CC BY
18
УДК 616.132.2-004.6-092.9 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.1.124903
Н. С. Трясак УЧАСТЬ ДЕНДРИТНИХ КЛ1ТИН У
РОЗВИТКУ АТЕРОСКЛЕРОЗУ В1НЦЕВИХ СУДИН В ЕКСПЕРИМЕНТ1
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украти»
кафедра патологiчноi фЫологи
(в. о. зав. - д. мед. н., проф. В.В. Колдунов)
вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украша
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine»
Department of pathophysiology
V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключовi слова: мюкард, атеросклероз, дендритш клтини, S-100 Key words: myocardium, atherosclerosis, dendritic cells, S-100
Реферат. Участие дендритных клеток в развитии атеросклероза венечных сосудов в эксперименте. Трясак Н.С. Была исследована динамика количественных и качественных изменений дендритных клеток (ДК) стенки венечных сосудов на различных этапах развития атеросклероза. Животным вводили нативные ли-попротеины низкой плотности человека. Дендритные клетки идентифицировали с помощью поликлональных антител S-100 и моноклональных антител CD1а (клон 010). Для определения интенсивности экспрессии им-муногистохимических маркеров использовали полуколичественную шкалу от 0 до 3 баллов. Гистологическую окраску стенки венечных сосудов проводили гемотоксилин-эозином, орсеином и суданом Ш. Впервые значительное увеличение количества дендритных клеток наблюдали на 10-й неделе эксперимента, что соответствовало долипидной стадии атеросклероза. Второй пик нарастания ДК отмечался на 13-й неделе, характеризовался умеренной экспрессий маркеров (2 балла) и морфологически отвечал стадии липоидоза. Поздние этапы эксперимента (18 - 20-я неделя) сопровождались максимальным нарастанием количества ДК и высокой степенью экспрессии (3 балла).
Abstract. The role of dendritic cells the in development of atherosclerosis of coronary vessels in the experiment. Tryasak N.S. The dynamics of quantitative and qualitative changes of the dendritic cells (DC) of coronary arteries wall at different stages of atherosclerosis development was investigated. Animals received human native low density lipoproteins. Dendritic cells were detected by using polyclonal antibodies S-100 and monoclonal antibodies CD1a (clone 010). A semiquantitative scale from 0to 3 points was used to determine the intensity of expression of immunohistochemical markers. Histological examination of coronary arteries wall was perfomed by hemothoxylin-eosin, orsein and sudan Ш. The first increase of the number of dendritic cells was observed at the 10th week after start of experiment, which corresponded to prelipid stage of atherosclerosis. The second increase of the number of dendritic cells was noted at the 13week and was characterized by moderate expression of markers (2 points) and morphologically responded to the stage of lipoidosis. The late stages of the experiment (18-20 week) were characterized by the maximal increase of DC and a high expression of immunohistochemical markers (3 points).
Атеросклероз посщае одне з перших мюць серед причин летальност та шваладзацп на-селення як в Украшу так i у всьому свт. Не-зважаючи на велику кшьюсть дослщжень, до сьогодн немае едино! концепцп його розвитку. Однак останшм часом науковщ сходяться в одному: атеросклероз - це хрошчна запальна вщповщь артерiальноl стшки, шщшована по-шкодженням ендотелда за участю кттин iмунноl системи [6].
Багаторiчнi дослщження продемонстрували, що в процес атеросклеротичного ушкодження беруть участь рiзнi за походженням кттини, серед яких: Т- i В^мфоцити, тканинш макрофаги, дендритш клггини (ДК) та iншi [16].
Hapa3i вщомо, що ДК - особливi клтини юстко-вомозкового походження, функщя яких - роз-шзнавання та процесинг антигену з наступною активащею ¡мунно! вщповщ i ill штегращя з вродженим iмунiтетом [10].
