CC BY
0________-v CZU: 617.721.6-002
^ \ Lilia DUMBRÁVEANU, Valeriu CUSNIR,
I Doina BOBESCU
I USMF „Nicolae Testemitanu",
TERAPIA UVEITELOR NEINFECTIOASE: / Catedra de oftalmologie si optometrie,
ACTUALITÁTI SI PERSPECTIVE / Chisinau, República Moldova
Rezumat
Uveita este o boala oculara caracterizata prin inflamatia tunicii vasculare. Pacientii prezinta frecvent insuficienta vi-zuala, care poate rezulta direct din deteriorarea structurilor tractului uveal sau poate aparea din cauza efectelor secundare asupra tesuturilor invecinate. Diagnosticul etiopatogenic si tratamentul precoce al uveitelor previn leziunile ireversi-bile care ameninta vederea cauzate de procesul inflamator intraocular si complicatiile acestuia, incluzand cataracta, glaucomul si edemul macular cistoid uveitic. Medicatia in uveita neinfectioasa are ca scop suprimarea sistemului imun si a inflamatiei intraoculare, reducerea recurentelor si reabilitarea functiilor vizuale. Terapia standard include cor-ticosteroizi, agenti imunomodulatori conventional si agenti biologici. Pe termen lung, corticosteroizi provoaca reactii adverse sistemice si oculare grave, precum hipertensiunea arteriala, diabetul, cataracta si glaucomul. Citostaticele si imunosupresivele pot fi luate in considerare la pacientii cu boli sistemice, de exemplu sarcoidoza, artrita reumatoida si artrita idiopatica juvenila. Acest articol de sinteza a literaturii contine informatii utile despre evolutia tratamentului uveitelor neinfectioase si noutati din domeniu, ceea ce va fi de un real folos pentru medicul clinician in practica zilnica. In ultima perioada, terapia intravitreana devine de predilectie pentru majoritatea bolilor oculare, inclusiv a uveitei neinfectioase, datorita eficacitatii sale si a profilului de siguranta mai bun. Progresele in cercetarea moleculara au permis dezvoltarea de noi terapii in uveite - agenti biologici, care interfereaza cu molecule specifice ce provoaca inflamatii si leziuni tisulare. Inhibitorii Janus kinazei (JAK) si agentii biologici biosimi-lari pot prezenta o optiune alternativa de tratament pentru pacientii cu inflamatie oculara autoimuna.
Cuvinte-cheie: uveita, inflamatie oculara, terapie intravitreana Summary
Treatment of noninfectious uveitis: news and perspectives
Uveitis is an eye disease characterized by inflammation of the vascular tunic. Patients often have visual impairment, which may result directly from damage to the structures of the uveal tract or may be due to side effects on nearby tissues. The etiopathogenic diagnosis and early treatment of uveitis prevent irreversible vision-threatening lesions caused by the intraocular inflammatory process and its complications, including cataracts, glaucoma and uveitic cystoid macular edema. Medication in non-infectious uveitis aims to suppress the immune system and intraocular inflammation, reduce recurrences and rehabilitate visual functions. Standard therapy includes corticosteroids, conventional immunomodulatory agents, and biological agents. In the long run, corticosteroids
https://doi.org/10.52556/2587-3873.2022.1(92).07
cause serious systemic and ocular side effects such as high blood pressure, diabetes, cataracts and glaucoma. Cytostatics and immunosuppressants may be considered in patients with systemic diseases such as sarcoidosis, rheumatoid arthritis, and juvenile idiopathic arthritis. This review article comes with useful information about the evolution of the treatment of non-infectious uveitis and the news in the field, which will be of real use for the clinician in daily practice. Lately, intravitreal therapy has become a favorite for most eye diseases, including non-infectious uveitis due to its effectiveness and better safety profile. Advances in molecular research have led to the development of new therapies in uveitis-biological agents that interfere with specific molecules that cause inflammation and tissue damage. Janus kinase inhibitors (JAKs) and biosimilar biological agents may present an alternative treatment option for patients with autoimmune ocular inflammation.
