CC BY
28MEDICAMENTELE SI SUCURILE: INTERACTIUNI SI CONSECINTE
CZU: 615.2/.3.015.2+663.81 Nicolae BACINSCHI, Marin CHIANU, Ina POGONEA, Tatiana CHIRIAC, Lilia PODGURSCHI, Maria MIHALACHI, Anastasia CARACAS, Eugenia VASILACHE, IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu
Rezumat
Utilizarea concomitenta a suplimentelor alimentare, inclusiv a sucurilor din fructe si din legume, cu medicamentele este tot mai frecventa. Evidentierea intamplatoare a unor cazuri de interactiuni cu unele consecinte nedorite a determinat necesitatea studiului fenomenelor aparute la administrarea concomitenta a sucurilor si a medicamentelor. Elucidarea componentilor activi ai sucurilor si cercetarile experimentale au determinat importanta stabilirii relevantei clinice a acestor interactiuni. Particularitatile interactiunilor farmacocinetice si farmacodinamice sunt importante in vederea elaborarii unor recomandari practice si utile referitor la posibilitatile asocierii medicamentelor si a sucurilor pentru realizarea unei farmacoterapii rationale si inofensive. Sistematizarea unor astfel de date va prezenta interes pentru specialistii in domeniu si pentru medicii-practicieni.
Cuvinte-cheie: medicamente, sucuri din fructe si din legume, interactiuni farmacocinetice si farmacodinamice
Summary
Drugs and juices: interactions and consequences
The concomitant use of dietary supplements, including fruit and vegetable juices, with medicines is becoming more common. The accidental highlighting of some cases of interactions with undesirable consequences determined the necessity of studying the phenomena in the concomitant administration of juices and medicines. The elucidation of the active components of the juices and the experimental research have determined the importance of establishing the clinical relevance of these interactions. The particularities of pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions are important in order to develop practical and useful recommendations regarding the possibilities of combining drugs and juices for rational and harmless pharmacotherapy. Systematizing such data will be of interest to practitioners and practitioners.
Keywords: drugs, fruit and vegetable juices, pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions
Резюме
Лекарства и соки: взаимодействия и последствия
Одновременный прием пищевых добавок, в том числе фруктовых и овощных соков, с лекарственными средствами становится все более распространенным явлением. Случайное выделение некоторых случаев нежелательного взаимодействия обусловило необходимость изучения явлений, возникающих при одновременном приеме лекарств и соков. Выявление активных компонентов соков и экспериментальные исследования определили важность установления клинической значимости этих взаимодействий. Особенности фармакокинети-ческих и фармакодинамических взаимодействий важны
для разработки практических и полезных рекомендаций относительно возможностей сочетания лекарств и соков для рациональной и безопасной фармакотерапии. Систематизация таких данных будет полезна для специалистов и практических врачей.
Ключевые слова: лекарства, фруктовые и овощные соки, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия
Introducere
Obiceiurile alimentare sunt un factor care influenteazá sánátatea, precum si bolile umane. Modificarea consumului de alimente specifice si/sau al componentelor lor bioactive pare a fi o strategie prudentá, neinvazivá si rentabilá pentru prevenirea anumitor boli la persoanele care par a fi "sánátoase". O problemá potentialá poate sá apará atunci cand pacientii, de rand cu medicamentele, consumá in mod obisnuit si anumite fructe, legume sau sucurile acestora, deoarece un procent mare din populatie foloseste sistematic cel putin un preparat medicamentos. Din aceste considerente, medicii, farmacistii, asistentele medicale si dieteticienii tre-buie sá fie constienti de interactiunile importante dintre medicamente si alimente pentru a optimiza eficacitatea terapeuticá a remediilor prescrise si a celor fárá prescriptie medicalá.
Este necesar de retinut faptul cá existá un risc crescut de reactii adverse asociate cu interactiunile medicament - nutrient pentru pacientii varstnici, pacientii cu cancer si/sau malnutritie, cu disfunctii ale tractului gastrointestinal, sindromul imunodeficientei dobandite, boli cronice care necesitá utilizarea mai multor medicamente. Aceastá abordare trebuie sá fie sistematicá pentru: a evalua influenta stárii nutritionale, a alimentelor sau a nutrientilor specifici asupra farmacocineticii si farmacodinamicii medicamentelor; a estima influenta unui medicament asupra stárii nutritionale generale sau asupra stárii unui anumit nutrient.
Este necesar sá constientizám cá tráim intr-o epocá cu stiluri de viatá foarte variate, in care unii oameni sunt vegetarieni, altii utilizeazá doze mari de flavonoide sau antioxidant ca suplimente, unii consumá cantitáti mari de apá imbuteliatá in sticle de plastic sau folosesc dezinfectanti clorurati. In tárile industrializate, fructele si legumele sunt supuse unor procese de prelucrare (refrigerare, acidificare,
fermentare si prelucrare termicä, de tnaltä presiune, chimicä sau fizicä) ce ar putea avea un anumit efect asupra compusului bioactiv. Toti acesti factori ar putea avea un impact asupra metabolismului sau asupra transportului de medicamente, cu modificarea räspunsurilor farmacologice. Deoarece cunostintele privind riscul potential de interactiune nutrient -medicament sunt tncä limitate, trebuie intensificate eforturile de elucidare a riscului potential al acestei interactiuni pentru a preveni consecintele clinice nedorite si nocive [11].
Interactiunea medicamentelor cu sucurile, consumate pentru beneficiile lor pentru sänätate, consti-tuie o problemä practicä interesantä. În conformitate cu standardele comune de acreditare a spitalelor, spitalul ar trebui sä ofere informatii despre medica-mentele asociate cu anumite interactiuni alimentare si sä enumere alimentele care sunt contraindicate, în functie de nevoile de îngrijire ale pacientului. De asemenea, interactiunile real-potentiale dintre alimente si medicamente ar trebui verificate în timpul examinärii pacientului, cu modificarea prescrierilor medicale în caz de necesitate [4].
Scopul studiului realizat a fost evidentierea particularitätilor interactiunilor farmacocinetice si farmacodinamice la asocierea medicamentelor si a sucurilor în vederea realizärii unei farmacoterapii rationale si inofensive.
Rezultate si discutii
O metaanalizä a studiilor clinice randomizate pe pacienti si, preponderent, pe voluntari sänätosi a arätat o relevantä clinicä potentialä sau realä a 22 de combinatii de medicamente cu sucuri (tabelul 1). Potentialele interactiuni benefice suc - medicament includ: suc de portocale - fumarat feros, suc de lämäie - 99mTc-tetrofosminä, suc de rodie - fier in-travenos în timpul hemodializei, suc de afine - triplä terapie antihelicobacter, suc de afine - etanercept, suc de lime (lämäie verde) - antimalarice, chimiote-rapie - suc de iarbä de grâu. Potentialele interactiuni cu efecte adverse sunt scäderea biodisponibilitätii medicamentelor (suc de mere - fexofenadinä, atenolol, aliskiren; suc de portocale - aliskiren, atenolol, celiprolol, montelukast, fluorochinolone, alendronat; suc de pomelo - sildenafil; suc de struguri - ciclospo-rinä) si cresterea biodisponibilitätii preparatelor (suc de portocale de Sevilla - felodipinä, suc de pomelo - ciclosporinä, suc de portocale - antiacide ce contin aluminiu) (tabelul 2). Spre deosebire de sucul de grepfrut, consumul cäruia ^preunä cu unele medicamente poate avea consecinte fatale, alte sucuri de fructe nu au demonstrat interactiuni adverse severe cu medicamentele. Dintre prepara-
tele cu diapazon terapeutic mic, a fost confirmat cä numai ciclosporina are interactiuni medicamentoase cu anumite sucuri de fructe (sucul de pomelo a cres-cut moderat, iar sucul de struguri a scäzut moderat biodisponibilitatea ciclosporinei) [4].