Встановлено, що ДК утворюються з кстко-вомозкових прогешторних кттин CD34+. Пщ дiею рiзних ростових факторiв CD34+ клггини перетворюються в незрш дендритш клтини, як можна виявити в перифершнш кровГ та багатьох тканинах. У незршому сташ вони знаходяться в тканинах до контакту з антигеном; тсля роз-тзнавання останнього дендритш кттини м^рують у лГмФощш органи, додиферен-щюються та Тшщюють ¡мунну вщповщь [18]
4
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
шляхом контакту з Т^мфоцитами комплексом фрагменту антигену з молекулами МСН I-го i II-го тишв.
ДК, залежно вiд шляху дозрiвання, мають ютотну рiзницю мiж собою в будовi та функцiях. Розрiзняють 2 основш субпопуляцн ДК: мieлоlд-нi та плазмоцитощш. Мiелоlднi ДК експресують на свош поверхнi CD1a, CD11c, CD13, CD16. Вони е основними продуцентами IL-12, що мае вирiшальне значення для активацн Т-хелперiв 1 типу з нативних Т-лiмфоцитiв. Плазмоцитощш ДК можуть бути розпiзнаними за бшьш високим рiвнем експресн антигенiв CD123, CD303 та CD304. Вони шщюють iмунну реакцiю шляхом видiлення штерферошв, IL-4, IL-5, за допомогою яких вiдбуваеться утворення Т-хелперiв 2 типу [14]. У подальшому Т-хелпери 1 типу братимуть участь у формуванш кттинного iмунiтету, а Т-хелпери 2 типу - у гуморальному.
Проте на сьогодш залишаються суперечли-вими i потребують уточнення данi щодо за-лучення рiзних типiв дендритних клiтин та !х морфологiчна характеристика залежно вщ стадн атеросклеротичного пошкодження.
Метою роботи було вивчення кiлькiсних та яюсних характеристик дендритних клiтин на рiзних стадiях атеросклерозу вiнцевих артерiй в експериментг
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Для моделювання атеросклерозу в лаборатор-них щурiв застосовували вiдпрацьовану модель введення нативних лшопроте!шв низько! щшь-ностi (нЛПНЩ) людини [3]. Дослщження про-ведене на 110 нелшшних бiлих щурах вiком 8-10 тижшв iз середньою вагою 180-210 г. Тварини були розподшеш таким чином: 1а група - група контролю (n=10), тварини, яким вводили фiзiоло-пчний розчин, 11б група - група порiвняння (n=20), тварини, яким вводили неповний ад'ю-вант Фрейнда; II група (n=80) - тварини, iмунi-зованi нЛПНЩ людини, розведеними неповним ад'ювантом Фрейнда з метою шдсилення iмунноl вiдповiдi. Щури весь перюд експерименту утри-мувались на стандартному харчовому режимi з вщносно низьким вмiстом жирiв [2].
Нативш ЛПНЩ, отриманi зi свiжоl плазми людини (ProSpec, USA), вводили внутршньо-шкiрно одноразово в дозi 200 мкг з додаванням 0,1 мл неповного ад'юванта Фрейнда (Becton Dickinson, USA) незалежно вщ ваги. Ампула з нЛПНЩ розкривалася в день iмунiзацil. Забiр матерiалу починали з 2-го тижня пiсля введення препарату шляхом декаштацн тварин з вико-ристанням тiопенталу натрiю в дозi 50 мг/кг маси тша та взяття зразкiв вiнцевих судин з прилеглим
мiокардом. Тварин виводили з експерименту щотижня. Утримання тварин та експерименти проводили вщповщно до положень Свропейсько! конвенцн про захист хребетних тварин [1] та Закону Укра!ни «Про захист тварин вщ жорсто-кого поводження» [4].
Зразки тканини фшсували в 10% нейтральному забуференому формалiнi й заливали в па-рафiн. Мшропрепарати фарбували гематоксиль ном i еозином, орсе!ном, суданом III. 1муно-гiстохiмiчне дослiдження проводилось вщпо-вiдно до протоколiв компанн DAKO (USA), ви-робника первинних антитiл, якi використову-вались у нашому дослiдженнi [15]. В якосп первинних антитiл застосовувались полшло-нальнi антитiла S-100 та моноклональш CD1а (клон 010). Ощнювалось специфiчне ядерне, ци-топлазматичне або мембранне (залежно вщ маркера) забарвлення клiтин [15].
