CC BY
10
Том 18. N 5-6 2014 р.
© Шевченко Ю.СМамонтова., Т.В., Баранова А.Ф., Весшна Л.Е., Кайдашев 1.П. УДК-612.397:613.25
МЕХАН1ЗМИ РОЗВИТКУ П1ДВИЩЕНО1 МАСИ Т1ЛА У МОЛОДИХ ОС1Б
Шевченко Ю.С., Мамонтова Т.В., Баранова А.Ф., Веснна Л.Е., Кайдашев 1.П.
НД1 генетичних та 1мунолопчних основ розвитку патологи та фармакогенетики Вищого державного навчального закладу Укра'ши «Укра'нська медична стоматолопчна академ1я», м. Полтава, Украша
Обследованы лица обоего пола в возрасте 18-25 лет, которые были разделены на две группы по индексу массы тела (ИМТ), 41 человек - с нормальной массой (ИМТ 18,5-24,9 кг/м2) и - 27 с повышенной массой (ИМТвыше 25 кг/м2). Исследованы показатели общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, уровень глюкозы, инсулина, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Уровень хронического системного воспаления определяли по уровню фактора некроза опухолей-альфа и церулоплазмина (ЦП). Определяли уровень нейропептидов - Агоути-связанного протеина - AgRP и кокаин- и амфетамин опосредованного транскрипта - CART. В группе лиц с повышенной массой тела были достоверно увеличены уровень инсулина на 47,38%, показатель HOMA-IR на 44,02%, уровень ЦП на 10,98%, нейропептида AgRP на 62,72%. Предположено, что при избыточном поступлении питательных веществ, формировании гиперинсулинемии и инсулинорезистент-ности инсулин способствует повышенному выделению орексигенного нейропептида AgRP и началу формирования патологического круга.
Ключевые слова: повышенная масса тела, хроническое системное воспаление, нейропептиды, энергетический обмен.
Споживання висококалормноТ íжi iз значно бть-шою часткою жирiв та вуглеводiв, порушення режиму харчування, недостатнш по вщношенню до ктькост спожитоТ Тж рiвень фiзичноТ активност становлять провщш фактори розвитку ожирЫня у представнигав сучасного сусптьства. Сприяють переТданню та не-ухильному зростанню маси тта змЫа значення Тж коли над ТТ енергетичним значенням починае домЫу-вати релаксуюче i со^альне [26].
Епiдемiчний рют поширеностi пiдвищеноТ маси ть ла та ожирiння у всьому свт потребуе бiльш уважно-го ставлення з боку медичноТ, науковоТ спiльноти та соцiальних iнститутiв. Стурбованють, зокрема, повинна викликати наявнють добре обфунтованого взае-мозв'язку мiж надмiрною масою тiла i такими захво-рюваннями, як цукровий дiабет 2 типу, гiпертонiя, ос-теоартрит [11].
Наразi вважаеться, що накопичення лт^в у жи-ровiй тканиш сполучено з хронiчним запальним про-цесом низькоТ iнтенсивностi, яке е системним, не пов'язаним з Ыфекцмним процесом [28], але е таким, що сприяе порушенню механiзмiв регуляцп енергети-чного гомеостазу та призводить до розвитку дисло-демiТ, атеросклеротичного ураження артерiй, дисфун-кцiТ ендотелю
Висунуто припущення, що розвиток запалення в жировм тканинi може бути регуляторним сигналом мюцевого локального рiвня та системним - для енер-гетичного обмiну, зокрема, витрат енерп'Т [3].
При ожирiннi саме жирова тканина е основним джерелом хрошчного запалення [27]. Збтьшення маси жировоТ тканини призводить до розвитку мюцевоТ вiдповiдi на гiпоксiю [14], що стае основою стресорноТ вщпов^ жировоТ тканини у виглядi оксидативного стресу, стресу ендоплазматичного ретикулуму та запального стресу.
В адтоцитах та макрофагах оаб з ожирiнням в умовах ппоксп вiдбуваеться активацiя ядерного фактору транскрипцiТ ЫР-кБ за альтернативним мехашз-мом, що забезпечуе таким чином розвиток хрошчного запалення у жировм тканиш [14].
Взагал^ розвиток та юнування хронiчного системного запалення е патогенетичною основою форму-вання у майбутньому цiлоí низки соматичних захво-рювань. А розвиток ожирЫня з наступними проявами хронiчного запалення у молодому вiцi ще бтьше е загрозливим у зв'язку зi зниженням працездатностi та ii можливою втратою у працездатному вiцi. Тому метою нашого дослiдження стало визначення механiзмiв формування та розвитку пщвищено' маси тiла у мо-лодих осiб.
Матерiали та методи дослщження
Для вирiшення поставлено' мети проведено до-слiдження за участю 68 осiб обох статей, вком 18-25 рокiв. На проведення дослщження отримано дозвiл комiсií з бюетики Вищого державного навчального закладу Укра'ни «Укра'нська медична стоматологiчна академiя». Перед початком обстеження вiд уах учас-никiв отримано добровiльну згоду на участь у досль дженш.