Tabelul 1
Interactiuni semnificative între medicamente si sucuri [4]
Sucul de Medicamentele- Mecanismele
fructe substraturi
Suc de Fexofenadinâ, (!) semnificativ biodisponi-
mere aliskiren, ate- bilitatea medicamentelor si
nolol potential (!) eficacitatea
Suc de Fexofenadinâ, (!) semnificativ biodisponi-
portocale aliskiren, ateno- bilitatea medicamentelor si
lol, celiprolol, montelukast, potential (!) eficacitatea
alendronat,
clofaziminâ
Fluorochinolone (!) semnificativ biodisponibi-litatea medicamentului,
(t) riscul de esecuri terapeuti-ce si de rezistentä bacterianä
Fumarat feros (t) substantial absorbtia de fier si eficacitatea antianemicä
Antiacide cu aluminiu Absorbtia de aluminiu
imbunätätitä (t) si toxicitatea crescutä a aluminiului (t)
Suc de (t) semnificativ ASC a felo-
portocale din Sevilla Felodipinâ dipinei si (!) raportul ASC dihidrofelodipinä - felodipinä (indice al activitätii CYP3A4)
Suc de (t) semnificativ ASC si Cmax,
pomelo Ciclosporinâ (t) riscul de concentratii su-praterapeutice de ciclosporinâ
Sildenafil (!) semnificativ biodisponibilitatea si (!) eficacitatea
Suc de (!) semnificativ biodispo-
struguri Ciclosporinâ nibilitatea si (t) riscul de concentratii subterapeutice de ciclosporinâ
(!) marcat ASC si Cmax si
Fenacetinâ întârzie în timp concentratia maximä
Suc de lâmâie 99mTc-tetrafos-minâ (t) excretia hepatobiliarä si (t) calitatea imaginii SPeCt
miocardice
Antimalarice (t) eficienta antimalaricelor
(artemeter, camochinâ)
Suc de Fier intravenos în hemodializâ (!) stresul oxidativ si
rodie inflamatia indusä de fierul
intravenos
Suc de Medicatie triplâ (t) rata de eradicare a Helico-
merisoare antihelicobacter bacter pylori la femei
Suc de (t) semnificativ eficacitatea si
afine Etanercept (!) efectele secundare ale etanerceptului
Suc de Chimioterapice (!) semnificativ efectele
iarbä de grâu (fluorouracil, adriamicinâ, citoxan) secundare ale chimioterapiei
Tabelul 2
Mecanismele interactiunilor farmacocinetice dintre sucuri si medicamente [4]
Mecanismele Sucul de fructe Medicamentele-substraturi
Modularea enzimelor metabolice
Inhibarea CYP3A4 Suc de grepfrut Substraturile CYP3A4
Suc de pomelo Ciclosporina
Suc de portocale din Sevilla Felodipina
Activarea CYP3A Suc de struguri Ciclosporina
Activarea/desaturarea CYP1A2 Suc de struguri Fenacetina
Modularea transportorilor
Inhibarea OATP2B1 Suc de mere Fexofenadina, aliskiren
Suc de portocale Aliskiren, montelukast, celiprolol
Inhibarea OATP1A2 Suc de grepfrut Aliskiren
Inhibarea PMAT Suc de mere Atenolol
Suc de portocale Atenolol
Inhibarea P-gp Suc de grepfrut Substraturile P-gp
Suc de pomelo Ciclosporina
Interactiune fizico-chimica
Formarea chelatilor Suc de portocale Fluorochinolone
Formarea complexelor usor absorbabile de aluminiu-citrat Suc de portocale Antiacide ce contin aluminiu
Formarea complexului solubil de chelat de fier - vitamina C Suc de portocale Fumarat feros
Formarea unui complex insolubil mtre medicament si unele componente ale sucului, la nivelul tractului gastrointestinal Suc de struguri Ciclosporina
Suc de pomelo Sildenafil
Modificarea pH-ului Suc de portocale Celiprolol
Polipeptidele care transporté anionii organici (OATP) se gásesc in peretele intestinal (asigurá absorbtia medicamentelor in circulatie), in hepato-cite (faciliteazá absorbtia medicamentelor in hepato-cite, cu metabolizare ulterioará), cord, rinichi si creier. Sucurile de grepfrut, portocale, már si de alte fructe inhibá diverse OATP datoritá continutului de narin-giná, hesperidiná, floriziná, floretiná si quercetiná, care sunt prezente intr-o concentratie mai mare in sucurile de fructe comerciale decat in cele din fructe proaspete. Posibil, sucul de fructe proaspete sau de casá inhibá mai putin absorbtia medicamentelor decat cel comercial. Printre substraturile OATP a cáror absorbtie este diminuatá se numárá: preparatele antialergice (fexofenadiná, montelukast), fluorchino-lonele (ciprofloxaciná), inhibitorii reninei (aliskiren), beta-adrenoblocantele (atenolol, celiprolol, talino-
lol). Concomitent, nu este influentatá absorbtia flu-orchinolonelor (levofloxaciná), antidiabeticelor orale (gliburidá, repaglinidá), beta-adrenoblocantelor (acebutolol), preparatelor hormonilor tiroidieni (le-votiroxiná) si statinelor (pitavastatiná, pravastatiná). Aceasta se datoreazá faptului cá OATP nu joacá un rol important în absorbtia medicamentelor enumerate sau din cauza cá inhibarea anumitor OATP poate reduce absorbtia medicamentelor în hepatocite, dimi-nuând astfel metabolismul acestora si compensând absorbtia gastrointestinalá redusá. Másura în care sucul de fructe interfereazá cu absorbtia medica-mentului depinde de faptul dacá medicamentul este sau nu este un substrat al OATP si de concentratia sucului de fructe, de cantitatea de suc consumatá si de sincronizarea aportului acestuia în raport cu medicamentul. Capacitatea sucului de fructe de a inhiba OATP, respectiv gradul de compromitere a absorbtiei medicamentului, vor depinde de speciile de fructe, originea fructului, anotimpul recoltei, maturitatea fructelor la momentul extragerii sucului, conditiile de fabricatie si pástrare [2].
Sucul de portocale (Citrus sinensis), prin componentii sái heptametoxiflavona, tangeretina si nobiletina, a demonstrat un efect inhibitor asupra pompei de eflux P-glicoproteinei (P-gp) intestinale, cu cresterea ariei de sub curba concentratiei plas-matice (ASC) a pravastatinei. Studiile in vitro au raportat cá sucul de portocale, datoritá naringinei, inhibá activitatea polipeptidelor OATP, cu diminua-rea absorbtiei glibenclamidei, digoxinei, fexofena-dinei, atenololului, celiprololului, ciprofloxacinei si levofloxacinei [2, 5, 11].