Дослiдження проводили за допомогою мшро-скопа Zeiss за стандартною схемою. Для ощнки штенсивносп гмунопстох1мгчно! мiтки вико-ристовували нашвкшьюсну шкалу вiд «-» до «+++». Враховувався вiдсоток маркер-позитив-них кттин у полi зору. 0 балiв - вiдсутнiсть експресн; + (1 бал) - 1-33% клггин; ++ (2 бали) -34-66% клггин; +++ (3 бали) - 67-100% клггин.
Результати дослщження статистично оброб-ляли з використанням пакету статистичних програм «Statistica 6.0». Результати наведено як (М±т), де M - середне значення показника, m -стандартна похибка. достовгрними вважали результати при р<0,05 [5].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
На 2-му тижш експерименту були дослiдженi гмунопстохгмгчно забарвлеш зргзи мiокарда та стшок вшцевих артерiй тварин I групи. Виявлена наявнiсть незначно! кшькосп дифузно розм> щених S-100+ кттин у пiдендотелiальному шарi судин. Спираючись на даш дослiджень, як встановили, що, окргм нейрональних клгтин, проте!н S-100 штенсивно експресуеться в клiтинах сiмейства спецiалiзованих антигенпре-зентуючих кттин, а також з урахуванням того, що штима судин позбавлена шнервацн, такi маркер-позитивш клгтини можна вiднести до дендритних кттин [9]. Мiокард та стшка артерiй II групи тварин значно не вщргзнялись за вмютом S-100+ кттин (5,2±0,24, р<0,05) вщ тварин групи контролю та групи поргвняння (4,9±0,21 i 5,05±0,23 вщповщно, р<0,05).
На 6-му тижш тсля введення нЛПНЩ у груш Тмушзованих тварин спостерiгались скупчення дендритних кттин, яю щшьно прилягали до ендотелюципв судин. Рiвень !х контактiв з
18/ Том XXIII/1
5
макрофагами та лiмфоцитами був низький, що вщповщало пстоморфологи тварин I групи. Зразки мюкарда 1а та 1б груп тварин були щентичними та вiдповiдали по структурi тканинi, не ушкодженiй атеросклеротичним процесом.
При дослiдженнi зразкiв тканини серця на 10-му тижнi шсля iмунiзацil, у тварин II групи вiдмiчалось потовщення пiдендотелiального шару вшцевих судин, бiльшою мiрою за рахунок зростаючо! шфшьтрацп лiмфоцитами, моноцитами i тканинними базофiлами, що вщповщало долiпiднiй морфологiчнiй стади атеросклерозу. Для ще! стади характерна першочергова адгезiя моноцитiв до ендотелiальних клiтин внаслщок високо1 концентраци молекул адгези на !х по-верхнi з подальшою мiграцiею в тдендо-телiальний проспр артерiй [17]. Ймовiрно, такi
змши стають можливими завдяки пiдвищенню проникност судинно1 стiнки за рахунок продукци клiтинами, залученими в патологiчний процес, матриксних металопроте1наз [13]. Також вiзуалiзуються клiтини, що мають радiально розташоваш вiдростки, за допомогою яких вони утворюють мiжклiтиннi зв'язки. Рiвень кттин, якi на паралельних зрiзах одночасно штенсивно експресують як S-100 (18,6±0,82, р<0,05), так i CD1а (17,3±0,61, р<0,05), значно зростав, що свщчить про збiльшення активностi дендритних клггин мiелоlдного походження. У 1а та 1б групi тварин змiн, характерних для атеросклерозу, виявлено не було. Були зафшсоваш лише пооди-ною дендритнi клiтини в пiдендотелiальному шарi вiнцевих судин (4,7±0,16 та 5,2±0,21 вщ-повiдно, р<0,05) (рис.).