Були проведенi антропометричнi дослiдження -визначення маси тта, зросту, обхвату тали (ОТ), сте-гон (ОС), 'х спiввiдношення, проведено розрахунок Ыдексу маси тiла (1МТ, WHO, 1998). За даними 1МТ сформовано двi групи. Контрольну групу становила 41 особа - 20 юнагав та 21 дiвчина з нормальною масою тта (1МТ 18,5-24,9 кг/м2), основну - 27 оаб, з них 16 юнаюв та 11 дiвчат з пiдвищеною масою тта (1МТ вище 25 кг/м2).
Кров для лабораторних дослiджень отримували зранку, натщесерце, з куб^ально' вени у вакутайнери («Becton Dickinson», США). Лодний обмiн оцiнювали шляхом визначення у сироватц кровi рiвня загального холестерину (ХЛ), триглiцеридiв (ТГ), холестерину ль попротеíдiв високо' щiльностi (ХЛ ЛПВЩ) за допомо-гою тест-систем («Диакон ДС», Росiя) та холестерину лтопроте'^в низько' щiльностi (ХЛ ЛПНЩ, «LaChema», Чехiя).
Вуглеводний обмiн дослiджували за концентраць ею глюкози («Диакон ДС», Роая) та iнсулiну в сирова-тцi кровi («DRG», Германiя). 1ндекс HOMA-IR
(Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) розраховували за формулою: HOMA-IR = глюкоза на-тщесерце (ммоль/л) * шсулш натщесерце (мкЕд/мл) / 22,5 [16]. Наявнють хронiчного системного запалення визначали за рiвнем фактору некрозу пухлин-альфа (ФНП-а) iмуноферментним методом («Вектор-Бест», Роая) та церулоплазмiну (ЦП, «Реагент», УкраТна).
Рiвень нейропептидiв Агоутi-пов'язаного протеТну -AgRP («Cloud-Clone Corp», США) та кокаТн- i амфета-мiн опосередкованого транскрипту - CART («RayBiotech», США) в сироватцi кровi дослщжували iмунофе-рментним методом за допомогою аналiзатора StatFax 303 Plus.
Статистичну обробку даних проводили з викорис-танням програмного пакету STATlSTICA 6.1 (StatSoft
Inc, USA). Розраховували середне арифметичне (М) та його похибку (m). Кореляцшш взаемовiдносини по-казниш визначали за допомогою ранговоТ кореляци Спiрмена. Статистичну достовiрнiсть розраховували за допомогою критерю Манна-Уiтнi, вiдмiнностi вва-жали статистично достовiрними при вiрогiдностi похи-бки р<0,05.
Результати та ix обговорення
Як показали дослiдження, антропометричнi показ-ники молодих оаб з пiдвищеною масою тiла вiрогiдно вiдрiзнялись вiд осiб з нормальною масою. Було ви-значено вiрогiднi вiдмiнностi маси та 1МТ оаб з пщви-щеною масою тта вiд показникiв групи контролю на 34% та 34,5% вщповщно (табл. 1).
Таблиця 1
Антропометричн показники oci6 досл1джуваних груп (М±т, нижнй та верхнй квартт1)
Показники Особи з нормальною масою тта n=41 Особи з пщвищеною масою тта n=27
Вк, 18,87 ± 0,17 19,52 ± 0,44
роки (18,0; 19,0) (18,0; 20,0)
Зрiст, 173,80 ± 0,96 173,59 ± 2,08
см (170,0; 179,0) (168,0; 181,0)
Маса тiла, 64,39 ± 1,05 86,28 ± 2,72*
кг (58,0; 70,0) (75,0; 95,0)
1ндекс маси тта, 21,29 ± 0,25 28,63 ± 0,72*
кг/м2 (20,07; 22,34) (26,24; 29,67)
Обхват 71,68 ± 0,92 87,44 ± 2,0*
талiТ, см (67,0; 75,0) (80,0; 95,0)
Обхват 96,76 ± 0,69 111,0 ± 1,79*
стегон, см (94,0; 99,0) (104,0; 116,5)
Сглввщношення обхвату тали до стегон 0,73 ± 0,02 (0,70; 0,78) 0,79 ± 0,02 (0,75; 0,85)
Прим/'тка: тут / дал/ в таблицях * - р<0,05 у пор1внянн1 з особами з нормальною масою тла.
Для оцшки вщносноТ переваги у вщкладены абдо- Дослщження показниюв лтщного обмiну показало
мiнальноí жировоТ тканини проведено вимiрювання вiдсутнiсть вiрогiдних змiн показникiв рiвня ХЛ, ТГ, ХЛ обхвату талiТ. Середне значення ОТ у оаб з пщвище- ЛПНЩ, ХЛ ЛПВЩ (табл. 2). ною масою тта перевищували значення групи контролю на 21,9%, а показник ОС на 14,2% (р<0,05).
