CC BY
51
УДК 616.133.33 - 007-089
СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ЕТ1ОЛОГ1Ю ТА ПАТОГЕНЕЗ Р1ЗНИХ ВИД1В ТА ФОРМ ВРОДЖЕНИХ СУДИННИХ МАЛЬФ ОРМАЦ1Й
1.В. АЛЬТМАН
ДУ «Науково-практичний Центр ендоваскулярно! нейрорештенохiрурrii НАМН Украши»,
м. Кшв
*Conflict of Interest Statement (We declare that we have no conflict of interest).
*Заява про конфлшт штереав (Ми заявляемо, що у нас немае нiякого конфлiкту штереав). *Заявление о конфликте интересов (Мы заявляем, что у нас нет никакого конфликта интере-
*No human/animal subjects policy requirements or funding disclosures.
*Жодний i3 об'ектiв дослщження (людина/тварина) не пiдпадае пiд вимоги полггики щодо роз-криття шформацп фiнансування.
*Ни один из объектов исследования не подпадает под политику раскрытия информации финансирования.
*Date of submission — 01.11.18
*Дата подачi рукопису — 01.11.18 *Дата подачи рукописи — 01.11.18
*Date of acceptance — 14.11.18
*Дата ухвалення — 14.11.18 *Дата одобрения к печати — 14.11.18
Мета роботи — вивчити сучасний стан проблеми етюлогп, патогенезу, дгагностики та лтування вроджених судинних мальформацт р1зних вид1в та локал1зацгг.
Матерiали та методи. Проведено анал1з 21 джерела науково-медичног лтератури з пи-тань етюлогп та патогенезу вроджет аномали розвитку судинног системи за останнг 20 рок1в. Розглянуто теорЮ порушення ембрюнального ангюгенезу як причини виникнення судинних мальформацт. Систематизовано останнг данг дослгджень генетичних, молекулярних I клтинних механ1зм1в розвитку вроджених вад судин. Проведено ретроспективний анал1з результатгв обстеження 319 пацгентгв з геманггомами та вродженими судинними мальфор-мащями з локал1зац1ею в дыянщ голови, тнщвок, тулуба, внутр1шн1х органгв.
Результаты. Встановлено частку вид1в судинног мальформаци в загальнш структур1 вроджених аномалгй судин та гх поширенгсть залежно вгд локалгзацгг. За сучасними даними, причиною виникнення вроджених вад судин е порушення формування та диференцЮвання судинног системи зародка внаслгдок локальних клтинних мутацгй генгв, вгдповгдальних зарегуляцгю ембрюнального ангюгенезу.
Висновки. Виникнення, розвиток I остаточне формування судинног системи ембрюну е складним тривалим процесом, який регулюеться за рахунок механ1зм1в взаемодгг бюлог1чно активнихречовин, котр1 стимулюють та пригтчують ангюгенез. Строки запуску, посл1дов-нгсть проходження етатв ангюгенезу I гуморальна регулящя ц1ег складног системи мають чтке генетичне кодування. Складний характер ембрюгенезу та г1стогенезу артерш I вен, а
також мгкроциркуляторногорусла створюе передумови для вгдхилень тд час ембрюнального ангюгенезу. Цим пояснюетьсяргзноматття вид1в та форм судинних аномалш.
Ключов1 слова: судинна мальформащя; капшярна мальформащя; артерiальна мальформащя; венозна мальформащя; артерювенозна мальформацiя; ангiогенез.
Б01 10.26683/2304-9359-2018-4(26)-14-26
Перелж скорочень
АВМ Артерювенозна мальформащя
ВМ Венозна мальформащя
КМ Капшярна мальформащя
СМ Судинна мальформащя
Пiд судинними мальформацiями (СМ) ро-зумiють вродженi аномалп розвитку судинно'' системи, якi виникають унаслiдок порушень ембрiонального ангiогенезу, виявляються гь перплазieю, гiпоплазieю, аплазieю артерш, вен, капiлярiв i лiмфатичних судин, артерю-венозних шунтiв та призводять до розвитку рiзних порушень регюнарного кровообь гу. Види, форми та кшшчш вияви судинних мальформацш рiзноманiтнi — вiд безсимп-томних судинних плям на шкiрi до тяжких ка-лiцтв, трофiчних розладiв, серцево-судинно'' недостатностi, порушення функцп органа або кшщвки [1]. Бiльшiсть мальформацш мають вроджений характер [2], тому етюлопя та патогенез судинних мальформацш пов'язаш з порушеннями розвитку судинно'' системи в ембрiональний перюд. Зрозумiти причини ви-никнення i формування судинних аномалiй неможливо без розумiння того, як виникае та формусться судинна система ембрiона люди-ни в нормi. Порiвнюючи морфолопчну структуру судинно'' системи ембрюна на рiзних ста-дiях п розвитку з морфологiчною структурою судинних мальформацiй, можна з'ясувати причину виникнення певного виду або форми судинно'1' аномалп'. Новi данi щодо механiзмiв формування судинно'1 системи ембрiона спри-яли розумiнню механiзмiв виникнення судин-
Альтман 1гор Володимирович
к. мед. н., старший науковий сп1вроб1тник
ДУ «Науково-практичний Центр ендоваскулярно1
нейрорентгенох1рургИ НАМН Украти»
Адреса: 04050, м. Кшв, вул. Платона Майбороди, 32
Тел. моб.: (050) 358-82-15
них аномалш. Питанням ангюгенезу присвя-чено багато праць [3-9].