50
45
40
35
30
25
20
15
10
Долшвдна стад1я
I експеримент
Стад1я лшоЧдозу Стад1я л1посклерозу
□ контроль □ група пор1вняння
5
0
Динам1ка к1льк1сних змш S-100+ ДК залежно в1д стадп атеросклерозу
12 - 13-й тижш експерименту характеризу-валися появою iнтра- та екстрацелюлярних лiпiдних крапель у складi внутршньо1 оболонки вiнцевих артерiй, що вщповщало стади ль по1дозу. Вiдмiчалось прогресуюче збiльшення S-100+CD1а+ клггин (27,7±1,2, р<0,05) у мiокардi та штенсившсть накопичення маркера, що
свщчить про посилену мiграцiю мiелоlдних дендритних кттин з перифершно1 кровi в мюце розвитку атеросклеротичного процесу. Це збнаеться з результатами iнших дослщниюв, якi експериментально довели збiльшення мнрацш-но! активностi мiелоlдних ДК на тл активно1 пролiферацil макрофагiв [8, 10]. Слщ зазначити,
6
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕШСМ РЕЯЗРЕКТШ
що структури серця, якi вивчалися, у 1а та 1б групах тварин не мали ознак зростання кшькосп S-100+CD1а+ клiтин у цей термш (6,3±0,29 та 4,9±0,23 вiдповiдно, р<0,05).
Починаючи з 16-го тижня експерименту, спостер^али стрiмке збiльшення кшькосп ден-дритних клiтин, порiвняно з попередшми точками дослiдження, як в iнтимi та меди артерiй iмунiзованих тварин, так i в прилеглих донках мiокарда. У цей перюд S-100+CD1а+ клiтини (38,3±1,6, р<0,05) бшьшою мiрою оточували клiтини, заповненi лшдними краплями (так званi пiнистi). Отримаш данi узгоджуються з результатами дослщження групи науковцiв, якi встановили, що саме мiело!дна субпопуляцiя ДК може захоплювати окисненi ЛПНЩ i презен-тувати !х Т-лiмфоцитам у якосн антигенiв, чим стимулюють розмноження Т-хелперiв 1 типу та шщащю кл^инно! iмунно! вiдповiдi, що за-безпечуе прогресування атеросклеротичного процесу [12].
Найбшьш виразнi змши структури стiнки вiнцевих артерiй спостерпали на 18 - 20 тижнях експерименту. На цьому етапi вiдмiчалось за-вершення м^аци гладких мюцинв, макси-мальне зростання кiлькостi шнистих клiтин, а також руйнування еластичних мембран i роз-ростання молодих сполучнотканинних елемен-тiв, що може бути розцшеним як прояви морфо-лопчно! стади атеросклерозу - лшосклерозу.
На цiй стади експерименту серед S-100+CD1а+ клiтин (43,8±2,1, р<0,05) виявлялись клiтини, якi експресували S-100 (+++), але не щентифшувалися за допомогою костимулятор-них молекул CD1а (11,1±0,34, р<0,05). Припускаемо, що цими кттинами е плазмоцитощш дендритнi клiтини, якi не покинули мюце свое! первинно! локалiзацi! - мюкард - i не м^ували в периферичнi лiмфо!днi органи, а залишилися поряд з Т-лiмфоцитами, утворивши з ними щiльнi зв'язки для створення мiсцевого лiм-фо!дного вогнища з метою безпосередньо! антигенпрезентаци в атеросклеротичнш бляшцi [7, 11]. У 1а та 1б групах тварин у цей перюд не
виявлено зростання кшькосп S-100+CD1а+ кль тин (6,6±0,28 та 5,8±0,25 вiдповiдно, р<0,05).
Таким чином, аналiзуючи динамику кшькю-них змiн S-100+ клiтин та штенсивнють накопи-чення маркера зi ступенем прогресування атеросклерозу, встановили, що долшдна стадiя характеризувалась мшорною кiлькiстю ДК з низькою штенсивнютю (+) експреси S-100 (р<0,05) та CD1а (р<0,05). Стадiя лшощозу асо-цiювалась iз помiрним (++) прогресуванням зазначених показникiв (р<0,05). Найбiльш штен-сивне зростання кiлькостi ДК, як мали високий ступiнь експреси S-100 та CD1а (+++), спосте-рпали на стади лiпосклерозу.