Keywords: uveitis, ocular inflammation, intravitreal therapy Резюме
Лечение неинфекционного увеита: новости и перспективы
Увеит — глазное заболевание, характеризующееся воспалением сосудистой оболочки. Пациенты часто имеют нарушения зрения, которые могут быть результатом непосредственного повреждения структур сосудистой оболочки глаза или могут быть следствием побочных эффектов на близлежащие ткани. Этиопатогенетическая диагностика и раннее лечение увеита позволяют предотвратить необратимые угрожающие зрению поражения, вызванные внутриглазным воспалительным процессом и его осложнениями, включая катаракту, глаукому и уве-итный кистозный макулярный отек. Медикаментозное лечение неинфекционного увеита направлено на подавление иммунной системы и внутриглазного воспаления, уменьшение рецидивов и восстановление зрительных функций. Стандартная терапия включает кортико-стероиды, обычные иммуномодулирующие средства и биологические препараты. В долгосрочной перспективе кортикостероиды вызывают серьезные системные и глазные побочные эффекты, такие как высокое кровяное давление, диабет, катаракта и глаукома. Цитоста-тики и иммунодепрессанты могут рассматриваться у пациентов с системными заболеваниями, такими как саркоидоз, ревматоидный артрит и ювенильный идио-патический артрит. Эта обзорная статья содержит полезную информацию об эволюции методов лечения неинфекционных увеитов и новости в этой области, которые будут реально полезны клиницистам в повседневной практике. В последнее время интравитреальная терапия стала фаворитом при большинстве глазных заболеваний, включая неинфекционный увеит, благодаря
ее эффективности и лучшему профилю безопасности. Достижения в молекулярных исследованиях привели к разработке новых методов лечения увеита — биологических агентов, которые взаимодействуют со специфическими молекулами, вызывающими воспаление и повреждение тканей. Ингибиторы янус-киназы (JAK) и биоаналоги могут представлять собой альтернативный вариант лечения пациентов с аутоиммунным воспалением глаз.
Ключевые слова: увеит, воспаление глаз, интравитре-альная терапия
Introducere
Uveita include un grup de boli heterogene caracterízate prin inflamarea tractului uveal al globului ocular. Incidenta uveitei in tärile dezvoltate este de aproximativ 17 panä la 52 de cazuri la 100.000 pe an, iar prevalenta estimatä variazä de la 38 la 714 de cazuri la 100.000 intr-o populatie [1, 2]. Uveita este responsabilä pentru aproximativ 5% panä la 20% din orbirea legalä atat in Statele Unite, cat si in Europa si panä la 25% din orbirea din tärile in curs de dezvoltare, in special in randul populatiei de varstä activä [1]. Uveita se clasificä dupä etiologia inflamatiei ca infectioasä sau neinfectioasä. Fiind o boalä mediatä imun, uveita neinfectioasä poate fi asociatä cu boli sistemice, care includ artrita idiopaticä juvenilä, spondilita anchilozantä, boala Behget, sarcoidoza, nefrita tubulointerstitialä, boala inflamatorie intes-tinalä, psoriazisul, sclerodermia sistemicä, artrita reactivä. Pacientii cu uveite neinfectioase prezintä un risc crescut de a dezvolta glaucom, cataractä, dezlipire de retinä, edem macular uveitic, precum si orbire. Pierderea vederii asociatä cu uveita are un impact negativ asupra calitätii vietii acestor pacienti. Declansatorul etiologic pentru majoritatea entitätilor uveitice este necunoscut. Se stie cä multe boli uve-itice sunt puternic asociate cu anumite haplotipuri HLA. Ipoteza unei patogeneze autoimune este confirmatä de modele experimentale ale uveitei. Autoantigenele retiniene pot declansa o uveitä autoimunä experimentalä, similarä cu uveita la om. Conceptul de bazä actual asupra patogenezei uveitei este reprezentat de rolul celulelor Th CD4 + [3, 4]. Inflamatia intraocularä reprezintä o provocare terapeuticä semnificativä, avand in vedere heterogenitatea spectrului uveitei si potentialele riscuri ale complicatiilor oculare [1-3]. Desi pacientii cu uveitä neinfectioasä anterioarä räspund pozitiv la corticosteroizi topici, acest tratament nu este eficient pentru pacientii cu uveite intermediare, posterioare sau panuveite, iar utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate fi asociatä cu reactii adverse grave [4]. Progresele in cunoasterea patogenezei uveitei au adus noi tinte moleculare pentru
modularea räspunsului imun ocular. Citokinele au fost recunoscute ca markeri biologici pentru unele boli inflamatorii intraoculare. La inceputul anilor 90, ingineria bio-molecularä a venit cu noi medicamente imunosupresoare numite preparate biologice, reprezentand o revolutie in tratamentul mai multor domenii medicale. Acele molecule au proprietatea specificä de a lega citokinele proinflamatorii, condu-cand la un control rapid si eficient al inflamatiei [5].