Зпдно iз останшми даними, процеси виникнення i розвитку судинно'1' системи за-пускаються на 12-13-ту добу ембрюнального розвитку, на етат завершення гаструляцп i початку нейруляцп зародка. Утворення судин починаеться паралельно в позазародкових органах i тiлi ембрiона. Першi кровоноснi суди-ни утворюються в мезенхiмi жовткового мш-ка та хорюна з мезодермального шару кштин (рис. 1) [9].
Кровоноснi судини в тш зародка утворюються в мезодермальному шарi клiтин ембрюна, розташованому з обох боюв нервово'' трубки та паралельно ш (рис. 2).
Рис. 1. М1сця розвитку перших кровоносних судин у зародка людини (схема): 1 — тыо ембрюна; 2 — ворсини хорюна; 3 — жовтковий мшок
А
Б
Рис. 2. Зародок людини в стади нейруляцИ: А — вид з1 спини; Б — поперечний зр1з; 1 — екто-дерма; 2 — ентодерма; 3 — мезодерма (м1сце виникнення перших судин); 4 — хорда; 5 — нервова пластинка та нервовий жолобок
Група кл^ин мезодерми починае диферен-щюватися з виникненням iзольованих клас-терiв кл^ин (гемангюбласпв). Щшьш скуп-чення гемангюбласпв у мезенхiмi отримали назву кров'яних ос^вщв. Поступово части-на мезенхiмних кл^ин по периферп острiвцiв втрачають зв'язок з клггинами, розташовани-ми в центральнш частинi, стають щiльнiшими i перетворюються на ендотелiальнi клiтини первинно'1' кровоносно'1' судини. Клiтини центрально'!' частини дають початок першим кль тинам кровi — еритробластам (рис. 3).
Просв^ первинно'1' судини формуеться внасшдок розширення мiжклiтинного простору. Новоствореш мiкросудини вiд рiзних кров'яних ос^вщв починають анастомозу-вати мiж собою, що спричиняе формування первинного капшярного сплетiння ембрiона.
В кшщ 3-го тижня внутрiшньоутробного роз-витку мшросудини в тiлi ембрiона анастомо-зують з мiкросудинами позазародково'1' частини, заповнюються еритробластами iз судин жовткового мшка. У капiлярному сплетшш зародка виникае циркуляцiя кровi.
Описаний споаб утворення кровоносних судин характерний для раннього внутршньо-утробного розвитку i мае назву «васкулоге-нез» (первинне утворення кровоносних судин з шших тканин).
Пiсля того, як утворився ендотелш первинно'1' капшярно'1' мереж1, формування нових судин вщбуваеться з наявних судинних структур (ангюгенез).
Васкуляризацiя тканин ембрiона забезпе-чуеться завдяки можливостi первинних кровоносних судин реагувати на дш чинниюв ангiогенезу утворенням капiлярних вщрос-ткiв. На клiтинному рiвнi формування вщ-ростка вiдбуваеться у трьох зонах (рис. 4): I — зона м^ацп кл^ин ендотелiю, II — зона
Рис. 3. Судинне поле 8-денного зародка кролика: 1 — мезенхима; 2 — еритробласти; 3 — ендотелт (по А.А. Maximov, 1927)
Рис. 4. Схема формування катлярного в1дростка
Рис. 5. Первинна катлярна мережа головного мозку новонародженог дитини
пролiферацii кштин ендотел^, як активно дшяться та секретують навколо себе матерiал базально'' мембрани, III — зона стабшзацп. Ендотелiоцити капiлярного вiдростка почина-ють набувати звичайно'' для судинно'' стiнки структури.
Утворення нових капiлярiв шляхом брунь-кування стае основним шляхом перебудо-ви капiлярного русла i васкуляризацп нових територiй. Процеси васкулогенезу не при-пиняються, а вщбуваються паралельно з ан-гюгенезом, як при утвореннi поза- i внутрш-ньоембрiональних кровоносних судин, так i пiд час органогенезу.
Протягом перших 2-3 тиж ембрюн транс-формуеться iз безсудинно'' структури в орга-нiзм, в якому кожна тканина забезпечена кро-воносними судинами у виглядi примiтивного капiлярного сплетшня (рис. 5).
Подальшу послiдовнiсть формування су-динно'' системи в ембрюна можна роздiлити на три основш стадп:
1) стадiя недиференцiйованого первинно-го капiлярного сплетiння. Судинна система ембрюна на цш стадп представлена сплетш-ням однотипних судин i кавернозних структур. Стiнка судин мае один шар ендотелiаль-них кштин з високою мiтотичною актившстю. Рiст судин мае виражений пролiферативний характер. Рух кровi по судинах здшснюеться хаотично, мае коливальний характер, без ма-пстрально' спрямованостi;
2) ретиформна стадiя, котра характеризу-еться початком диференщацп первинних су-
дин в артерiальнi та венознi судинш системи. Першою починаеться диференцiацiя артерь ально'' системи. У кiнцi третього тижня серце починае функцюнувати. Коливальш пасаж кровi змiнюються цiлеспрямованим й стру-мом. Унаслiдок укрупнення одше! iз судин первинно'' капiлярноi мереж1 вiдбуваеться пе-реорiентацii в нш кровотоку по вiдцентрово-му (вщ серця) магiстральному типу. Ендоте-лiальнi клiтини первинного капiляра, котрий перетворюеться на артер^, починають видi-ляти гуморальш чинники, якi мобiлiзують у стшку перицити, гладенькi м'язовi кштини, фiбробласти, завдяки цьому вiдбуваеться роз-виток стiнок артерй.