ВИСНОВКИ
1. Дендритш клiтини накопичуються в основному в iнтимi уражених атеросклерозом вшцевих артерiй, у той час, як в штактних артерiях дендритних клiтин достовiрно менша кiлькiсть. У той же час мае мюце збшьшення ДК i в прилеглих дшянках мiокарда.
2. Кiлькiсть дендритних кттин у стiнцi вш-цевих судин та мiокардi зростае пропорцшно прогресуванню атеросклеротичного ушкодження.
3. Дендритш кттини в мiокардi iмунiзованих тварин активно експресують CD1а, що дае тдстави вiднести !х до мiело!дно! субпопуляци. По мiрi прогресування атеросклеротичних уш-коджень рiвень експресш CD1a в ДК статистично значущо збшьшувався.
4. У складi мiокарда виявлено S-100+CD1а-ДК, якi належать до плазмоцитощного кластеру. 1х кiлькiсть е незначною.
5. Стадiя лiпосклерозу, яка спостерпалася, починаючи з 18-го тижня експерименту, характе-ризувалася максимальним зростанням кшькосп дендритних клiтин та iнтенсивностi накопичення S-100 в усiх типах ДК.
Перспективи подальших дослiджень.
Плануеться вивчити характер контакнв мiж рiзними типами ДК i клiтинами стiнки вшцевих судин та клггинами прилеглого мюкарда.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Свропейська конвенщя про захист хребетних тварин, що використовуються для дослвдних та шших наукових цшей: Рада Свропи 18.03.1986. - Стразбург, 1986. - 52 с.
2. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Запад-нюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария, Б. В. Западнюк. -8-е изд., перераб. и доп. — Киев: Вища школа. Головное изд-во, 1983. - 383 с.
3. Меньшиков И.В. Экспериментальная модель атеросклероза у крыс, вызванного иммунизацией на-тивными липопротеинами человека / И.В. Меньшиков, К.В. Фомина, Л.В. Бедулаева // Вестник Удмурт. ун-та - 2012. - № 1. - С. 80-86.
4. Про захист тварин ввд жорстокого поводження: Закон Украши ввд 21.02.2006 № 3447-^ // Ввдомосп Верховно! Ради Украши (ВВР). - 2006 - № 27. - С. 230.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных
18/ Том XXIII/1
7
программ Statistica / О.Ю. Реброва. - Москва: Медиа-сфера, 2006. - 312 с.
6. Роль дендритных клеток в патогенезе атеросклероза / А.М. Карпов, А.В. Рвачева, Р.А. Жетишева [и др.] // Доктор.ру. - 2015. - № 8-9 (109-110). - С. 4-8.
7. Barchet W. Plasmacytoid dendritic cells - virus experts of innate immunity / W. Barchet, М. Cella, М. Colonna // Seminars in Immunology.- 2005.- Vol.17, N4.- P.253-261.
8. Bobryshev Y.V. Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance / Y.V. Bobryshev // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, N 17. -P. 1700-1704.
9. Bobryshev Y.V. S-100 positive cells in human arterial intima and in atherosclerotic lesions / Y.V. Bobryshev, R.S. Lord // Cardiovasc Res. - 1995. - Vol. 29, N 5. - P. 689-696.
10. Cybulsky M.I. Macrophages and Dendritic Cells: Partners in Atherogenesis / M.I. Cybulsky, С. Cheong, C.S. Robbins // Circ Res.-2016.- Vol. 118, N. 4.- P. 637-652.
11. Döring Y. Plasmacytoid dendritic cells in atherosclerosis / Y. Döring, A. Zernecke // Front Physiol. -2012. - Vol. 28, N 3. - P. 230-237.
12. Effects of oxidised low density lipoprotein on dendritic cells: a possible immunoregulatory component of the atherogenic micro-environment / C.J. Alderman,
P.R. Bunyard, B. M. Chain [et al.] // Cardiovasc. Res. -2002. - Vol. 55, N 4. - P. 806-819.
13. Galkina E. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis / Е. Galkina, К. Ley // Ann. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 165-197.
14. Kassiteridi C. Macrophages and dendritic cells: the usual suspects in atherogenesis / С. Kassiteridi, С. Monaco // Curr. Drug. Targets. - 2015. - Vol. 16, N 4. - P. 373-382.