Scopul studiului a constat in analiza particularitätilor terapeutice si identificarea progre-selor in terapia uveitelor neinfectioase.
Materiale si metode
Au fost analizate sursele bibliografice din bazele de date PubMed si Google Scholar, utilizand cuvinte-le-cheie: uveitä neinfectioasä, terapie, corticosteroizi, agenti biologici, fiind selectate aproximativ 450 de articole. Bibliografia finalä contine 50 de surse relevante, care au fost considerate reprezentative pentru materialele publicate la tema acestui articol de sintezä.
Rezultate si discutii
Strategiile terapeutice pentru inflamatia ocula-rä in cazul uveitelor neinfectioase sunt bazate pe o serie de factori. ín primul rand, severitatea uveitei si a inflamatiei asociate, inclusiv localizarea anatomicä a procesului inflamator, afectarea unui sau a ambilor ochi, frecventa recidivelor. Tratamentul conventional include antiinflamatoare sau imunosupresoare si medicamente antireumatice conventionale (cD-MARD) [ 2-9]. Desi eficient in majoritatea entitätilor uveitice, este foarte nespecific si poate duce frecvent la efecte secundare sistemice. Cu toate acestea, unii pacienti nu räspund la astfel de terapii. Corticost-eroizii reprezintä terapia conventionalä de primä linie a uveitelor neinfectioase, fiind administrati topic, periocular (subconjunctival, subtenonian, retrobulbar, parabulbar), intraocular (intracameral sau intravitrean) si sistemic (oral, intramuscular, intravenos). Prednisonul oral este un corticosteroid sistemic frecvent utilizat. Doza tipicä de intretinere este < 7,5 mg/zi pentru a minimiza toxicitatea sistemicä [8,10]; cu toate acestea, uneori sunt necesare doze mai mari de la 60 panä la 80 mg/zi (utilizate in faza acutä si, de obicei, corespund dozei de 1 panä la 1,5 mg/kg). Odatä ce räspunsul antiinflamator este atins, doza se reduce treptat. Doza mare de metil-prednisolonä (Solu-Medrol) administratä intravenos pentru a elibera 1000 mg/zi, de obicei pe parcursul a 3 zile, cand un räspuns rapid este esential [7-10]. ín mod ideal, tratamentul ar trebui sä fie directionat cätre mecanismul bolii si localizat la tesut pentru a
maximiza profilul de eficacitate/cost/duratä/efect secundar. Complexitatea tratamentului va depinde, de asemenea, de forma clinicä a uveitei neinfectioase (adicä, episod acut, fazä latentä sau cronicä). Terapia pe termen scurt este mai agresivä pentru pacientii cu uveitä acutä si poate implica corticosteroizi cu doze mai mari, in timp ce un plan terapeutic, care vizeazä controlul inflamatiei cu cele mai mici doze posibile de medicamente pentru a minimiza efec-tele secundare, va fi utilizat la pacientii cu episoade recurente sau uveitä cronicä. Medicatia sistemicä cu doze mari de corticosteroizi este esentialä pentru obtinerea controlului imediat al inflamatiei, desi agenti imunosupresori pot fi, de asemenea, necesari pentru atingerea remisiei complete in cazul formelor clinice severe ale bolii sau in cazul uveitelor cronice cu recidive multiple, pentru reducerea dozelor de corticosteroizi, in cazurile de reactivare a bolii in timpul reducerii dozelor corticosteroizilor, pentru a evita efectele adverse si complicatiile potentiale. Pacientii cu o dozä a corticoterapiei orale zilnice > 7,5 mg administratä cronic pot dezvolta efecte adverse pe termen lung. Terapia imunosupresoare este recomandatä ca abordare de substitutie a corticoterapiei, atunci cand inflamatia nu poate fi controlatä cu doza sistemicä oralä < 7,5 panä la 10 mg/zi timp de 3 luni. Imunosupresoarele utilizate pentru trata-mentul uveitelor neinfectioase includ antimetaboliti (azatioprinä, metotrexat, micofenolat mofetil), inhibi-tori ai celulelor T (ciclosporinä, tacrolimus) si agenti de alchilare (ciclofosfamidä, clorambucil). Studiile de cohortä ale terapiei imunosupresive sistemice pentru bolile oculare (SITE) au arätat eficacitatea me-totrexatului, micofenolatului mofetil si azatioprinei in rezolvarea inflamatiei intraoculare si sistarea sau reducerea dozelor corticosteroizilor [11-19].