Доведене вторинне формування вен по-рiвняно з артерiями. Пояснюеться це тим, що створення шляхiв вiдтоку можливе лише при достатньому розвитку системи притоку.
Спочатку система вщтоку представлена мережею синусо'дальних каналiв, вистелених ендотелiем та поодинокими колагеновими волокнами. Канали широко анастомозують мiж собою i утворюють розгалужену систему, яка обпл^ае магiстральнi артерй. Сформована артерiя за допомогою гуморальних чинникiв iндукуе утворення поруч мапстрально! вени. Унаслiдок збшьшення просвiту одного iз ка-налiв поруч з артерiею утворюються iзольова-нi венознi стовбури. Вiдбуваеться поступовий роздiл первинного судинного сплетiння на ар-терiальну та венозну складовi з одночасною редукцiею венозних синусо'дов, котрi оточу-ють артерiю.
У дистальному вiддiлi судиннi пари (арте-рiя-вена) з'еднуються одна з одною i виникають судиннi петлi. На верхiвцi петлi розташовуеть-ся скупчення мезенхiмальних клiтин — свое-рщний кров'яний острiвець (центр судинного розмноження). Такi центри збiльшуються в розмiрах за рахунок вiялоподiбноi розбiжностi судинних новоутворень. При мшроскотчному переглядi пом^но, що кожне судинне утворення являе собою артерювенозну петлю. Таким чином, верхiвка артерiовенозноi петлi стае но-сiем зони росту, що забезпечуе як подовження, так i пролiферацiю судин (рис. 6).
Артерiовенозна петля — третя морфологiч-на структура тсля кров'яного острiвця та пер-винно'' капiлярноi мережи, за допомогою яко'' вiдбуваеться васкуляризацiя нових територш у
Рис. 6. Розвиток кровоносног мереж1 великого сальника ембрюна людини (14-15-й тиждень розвитку): А — множинт центри розмноження судин (стрыка) у дистальних в1дд1лах су-динних пар (артер1я-вена). х 32; Б — судинн1 петл1 в центрах розмноження (стрыка) ч1тко в1зуал1зуються у зв'язку зрозр1дженням у них мезенх1мальних клтин. х 16
тш ембрюна. Деяю автори вважають артерю-венозну петлю основним структурним елемен-том, котрий забезпечуе формування внутрш-ньоорганного кровоносного русла [10];
3) стадiя мюцевого ангiогенезу (14-15-й тиждень розвитку ембрюна) — формуванням мiкроциркуляторного русла з раншх елемен-тiв кровi та мезенхiми i стикування п з артерi-альною системою притоку та венозною системою вiдтоку.
Капiлярна система формуеться за раху-нок мюцевого васкулогенезу iз скупчення кров'яних елементiв мезенхiми, вiд яких роз-ходяться стовпчики еритроцитiв, облямованi витягнутими мезенхiмальними клiтинами — прообразом ендотелш. Зi скупчення елементiв кровi утворюеться густа мережа капiлярiв. Вщ-буваеться диференщювання з провiзорноi ка-тлярно'1' мереж спецiалiзованих судин мшро-циркуляци венулярного i артерiолярного типу, стикування 1'х з артерiальною i венозною системами. Одночасно тривае процес розсмоктуван-ня надлишково'1' капiлярноi мереж1. Капiлярна система може також формуватися при васку-ляризаци за рахунок артерiовенозних петель. Конструювання системи гемомшроциркуляци починаеться з штеграцп судинних петель мiж собою. У результатi анастомозування верхь вок двох артерiовенозних петель вщбуваеться утворення судин капiлярного типу, так званих з'еднувальних та магютральних капiлярiв,
останнi перетворюються на справжш капiляри, поступово формуеться капiлярна мережа. Шз-нiше вiдбуваеться диференцiювання з катляр-но'1 мереж1 спецiалiзованих судин мшроцирку-ляцii венулярного i артерюлярного типу.
Процеси регресу судин пщ час ембр1оге-незу. Протягом усього перюду розвитку су-динно'1 системи ембрюна паралельно з про-цесами виникнення, росту i диференцiювання кровоносних судин дiють механiзми регресу та деструкцп судинно'1 системи. Однiею з причин цього е те, що система кровооб^ ембрi-она значно вiдрiзняеться вiд судинно'1 системи дорослого оргашзму. Це потребуе частково! перебудови системи кровообiгу ембрiона до моменту народження, що неможливо здшсни-ти без регресу частини кровоносних судин. Складну перебудову зазнають мапстральш судини, наприклад, артерiальна протока.
1ншою причиною е те, що система крово-обiгу, котра виникае тд час ембрiогенезу, по-вторюе еволюцшну iсторiю. Спочатку вини-кають судинш структури, притаманнi нижчим формам живих ютот, якi в подальшому втра-чають свое значення i тдлягають регресу. На-очним прикладом еволюцшного ангiогенезу е формування в ембрюна двох пар аорти i 6 пар аортальних дуг (прообразу зябер у риб i зем-новодних) (рис. 7) [11, 12].
Також складноi перебудови зазнае венозна система. На 4-й тиждень розвитку формують-
29-та доба
49-та доба
56-та доба
Артер1альний
стовбур
Права
дорсальна
аорта
Лша
дорсальна аорта
А
Внугршня сонна aprrepifl
Загальна сонна apitpLa
Права
П1ДК1ЮЧНЧНП
арггер1я
Сьома -—
ыыссегыетгаа
арггер1я
Дуга аортн
Артер1алЕ.нн протока Аорта g
Права ювнппня сонна артерш
Права
шдключнчна артер1я
Вкосцща аорта
Леттенева артерш
Лша внутршшя сонна артер1я
Лша загальна сонна артер1я
Л^ва
пщключнчна артер1я
Аргер1альна протока
Ннзххдна аорта
В
Рис. 7. Дуги аорти зародка людини (за Gilbert, 2003): А — ш1сть дуг аорти беруть кров з артер1ального стовбура i направляють гг в дорсальш аорти; Б — у м1ру розвитку частина артергальних дуг втрачають свое значення iрегресують (пунктирна лшя); частина — пере-творюються на брахюцефальш судини дорослог людини (В)
ся парш передш та задш кардинальш вени з обох боюв тша ембрюна, яю з'еднуються в загальнi кардинальнi вени та впадають у ве-нозний синус простого трубчастого серця. Подальша перебудова вщбуваеться з виник-ненням 4-камерного серця i його змщенням. Права загальна кардинальна вена формуеться у верхню порожнисту вену, а лiва редукуеть-ся за винятком п кшцево'' частини, яка пере-творюеться на вiнцевий синус серця. До 7-го тижня розвитку ембрюна зникають задш кардинальш вени. Замють них з'являються суб-кардинальш вени, розташоваш паралельно останнiм. Субкардинальш вени з'еднуються мiж собою через мережу венозних анасто-мозiв, яка називаеться субкардинальним (ме-дiальним) синусом. Вище за синус субкардинальш вени перетворюються на непарну i напiвнепарну вени, а нижче — на клубовi вени, по яких кров вщтшае вiд таза та нижшх кiнцiвок. Субкардинальний синус перетворю-еться на нижню порожнисту вену (рис. 8) [13].
Процеси регресу запускаються при роз-смоктуваннi надлишково'' кiлькостi первинних капiлярiв при формуванш мшрощркуляторно-го русла, редукци оточуючих артерiю венозних синусо'дав пiд час нормального ангюгенезу.
Чинники, як1 запускають процес утво-рення судин. Стимулятори та iнгiбiтори васку-логенезу i ангiогенезу. Дослiдження останнiх рокiв були присвячеш вивченню механiзмiв, котрi запускають i регулюють процеси вас-кулогенезу, ангюгенезу та диференщювання первинно'' катлярно' мережи на артерiальну, венозну i капiлярну складовi.
Вперше iснування гуморальних медiаторiв aHrioreHe3y припустив A.C. Ide в 1939 р. Перший ангюгенний чинник видiлили Б. Веллi i Д. Фолкман у лабораторп бiофiзичних досль джень Гарвардсько! медично! школи в 1971 р. з раково! пухлини товстого кишечнику. За 30 роюв вивчення васкулогенезу i ангiогенезy вщ-крито та вивчено десятки регyляторiв ангюге-незу пептидно! природи. Такi як плацентарний фактор росту (PIGF-1,2), фактор росту фiбро-бластiв (FGF-2), ангiопоетiни (ANGPT-1,2), штерлейкш-8 (IL-8), тромбоцитарнi фактори росту (PDGF), трансформуючий фактор рос-ту-бета (TGF-бета) та iн. Одним регyляторiв i3 ангiогенезy е ендотелiальний фактор росту судин (VEGF). Це головний з вщомих чинникiв фiзiолоriчноi та патологично! васкyлярiзащi. VEGF стимулюе виникнення гемангюбласпв з мезенхiмальних клiтин та формування су-динних структур. УЫ члени амейства VEGF зв'язуються з VEGF-рецепторами (VEGFR) на поверхнi ендотелiальних клiтин, у резyльтатi цього активуються внyтрiшньоклiтиннi шляхи ангiогенезy Порушення фyнкцiонyвання системи VEGF-VEGFR вiдiграе важливу роль у патологiчномy ангiогенезi [14, 15].
Зрозумшо, що регулювання процеав ангiо-генезу неможливе лише за допомогою сти-мyляторiв. Пiд час формування судинно! системи виникае потреба в гальмуванш про-цесу новоутворення судин, розсмоктуванш залишку капiлярiв, венозно! мереж^ артерiй, котрi втратили свою функщю пiд час ембрь огенезу. Чинники, яю пригнiчyють новоутворення судин, отримали назву iнгiбiторiв
А
Б
Рис. 8. Розвиток вен в ембрюна (за МсС1иг, Ва^вг): А — 4-й тиждень: 1 — передня кардинальна вена; 2 — загальна кардинальна вена; 3 — пупкова вена; 4 — жовточно-брижова вена; 5 — субкардинальна вена; 6 — задня кардинальна вена; 7 — субкардгальне сплетгння; 8 — печтка; Б — 7-й тиждень. Виникнення субкардинального (медгального) синуса та пере-творення його на нижню порожнисту вену: 1 — плечоголовна вена; 2 — субкардинально-суб-кардинальний анастомоз; 3 — вена гонади; 4 — клубовий анастомоз; 5 — мгжсубкардиналь-ний анастомоз; 6 — субкардинальна вена; 7 — нижня порожниста вена; 8 — тдключична
вена; 9 — зовншня яремна вена
ангюгенезу. Описано низку бюлопчно ак-тивних речовин, яю пригшчують ангюгенез. Тромбоспондин-1,2 (TSP-1,2), вазопбш-1 (VASH-1), ангюстатини, ендостатин е прикладами таких гуморальних медiаторiв ан-ти-ангюгенезу.
Таким чином, регулящя ангюгенезу являе собою складну систему взаемоди десятюв бюлопчно активних речовин, rnrpi стимулю-ють та пригшчують судинне новоутворення (рис. 9) [16-18].
Генетичш мехашзми розвитку судин-них мальформацш. Завдяки дослщженням останнього десяташття виявлено гени, з му-тащями яких пов'язане виникнення судинних мальформацш головного мозку. Штучш му-таци гешв (Ccml, Ccm2, Ccm3, ALK1, Eng та SMAD4) у тддослщних тварин призводять до уражень судин, подiбних до таких при це-ребральних артерювенозних мальформацiях (АВМ) у людини. Доведено, що причиною виникнення судинно'1 мальформацп е гене-тичнi порушення гуморального регулювання каскадних реакцiй VEGF-VEGFR процесу ангюгенезу i артерювенозно'' спещалiзащi ендо-телiальних клiтин, котрi утворюють первинне капiлярне сплетiння [19-21].
Рпномашття та причина виникнення р1зних форм судинних мальформац1й. Виникнення, розвиток i остаточне формування судинно'1 системи е складним тривалим про-цесом, який регулюеться взаемодiею бюлопчно активних речовин, котрi стимулюють та пригшчують ангюгенез. Строки запуску, по-слщовшсть проходження етапiв i гуморальна регулящя ще'1 складно'1 системи мають чпке генетичне кодування. Складний характер емб-рiогенезу та гiстогенезу артерш, вен i мiкро-циркуляторного русла створюе передумови для вщхилень пiд час ембрiонального ангюге-незу. Цим пояснюеться рiзноманiття видiв та форм судинних аномалш.
Якщо порiвняти картину ембрiонального ангiогенезу та морфолопчну структуру судин ембрiона на рiзних стадiях розвитку з особли-востями морфолопчно'' структури рiзних форм судинних мальформацш, то можна зрозумь ти причину виникнення певного виду судин-но'1 аномалп та ix рiзноманiття. Представимо морфологiчну структуру судинно'1' системи у виглядi спрощено'1 схеми (рис. 10), тсда мор-фологiчнi змiни при рiзниx видах судинних мальформацiй можна вщобразити схематично.
Для судинних мальформацш тератогенний
Рис. 9. Схема взаемоди бюлог1чно активнихречовин, Kompi стимулюють та пригтчують
ангюгенез (за А. Sudhakar, 2009)
перюд тривае з 4-го до 20-го тижня внутрш-ньоутробного розвитку.
Артер1альш мальформацп. Першими (приблизно мiж 4-м i 6-м тижнем розвитку ембрюна) виникають артерiальнi мальформацп. Морфологiчно виявляються у виглядi аплазп, ппоплазп, аномальному ходi та положены магiстральних стовбурiв. Декстрапози-цiя аорти i аномалп дуги аорти е наслщком по-рушення ембрiонального ангiогенезу на етапi формування та розсмоктування аортальних дуг. Локальш порушення формування стiнки артерп призводять до виникнення таких ар-терiальних аномалiй, як дисплазп ^бромус-кулярна дисплазiя, коарктацп, локальнi сте-нози), артерюектазп та аневризми. Короткий перюд виникнення та формування артерш пояснюе рiдкiсть артерiальних мальформацiй (рис. 11).
Артершвенозш мальформацп. Можна припустити, що АВМ виникають приблизно у перюд мiж 7-м та 13-м тижнем унаслщок збою в перюд редукцп оточуючих артерп ве-
нозних сплетшь i роз еднання артерiальноi i венозних систем. Якщо придивитися до ар-терювенозно! петлi ембрюнально'1 судинно'1 системи, то вона по суп е готовою АВМ. Таким чином, АВМ являе собою результат галь-
Рис. 10. Спрощена схема судинног системи (власний малюнок)
1
Рис. 11. Схематичне зображення р1зних форм артергальних мальформацш: а — апла-з1я; б — гтоплазгя; в — дисплаз1я; г — стеноз; д — аневризма (власний малюнок)
мування розвитку судинно! системи на piBHi артерювенозно! петш.
Видшяють стовбуровi та дифузш форми АВМ. Стовбуровi форми мають вигляд по-одиноких артeрiовeнозних шунпв, фiстул мiж артeрiальними та венозними стовбурами. Для дифузних форм АВМ характерна наяв-шсть «вузла» — ретикулярно! структури, яка являе собою аномальну атку з артeрiальних та венозних судин рiзного калiбру з високою швидкiстю кровотоку (рис. 12 i 13).
