential Treatment Options for COVID-19: A Comprehensive Review of Global Pharmacological Development Efforts. In: Cureus. 2020 Jun 26; 12(6): e8845. doi: 10.7759/ cureus.8845.

16. Panettieri R.A., Schaafsma D., Amrani Y. et al. Non-genomic Effects of Glucocorticoids: An Updated View. In: Trends Pharmacol. Sci. 2019 Jan; 40(1): 38-49. doi: 10.1016/j.tips.2018.11.002.

17. Pasin L., Navalesi P., Zangrillo A. et al. Corticosteroids for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Different Disease Severity: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. In: Journal ofCardiotho-racic and Vascular Anesthesia. 2021; 35: 578-584. doi. org/10.1053/j.jvca.2020.11.057.

18. Quatrini L., Ugolini S. New insights into the cell-and tissue-specificity of glucocorticoid actions. In: Cell. Mol. Immunol. (2020). doi.org/10.1038/s41423-020-00526-2.

19. Quirch M., Lee J., Rehman S. Hazards of the Cytokine Storm and Cytokine-Targeted Therapy in Patients With COVID-19: Review. In: J. Med. Internet Res. 2020 Aug 13; 22(8): e20193. doi: 10.2196/20193.

20. Razmi M., Hashemi F., Gheytanchi E. et al. Immu-nomodulatory-based therapy as a potential promising treatment strategy against severe COVID-19 patients: A systematic review. In: International Im-munopharmacology. 2020 November; 88: 106942. doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106942.

21. Rizk J.G., Kalantar-Zadeh K., Mehra M.R. et al. Phar-maco-Immunomodulatory Therapy in COVID-19. In: Drugs. 2020 Sep; 80(13): 1267-1292. doi: 10.1007/ s40265-020-01367-z.

22. Ruiz-Irastorza G., Pijoan J-I., Bereciartua E. et al. Second week methyl-prednisolone pulses improve prognosis in patients with severe coronavirus disease 2019 pneumonia: An observational comparative study using routine care data. In: PLoS ONE. 2020; 15(9): e0239401. doi.org/10.1371/journal.pone.0239401.

23. Sahebnasagh A., Avan R., Saghafi F.et al. Pharmacological treatments of COVID-19. In: Pharmacol Rep. 2020 Aug 20:1-33. doi: 10.1007/s43440-020-00152-9.

24. Shyr Z.A., Gorshkov K., Chen C.Z., Zheng W. Drug Discovery Strategies for SARS-CoV-2. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2020 October, 375 (1) 127-138; doi.org/10.1124/jpet.120.000123.

25. Silva T.F., Tomiotto-Pellissier F., Sanfelice R.A. et al. A 21st Century Evil: Immunopathology and New Therapies of COVID-19. In: Front Immunol. 2020 Oct 27; 11:562264. doi: 10.3389/fimmu.2020.562264.

26. Solinas C., Perra L., Aiello M. et al. A critical evaluation of glucocorticoids in the management of severe COVID-19. In: Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Aug; 54:8-23. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.06.012.

27. Soy M., Keser G., Atagündüz P. et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of antiinflammatory agents used in treatment. In: Clin. Rheumatol. 2020 Jul; 39(7): 2085-2094. doi: 10.1007/s10067-020-05190-5.

28. Tang Y., Liu J., Zhang D. et al. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. In: Front. Immunol. 2020; 11:1708. doi: 10.3389/ fimmu.2020.01708.

29. Tortajada C., Colomer E., Andreu-Ballester J.C. et al. Corticosteroids for COVID-19 patients requiring oxygen support? Yes, but not for everyone: Effect of corticosteroids on mortality and intensive care unit admission in patients with COVID-19 according to patients' oxygen requirements. In: J. Med. Virol. 2020 27 October;1-7. doi.org/10.1002/jmv.26635.

30. van Paassen J., Vos J.S., Hoekstra E.M. et al. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes. In: Crit. Care. 2020 Dec 14; 24(1):696. doi: 10.1186/s13054-020-03400-9.

31. Wu C., Hou D., Du C. et al. Corticosteroid therapy for coronavirus disease 2019-related acute respiratory distress syndrome: a cohort study with propensity score analysis. In: Crit. Care. 2020 Nov 10; 24(1):643. doi: 10.1186/s13054-020-03340-4.

32. Zhand S., Saghaeian J.M., Mohammadi S. et al. COVID-19: The Immune Responses and Clinical Therapy Candidates. In: Int. J. Mol. Sci. 2020 Aug 3;21(15):5559. doi: 10.3390/ijms21155559.

33. Yang Li, Xian Zhou, Tao Li et al. Corticosteroid prevents COVID-19 progression within its therapeutic window: a multicentre, proof-of-concept, observational study. In: Emerging Microbes & Infections, 2020; 9:1, 18691877, DOI: 10.1080/22221751.2020.1807885.

34. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the 'Cytokine Storm' in COVID-19. In: Journal of infection. 2020; 80 (6): 607-613. doi.org/10.1016/j. jinf.2020.03.037.

Nicolae Bacinschi, profesor universitar, IP USMF „Nicolae Testemitanu", tel.: 079104662,

e-mail: [email protected]