Terapia intravitreanä. Pentru a evita efectele adverse asociate cu terapiile sistemice au fost dezvoltate tratamente localizate, de exemplu, injectia intravitreanä sau implanturile intraoculare. Calea intravitreanä permite livrarea medicamentului mai aproape de locul afectat in cazul uveitelor neinfectioase posterioare, intermediare si generalizate (panuveitä). ín plus, terapia intravitreanä ar putea fi luatä in considerare in cazurile in care medicatia sistemicä e contraindicatä [11, 12]. ín timp ce uveita cronicä bilateralä este adesea tratatä prin abordare sistemicä, in special atunci cand este asociatä cu o boalä sistemicä, uveita neinfectioasä unilateral este tratatä mai intai prin terapie intravitreanä. Terapia intravitreanä este conceputä ca medicatie de primä linie posibilä, desi adesea este utilizatä ca agent suplimentar la imunomodulatia sistemicä, cum ar fi in cazul edemului macular cistoid. Cu toate acestea, terapia intravitreanä are o duratä limitatä si poate
fi necesarä repetarea injectiilor, fiind asociatä cu o presiune intraocularä crescutä si progresia cataractei [20]. Desi multe diferite formule chimice sunt in curs de investigare, moleculele de corticosteroizi sunt incä singurele disponibile in prezent. Preparatele corticost-eroidiene sunt fie injectate intravitrean (acetat de tri-amcinolon 4 mg/0,1 ml), fie implantate chirurgical ca sistem de livrare a medicamentelor pentru o eliberare sustinutä. Primul sistem de administrare intravitreanä a medicamentelor pentru uveitä a fost propus cu aproape douäzeci de ani in urmä. Este un implant de acetonidä de fluocinolonä de 0,59 mg (Retisert®) cu o eliberare sustinutä de medicament de aproximativ 30 de luni. Dispozitivul este implantat prin incizie pars plana si fixat cu suturi de sclera, similar implantului de ganciclovir (Vitrasert®), folosit in trecut pentru retinita cu citomegalovirus. íntr-un studiu clinic controlat de fazä II/III, Retisert® a demonstrat un control superior al inflamatiei in comparatie cu imunosupresoarele conventionale [11]. ín decurs de 3 ani de la implantare, aproape toti pacientii fachici au necesitat operatie de cataractä si in 37% de cazuri s-a efectuat o interventie chirurgicalä pentru glaucom. Retisert a redus ratele recidivelor uveitei posterioare in studiul de 34 de säp-tämani pe 278 de pacienti si o duratä de urmärire de 3 ani, desi implanturile au fost asociate cu complicatii. Conform rezultatelor studiului, cel putin douä treimi din toti ochii tratati cu Retisert au avut PIO crescutä cu >10mmHg fatä de valoarea initialä. O proportie sem-nificativ mai mare de ochi tratati cu Retisert a necesitat medicatie pentru scäderea PIO comparativ cu ochii martor (78% vs 36%; P <0,01); chirurgia glaucomului a fost, de asemenea, semnificativ mai frecventä la ochii cu Retisert comparativ cu cei färä Retisert (40% vs 2%; P <0,01). ín plus, aproape toti pacientii au dezvoltat cataractä in termen de 3 ani de la implantare.