15. Kumar G.L. Иммуногистохимические методы: Руководство DAKO / Ed. by G.L. Kumar, L. Rudbeck [пер. с англ.]; под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. -Москва, 2011. - 224 с.
16. Myeloid dendritic cells: Development, functions, and role in atherosclerotic inflammation / D.A. Chis-tiakov, I.A. Sobenin, A.N. Orekhov [et al.] // Immu-nobiology - 2015. - Vol. 220, N 6. - P. 833-844.
17. Specialized role of migratory dendritic cells in peripheral tolerance induction / J. Idoyaga, C. Fiorese, L. Zbytnuik [et al.] // J. Clin. Investigation - 2013. - Vol. 123, N 2. - P. 844-854.
18. Yamane H. Early signaling events that underlie fate decisions of naïve CD4+ T cells towards distinct T-helper cell subsets / Н. Yamane, W. E. Paul // Immunol. Rev. - 2013. - Vol. 252, N 1. - P. 12-23.
REFERENCES
1. [European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purpose: Council of Europe 18.03.1986]. Strasbourg. 1986;52. Ukrainian.
2. Zapadnyuk IP. [Laboratory animals. Breeding, maintenance, use in the experiment]. Kyiv, Visha shkola. 1983;383. Russian.
3. Menshykov IV. [Experimental model of atherosclerosis in rats caused by immunization with native human lipoproteins]. Vestnik Udmurtskogo universiteta. 2012;1:80-86. Russian.
4. [Law of Ukraine. "On Protection of Animals from Cruel Treatment", 21.02.2006 N 3447-IV]. Vidomosti Verhovnoi Radi Ukraini (VVR). 2006;27:230. Ukrainian.
5. Rebrova OYu. [Statistical analysis of medical data. Application of the Statistica software package]. Moskva, Mediasfera. 2006;312. Russian.
6. Karpov AM. [The role of dendritic cells in the pathogenesis of atherosclerosis]. Doktor.ru. 2015;8-9(109-110):4-8. Russian.
7. Barchet W, Cella M, Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells - virus eperts of innate immunity. Semin Immunol. 2005;17(4):253-61.
8. Bobryshev Y.V. Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. Eur. Heart J. 2005;26(17): 1700-04.
9. Bobryshev YV, Lord RS. S-100 positive cells in human arterial intima and in atherosclerotic lesions. Car-diovasc Res. 1995;29(5):689-96.
10. Cybulsky MI, Cheong C, Robbins CS. Macrophages and Dendritic Cells: Partners in Atherogenesis. Circ Res. 2016;118(4):637-52.
11. Döring Y, Zernecke A. Plasmacytoid dendritic cells in atherosclerosis. Front Physiol. 2012;28(3):230-37.
12. Alderman CJ, Bunyard PR, Chain BM, Foreman JC, et al. Effects of oxidised low density lipoprotein on dendritic cells: a possible immunoregulatory component of the atherogenic micro-environment. Cardiovasc Res. 2002;55(4):806-19.
13. Galkina E, Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis. Annu Rev Immunol. 2009;27:165-97.
14. Kassiteridi C, Monaco C. Macrophages and dendritic cells: the usual suspects in atherogenesis. Curr Drug Targets. 2015;16(4):373-82.
15. Kumar GL, Rudbeck L. [Immunohistochemical methods:]. DAKO Manual, editor GA Franko, PG Malkova, Moskva. 2011;224. Russian.
16. Chistiakov DA, Sobenin IA, Orekhov AN, et al. Myeloid dendritic cells: Development, functions, and role in atherosclerotic inflammation. Immunobiology. 2015;220(6):833-44.
17. Idoyaga J, Fiorese C, Zbytnuik L, et al. Specialized role of migratory dendritic cells in peripheral tolerance induction. J Clin Invest. 2013;123(2):844-54.
18. Yamane H, Paul WE. Early signaling events that underlie fate decisions of naive CD4(+) T cells toward distinct T-helper cell subsets. Immunol Rev. 2013;252(1):12-23.
Стаття надшшла до редакцп 14.11.2017
♦_
8
МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI
