CC BY
28
О.П. Юхтяк, Ю.Г. Орел, Н.В. Скрипник, Х.А. Москва
ЦЕНТРАЛЬН1 ВАЖЕЛ1 РОЗВИТКУ ПЕРИФЕРИЧНО1 1НСУЛ1НОРЕЗИСТЕНТНОСТ1
Лъвгвсъкий нацюналъний медичний ушверситет тем Данила Галицького, Лъвгв 1вано-Франкгвсъкий нацюналъний медичний ушверситет, 1вано-Франк1всък
Останшм часом з'явилося багато повщом-лень про низку речовин, причетних до центрально! ¡нсулнорезистентностк Наприклад, помнили роль грелшу. Пюля його хрон¡чного ¡нтрацеребровентрикулярного введення полт-шувалося захоплення глюкози та триглщери-д¡в у жиров¡й тканиш, пригн¡чувалося окислен-ня жир¡в ¡ зростала ¡нтенсивн¡сть л¡погенезу [1]. Певна роль в¡дводиться ¡ тиреоТдним гормонам, рецептори до яких розташовано чи не в уах кл^инах людини [2].
За дек¡лька останых рок¡в стало в¡домо, що ефект ¡нсул¡ну через ЦНС модулюе широкий спектр функцй зокрема, харчову поведЫку, пе-риферичний гомеостаз глюкози, симпатичну ак-тивн¡сть ¡ нав¡ть репродуктивну функцю [1].
Процеси контролю споживання та витрат для п¡дтримання енергетичного гомеостазу нази-вають л¡постатом. Ця складна регуляторна система, що включае ¡ д¡яльн¡сть мозку, працюе за мехаызмом негативного зворотного зв'язку ¡ пд тримуе стаб¡льн¡сть маси (передуем жировоТ тканини). Тому за умов правильно'' роботи лто-стату набрати або втратити масу важко [3, 4].
6 дв¡ основы речовини, задты у регуляци жирового обмЫу: ¡нсул¡н ¡ лептин. Обидва до-лають гематоенцефал¡чний бар'ер ¡ потрапляють у дтянку г¡поталамуса, яка вщповщае за авто-номний контроль споживання Т'жк Аркуатне ядро г¡поталамуса мютить два види нейрон¡в, як¡ ви-д¡ляють нейропептид У (NPY) ¡ проопюмелано-кортин (РОМС). Але NPY-нейрон вид¡ляe додат-ково ще й так званий Адоий-зв'язаний пептид (AgRP). Лептин та ¡нсул¡н стимулюють анорек-сигенн¡ РОМС-нейрони та пригн¡чують орекси-генн¡ (т¡, що збуджують апетит). Пщ час втрати маси, наприклад, вмют лептину та ¡нсул¡ну зни-жуеться, активн¡сть РОМС-нейрон¡в пригннуеть-ся, а NPY/AgRP активуеться. AgRP блокуе рецептор меланокортину-4, ¡ споживання Тж пщ-вищуеться. Отже, нейрони аркуатного ядра через ¡нсулн ¡ лептин д¡ють скоординовано ¡
таким чином забезпечують енергетичний баланс [4, 5].
Розргёняють нав¡ть цефал¡чну фазу видтен-ня ¡нсул¡ну, яка виникае у в¡дпов¡дь на ледь вщ-чутн¡ смаков¡ стимули [6]. Наприклад, сигнали, отриман через нюховий, смаковий аналгёатори та нав¡ть уявний образ Тж створюють приемне в¡дчуття "нагороди Тжею" [5]. □¡двищення р¡вня лептину зменшуе вдоволення в¡д "нагороди Тжею" ¡ послаблюе мотивац¡ю до Тди. I навпаки, якщо р¡вень лептину знижуеться, бажання "нагороди Тжею" посилюеться [5, 7].
Iнсул¡н дю в мозку на ¡нсул¡нов¡ рецептори через Р13К-шлях, перетворюючи фосфатидил-¡нозитолдифосфат на трифосфат, який, акти-вуючи протеТ'нюназу В та ¡нш¡ мед^тори, сприяе транспорту глюкози, синтезу глкогену, б¡лк¡в. Введення щурам Р13К-¡нг¡б¡тора у 3-й шлуно-чок мозку або годування Тх жирною Тжею призводило до порушення г¡поталам¡чного Р13К-шляху та послаблювало здатн¡сть ¡нсул¡ну зни-жувати апетит. Тому досл¡дники дмшли виснов-ку, що порушення ¡нсулновоТ д¡Т на мозок може спричиняти дисрегуляцю апетиту та переТдан-ня [5]. Зазначимо, що до чинниюв, як порушу-ють Р13К-шлях, вщносять ЧНП-а. Iнш¡ автори, навпаки, приписують ЧНП-а потужн анорекси-генн¡ властивост та вважають, що в¡н гальмуе активн¡сть центру голоду та стимулюе центр ситост¡ у г¡поталамус¡ [8].
Хоча наведен¡ дан¡ характеризують ¡нсулЫ як анорексигенний чинник, кл¡н¡чна практика свд чить начебто на користь протилежного. Так, ви домо, що передозування ¡нсулну або ¡нсулЫо-вих секретагопв п¡двищуe апетит у хворих на цукровий д^бет (ЦД), призводить до переТдан-ня та пперглкемп [9].
Низка експериментальних досл¡джень теж пщтверджуе ц¡ дан¡. На ™ хрон¡чного ¡нтрацеребровентрикулярного введення ¡нсулЫу у мишей зб¡льшувалися маса жиру, розм^ адипо-цит¡в, експрест тканинноТ л¡попротеТнл¡пази, що
16
КлЫнна ендокринолог¡я та ендокринна х¡рург¡я 2(39) 201 2
свщчить про стимуляцю лтогенезу. Ймов1рно, периферичн прояви виникають внаслщок роз-витку центрально! ¡нсулнорезистентност (вщ-сутшй анорексигенний вплив ¡нсул¡ну) на ™ xрон¡чного ¡нтрацеребровентрикулярного вве-дення ¡нсулну. Водночас висловлюеться думка, що ¡нсулн може поводитись як катабол¡чний гормон у межах ЦНС ¡ як анаболнний - на пе-рифери, стимулюючи л¡погенез [10].
Досл¡дження на мишах, яким ц¡лком усунули ¡нсул¡нов¡ рецептори, ¡ тих, яким залишили лише центральн¡ рецептори, п¡дтвердили, що вплив ¡нсулЫу через ЦНС е вир¡шальним щодо регу-ляц¡ï маси периферичноТ жировоТ тканини та метаболюму глюкози. Oбидв¡ л¡н¡ï мишей харак-теризувалися тяжкою г¡пер¡нсул¡нем¡eю, ппергли кемюю, г¡перадипонектинем¡eю та пперлептине-м¡eю (з урахуванням маси жировоТ тканини). Бтьш катастроф¡чна втрата маси жиру спосте-р¡галася у ц¡лком ¡нсул¡норезистентниx мишей [1].
Незвичайне клЫнне досл¡дження з викорис-танням евгл¡кем¡чного та пперглкемнного за-тискач¡в дало змогу зробити висновок, що глюкозу, а не ¡нсулн, слщ вважати регулятором апетиту. Як з'ясувалося, евгл¡кем¡я хворих на ЦД-2 стимулювала апетит ¡ переТдання, а ппер-гл¡кем¡я - навпаки, причому вмют ¡нсул¡ну мж досл¡дними групами не в¡др¡знявся [9]. Отже, вир¡шили, що скор¡ше за все не р^ень ¡нсул¡ну, а вмют глюкози, що змЫюеться пщ його впли-вом, е головним регулятором харчовоТ поведн ки та стану вуглеводного ¡ л¡п¡дного обм^в на перифер¡ï. Водночас ¡нсул¡норезистентн¡стю не можна нехтувати п¡д час вивчення цього феномену.
1н0л досл¡дники стверджують, що д¡я ¡нсули ну, спрямована на пщтримання енергетичного гомеостазу, блякне на ™ можливостей лептину [1]. Лептин, зокрема, здатний п¡двищувати чут-лив¡сть периферичних тканин до ¡нсулЫу та при-гн¡чувати його продукцю як через вплив на п-поталамус (центральна регуляц¡я), так ¡ безпо-середньо через р-кл™ни пщшлунковоТ залози (периферична регуляц¡я). Oстанн¡ дан св¡дчать, що вплив лептину, спрямований на зменшення вживання ïж¡, здмснюеться через Р13К-шлях, який в¡н дшить з ¡нсул¡ном у ЦНС [11]. Хоча не сл¡д забувати, що лептин завдячуе ¡снуванням саме ¡нсулну, який стимулюе л¡погенез (лептин утворюеться у жиров¡й тканин¡). Звщси випли-вае, що лептин "зацкавлений у ретельн¡й ро-ботГ ¡нсулЫу.
HeùOflaBHO 3'acyBaëè poëb iHcyëiHy y po3y-MOBié fli^ëbHOCTi b eKcnepèMeHTaëbHèx MOAeëax [5]. 5yëo ïOKaçaHO, ùo ¡HcyëiH He ëèwe nocèëroe çacBoeHHH rëK)KO3è moçkom, niABèùye piBHi Heé-poTpaHcMiTepiâ (AOôaMiH, aueTèëxoëiH, HopaApe-HaëiH), MOAyërae aKTèBHicTb HeépoHiB, çaxèùae Bifl OKècHoro cTpecy, aëe é noëinwye naM'HTb.
KëiHiHHi flocëiflxeHHa niATBepAèëè, ùo iHcyëi-HopeçècTeHTHicTb niABèùye pè3èK KorHiTèBHoro ypaxeHH^, a ëkyBaHHH iHcyëiHopeçècTeHTHocTi noëinwye poçyMOBy fli^ëbHicTb He ëèwe b oci6 3 iHcyëiHopeçècTeHTHicTra, aëe é y xâopèx Ha U.0,-2 a6o xâopoôy AnbureéMepa. Tepanm niorëiTa3OHOM (30 Mr/floôy), Ha BiflMiHy BiA HaTerëiHiAy (120 Mr TpèHi Ha Ao6y), noëinmyâaëa He ëèwe rëiKeMiro, aëe é naM'^Tb Ha 40%. npè3HaHeHHH po3èrëiTa-3OHy 500 nauieHTaM i3 xâopoôora AëbureéMepa 3 iHcyëiHope3ècTeHTHicTra 6e3 UA-2 ynpoAOBX 6 Mi-cauiB cTa6iëi3yâaëo ïxHié cTaH, Ha BiAMiHy BiA rpy-nè nëaueôo, Ae 3axBopK>BaHHH nporpecyâaëo [12].
BèBHeHH^ eôeKTiâ MeTôopMiHy BèHBèëo Bipo-riAHe 3HèxeHHH BMicTy ëenTèHy nopiBHHHO 3 koh-TpoëbHora rpynora y ùypiâ 3 eêcnepèMeHTaëbHMM cTpenTO3OTOUMHOBMM AiaôeTOM. A y KëiHiHHOMy
AocëiAœeHHi i3 3aëyHeHHHM xbopmx Ha uyêpoBèé AiaôeT 2-ro Tèny 3 niABèùeHèM BMicTOM ëenTèHy (niAO3pa Ha ëenTèHope3ècTeHTHicTb) cnocTepira-
ëè 3HèxeHHH piBH^ uboro ropMOHy Ha Tëi BXèBaH-hs MeTôopMiHy. ÏopyH i3 umm, y TaKèx xbopmx BiA3HaHaëè He ëèwe HopMaëi3auiK> piBHH rëK)KO-3è y Kpoâi Ta 3MeHweHHH iHcyëiHope3ècTeHTHocTi 3a AaHèMè iHAeêcy HOMA-IR, aëe é 3HèxeHH^ aneTèTy [13]. ÎHeBèAHO, ùo y AaHHOMy KOHTeKcTi MOBa éAe npo noM'^KrneHHa ueHTpaëbHOï ëenTè-
Hope3ècTeHTHocTi Ha Tëi npèéMaHHH MeTôopMi-Hy. BoAHOHac Ai^ ëenTèHy, ^k 3raAyBaëoca Bèùe, nOB'^3aHO 3 iHcyëiHOBèM BnëèBOM, ùO He BèKëK)-Hae noABiéHoro eôeKTy MeTôopMiHy Ha HopMaëi-3auira HyTëèBocTi ao umx ropMOHiâ TKaHèH roëoâ-Horo MO3Ky.
ÎTxe, iHcyëiHope3ècTeHTHicTb ueHTpaëbHOï HepBOBOï cècTeMè e He MeHrn BaxëèBora, Hix Ha nepèôepiï. BiAnoâiAHO 3'^BëaraTbca HOBi Hanp^MKè nornyêy npenapaTiâ, ^Ki ôyëè 6 eôeKTèBHèMè ùoao Uèx nopyweHb.