Венозн1 мальфюрмацп. У перюд мiж 5-м
Рис. 12. Схематичне зображення стовбу-poeoï форми артерювенозног мальформаци (власний малюнок)
i 18-20-м тижнями виникають pi3Hi форми венозних мальформацш (ВМ). Порушення ембрюнального морфогенезу, яю виникли в перюд формування венозних стовбурiв (58-й тиждень) призводять до розвитку стов-бурових форм ВМ, яю морфолопчно виявля-ються у виглядi аплазп, гшоплазп, дисплазп, локальних стенозiв мапстральних венозних стовбурiв (рис. 14). Для дифузних форм ВМ характерна наявшсть «вузла» — ретикулярно'1' структури, яка являе собою аномальну атку з венозних судин рiзного дiаметра та розмiрiв,
Рис. 13. Схематичне зображення дифузно1' форми артерiовенозноïмальформаци (власний малюнок)
Рис. 14. Схематичне зображення стовбуро-во1' форми венозноïмальформаци: а — апла-зiя; б — гiпоплазiя; в — дiсплазiя; г — стеноз (власний малюнок)
Рис. 15. Схематичне зображення дифузног форми венозног мальформаци: а — незв'язана з маггстральними венами; б — зв'язана з ма-ггстральними венами (власний малюнок)
по^зному зв'язану з мапстральними венами (рис. 15). Венозш мальформаци завжди характеризуются низькою швидюстю кровотоку.
Капшярш мальформащь У перюд з 10-го до 20-го тижня розвитку пiд час формування катлярно! мереж на стади мiсцевого васку-логенезу та диференщювання з катлярно! мережi спецiалiзованих судин мшроцирку-ляци венулярного i артерюлярного типу ви-никають капiлярнi мальформаци у виглядi пластiв надлишкових капiлярiв. Морфолопч-но вони являють собою велику кiлькiсть роз-ширених капiляроподiбних каналiв, розташо-ваних пiдшкiрно. Спорадично трапляються у 0,3 % новонароджених. Можуть з'являтися на будь-якiй частиш тiла, проте переважно ло-калiзуються в дiлянцi голови i шш. Капiлярнi мальформаци наявнi у народжених у виглядi плоских плям червоного, рожевого кольо-ру з нерiвними краями або «винно! плями». Схематично капшярш мальформаци можна представити як велику кшькють капiлярiв (рис. 16).
Зрозумшо, що розподiл судинного ембрю-генезу на стади е умовним i процеси формування артерiального, венозного та капiлярного русла нашаровуються один на одного за часом та локалiзацiею, тому в практицi спостер^а-еться поеднання рiзних форм судинних маль-формацiй в одного пацiента, а кшшка перебiгу захворювання залежатиме вщ того, яка з форм
Капшяри
Рис. 16. Схематичне зображення катлярног мальформацИ (власний малюнок)
мальформаци домшуватиме в патогенеза Так, до 33 % судинних мальформацш е змшаними.
Мета роботи — вивчити сучасний стан проблеми етюлоги, патогенезу, дiагностики.
Матерiали та методи
Проаналiзовано 21 джерело науково-медич-но'1 лiтератури з питань етюлоги та патогенезу вроджених аномалш розвитку судинно! сис-теми за останш 20 рокiв. Розглянуто теорiю порушення ембрiонального ангiогенезу щодо з'ясування причин виникнення судинних мальформацш. Систематизовано останш даш до-слiджень генетичних, молекулярних i кштин-них механiзмiв розвитку вроджених вад судин.
Проведено ретроспективний аналiз ре-зультатiв обстеження 319 пацiентiв з геман-гiомами та вродженими судинними маль-формацiями з локалiзацiею в дшянщ голови, кiнцiвок, тулуба i внутрiшнiх органiв. Установлено частку видiв судинно'1' мальформаци в загальнш струкгурi вроджених аномалiй судин та поширешсть судинних мальформацiй залежно вщ локалiзацii.
Результати
1з 319 пащенпв з вродженими судинними мальформащями рiзноi локалiзацii чоловiкiв було 144 (45,1 %), жiнок — 175 (54,9 %). Вiк пацiентiв — вiд 3 мiс до 64 роюв, середнiй вiк — 25,4 року. Судинш мальформаци лока-
Таблиця. Розподы хворих iз судинними мальформащями залежно вiд локалiзацiïмальформацИ'
Стать хворих Локал1защя мальформаци Разом
Голова та шия Верхня кшщвка Нижня кшщвка Тулуб Промеж-шсть i таз Внутрш-ш органи (нирки, печшка, легеш, матка, кишки, сечовий мiхур)
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Чоловши 27 8,4 19 5,9 75 23,5 6 1,9 28 8,7 9 2,8 164 51,4
Жшки 31 9,7 22 6,9 76 23,8 4 1,2 29 9,1 13 4,1 155 48,6
Усього 58 18,1 41 12,8 151 47,3 10 3,1 57 17,8 22 6,9 319 100
лiзувалися в дшянщ голови, кшщвок, тулуба i внутрiшнiх оргашв (таблиця).
Як видно з даних таблищ, лoкaлiзaцiя су-динних мaльфopмaцiй piзнa. Теоретично вони можуть виникнути в будь-якому мющ оргашз-му, де розташоваш судини. Це пiдтвеpдженo нашими практичними спостереженнями.