Sucul din portocale de Sevilla (240 ml) a determinat o crestere a ASC a felodipinei, posibil datoritá inactivárii CYP3A4 intestinal sub actiunea bergamotinei si 6',7'-dihidroxibergamotinei - flavo-noide prezente în concentratii mari în portocalele respective [2, 5, 11].
Sucul de portocale ar putea reduce Cmax, ASC si efectul inhibitorului reninei aliskiren cu, respectiv, 80%, 62% si 87%, probabil prin inhibarea influxului preparatului mediat de OATP2B1 în intestinul subtire. Din aceste considerente, se recomandá evitarea consumului concomitent de aliskiren cu sucul de portocale [4].
Sucul de portocale, consumat de trei ori pe zi timp de trei zile, ar putea scádea Cmax si ASC de atenolol cu 49% si, respectiv, 40%, fárá a modifica timpul de mjumátátire (T05). La voluntari s-a constatat în medie o frecventá cardiacá semnificativ mai mare la utilizarea atenololului cu suc de portocale fatá de folosirea lui cu apá. La administrarea concomitentá de atenolol si suc de portocale, poate fi necesará ajustarea dozei de medicament sau folosirea lor
separatâ. Recent s-a constatât câ atenololul este un substrat al transportorului de monoaminâ al membranei plasmatice (PMAT), care dicteazâ nece-sitatea de a confirma faptul câ interactiunea suc de portocalâ - atenolol implicâ transportul intestinal mediat de PMAT [4].
Studiile asupra interactiunii sucului de porto-cale cu un alt beta-adrenoblocant - celiprololul - a demonstrat probabilitatea de a reduce considerabil biodisponibilitatea preparatului (Cmax cu 89% si ASC cu 83%, cu majorarea Tmax de la 4 la 6 ore), dar cu diferente nesemnificative ale variabilelor hemodina-mice între ingerarea cu suc sau cu apâ. Concentratiile de celiprolol au fost reduse substantial, ceea ce face posibil ca aceastâ interactiune sâ aibâ relevantâ clinicâ. Mecanismele acestei interactiuni pot fi urmâ-toarele: cresterea formei ionizate datoritâ reducerii pH-ului în lumenul intestinal (sucul de portocale are un pH=3,5); modularea functiilor transportorilor (OATP2B1) în peretele intestinal de componentele chimice din sucul de portocale (hesperidina), cu inhibarea absorbtiei beta-adrenoblocantului [4].
Sucul de portocale a avut un efect minim asupra ASC montelukastului la adolescent si adultii tineri cu vârste între 15 si 18 ani. Cu toate acestea, o reducere semnificativâ a ASC a montelukastului a fost detec-tatâ la ingerarea sucului de portocale la subiectii cu defecte genetice, care controleazâ activitatea OATP2B1, deoarece preparatul antileucotrienic este un substrat al acestui transportor [4].
Sucul de portocale ar putea creste semnificativ absorbtia fumaratului feros la copii, probabil datora-tâ acidului ascorbic din componenta sa. Acidul citric din sucul de portocale poate sâ sporeascâ substantial absorbtia aluminiului din preparatele antiacide, date confirmate prin majorarea semnificativâ a excretiei urinare a aluminiului. Din aceste considerente, nu se recomandâ administrarea concomitentâ a sucului de portocale cu antiacide ce contin aluminiu, pentru a evita toxicitatea aportului excesiv de aluminiu [4].
Sucul de portocale suplimentat cu calciu poate reduce bioechivalenta fluorochinolonelor (levo-floxacinâ, gatifloxacinâ, ciprofloxacinâ) la voluntarii sânâtosi. S-a estimat câ poate surveni o concurentâ între fluorchinolone si componentele sucului de portocale pentru transportorii intestinali si/sau formarea de chelati. Administrarea internâ a dozelor unice de ciprofloxacinâ la voluntarii sânâtosi cu apâ, suc de portocale sau suc de portocale suplimentat cu calciu a micsorat Cmax si ASC a ciprofloxacinei în prezenta ambelor forme ale sucului, având potentialul de a reduce semnificativ eficacitatea clinicâ si de a creste rezistenta la chimioterapic. Prin urmare, trebuie evitatâ ingestia sucului de portocale împreunâ cu fluorochinolone [4].
S-a constatat cä sucul de portocale poate reduce biodisponibilitatea alendronatului si a clofazimi-nei (cu 60% si, respectiv, 18%), färä a prezenta un risc potential de interactiuni cu cicloserina, etionamida si diltiazemul [4].
Sucul de portocale de Sevilla ar putea creste ASC a felodipinei (76%) si raportul ASC metabolit -medicament, probabil prin inactivarea CYP3A4 intestinal. Medicamentele a cäror biodisponibilitate este semnificativ determinatä de CYP3A4 al enterocitelor si mai putin dependentä de P-gp sunt susceptibile de interactiuni medicamentoase induse de ingestia cu acest suc [4].
Sucul de portocale inhibä selectiv transportorii OATP (OATP1A2), cu diminuarea biodisponibilitätii medicamentelor. Substraturile OATP1A2 (atenolol, celiprolol, ciprofloxacinä, fexofenadinä) luate cu suc de portocale au avut o biodisponibilitate oralä mai micä. Gradul de reducere a fost variabil in randul medicamentelor. Un medicament hidrofil, eliminat neschimbat, transportat de OATP1A2, prezintä o interactiune mai semnificativä decat unul lipofil, metabolizat. Interactiunea ce implicä anumite be-ta-adrenoblocante (atenolol, celiprolol, talinolol), ciprofloxacinä, levotiroxinä si etoposid are implicatii relevante. Inhibarea clinicä a OATP2B1 cu suc de portocale rämane sä fie stabilitä, pe cand inhibarea OATP1B1 cu acest suc pare putin probabilä [3].
Aportul volumelor mari de suc de portocale (1200 ml ca primä dozä de 300 ml, urmat de 150 ml la fiecare 0,5 ore timp de 3 ore) a redus ASC a substratu-rilor OATP precum fexofenadina, talinololul, celipro-lolul, atenololul si aliskirenul, efectul fiind dependent de volumul de suc ingerat. Administrarea sucului de portocale (355 ml) a avut un impact mic asupra ASC a ciprofloxacinei si levofloxacinei, substraturi ale OATP1A2. S-a sugerat ideea cä sucurile de fructe pot avea un potential mai mare de interactiune cu medicamentele, substraturile OATP1A2, care suferä un clearance metabolic minim [6].
Consumul pe termen scurt al sucului de por-tocale de Sevilla determinä o crestere a nivelului sistemic al sildenafilului, färä a provoca efecte adverse. In schimb, s-a raportat cä consumul pe termen scurt al sucului de lämaie nu pare sä aibä vreun efect asupra farmacocineticii sildenafilului. Investigarea ulterioarä a impactului fiecärui component major al fructelor citrice este necesarä pentru a intelege efectele acestora asupra CYP3A4 si a transportorilor de medicamente [1].
Sucul de pomelo poate creste biodisponibilitatea ciclosporinei, posibil prin inhibarea activitätii CYP3A sau a P-gp (sau a ambelor) in intestin. Biodisponibilitatea sildenafilului, substrat al CYP3A4, a fost redusä cu 40% la ingestia cu suc de pomelo.
S-a concluzionat cä desi sildenafilul este metabolizat prin aceastä izoenzimä, iar sucul de pomelo inhibä CYP3A, reducerea biodisponibilitätii poate fi atribuitä unui efect asupra transportorilor de absorbtie sau unei interactiuni fizico-chimice intre sildenafil si unii constituent ai sucului respectiv. Pentru a evita reducerea eficacitätii sildenafilului, pacientii nu ar trebui sä bea suc de pomelo inainte sau imediat dupä luarea preparatului [4].
Sucurile de citrice, in special sucul de grepfrut si sucul de pomelo, au crescut semnificativ nivelul plasmatic de ciclosporinä, in timp ce sucul de porto-cale nu a prezentat nicio interactiune semnificativä cu acest medicament imunodepresiv [15].
Sucul de mandarine (Citrus reticulata). Studii recente au demonstrat cä tangeretina, flavonoid ce se gäseste in cantitäti mari in sucul de mandarine, inhibä activitatea CYP P4501A2 si 3A4 in microzomii hepatici. Astfel, in studiile in vitro, tangeretina a stimulat hidroxilarea midazolamului de cätre CYP3A4, färä a influenta farmacocinetica preparatului in vivo. Diosmina, un alt component al fructelor citrice, poate creste absorbtia sau biodisponibilitatea medicamen-telor-substraturi ale Pgp, fapt ce necesitä o atentie deosebitä la utilizarea lor clinicä [11].
Furanocumarinele bergamotina (BG) si 6',7'-dihidroxibergamotina (DHB), izolate din sucul de grepfrut, sunt constituenti activi capabili sä inhibe citocromul P450 3A4. Extractul proaspät si sucul de lime contineau o cantitate mai mare de BG decat sucul de grepfrut. Sucurile de lime si de portocale de Sevilla contineau cantitäti mai mari de DHB decat cel de grepfrut. Extractele din coajä de lime, Citrus kawa-chibankan, lämaie si portocale de Sevilla contineau cantitäti mai mari de BG, iar dulceata hibridä (Citrus maxima + Citrus paradis) continea o cantitate mai mare de DHB decat grepfrutul. Astfel, este necesarä utilizarea cu prudentä a medicamentelor metaboli-zate prin CYP 3A4 simultan cu aceste citrice [9].
Sucul de rodie (Punica granatum), bogat in pectinä, taninuri, flavonoide si antocianine, a influentat farmacocinetica carbamazepinei la sobolani prin inhibarea activitätii CYP3A intestinal, cu o duratä de aproximativ trei zile. S-a constatat cä sucul de rodie a inhibat activitatea CYP2C9 uman si a crescut biodisponibilitatea tolbutamidei la sobolani. S-a sugerat cä unii constituenti ai sucului de rodie, probabil punicalagina, pot afecta functiile metabo-lice ale intestinului (in special sulfoconjugarea), cu efecte asupra biodisponibilitätii medicamentelor [11].
Sucul de rodie a inhibat in vitro CYP2C9, cu mo-dificarea clearance-ului flurbiprofenului, efect care nu s-a manifestat la voluntari. S-a concluzionat cä acest suc poate fi consumat de pacientii care folosesc
substraturile CYP2C9 cu risc minim de interactiune farmacocineticä. Consumul sucului de rodie timp de douä säptämani nu a modificat in mod semnificativ farmacocinetica dozelor unice de midazolam, ceea ce sugereazä lipsa efectului inhibitor asupra activitätii CYP3A. Aportul de suc de rodie ar putea atenua stresul oxidativ sistemic si inflamatia, induse de administrarea intravenoasä a fierului in timpul hemodializei. Aceste efecte benefice se datoreazä, probabil, continutului important de antioxidanti, cum ar fi polifenolii [4].
Studiile in vitro au demonstrat capacitatea sucului de rodie de a influenta metabolismul carbamazepinei prin inhibarea activitätii CYP3A intestinale, dar nu hepatice. Investigatiile clinice la voluntari au arätat cä consumul timp de 14 zile a acestui suc nu a modificat semnificativ farmacocinetica midazola-mului. S-a concluzionat cä consumul lui repetat nu poate determina o interactiune clinic relevantä cu midazolamul [18].
Sucul de rodie, la utilizarea concomitentä cu statine (rosuvastatina etc.), poate creste nivelul creatininkinazei, precum si riscul de miopatie si rab-domiolizä, cu insuficientä renalä acutä. Se considerä cä acesta, ca si sucul de grepfrut, poate inhiba enzi-mele citocromului P450 CYP3A4 din intestin. Sucul de rodie poate interactiona cu alte medicamente: antiaritmicele (amiodarona, disopiramida, chinidina), blocantele canalelor de calciu (felodipina, nicardi-pina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina), statinele (atorvastatina, lovastatina, simvastatina); imunode-presivele (ciclosporina, tacrolimusul), inhibitorii de proteazä (sacvinavirul) [17].
Sucul de mere (Malus domestica). Consumul a 600 ml suc de mere in 1,5 ore dupä luarea ateno-lolului a redus expunerea la preparat cu 58%, iar consumul a 1.200 ml suc de mere in 3 ore a diminuat expunerea la atenolol cu 82%. S-a constatat cä absorbtia substratului este redusä semnificativ de o cantitate mai mare de suc si de folosirea acestuia imediat dupä ingerarea medicamentului. Se reco-mandä un interval de patru ore intre aportul de suc si cel de medicament, deoarece aceasta este durata de inhibare a OATP de sucul de fructe [2, 4].
Folosirea concomitentä a sucului de mere cu inhibitorul reninei aliskiren poate reduce cu 84% concentratia plasmaticä, probabil prin inhibarea influxului preparatului in intestinul subtire, mediat de OATP2B1. Din aceste considerente, este necesar de evitat consumul simultan de aliskiren cu sucul de mere [4].
Sucul de mere ar putea reduce semnificativ ASC a atenololului intr-o manierä dependentä de dozä. S-a estimat cä mecanismul interactiunii este determinat de inhibarea transportorului de monoaminä al
membranei plasmatice (PMAT), implicat in absorbtia atenololului la nivel intestinal si sensibil la flavono-idele continute in sucul de mere. S-a constatat cá floretina, quercetina si quercetina-3B-d-glucozida inhibá marcat absorbtia specificá PMAT de atenolol, in timp ce rutina (o diglicozidá a quercetinei) si florizina (o monoglicozidá a floretinei) au prezentat o activitate inhibitoare mai slabá [4, 18].
Consumul sucului de mere (1200 ml/zi) nu a modificat esential farmacocinetica midazolamului (substrat CYP3A), ceea ce indicá lipsa efectului modulator asupra activitátii CYP3A. Consumul con-comitent al sucului de mere cu ramipril (capsule), ciclosporiná (solutie oralá) si lansoprazol (capsule) nu a influentat biodisponibilitatea, farmacocinetica si farmacodinamica preparatelor, comparativ cu ingerarea acestora cu apá [4].
Sucul de mere inhibá CYP1A1 la nivelul ARNm al CYP1A1, proteinelor si enzimelor. S-a raportat cá sucul de mere si constituentii sái pot reduce in vitro activitatea transportorilor intestinali OATP, cu diminuarea semnificativá a biodisponibilitátii fe-xofenadinei. S-a sugerat cá sucul de mere ar putea interactiona cu substraturile OATP estron-3-sulfat, fexofenadina, vasopresina si rosuvastatina [11].
Flavonoidele naringina, naringenina, hesperi-dina, heseretina, floridzina, floretina, quercetina si kaempferolul, principalele componente active din sucurile de grepfrut, de portocale si de mere, se con-siderá responsabile de interactiunile medicamen-toase mediate de transportorul OATP2B1. Studiile in vitro au demonstrat cá naringina din sucul de grepfrut, hesperidina din sucul de portocale si amestecul de floridziná, floretiná, hesperidiná si quercetiná din sucul de mere inhibá semnificativ OATP2B1. Conco-mitent, functionalitatea transportorului OATP2B1 a fost afectatá atat prin mecanisme competitive, cat si prin mecanisme de inhibitie de duratá lungá de cátre componentele din sucul de mere si cel de portocale, dar nu si de grepfrut. Sucul de mere a demonstrat un potential efect inhibitor de duratá lungá al OATP2B1, in timp ce sucul de grepfrut este capabil sá inhibe ireversibil CYP3A4 [12].
Aportul de suc de mere in cantitáti mari (1200 ml ca primá dozá de 300 ml, urmatá de 150 ml la fiecare 0,5 ore timp de 3 ore) a redus ASC a substraturilor OATP precum fexofenadina, talinololul, celiprololul, atenololul si aliskirenul, efectul fiind dependent de volumul de suc ingerat. S-a sugerat cá sucurile de fructe pot avea un potential mai mare de interactiune cu medicamentele-substraturi ale OATP1A2, care suferá un clearance metabolic minim [6].
Sucul din struguri (Vitis vinifera). Resvera-trolul, principalul compus biologic activ cu multiple proprietáti, este un inhibitor ireversibil al CYP3A4
si un inhibitor reversibil necompetitiv al CYP2E1 în microzomii hepatici de sobolan si în celulele hepatice umane. Se considerá cá sub actiunea CYP3A are loc hidroxilarea aromaticá si epoxidarea resveratrolului, cu formarea unui metabolit reactiv - metil-p-ben-zochinona, capabil sá se lege covalent cu CYP3A4, cu inactivarea acestuia si interactiuni potentiale cu medicamentele [11].
Sucul pur de struguri (200 ml) ar putea scádea ASC a ciclosporinei cu 30% si Cmax cu 28% la vo-luntarii sánátosi, fárá a modifica T05, fapt ce aratá cá aceastá interactiune se realizeazá, probabil, la nivelul absorbtiei. Mecanismul interactiunii poate fi determinat de activarea CYP3A4 prin sucul de struguri sau de interactiunea fizico-chimicá (constituentii sucului de struguri si ciclosporina) din tubul digestiv. Este recomandatá evitarea consumului concomitent al acestui suc cu ciclosporina pentru a evita nivelele subterapeutice ale preparatului [4].
Administrarea a 200 ml suc de struguri ar putea reduce concentratiile plasmatice de fenacetiná si ar creste raportul de paracetamol (substrat CYP1A2), dupá o dozá oralá unicá de 900 mg de fenacetiná. Modificárile farmacocinetice pot fi atribuite intensi-ficárii metabolizárii fenacetinei la prima trecere prin ficat, datoritá activárii CYP1A2 de cátre flavonoidele din sucul de struguri sau desaturarea CYP1A2 secundar unei rate mai mici de absorbtie a fenacetinei. S-a constatat cá sucul de struguri ar putea afecta activitatea CYP2C9 in vitro, dar nu s-au determinat mo-dificári ale clearance-ului flurbiprofenului (substrat CYP2C9) la om. Acest suc nu a influentat semnificativ farmacocinetica si farmacodinamica diltiazemului la subiectii sánátosi [4].
Sucul de afine (merisoare) (Vaccinium macro-carpon), bogat în glicozide flavonolice, antocianine, proantocianidine si acizi organici si fenolici, a crescut activitatea warfarinei, cu dezvoltarea hemoragiilor. Mecanismul acestei interactiuni ar putea fi determinat de inhibarea de cátre flavonoide a enzimelor CYP3A4 si/sau CYP2C9, responsabile pentru meta-bolizarea warfarinei. S-a arátat cá acest suc a inhibat metabolizarea diclofenacului în microzomii hepatici umani. Sucul de afine poate creste concentratia plas-maticá si biodisponibilitatea substraturilor CYP3A4 antagonistilor calciului (nifedipina) si a inhibitorilor calcineurinei prin inhibarea metabolizárii la nivel hepatic si intestinal, cu majorarea concentratiei plasmatice [4, 11].
Sucul de afine în studiile in vitro a demonstrat efect inhibitor asupra enzimelor citocromului P-450, manifestând actiune similará cu ketoconazolul (CY-P3A) si fluconazolul (CYP2C9) în cantitáti mai mari. În studiile in vivo, utilizarea prealabilá a sucului de afine a determinat o crestere moderatá a ASC a mida-
zolamului, dar relevanta clinicä a acestei interactiuni farmacocinetice este discutabilä. Discrepanta dintre observatiile in vitro si in vivo cu privire la o serie de substraturi (ciclosporinä, warfarinä, flurbiprofen, tizanidinä, diclofenac, amoxicilinä, ceflacor) se poate datora: a) diferentei dintre principiile antocianinei disponibile în conditii in vitro si in vivo; b) diminuärii mai rapide a principiilor active ale antocianinei în conditii in vivo, cu nivele minime de inhibare a CYP; c) reducerii disponibilitätii pentru inhibarea enzimelor CYP datoritä cuplärii de proteine si/sau absorbtiei rapide de tesut. Aspectele farmacodinamice privind problema interactiunii dintre warfarinä si sucul de afine nu au relatat existenta interactiuni la ingestia adecvatä a sucului de afine la pacienti si la subiecti sänätosi. Cu toate acestea, consumul în cantitäti mari al acestui suc (circa 1-2 l/zi) sau al sucurilor concentrate pentru o perioadä lungä de timp (>3-4 säptämäni) poate modifica temporar efectul warfa-rinei. Prin urmare, evitarea totalä a sucului de afine în asociere cu warfarinä nu poate fi justificatä, dar în anumite situatii (aport mai mare de suc de afine sau concentrate) poate fi necesarä monitorizarea dozelor de warfarinä si a efectului acesteia [14].
Utilizarea sucului de afine timp de 10 zile nu a modificat farmacocinetica warfarinei, tizanidinei, midazolamului, flurbiprofenului si ciclosporinei - substraturi ale CYP2C9, CYP1A2 si CYP3A4. Supli-mentarea sucului de afine (250 ml 2 ori/zi) la tripla terapie cu omeprazol, amoxicilinä si claritromicinä ar putea nrnbunätäti rata de eradicare a Helicobacter pylori la pacientele de sex feminin, posibil prin micsorarea capacitätii de adeziune a microbului la mucoasä. La pacientii cu artritä idiopaticä juvenilä, adäugarea sucului de afine la etanercept ar putea reduce semnificativ severitatea bolii si efectele secundare cauzate de preparat. Aceastä interactiune clinicä poate fi atribuitä diminuärii nivelului de in-terleukinä-1 alfa si beta, precum si cresterii nivelului antagonistului receptorului interleukinei-1, cauzate de sucul de afine [4].
Suplimentul de afine de la mai multi producä-tori, testat pentru capacitatea de a influenta metabo-lizarea chininei, substratul izoenzimei CYP3A4, a avut un efect redus asupra acestei enzime, cu exceptia unui produs original, ce a provocat o inhibare foarte puternicä (67,2%) a CYP3A4. Lipsa efectului asupra activitätii CYP3A4 la om sugereazä cä este putin probabil ca utilizarea suplimentului dietetic de afine sä provoace interactiuni semnificative cu medicamen-tele metabolizate de enzima CYP3A4 [16].
Sucul de lime (làmâie verde). Utilizarea sucului de lime cu preparatele antimalarice artemeter si camochinä ar putea ameliora evolutia malariei, posibil datoritä proprietätilor antioxidante determinate de acidul ascorbic si de flavonoide. Unele date
sugereazä cä sucul de lime ar putea inhiba CYP3A4 - enzimä importantä în metabolismul artemeterului, meflochinei si lumefantrinei, ceea ce necesitä studiul interactiunii farmacocinetice a sucului si a prepara-telor antimalarice, metabolizate prin intermediul CYP3A4 [4].
Sucul de iarbà de grâu. În cadrul unui studiu clinic randomizat, s-a constatat cä sucul de iarbä de grâu consumat zilnic câte 60 ml în timpul chimiotera-piei (fluorouracil, adriamicinä si citoxan), la pacientii cu cancer de sân ar putea reduce mielotoxicitatea si necesitatea în factori de stimulare a coloniei granu-locitelor. Efectele benefice ale sucului se pot datora activitätii antioxidante marcate, induse de compusii fenolici si flavonoide [4].
Sucul de zmeurà (Rubus spp.), bogat în vitamine, minerale, fibre, acid elagic, quercetinä, acid galic, antocianine, cianidine, pelargonidine, cate-chine, kaempferol si acid salicilic, poate sä inhibe hidroxilarea midazolamului, catalizatä de CYP3A în microzomii hepatici, iar efectele inhibitorii sunt mai semnificative decât la sucul de rodie. S-a raportat cä extractul de zmeurä neagrä inhibä puternic functia OATP-B si poate scädea concentratiile plasmatice ale medicamentelor substraturi ale OATP-B sau pot creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor injectabile substraturi ale CYP3A [11].
Sucul de tomate (Lycopersicon esculentum) si produsele pe bazä de tomate sunt bogate în carotenoide (licopen, fitofluenä, fitoene, neurospo-rene, y-caroten si z-caroten), flavonoli (quercetinä, kaempferol), fitosteroli si fenilpropanoide. Studiile au arätat cä licopenul inhibä CYP1A1 si CYP1B1, en-zimele de bioactivare si induce eliberarea enzimelor detoxificante. S-a sugerat cä licopenul ar putea facilita eliminarea substantelor chimice genotoxice si a metabolitilor lor. Studiile in vitro au sugerat cä doza mare de licopen creste nivelul proteinei hepatice a citocromului P450 CYP2E1 si inflamatia la sobolanii intoxicati cu alcool [11]. Un studiu in vitro a arätat cä sucul de rosii contine unul sau mai multi inhibitori ai CYP3A4 prin diferite mecanisme competitive. Sucurile de tomate, disponibile în comert, si rosiile proaspete omogenizate au fost evaluate ca inhibitori ai metabolizärii testosteronului prin CYP3A4 recombinant.
S-a constatat cä sucurile de tomate au inhibat activitatea izoenzimei cu 70-85%; de asemenea, ac-tivitatea de oxidare a nifedipinei si de hidroxilare a midazolamului a fost micsoratä cu 80% si, respectiv, 63%. Extractul de rosii a prezentat o inhibare irever-sibilä a hidroxilärii testosteronului, dependentä de dozä si de timp. Licopenul, un pigment caroten si carotenoid, a demonstrat un efect nesemnificativ de inhibare (28%). Un studiu clinic randomizat pe 20 de voluntari a comparat biodisponibilitatea granulelor
de lansoprazol administrate cu suc de portocale si suc de rosii (180 ml) si cu apâ (180 ml). Nu s-au observat diferente în biodisponibilitatea antisecretorului, fapt ce a demonstrat câ lansoprazolul nu este un substrat pentru CYP3A [10, 18].
Sucul de morcovi (Daucus carota), bogat în beta-caroten si panaxinol, scade activitatea CYP1A2 si o creste pe cea a etoxi-cumarinei O-deetilazei [11].
Avocado (Persea americana), fruct bogat în acizii grasi mononesaturati si steroli, poate induce selectiv mai multe actiuni biologice, inclusiv inhiba-rea efectului warfarinei [11].
Mango (Mangifera indica), prin prezenta fla-vonoidelor (quercetina) si xantoanelor glicozilate (mangiferina), a determinat o reducere semnificativâ (60%) a activitâtii 7-metoxiresorufin-O-demetilazei (CYP1A2) si o crestere (50%) a 7-pentoxisorufin-O-depentilazei (CYP2B1). Studiul efectului mangiferi-nei asupra enzimelor CYP a constatat o reducere a activitâtii izoenzimelor citocromului P450: CYP1A2, CYP3A1 (hidroxilarea midazolamului), CYP2C6 (hi-droxilarea diclofenacului) si CYP2E1 (hidroxilarea clorzoxazonei). S-a arâtat câ polifenolii din mango afecteazâ activitatea P-glicoproteinei [11].
Interactiunile dintre sucuri si médicamente [11]
A fost studiata experimental influenta dife-ritor sucuri comerciale de fructe asupra activitatii midazolam-hidroxilazei mediate de CYP3A uman pentru evaluarea semnificatiilor lor clinice. Supli-mentarea sucurilor comerciale de fructe a provocat inhibarea activitatii microzomale a CYP3A. Cea mai mare capacitate de inhibare a demonstrat-o sucul de grepfrut, dupa care urmeaza cel de mure negre, struguri si zmeura neagra. Sucurile de portocale, prune, mandarine, morcovi, soia si rosii nu au inhibat activitatea CYP3A. Dintre sucurile de fructe testate, sucul de mure negre a aratat o inhibare puternica a activitatii CYP3A umane, care era mai mare decat a sucului de rodie - un inhibitor cunoscut al CYP3A. S-a raportat ca mura neagra contine anumite specii de antocianine cu activitate antioxidanta marcata. Asadar, rezulta ca, utilizate in cantitati mari, aceste sucuri pot sa interactioneze cu medicamentele metabolizate de CYP3A la anumite persoane, fapt ce necesita a fi confirmat in cercetarile in vivo si a fi constatata relevanta clinica [7].
Interactiunea dintre sucuri, componentele active si medicamente in mare parte se datoreaza influentei asupra activitatii enzimelor microzomiale si transportorilor (tab. 3 si 4).
Tabelul 3
Fructele Componentii activi Enzimele si transportorii implicati Interactiuni medicamentoase la om
Grepfrut (Citrus paradisi, Citrus reticulate) Bergamotinä, flavonoide (nobileinä, tangeretinä, quercetinä, diosminä, naringeninä, naringinä si kaempferol), furanocumarine Inhibä: CYP3A4, CYP1A2, MRP2, OATP-B, P-glicoproteina. La om - s-au raportat interactiuni cu peste 40 medicamente: blocantele canalelor calciului, modulatorii SNC, HMG-CoA reductazei, imunodepresive, antivirale, inhibitorii fosfodiesterazei-V, antihistaminice, antibiotice.
Portocale de Sevilia (Citrus sinensis, Citrus aurantium) Flavonoide precum tangeretina, nobiletina, diosmina, hesperidina Inhibä: CYP3A4, P-glicoproteina, OATP-A, OATP-B. In vitro: vinblastinä, fexofenadinä, glibenclamidä. La om: atenolol, ciprofloxacinä, ciclosporinä, celiprolol, levofloxacinä, pravastatinä.
Mandarine (Citrus reticulata, Citrus deliciosa) Flavonoide precum diosmina, tangeritina, nobileina, quercetina Stimuleazä activitatea CYP3A4 si inhibä P-glicoproteina. In vitro: nifedipinä, digoxinä.
Struguri (Vitis vinifera) Stilbene (resverestrol, viniferinä) si flavonoide Inhibä: CYP3A4 si CYP2E1. La om: ciclosporinä.
Afine (Vaccinium macrocarpon, Vaccinium myrtillus) Flavonoide precum antocianinele (cianidinä, poenidinä), flavonoli (quercetinä) si carotenoide Inhibä: CYP3A si CYP2C9. La om: warfarinä. In vitro: diclofenac.
Rodie (Púnica granatum) Acizi fenolici (punicalaginä, tanine), flavonoide (antocianine), pectinä Inhibä: CYP3A si activitatea fenolsulfotransferazei. La animale: carbamazepinä.
Mere (Malus domestica) Acizi fenolici (tanine), flavonoide (inclusiv quercetina), xantone glicozilate (mangiferinä), saponine Inhibä: CYP1A1, CYP1A2, CYP3A1, CYP2C6, CYP2E1, P-glicoproteina (ABCB1). In vitro: midazolam, diclofenac, clorzoxazonä, verapamil.
Mango (Mangifera indica) Acizi fenolici (tanine), flavonoide (antocianine), carotenoide, uleiuri esentiale, acizi grasi, lectine, fenoli, saponine, alcaloizi, triterpene Inhibä: P-glicoproteina Nu este documentatä.
Zmeurá neagrá / mure (Rubus coreanus, Rubus idaeus, Rubus f fruticosus) Acizi fenolici (acid elagic, acid galic), flavonoide (quercetinä, antocianine, pelargonidine, kaempferol, cianidine), catechine, acid salicilic Inhibä: CYP3A. In vitro: midazolam.
Dude (agude) negre (Morus nigra) Derivati de 2-arilbenzofuran, flavoni (mornigrol D, mornigrol G, mornigrol H, norartocarpetinä), flavonoli (dihidrokaempferol), albanina A si E, stilbene (moracina M), albafuran Inhibä: CYP3A si OATP-B. In vitro: midazolam, glibenclamidä.
Tomate (Lycopersicum esculentum) Carotenoide fitofluene, fitoene, neurosporene, y-carotene; Z-carotene licopene, fitoene, fitofluene, quercetinä, polifenoli, kaempferol Inhibä: CYP1A1, CYP1B1, UGP. Creste: UGT si CYP2E1. In vitro: dietilnitrosaminä, N-metil-N-nitrosourea, 1,2-dimetilhidrazinä.
Morcovi (Daucus carota) Polifenoli, a- si ß-carotene, quercetinä, mirecetinä, panaxinol Induce: fenolsulfotransferaze si etoxicumarin O-deetilaza (ECD). Inhibä: CPY2E1. Nu este documentatä.
Avocado (Persea americana) Persinä, carotenoide (zeaxantinä, a-carotene, ß-carotene), luteinä, ß-sitosterol, glutation Nu se cunoaste. La om: warfarinä.
Guava (Psidium guajava) Flavonoide precum quercetina si floretina Inhibä: CYP1A1, OATP (OATP-1, OATP-3, NTCP). In vitro: fexofenadinä.
Tabelul 4
Inhibarea citocromului P450 si a transportorilor medicamentelor de càtre sucurile de fructe [8]
Sucul de fructe Denumirea botanicä Sistemele de interactiune (CYP450/OATP/P-gp) Preparatele cu care interactioneazä
Grepfrut Citrus paradisi Inhibä CYP3A4, CYP1A2, MRP2, OATP-B, P-glicoproteina. BCC, modulatorii SNC, statine (HMG CoA reductazei), imunodepresive, antivirale, H1-antihistaminice, inhibitorii fosfodieste-razei-V, antiaritmice, mai multe antibiotice
Portocale de Sevilia Citrus auran-tium Inhibä P-glicoproteina, CYP3A4, CYP2C9, OATP. Fexofenadinä, glibenclamidä, vinblastinä, atenolol, ciprofloxacinä, levofloxacinä, pra-vastatinä, aliskiren, felodipinä, montelukast
Portocale Citrus sinensis Nu existä interactiuni rapor-tate, ar putea fi din cauza absentei de furanocumarine.
Mandarine Citrus reticulata Inhibä P-glicoproteina, stimu-leazä CYP3A4 (diosmina inhibä CYP3A4 si CYP1A2 in vitro). Digoxinä, nifedipinä (nu influenteazä farmacocinetica midazolamului).
Lâmâie Citrus limon Inhibä CYP3A4, CYP2C9, po-sibil OATP (prezenta polifeno-lilor, precum în grepfrut). Diclofenac, tolbutamidä, glibenclamidä si preparate inhibate de grepfrut
Lime Citrus auranti-ifolia Inhibä CYP3A4, CYP2C9 (prezenta polifenolilor, precum în grepfrut). Diclofenac, tolbutamidä, posibil glibencla-midä si preparate inhibate de grepfrut
Rodie Punica grana-tum Inhibä CYP3A4, CYP2C9, contine punicalaginä, care inhibä sulfoconjugarea intestinalä. Tolbutamidä, posibil carbamazepinä (in vitro); alte substraturi CYP450 nu sunt cunoscute.
Mere Malus domestica Inhibä CYP1A1, OATP (OATP 1, OATP 3, NTCP) prin prezenta polifenolilor. Estron-3-sulfat, deltrofina II, fexofenadinä, vasopresinä, rosuvastatinä
Struguri Vitis vinifera Inhibä CYP3A1, CYP2E1 (prin resveratrol). Ciclosporina (in vivo), la fel ca vinul rosu
Mango Mangifera indica Inhibä CYP1A1, CYP1A2, CYP3A1, CYP2C6, CYP2E1, P-glicoproteina (ABCB1) prin qurecetinä, xantone glicozilate, mangiferinä. Diclofenac, midazolam, clorzoxazonä, verapamil, warfarinä
Ananas Ananas como-sus Inhibä CYP2C9 (prin brome-lainä). Diclofenac, tolbutamidä, warfarinä si alte anticoagulante
Afine (merisoare) Vaccinium macrocarpon Inhibä CYP3A4, CYP2C9. Warfarinä, BCC (nifedipinä), inhibitorii calcineurinei, posibil diclofenac si flurbiprofen (in vivo)
Mure Morus nigra Inhibä CYP3A1, OATP-B, moduleazä activitatea CYP3A1 si P-glicoproteinei. Midazolam (in vitro), ciclosporinä
Zmeurä neagrä Rubus corea-nus Inhibä CYP3A1. Midazolam (in vitro), alte interactiuni urmeazä a fi determinate in vivo.
Prune Prunus mume Nu inhibä. Sunt necesare mai multe studii in vivo si in vitro.
Kiwi Actinidia chinensis Inhibä CYP3A4. Midazolam, diclofenac, tolbutamidä (n-au fost constatate interactiuni clinice manifeste).
Pomelo Citrus grandis Inhibä CYP2C9, CYP3A4 (nu influenteazä P-glicoproteina). Diclofenac, tolbutamidä, ciclosporinä, tacrolimus
Rodie Punica grana-tum Inhibä CYP2C9, CYP3A4. Midazolam, diclofenac, tolbutamidä (n-au fost constatate interactiuni clinice manifeste).
Tomate Lycopersicum esculentum Inhibä CYP1A1, CYP1B1, UGP. N-metil nitrosuree, dimetil nitrosamine, dimetilhidrazine
Morcov Daucus carota Inhibä CYP2E1. Nu este documentatä.
Ardei rosu Capsicum annuum Inhibä CYP1A1, CYP2A2, CYP3A1, CYP2C1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2C6. Teofilinä, inhibitorii xantin oxidazei, salicilati, preparate hipoglicemiante
Spanac Spinacia oleracea Inhibä CYP1A2. Amine aromate heterociclice (in vitro)
Concluzii
Analiza si sistematizarea datelor referitor la interactiunile dintre medicamente si sucuri ne-au permis sä concluzionäm:
1. Sucurile naturale si cele industriale pot fi utilizate concomitent cu medicamentele dupä o concretizare prealabilä a rationalitätii asocierii lor.
2. Interactiunile medicamentelor cu sucurile se pot realiza la nivelul absorbtiei, metabolismului si eliminärii în principal prin interactiunea cu sistemele enzimatice si transportorii.
3. Sucurile pot influenta efectele farmacolo-gice si reactiile adverse ale medicamentelor prin interactiunile la nivelul receptorilor, membranelor celulare, proceselor metabolice si functiilor orga-nelor.
4. Componentii activi ai sucurilor pot modifica activitatea enzimelor microzomale si a transpor-torilor organici, cu majorarea si/sau micsorarea absorbtiei, transportului prin membrane si metabo-lismului medicamentelor.
Bibliografie
1. Abdelkawy K.S. et al. Effects of Lemon and Seville Orange Juices on the Pharmacokinetic Properties of Sildenafil in Healthy Subjects. In: Drugs RD. 2016, vol. 16(3), pp. 271-278.
2. Andrad C. Fruit Juice, Organic Anion Transporting Polypeptides, and Drug Interactions in Psychiatry. In: J. Clin. Psychiatry. 2014, nr. 75, pp. 1323-1325.
3. Bailey D.G. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction. In: Br. J. Clin. Pharmacol. 2010, vol. 70(5), pp. 645-655.
4. Chen M., Zhou S.Y., Fabriaga E., et al. Food-drug interactions precipitated by fruit juices other than grapefruit juice: An update review. In: J. Food Drug Anal. 2018, vol. 26(2S), pp. 61-71.
5. Cozma A., Filip L., Miere D. Potentiale interactiuni între medicamente si sucul de portocale (Citrus sinensis). In: Buletin de Farmacovigilentâ. 2014, vol. 1(5), p. 2.
6. Grimstein M., Huang S.M. A regulatory science viewpoint on botanical-drug interactions. In: J. Food Drug Anal. 2018, vol. 26(2S), pp. 12-25.
7. Kim H., et al. Inhibitory effects of fruit juices on CYP3A activity. In: Drug metabolism and disposition. 2006, vol. 34(4), pp. 521-523.
8. Mallhi T.H., et al. Effect of Fruit/Vegetable-Drug Interactions on CYP450, OATP and p-Glycoprotein: A Systematic Review. In: Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2015, vol. 14(10), pp. 1927-1935.
9. Masuda M., et al. Screening of furanocoumarin derivatives as cytochrome P450 3A4 inhibitors in citrus. In: J. Clin. Pharm. Ther. 2018, vol. 43(1), pp. 15-20.
10. Ohkubo A., et al. Effects of tomato juice on the pharmacokinetics of CYP3A4-substrate drugs. In: Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017, vol. 12(5), pp. 464-469.
11. Rodriguez-Froagoso L., et al. Potential risks resulting from fruit/vegetable-drug interactions: effects on drug-metabolizing enzymes and drug transporters. In: J. FoodSci. 2011, vol. 76(4), pp. 112-124.
12. Shirasaka Y., et al. Major active components in grapefruit, orange, and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions. In: J. Pharm. Sci. 2013, vol. 102(9), pp. 3418-3426.
13. Shirasaka Y., et al. Long-lasting inhibitory effect of apple and orange juices, but not grapefruit juice, on OATP2B1-mediated drug absorption. In: Drug Metab. Dispos. 2013, vol. 41(3), pp. 615-621.
14. Srinivas N.R. Cranberry juice ingestion and clinical drug-drug interaction potentials; review of case studies and perspectives. In: J. Pharm. Sci. 2014, vol. 16(2), pp. 289-303.
15. Sridharan K., Sivaramakrishnan G. Interaction of Citrus Juices with Cyclosporine: Systematic Review and Meta-Analysis. In: Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2016, vol. 41(6), pp. 665-673.
16. Wanwimolruk S., et al. Effect of cranberry dietary supplements with different brands on human CYP3A4 enzyme. In: EXCLI J. 2012, vol. 28, pp. 108-115.
17. Wong C. Health Benefits of Pomegranate Juice. 2019. 17, September.
18. Won C.S., et al. Mechanisms Underlying Food-Drug Interactions: Inhibition of Intestinal Metabolism and Transport. In: Pharmacol. Ther. 2012, vol. 136(2), pp. 186-201.
Nicolae Bacinschi, profesor universitar,
Catedra de farmacologie si farmacologie clinicä,
IP USMF Nicolae Testemitanu,
tel.: +373 22205414, +373 79104662,
e-mail: nicolae.bacinschi@usmf.md