Таблиця 2
Показники л1п1дного та вуглеводного обмнв у оаб досл1джуваних груп (М±т, нижн1й та верхн1й кварт1л1)
Показники Особи з нормальною масою тта n=41 Особи з пщвищеною масою тта n=27
ХЛ, 3,46 ± 0,09 3,65 ± 0,13
ммоль/л (3,1; 3,8) (3,2; 4,1)
ТГ, 0,59 ± 0,03 0,63 ± 0,05
ммоль/л (0,5; 0,7) (0,4; 0,7)
ХЛ ЛПНП, 1,31 ± 0,04 1,38 ± 0,05
г/л (1,13; 1,50) (1,15; 1,55)
ХЛ ЛПВП, 1,02 ± 0,04 0,90 ± 0,05
ммоль/л (0,81; 1,17) (0,72; 1,05)
1нсулЫ, мкЕД/мл 10,70 ± 0,87 (6,30; 13,70) 15,77 ± 1,55* (9,30; 19,50)
Глюкоза, 4,14 ± 0,11 4,29 ± 0,07
ммоль/л (3,75; 4,58) (4,12; 4,51)
Индекс HOMA-IR 2,09 ± 0,18 (1,22; 2,75) 3,01 ± 0,30* (1,69; 3,80)
Показники вуглеводного обмЫу характеризува-лись наступними змЫами. Було визначено вiрогiдне збтьшення рiвня ЫсулЫу на 47,38% та показника н дексу ЫсулЫорезистентносп на 44,02% в груп оаб з пщвищеною масою тта в порiвняннi з групою, яка мала нормальну масу. Рiвень глюкози натщесерце за-лишався в обох групах без вщмшностей.
Дослiдження рiвня ЦП показало його збтьшення на 10,98% у оаб з пщвищеною масою тта. Рiвень ФНП-а залишався без змш (табл. 3). Порiвняння зна-чень показнигав нейропептидiв у осiб з нормальною та пщвищеною масою тта визначило пщвищення на 62,72% рiвня AgRP (р<0,05). Рiвень CART мав тенде-нцiю до зниження, але вiрогiдних вiдмiнностей мiж двома групами ми не знайшли (табл. 3).
Таблиця 3
Показники маркерв запалення та нейропептид1в у оаб дослджуваних груп (М±т, нижн1й та верхн1й кварт1л1)
Показники Особи з нормальною масою тта п=41 Особи з пщвищеною масою тта п=27
ЦП, 217,67 ± 2,33 241,58 ± 7,97*
мг/л (213,50; 220,50) (210,0; 267,70)
ФНП-а, 11,26 ± 1,00 10,84 ± 0,88
пг/мл (7,50; 12,20) (7,60; 13,70)
ОАРТ, 20438,11 ± 4178,66 11847,49 ± 4844,98
пг/мл (389,20; 27581,0) (525,60; 6359,0)
АдРР, пг/мл 9,79 ± 1,22 (3,50; 13,30) 15,93 ± 2,29* (7,50; 24,0)
З метою встановлення взаемозв'язку мiж досль джуваними показниками проведено кореляцмний аналiз.
У оаб з пщвищеною масою тiла вiдмiчено юнуван-ня позитивних кореляцмних зв'язкiв помiрноТ сили мiж рiвнем ЛПВЩ та ЛПнЩ (г = 0,32, р<0,05), дуже слаб-коТ сили мiж рiвнем ЛПВщ та ТГ (г = 0,16, р<0,05).
Встановленi взаемозв'язки рiвню ЫсулЫу та пока-зникiв лiпiдного обмЫу. У осiб основноТ групи спосте-рiгались позитивнi зв'язки дуже слабкоТ сили мiж рiв-нем ЫсулЫу та ЛПНЩ (г = 0,0985, р<0,05), iнсулiну та глюкози (г = 0,058, р<0,05), негативнi зв'язки мiж рiв-нем iнсулiну та ХЛ (г = - 0,0687, р<0,05), iнсулiну та триглiцеридiв (г = - 0,062, р<0,05). Також було виявле-но позитивну слабку кореляцшну залежнiсть мiж рiв-нем глюкози та ХЛ (г = 0,275, р<0,05), дуже слабку мiж рiвнем глюкози та ФНП-а (г = 0,113, р<0,05) у оаб основноТ групи.
У оаб з пщвищеною масою тта визначено наяв-нють дуже слабких позитивних зв'язш мiж показниками рiвня глюкози та вiдповiдно, ФНП-а (г = 0,11, р<0,05), iнсулiну (г = 0,14, р<0,05), ХЛ (г = 0,033 р<0,05). Також, при кореляцiйному аналiзi виявлено позитивний дуже слабкий зв'язок рiвня ХЛ та ФНП-а (г = 0,033, р<0,05), рiвня ЦП та ЛПНЩ (г = 0,131, р<0,05) у осiб з пщвищеною масою тта.
У оаб контрольно!' групи визначено наявнють позитивних кореляцшних зв'язюв слабкоТ сили мiж рiв-нем iнсулiну та ТГ (г = 0,198, р<0,05), дуже слабких зв'язюв мiж рiвнем ЫсулЫу та ХЛ (г = 0,003, р<0,05), iнсулiну та глюкози (г = 0,04, р<0,05), негативного зв'язку мiж рiвнем iнсулiну та ЛПНЩ (г = - 0,094, р<0,05).