Залежно вщ виду судинно'1 аномалп розпо-дiл хворих був таким: геманпоми — 5 (1,6 %) оаб, судиннi мальформаци — 314 (98,4 %), з них apтеpiaльнi мальформаци (АМ) — 4 (1,2 %), ABM — 121 (38,0 %), ВМ — 52 (16,3 %), ка-пiляpнi мальформаци (КМ) — 70 (21,9 %), пoeднaнi форми мaльфopмaцiй (ABM + ВМ, ABM + КМ, КМ + ВМ) — 99 (29,8 %).
Висновки
Виникнення, розвиток i остаточне форму-
References
1. Hattassi RJ, Villavicencio DL, Vaghi М. Hemangiomas and vascular malformations: an atlas of diagnosis and treatment. Italia: Springer-Verlag; 2009. 331 p.
2. Richter GT, Friedman AB. Hemangiomas and vascular malformations: current theory and management. Int. J. Pediatr. 2012;7:645-58. Doi: 10.1155/2012/645678.
3. Kupryjanov VV Angyogenez. Obrazovanye, rost y razvytye krovenosnih sosudov [In Rusian]. Moskva: Kvartet; 1993. 125 p.
4. Yvanov AN, Bugaeva YO, Kurtukova МО. Struk-
вання судинно'1 системи ембрюна - складний тривалий процес, який регулюсться за раху-нок механiзмiв взаемоди бiологiчно активних речовин, котрi стимулюють та пригнiчують ангiогенез, причому строки запуску, посль довнiсть проходження етатв i гуморальна регуляцiя ще'' складно'' системи мають чiтке генетичне кодування.
Причиною виникнення вроджених вад су-дин е порушення формування та диференщю-вання судинно'' системи зародка в результат локальних клiтинних мутацш генiв, вщповь дальних за регулящю ембрiонального ангiо-генезу.
Складний характер ембрюгенезу та псто-генезу артерiй, вен i мшроциркуляторного русла створюе передумови для вiдхилень пiд час ембрюнального ангiогенезу. Цим пояснюеться рiзноманiття видiв та форм судинних аномалш.
turnie osobennosty endotelyalnih kletok mlekopyta-jushhyh y cheloveka [In Rusian]. Cytologyja [In Rusian]. 2016;58:657-65.
5. Leblanc GG, Golanov E, Awad IA, Young WL. Biology of vascular malformations of the brain NINDS Workshop Collaborators. Biology of vascular malformations of the brain. Stroke. 2009;40(12):е694-е702. Doi: 10.1161/strokeaha.109.563692.
6. Adair TH, Montani JP. Angiogenesis. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. 82 p.
7. Boon LM. Pathogenesis of vascular anomalies. Clin. Plast. Surg. 2011;38:7-19.
8. Cantelmo AR, Brajic A, Carmeliet P. Endothelial metabolism driving angiogenesis: emerging concepts and principles. Cancer J. 2015;21:244-49. Doi: 10.1097/ ppo.0000000000000133.
9. Afanasev JuY, Juryna NA, Kotovskyj EF y dr. Gysto-logyja, эmbryologyja, cytologyja: uchebnyk. [In Ru-sian]. 6-e yzd., pererab. y dop. Moskva; 2012. 800 p. http://vmede.org/sait/?page=25&id=Gistologiya_em-briol_cit_afanasev _2012&menu=Gistologiya_embri-ol_cit_afanasev_2012.
10. Jarigyn NE. Embryonalnyj angyogenez. Petlevydnyj angyogengez. Moda access: https://meduniver.com/ Medical/gistologia/928.html.
11. Bokeryja LA, Arakeljan VS, Gydaspov NA. Vrozh-denntie anomalyy dugy aorta. Dyagnostyka, takty-ka lechenyja. Grudnaja y serdechno-sosudystaja hyru-rgyja. 2012;4:14-9.
12. Yvanov AA, Arakeljan VS. K voprosu o klassyfyk-acyy vrozhdennoj deformacyy dugy aorty. [In Ru-sian]. Fundamentalnye yssledovanyja. [In Rusian]. 2011;11:42-5.
13. Baeshko AA, Bogodjazh DS, Ulezko EA, Gorodecka-ja YV, Kljuj EA. Symptomatyka y dyagnostyka dys-plazyj nyzhnej poloj veny. [In Rusian]. Angyologyja y sosudystaja hyrurgyja. [In Rusian]. 2013;19(3):84-1.
14. Li J, Huang S, Armstrong EA, Fowler JF, Harari PM. Angiogenesis and radiation response modulation after vascular endothelial growth factor recep-tor-2 (VEGFR2) blockade. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005;62(5):1477-85. Doi: 10.1016/j. ijrobp.2005.04.028.
15. Mullan S, Mojtahedi S, Johnson DL, Macdonald RL.
Embryological basis of some aspects of cerebral vascular fistulas and malformations. J. Neurosurg. 1996;85(1):1-8. Doi: 10.3171/jns.1996.85.1.0001.
16. Pavlov KA, Gershtein ES, Dubova EA, Shchegolev AI. Vascular endothelial growth factor and type 2 receptor for this factor in vascular malformations. Bull. Exp. Biol. Med. 2011;150(4):481-84. Doi: 10.1007/s10517-011-1174-6.