JlITEPATyPA
1. Central insulin action regulates peripheral glucose and fat metabolism in mice / L. Koch, T. Munderlich, J. Seibler [et al.] // J. Clin. Invest. -2008. - Vol. 118, № 6. - P. 2132-2147.
2. Brenta G. Why can insulin resistance be a natural consequence of thyroid dysfunction? /
КлЫнна ендокринолопя та ендокринна х^урпя 2(39) 2012
17
G. Brenta // J. Thyroid. Res. - 2011. - № 3. -C. 129-143.
3. ЗайчикА.Ш. Основы патохимии / A.LU. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 688 с.
4. Резников А.Г. Нейроэндокринные механизмы и экспериментальные модели ожирения / А.Г. Резников // Журн. АМН УкраТни. - 2003. -Т. 9, № 3. - С. 429-443.
5. Bloomgarden Z.T. Concepts of insulin resistance / Z.T. Bloomgarden // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2005. - Vol. 3, № 4. - P. 284-293.
6. Cephalic phase insulin release in healthy humans after taste stimulation? / T. Just, H. W. Pau, U. Engel, T. Hummel // Appetite. - 2008. - Vol. 51, № 3. - P. 622-627.
7. Huerta M.G. Adiponectin and leptin : potential tools in the differential diagnosis of pediatric diabetes? / M.G. Huerta // Rev. Endoc. Metab. Dis. - 2006. -Vol. 7, № 3. - P. 187-196.
8. Зайчик AW. Общая патофизиология / A.LU. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2001. -624 с.
9. Modulation of food intake by glucose in patients with type 2 diabetes / B. Schultes, A. Peters, M. Halschmid [et al.] // Diabetes Care. - 2005. -Vol. 28 (12). - P.2884-2889.
10. Mechanism underlying the chronic pioglitazone treatment-induced improvement in the impaired endothelium-dependent relaxation seen in aortas from diabetic rats / T. Matsumoto, E. Noguchi, T. Kobayashi, K. Kamata // Free Radic. Biol. Med. -2007. - Vol. 42, № 7. - P. 993-1007.
11. Havel P.J. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism / P.J. Havel // Diabetes. - 2004. -Vol. 53, Suppl. 1. - P. 143-151.
12. Rosiglitazone in Alzheimer's disease study group: efficacy of rosiglitazone in a genetically defined population with mild-to-moderate Alzheimer's disease / M.E. Risner, A.M. Saunders, J.F. Altman [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 246-254.
13. Мхтяк О.П. Патогенетичн мшен ¡нсупшорезис-тентност при цукровому д1абет типу 2 та шляхи ТТ корекцп: дис. ... доктора мед. наук: 14.03.04 / Юхтяк Олеся Павл1вна. - Тернопть, 2011. - 347 с.
РЕЗЮМЕ Центральные рычаги развития периферической инсулинорезистентности О.П. Кихтяк, Ю.Г. Орел, Н.В. Скрипник, Х.А. Москва
Процесс контроля потребления и расхода для поддержания энергетического гомеостаза называется липостатом. Ключевыми сигналами обратной связи являются инсулин и лептин. Их сложное взаимодействие с определенными рецепторами центральной нервной системы определяет пищевое поведение человека. Некоторые препараты, оказывая центральное влияние, смягчают инсулиноре-зистентность(пиоглитазон)и лептинорезистентность (метформин) у больных сахарным диабетом 2-го типа, обеспечивая нормализацию работы липостата.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, лептинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, метформин, пиоглитазон.
SUMMARY
Central development tool in peripheral insulin resistance
O. Kikhtyak, Ju.Orel, N. Skrypnyk, K. Moskva
Control of energy consumption and expenditure is to be referred as lipostatic theory. Its core feedback signals include insulin and leptin. Their complex interaction with central receptors determine an eating humane behavior.
Several medicines, acting toward certain receptors in a brain alleviate insulin resistance (pyoglitazone) and leptin resistance (metformin) in patients with type 2 diabetes mellitus providing normal work of lipostasis.
Key words: insulin resistance, leptin resistance, type 2 diabetes mellitus, metformin, pyoglitazone.
Дата надходження до редакцП 17.03.2012 p.
18
Кл1ычна ендокринолопя та ендокринна xipyp™ 2(39) 201 2