У оаб групи контролю знайдено дуже слабк позитивы кореляцмы зв'язки мiж рiвнем ЛПВЩ та ЛПНЩ (г = 0,084, р<0,05), ЛПВЩ та ХЛ (г = 0,04, р<0,05), ЛПВЩ та глюкози (г = 0,057, р<0,05), визначено позитивну слабку кореляцмну залежнють мiж показниками рiвню глюкози та вщповщно: ХЛ (г = 0,24, р<0,05), ТГ (г = 0,27, р<0,05), ЛПНЩ (г = 0,218, р<0,05), дуже слабку -мiж рiвнем глюкози та ЦП (г = 0,148, р<0,05).
У представниюв контрольноТ групи виявлено позитивний дуже слабкий зв'язок мiж показниками рiвня ФНП-а та, вщповщно, ЛПНЩ (г = 0,114, р<0,05) та ЦП (г = 0,0529, р<0,05). В^^чеш вiрогiднi позитивнi коре-ляцiйнi зв'язки помiрноТ сили мiж рiвнем нейропептиду АдРР та ЫсулЫу (г = 0,317, р<0,05) у оаб основноТ групи та рiвнем нейропептиду ОАРТ i iнсулiну (г = 0,418, р<0,05) контрольноТ групи.
Взагал^ нами обстеженi молодi особи вком 18-25 рокiв. Особи основноТ групи мали вiрогiдно вищi масу тта, Ыдекс маси тiла та обхвати тали та стегон. Вщповщно до класифкаци ВООЗ, особи з 1МТ вщ 25,0 до
29,99 мають пщвищену масу тта, що класифкуеться як передожирiння [22].
Згщно сучасних поглядiв, провiднi патогенетичн механiзми ожирiння зводяться до порушення енерге-тичного балансу [13]. Надходження енерги з Тжею пе-ревищуе ТТ витрати, в результатi чого в органiзмi на-копичуеться надлишок енерги, якiй включаеться до реакци синтезу триглiцеридiв з Тх посиленим вщкла-денням у жирових депо [20]. Накопиченню надлишку триглiцеридiв у жировм тканинi сприяють порушення збалансованост харчового рацiону та, що е надваж-ливим - хронiчна гiподинамiя, значне зниження фiзи-чноТ активность Малорухливий спосiб життя, вщсут-нють фiзичних навантажень та занять фiзичними вправами - все це зменшуе енерговитрати, що у по-еднаннi з надходженням надлишковоТ ктькосп енерги вiдiграе провiдну роль у виникненн надлишковоТ маси за рахунок вщкладень жиру у депо - пщшфний жир, жир черевноТ порожнини, внутршшх органiв. Практично у 90% випадюв ожирiння мае провщне значення порушення рiвноваги мiж надходженням енерги з Тжею та ТТ витрати на енергетичн потреби [12]. З вь ком, як правило, рухова активнють значним чином знижуеться i у жЫок i у чолов^в, в той час як енерге-тична цiннiсть Тжi залишаеться попередньою, що створюе небажанi порушення метаболiзму.
Як вiдомо, особи з пщвищеною масою тта та з ожирЫням (1МТ 25-30) мають пщвищений ризик роз-витку дiабету, серцево-судинноТ патологiТ, гiпертонiТ [8, 23].
Нами визначено вiрогiдно збiльшенi показники обхвату тали у оаб з пщвищеною масою тта в серед-ньому до 87,44 ± 2,0 см. У той же час вщповщно до сучасних критерив встановлення дiагнозу метаболiч-ного синдрому та ризику розвитку серцево-судинних захворювань, граничнодопустимими показниками обхвату тали е для чолов^в >94 см, для жЫок - >80 см [9], що свщчить про загрозливий стан у обстежених оаб стосовно пщвищення маси тта та подальшому розвитку метаболiчного синдрому.
Нашими дослщженнями встановлено, що незва-жаючи на вiрогiдне збiльшення маси тта та 1МТ, показники лтщного обмiну у осiб обох груп не в^зня-лись, але отримаы данi про вiрогiдне пщвищення рiв-ня iнсулiну та Ыдексу ИОМА-1Р, розрахунок якого е найбтьш ефективним методом оцiнки резистентностi до ЫсулЫу у осiб з пщвищеною масою тта.
Надлишок енерги, що надходить, сприяе розвитку пперЫсулЫеми, а по™ iнсулiнорезистентностi. Навiть невелике збтьшення рiвня iнсулiну в плазмi може ви-кликати важку iнсулiнорезистентнiсть. Резистентнють до iнсулiну асоцiйована з пщвищеним ризиком розвитку дiабету i серцево-судинних захворювань i е важ-ливим компонентом патофiзiологiчних механiзмiв
зв'язку ожирЫня з цими видами захворювань, у тому чи^ при метаболiчному синдромк
За нашими даними на фон пiдвищеного рiвня ш-сулiну показники рiвня глюкози у осiб основно' та контрольно' груп майже не в^знялись. Подiбнi данi стосовно незмЫеного рiвня глюкози у хворих на арте-рiальну гiпертензiю з ожирЫням отримано Гопцiй О.В. [1].