17. Sandalcioglu IE, Wende D, Eggert A., et al. Vascular endothelial growth factor plasma levels are significantly elevated in patients with cerebral arteriovenous malformations. Cerebrovasc. Dis. 2006;21(3):154-58. Doi: 10.1159/000090526.
18. Vernimmen FJAI. Vascular endothelial growth factor blockade: A potential new therapy in the management of cerebral arteriovenous malformations. J. Medical Hypotheses and Ideas. 2014;8(2):57-61. Doi 10.1016/j.jmhi.2013.10.001.
19. Jabbour MN, Elder JB, Samuelson CG, et al. Aberrant angiogenic characteristics of human brain arteriovenous malformation endothelial cells. Neu-rosurgery. 2009;64(1):139-46. Doi: 10.1227/01. neu.0000334417.56742.24.
20. Kim H, Su H, Weinsheimer S, Pawlikowska L, Young WL. Brain arteriovenous malformation pathogenesis: a response-to-injury paradigm. Acta Neurochir. Suppl. 2011;111:83-92. Doi: 10.1136/jnnp.2009.191767.
21. Weil AG, Li S, Zhao JZ. Recurrence of a cerebral ar-teriovenous malformation following complete surgical resection: a case report and review of the literature. Surg. Neurol. Int. 2011;2:175. Doi: 10.4103/21527806.90692.
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ РАЗНЫХ ВИДОВ И ФОРМ ВРОЖДЕННЫХ СОСУДИСТЫХ МАЛЬФОРМАЦИЙ
ИВ. АЛЬТМАН
ГУ «Научно-практический Центр эндоваскулярной нейрорентгенохирургии НАМН Украины», г. Киев
Цель работы — изучить современное состояние проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения врожденных сосудистых мальформаций разных видов и локализации.
Материалы и методы. Проведен анализ 21 источника научно-медицинской литературы по вопросам этиологии и патогенеза врожденных аномалий развития сосудистой системы за последние 20 лет. Рассмотрена теория нарушения эмбрионального ангиогенеза как причины возникновения сосудистых мальформаций. Систематизированы последние данные исследований генетических, молекулярных и клеточных механизмов развития врожденных пороков развития сосудов. Проведен ретроспективный анализ результатов обследования 319 пациентов с гемангиомами и врожденными сосудистыми мальформациями с локализацией в области головы, конечностей, туловища, внутренних органов.
Результаты. Установлена доля видов сосудистой мальформации в общей структуре врожденных аномалий сосудов и их распространенность в зависимости от локализации. Согласно современным данным, причиной возникновения врожденных пороков сосудов является на-
рушение формирования и дифференцировки сосудистой системы зародыша в результате локальных клеточных мутаций генов, ответственных за регуляцию эмбрионального ангиогенеза.
Выводы. Возникновение, развитие и окончательное формирование сосудистой системы эмбриона является сложным длительным процессом, регулируемым за счет механизмов взаимодействия биологически активных веществ, стимулирующих и угнетающих ангиогенез. Сроки запуска, последовательность прохождения этапов и гуморальная регуляция этой сложной системы имеют четкое генетическое кодирование. Сложный характер эмбриогенеза и гистогенеза артерий и вен, а также микроциркуляторного русла создает предпосылки для отклонений в ходе эмбрионального ангиогенеза. Этим объясняется многообразие видов и форм сосудистых аномалий.
Ключевые слова: сосудистая мальформация; капиллярная мальформация; артериальная мальформация; венозная мальформация; артериовенозная мальформация; ангиогенез.
MODERN VIEW ON ETHIOPHOLOGY AND PATHOGENESIS OF DIFFERENT SPECIES AND FORMS OF CONGENITAL VESSELS MALFORMATIONS
IV. ALTMAN
SO «Scientific-Practical Center of Endovascular Neuroradiology NAMS of Ukraine», Kyiv
Objective — to study the current state of the problem of etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of congenital vascular malformations of various types and localization.
Materials and methods. The analysis of 21 sources of scientific and medical literature on the etiology and pathogenesis of congenital anomalies of the vascular system over the past 20 years. The theory of the violation of embryonic angiogenesis, as the cause of vascular malformations, is considered. The latest research data on the genetic, molecular, cellular mechanisms of the development of congenital vascular malformations has been systematized. A retrospective analysis of the results of a survey of 319 patients with hemangiomas and congenital vascular malformations with localization in the head, limbs, trunk, internal organs was carried out.
Results. The percentage of each type of vascular malformation in the general structure of congenital vascular anomalies and the prevalence of vascular malformations, depending on the location. It has been established that the cause of congenital vascular malformations is a violation of the formation and differentiation of the vascular system of the embryogenesis. The violation of the formation and differentiation of the vascular system of the embryogenesis is result of local cellular mutations of genes responsible for the regulation of embryonic angiogenesis.
Conclusions. The emergence, development and final formation of the embryo's vascular system is a complex process stretched in time, governed by the interaction mechanisms of biologically active substances stimulating and inhibiting angiogenesis, with the start dates, the sequence of inclusion of various stages, the humoral regulation of this complex system has its clear genetic coding. The complex nature of embryogenesis and histogenesis of arteries, veins, microvasculature, creates prerequisites for various deviations in the embryonic angiogenesis. This explains the variety of types and forms of vascular anomalies.
Key words: vascular malformations; capillary malformations; arterial malformations; venous malformations; arteriovenous malformations; angiogenesis.