З Ышого боку, одним з ключових пунктiв внутрш-ньоклiтинноí сигналiзацií, вiдповiдальних за розвиток iнсулiнорезистентностi е сигнальний шлях NF-kB [5]. Ядерний фактор транскрипцп кВ, як найважливший внутрiшньоклiтинний регулятор запальних реакцiй, змшюе експресiю генiв цитокiнiв та молекул адгезп, що веде до посилення i поширення запалення на ^i клiтини, тим самим сприяючи процесу запалення. На основi дослiджень розроблена концеп^я перманентно' активацií NF-кВ у якостi можливого типового пато-логiчного процесу, коли даний фактор приймае участь у формуванш «порочного кола»: ЫсулЫорезистент-нiсть — запалення — атеросклероз [2].
В свою чергу, бтьшють протизапальних цитогашв пщсилюють експресiю NF-кВ та викликають реципро-кну активацiю свого синтезу [7].
Виявлено зв'язок мiж показниками лтщного, вуг-леводного обмiну та маркерами запалення, зокрема пщтверджено провiдну патогенетичну роль хрошчного системного запалення у розвитку ЫсулЫорезистент-ностi, метаболiчного синдрому, цукрового дiабету 2 типу [21].
Одним iз найбiльш чутливих маркерiв системного запального процесу може бути ЦП [4], рiвень якого був вiрогiдно вищим у осiб з пщвищеною масою тiла. На наш погляд, вiрогiдне пiдвищення рiвня ЦП е пер-шою ознакою формування процеав хронiчного запалення у оаб з пiдвищеною масою тта. В той же час, шший прозапальний цитокiн - ФНО-а залишався без змiн.
Вочевидь, вiдсутнiсть за нашими даними вiрогiд-них змЫ рiвня ФНО-а може бути пов'язане з ще недо-статньо збтьшеною масою тiла у респондентiв, але е цтком можливим, що поступове збiльшення маси тiла услiд за ЦП призведе до змши рiвня ФНО-а. Це пщ-тверджуеться наявнютю багаточисленних, в переваж-нiй бтьшост слабких та дуже слабких зв'язюв мiж показниками лiпiдного, вуглеводного обм^в та маркерами системного запалення, зокрема, ЦП та ФНО-а.
Подiбнi результати отриманi Чукаевою 1.1. та ств-авторами, за даними яких виявлено позитивний зв'язок середньо' сили рiвня стимульовано' глюкози з ФНП-а (r = 0,69, p<0,05) та iнтерлейкiном-4 (r = 0,64, p<0,05) [6]. Позитивний зв'язок помiрноí сили мiж рiв-нем глюкози та ФНП-а (r = 0,31, p<0,05), тiсний зв'язок мiж рiвнем ЫсулЫу та ФНП-а (r = 0,91, p<0,05) було виявлено у хворих на артерiальну гiпертензiю з ожи-рiнням [1].
Результати експериментальних дослщжень нада-ли можливiсть припустити, що сигнальний модуль ядерного фактору транскрипцп кВ - IKKp/NF-кВ опо-середковуе фундаментальний зв'язок мiж надлишко-вим надходженням поживних речовин та дисфунк^ею гiпоталамiчноí сигналiзацií [29].
Як вщомо, гiпоталамус вiдiграе провiдну роль у ре-гуляцií апетиту та енергетичних витрат. Зокрема, ар-куатне ядро медюбазального гiпоталамусу, що е кри-тичним для регуляцií апетиту, харчового споживання та енергетичного гомеостазу, мютить два типи попу-
ляцiй нейрошв з протилежною дiею на харчове споживання [18]. Баланс мiж активнютю цих нейрональ-них дтянок е критичним для регуляцií маси тта.
Медiальна група NPY/AgRP нейрошв експресуе орексигенш пептиди нейропептид-Y (NPY) та AgRP, якi призводять до збтьшення харчового споживання [25].
Агоутi-пов'язаний проте'н (Agouti-Related Protein — AgRP) посщае одне з центральних мiсць в енергетич-ному обмiнi. Пiд його впливом вщбуваеться модуляцiя ефективностi сигнально' функцií гiпоталамiчних реце-пторiв до меланокортину 3 та 4 титв (Melanocortin Receptors — McR), внаслщок чого стимулюеться апе-тит та знижуються енергозатрати [15].
Анорексигенш нейрони латерально' групи експре-сують альфа-меланоцит-стимулюючий гормон (а-MSH), якiй е дерiвaтом проопiомеланокортину (POMC) та кока'н- i aмфетaмiн опосередкований транскрипт (Cocaine and amphetamine regulated transcript -CART). CART е анорексигенним пептидом, що в^фграе провiдну роль у регуляци харчово' поведiнки, рiвня апетиту, термогенезу та е основним месенджером ноцицептивно' системи [10].
Центральний контроль енергетичного балансу за-лежить вщ здатност1 РОМС або AgRP нейрошв ппо-таламуса вiдчувaти i реагувати на змЫи в перифери-чних енергетичних депо.
В нейронах POMC/CART та NPY/AgRP груп екс-пресуеться висока щтьнють рецетгрв до перифе-ричних гормонiв, включаючи iнсулiн i лептин. Iнсулiн iнформуе центральну нервову систему про стан на-сичення та ожирЫня та разом з лептином опосеред-ковуе довготривалу регуляцю енергетичного балансу. Нaявнi дaнi свщчать про, що iнсулiн i лептин дють для мозку як негативш сигнали зворотного зв'язку ожирiння [17]. Центральна дiя iнсулiну сприяе форму-ванню aнорексií шляхом пригнiчення експресп NPY та стимуляцií експресií POMC [19]. 1нсулш та лептин обидва активують POMC нейрони, але вони по-рiзному регулюють AgRP, коли лептин пригшчуе, а iнсулiн стимулюе його синтез [24].
За нашими даними, саме у оаб з пщвищеною масою тта спостер^алось збтьшення рiвня ЫсулЫу та рiвня нейропептиду AgRP в порiвняннi з групою оаб, яга мають нормальну масу тта на 62,72%, а показники рiвня CART були вищими в контрольна групк Слiд вiдзнaчити чпжий взаемозв'язок покaзникiв рiвня ней-ропептидiв та iнсулiну. Причому, у оаб з пщвищеною масою спостер^ався вiрогiдний позитивний кореля-цiйний зв'язок помiрноí сили мiж рiвнем орексигенного нейропептиду AgRP та Ысулшу (r = 0,317, p<0,05), а у оаб контрольно' групи з нормальною масою - мiж рiв-нем анорексигенного нейропептиду CART i iнсулiну (r = 0,418, p<0,05).
На теперiшнiй час е пiдтвердженим, що надхо-дження надлишку енергií до оргашзму людини е результатом порушення харчово' поведiнки. Порушення харчово' поведЫки, яке супроводжуеться посиленим та незбалансованим надходження поживних речовин поряд з гiподинaмiею стають провщними факторами, яга сприяють збтьшенню накопичення енергií. Тобто, поняття енергетичного дисбалансу поряд з aлiментa-рними порушеннями включае зниження фiзичноí ак-тивностi, коли низька фiзичнa aктивнiсть створюе надлишок енергп при сприяе збiльшенню маси тта. В свою чергу, як результат, вщбуваеться формування двох взаемопов'язаних ланок - формування ЫсулЫо-
Том 18. N 5-6 2014 р.
резистентност та хрошчного запалення, що ч^ко ко-релюе з початком збою в гiпоталамiчнiй сигналiзацiТ.
Ми вважаемо, що за умов надходження помiрноТ ктькосл поживних речовин рiвень iнсулiну е достат-нiм, щоб за принципом зворотнього зв'язку, достав-ляючи в центральш структури сигнал про насичення, пригшчувати видiлення орексигенних нейропептидiв. Але за умов надлишкового надходження поживних речовин, за умов формування ппершсулЫеми та шсу-лiнорезистентностi, саме шсулш, а не лептин, сприяе пщвищеному видiленню нейропептиду AgRP та початку формування патолопчного кола. Враховуючи, що нейрони дугоподiбних ядер ппоталамуса, що експре-сують нейропептид AgRP, стимулюють прийом ixi, надаючи анаболiчний вплив, його пiдвищений рiвень сприяе подальшому збiльшенню маси тта.
ЗмЫи на рiвнi центральних регуляторних мехашз-мiв пiдтримки енергетичного гомеостазу, що визнача-еться в збтьшенш продукцiТ орексигенного нейропептиду AgRP, поступовому формуванш шсулЫорезисте-нтностi та хрошчного системного запалення, що вщ-буваються у молодих оаб з пщвищеною масою тта на наш погляд свщчить про початок формування па-тогенетичноТ основи розвитку метаболiчного синдрому. Зважаючи на молодий вк респондент та вщсут-нють у них на даний момент гострих i хронiчних запа-льних захворювань, подiбний стан вже потребуе обов'язковоТ фiзiологiчноТ корекцiТ шляхом формуван-ня основ здорового способу життя, перш за все - зба-лансованого харчування зi зниженою калоршнютю рацiону та оптимально!' руховоТ активность
Лiтература
1. Гопцiй О.В. ФНП-а, лептине1^я, вуглеводний та лтщ-ний обмши у хворих на артерiальну гiпертензiю з ожи-рiнням / О.В. Гопцм // Проблеми екологп та медицини.
- 2009. - Т. 13, Вип. 3-4. - С.10-15.
2. Кайдашев И.П. Активация ядерного фактора кВ как молекулярной основы патогенеза метаболического синдрома / И.П. Кайдашев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - № 3. - С. 65-72.
3. Кайдашев И.П. Изменение образа жизни, нарушение энергетического метаболизма и системное воспаление как факторы развития болезней цивилизации / И.П. Кайдашев // Укр. мед. часопис. - 2013. - № 5(97), IX-X.
- C. 103-108.
4. Куценко Л.А. Место церулоплазмина среди белков острой фазы как маркера системного воспаления / Л.А. Куценко, И.П. Кайдашев // Лабораторна дiагностика. -2011. - № 3(57). - С. 59-68.
5. Лавренко А.В. Влияние метформина на продукцию провоспалительных цитокинов и инсулинорезистент-ность (NF-кВ-сигнальный путь) / А.В. Лавренко, Н.Л. Куценко, И.П. Кайдашев // Проблемы эндокринологии.
- 2012. - № 2. - С. 25-28.
6. Чукаева И.И. Изучение факторов воспаления у больных с метаболическим синдромом / И.И. Чукаева, Н.В. Орлова, Н.Н. Хавка [и др.] // Лечебное дело. - 2010. -№ 4.- С. 50-56.
7. А. De Siervi. Identification of New Rel: NF-kappa В regulatory networks by focused genome location analysis / А. De Siervi, P. De Luca, C. Miola [et al.] // Cell Cycle. - 2009. -Vol. 8 (13). - P. 2093-2100.
8. Abdullah A. The magnitude of association between overweight and obesity and the risk of diabetes: a meta-analysis of prospective cohort studies / A. Abdullah, A. Peeters, de Courten M., J. Stoelwinder // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2010. - № 89(3). - P. 309319.
9. Alberti K. G. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis
Society; and International Association for the Study of Obesity / K.G. Alberti, R.H. Eckel, S. M. Grundy [et al.] // Circulation. - 2009. - № 120(16). - P. 1640-1645.
10. Battistoni S. Gender differences in Nociceptin / Orphanin FQ-induced food intake in strains derived from rats prone (WOKW) and resistant (Dark Agouti) to metabolic syndrome: a possible involvement of the cocaine- and amphetamine-regulated transcript system / S. Battistoni, I. Kloting, C. Cifani [et al.] // Genes Nutrition. - 2011. - № 6(2). - P. 197-202.
11. Billington C. J. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Overweight, obesity, and health risk / C. J. Billington, L. H. Epstein, N. J. Goodwin [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160(7). - P. 898-904.
12. Bray G.A. Medical consequences of obesity / G.A. Bray // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2004. - № 89. - P. 2583-2589.
13. Guyenet S.J. Regulation of food intake, energy balance, and body fat mass: implications for the pathogenesis and treatment of obesity / S.J. Guyenet, M. W. Schwa // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. -№ 97(3). - P. 745-755.
14. Halberg N. Hypoxia-inducible factor 1 alpha induces fibrosis and insulin resistance in white adipose tissue / N. Halberg, T. Khan, M.E. Trujillo [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2009. - Vol. 29. - P. 4467-4483.
15. Madonna M.E. Agouti-related protein segments outside of the receptor binding core are required for enhanced short and long term feeding stimulation / M.E. Madonna, J. Schurdak, Y. Yang [et al.] //ACS Chem. Biol. - 2012. - № 7(2). - P. 395-402.
16. Matthews D.R. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rusenski [et al.] // Diabetologia. - 1985. - Vol. 28 (7). - P. 412-419.
17. Morton G.J. Leptin and the central nervous system control of glucose metabolism / G.J. Morton, M.W. Schwartz // Physiological Reviews. - 2011. - № 91. - P. 389-411.
18. Parkinson J.R.C. PYY3-36 injection in mice produces an acute anorexigenic effect followed by a delayed orexigenic effect not observed with other anorexigenic gut hormones / J.R.C. Parkinson, W.S. Dhillo, C.J. Small [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 294(4). - P. E698-E708.
19. Porte D. Jr. Insulin signaling in the central nervous system: a critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans / D. Jr. Porte, D.G. Baskin, M.W. Schwartz // Diabetes. - 2005. - № 54(5). - P. 12641276.
20. Tchernof A. Pathophysiology of human visceral obesity: an update / A. Tchernof, J.P. Després // Physiological Reviews. - 2013. - Vol. 93, № 1. - P. 359-404.
21. Tilg H. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance / H.
22. Tilg H, A.R. Moshen // Molecular Medicine. - 2008. - Vol. 14 (3-4). - P. 222-231.
23. World Health Organization Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organization. Technical Reports Series; 854. Geneva: World Health Organization, 1995.463 p.
24. Wormser D. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies / D. Wormser, S. Kaptoge, Di Angelantonio [et al.] // Lancet. - 2011. - № 377. - P. 1085-1095.
25. Xu A.W. PI3K integrates the action of insulin and leptin on hypothalamic neurons / A.W. Xu, C.B. Kaelin, K. Takeda [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2005. - № 115(4). - P. 951-958.
26. Xu Y. Central nervous control of energy and glucose balance: focus on the central melanocortin system / Y. Xu, J.K. Elmquist, M. Fukuda // Annals of the New York Academy of Science. - 2011. - № 1243. - P.1-14.
27. Yanovski S.Z. Obesity / S.Z.Yanovski, J.A. Yanovski // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 346(8). - P. 591-602.
28. Ye J. Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese / J. Ye, Z. Gao, J. Yin, Q. He // American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism. - 2007. - Vol. 293(4). - P. E1118-E1128.
29. Yuan M. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta / M. Yuan, N. Konstantopoulos, J. Lee [et al.] // Science. -2001. - № 293(5535). - P. 1673-1677.
30. Zhang X. Hypothalamic IKKp/NF-kB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity / X. Zhang, G. Zhang, H. Zhang [et al.] // Cell. - 2008. - Vol. 135(1). -P. 61-73.
ENGLISH VERSION: THE DEVELOPMENT MECHANISMS OF OVERWEIGHT IN YOUNG PEOPLE
Shevchenko Yu.S, Mamontova T.V., Baranova A.F., Vesnina L.E., Kaidashev I.P.
Research Institute for Genetics and Immunological Grounds of Pathology and Pharmacogenetics of Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava, Ukraine
Surveyed individuals of both sexes aged 18-25 years, were divided into two groups according to body mass index (BMI), 41 people - with normal weight (BMI 18,5-24,9 kg/m2) and - 27 with the overweight (BMI above 25 kg/m2). Indicators of total cholesterol, triglycerides, HDL and LDL cholesterol, glucose, insulin, insulin resistance index HOMA-IR have been studied. The level of chronic systemic inflammation was determined by the level of tumor necrosis factor-alpha and ceruloplasmin (CP). We determined the levels of neuropeptides - Agouti-related protein - AgRP and cocaine- and amphetamine-regulated transcript - CART. In the group of people with overweight were significantly increased insulin levels by 47,38%, HOMA-IR index by 44,02%, the CP by 10,98%, AgRP neuropeptides by 62,72%. It is suggested that under the conditions of excess uptake of nutrients, the formation of hyperinsulinemia and insulin resistance insulin contributes to increased of AgRP neuropeptide secretion and early formation of pathological range.
Keywords: overweight, chronic systemic inflammation, neuropeptides, energy metabolism.
High-calorie foods with a much larger share of fats and carbohydrates, violations of diet, insufficient, to the amount of eaten food, level of physical activity are key factors for the obesity in the members of modern society. Changing the value of food, when their energy value begins to dominate on the relaxing and social ones, contributes to an overeating and steady growth of body weight [26].
The abnormal growth of prevalence of the weight gain and obesity in the world requires a more careful attention from the medical and scientific community and social institutions. In particular, a well-founded connection between an overweight and such diseases as type 2 diabetes, hypertension, osteoarthritis should cause concern [11].
Currently, it is considered that the accumulation of lip-ids in the adipose tissue is interfaced to a chronic inflammatory process of low intensity, which is a systemic process, not connected with an infectious one [28]; but it is one that promotes the violation of mechanisms of regulation of energy homeostasis and leads to the dyslipide-mia, atherosclerotic lesion of arteries, and endothelial dysfunction.
It has been suggested that the development of inflammation in the adipose tissue may be the regulatory signal of local level and the systemic one as well - for energy metabolism, particularly, for the energy expenditures
[3].
With obesity, exactly the adipose tissue is a major source of chronic inflammation [27]. The increase of the adipose tissue mass leads to the local response to hypoxia [14], which is the basis of a stress response of the adipose tissue in the form of oxidative stress, endoplas-mic reticulum stress and inflammatory stress.
An activation of nuclear transcription factor NF-kB happens in the adipocytes and macrophages of persons with an obesity under the hypoxic conditions by an alternative mechanism for ensuring thus the development of chronic inflammation in the adipose tissue [14].
In general, the development and existence of the chronic systemic inflammation is a pathogenetic basis for creating a number of somatic diseases in the future. The development of obesity with the following manifestations
of the chronic inflammation in the young age is even more threatening because of the loss of working capacity and its possible loss during the working age. Thus, the purpose of our study was to determine the mechanisms of formation and development of overweight in the young people.
Materials and methods
Order to solve this goal, we conducted a study involving 68 people of both sexes, aged 18-25 years. We got a permission for the study from a Commission on Bioethics of Higher State Educational Establishment of Ukraine "Ukrainian Medical Stomatological Academy". We received a voluntary consent from all participants before the test to take part in the research.
We have been conducted the anthropometric studies to define the body weight, height, waist girth (WG), hip girth (HG), their ratio, to calculate the body mass index (BMI, WHO, 1998). According to BMI, we formed two groups. The control group consisted of 41 persons (20 males and 21 females) with the normal weight (BMI 18,524,9 kg/m2), the main group consisted of 27 persons, (16 males and 11 females) with the overweight (BMI above 25 kg/m2).
Blood for the laboratory tests was given in the morning on an empty stomach from the cubital vein to the vacutainers ("Becton Dickinson", USA). Lipid metabolism was evaluated by determining the level of total cholesterol (CL), triglycerides (TG), HDL cholesterol (HDL CL) in the blood serum using test system ("Diakon DS", Russia), and LDL cholesterol (LDL CL, «LaChema», Czech Republic).
Carbohydrate metabolism was evaluated over the concentration of glucose ("Diakon DS", Russia) and insulin in the blood serum ("DRG", Germany). The HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) index was calculated by the formula: HOMA-IR = glucose on an empty stomach (mmol/l) * insulin on an empty stomach (mcU/ml) / 22,5 [16]. The presence of a chronic systemic inflammation was determined by the level of tumor necrosis factor-alpha (TNF-а) by ELISA ("Вектор-Бест", Russia) and by the level of ceruloplasmin (CP) using "Реагент" (Ukraine).