Ozurdex® este un insert biodegradabil de 0,7 mg dexametazonä aprobat pentru tratamentul uveitei neinfectioase cu afectarea segmentul posterior atat in SUA, cat si in Europa. Studiul initial de fazä II/III a sustinut o duratä de actiune de panä la 26 de säptämani, experienta clinicä a arätat necesi-tatea reinjectärii in 3-4 luni [11]. Desi a fost aprobat initial pentru tratamentul inflamatiei intraoculare, un sondaj in randul specialistilor in uveitä a identi-ficat edemul macular uveitic ca indicatie preferatä [12, 13]. Ozurdex® [21] pare mai putin predispus la presiunea intraocularä ridicatä si aparitia cataractei decat Retisert®. Rezultatele studiului cu o duratä de 6 luni au relevat diminuarea inflamatiei vitreene si imbunätätirea acuitätii vizuale la pacientii cu uveitä intermediarä sau posterioarä neinfectioasä (n = 229). Procentul de pacienti cu IOP >25mmHg a fost <10% in toate loturile de studiu. Pentru < 23% dintre
pacientii cárora li s-a administrât 700-pg Ozurdex a fost necesará medicatia pentru scáderea PiO.
iluvien® este un implant non-biodegradabil, cu 0,19 mg de acetonidá de fluocinoloná, cu o eliberare sustinutá de medicament de aproximativ páná la 36 de luni. Atât Ozurdex®, cât si iluvien® nu se utilizeazá în ochii afachici, deoarece poate apárea o dislocare a implanturilor în camera anterioará, care amenintá endoteliul corneean. în astfel de cazuri, pot fi luate în considerare 1-4 mg suspensie de acetonidá de triamcinoloná.
Sirolimus este un agent modulator imun bine cunoscut care vizeazá diferentierea celulelor T. Un studiu de fazá iii [SAKURA] a fost efectuat pentru a evalua siguranta si eficacitatea sirolimusului intravi-trean pentru tratamentul uveitei posterioare active, neinfectioase [12]. Primele cereri de aprobare cátre EMA si FDA au fost retrase sau respinse în 2016 si 2017. Cu toate acestea, în 2018, studiul LUMiNA de fazá iii (NCT03711929 ) a fost introdus pentru a extinde experienta anterioará, iar acest studiu multicentric este de asteptat sá fie finalizat în 2022.
inhibitorii cresterii endoteliale vasculare (VEGF) ranibizumab (Lucentis®) si aflibercept (Eylea®) au fost dezvoltati si aprobati pentru utilizare intravitreaná pentru degenerescenta maculará legatá de várstá forma exudativá, edem macular diabetic si edem macular secundar ocluziei venei centrale a retinei [22]. Factorul de crestere a endoteliului vascular (VEGF) este un factor angiogenic produs de numeroase celu-le. în umoarea apoasá a pacientilor cu uveitá si edem macular uveitic VEGF a fost descoperit în concentratii mari. Administrarea intravitreaná a agentilor anti-VEGF bevacizumab (Avastin în dozá de 1,25 mg în 0,05 ml), ranibizumab (Lucentis în dozá de 0,5 mg în 0,05 ml) si aflibercept (Eylea în dozá de 2 mg în 0,05 ml) au eficacitate documentatá în solutionarea neovascularizárii coroidale uveitice atât infectioase, cât si neinfectioase[23, 24]. Preparatele anti-VEGF au dezavantajul unui control insuficient al inflamatiei oculare, uneori o pot agrava si au o duratá de actiune mai scurtá. O serie de studii mici de cazuri au arátat rezultate promitátoare ale agentilor anti-VEGF si în tratamentul edemului macular uveitic, chiar dacá deseori au fost necesare injectii repetate [25-28]. Avantajul terapiilor locale în uveita neinfectioasá este de necontestat. Existá o nevoie nesatisfácutá pentru utilizarea medicamentelor imunomodulatoa-re nesteroidiene pentru aplicare intravitreaná, chiar dacá eficacitatea pe termen scurt ar putea râmâne o problemá pentru o perioadá [9, 13].
Agenti biologici. Dezvoltarea conceptului de terapie tintitá si introducerea ulterioará a molecu-lelor biologice în practica clinicá au revolutionat
prognosticul uveitei. Tinta unei remisii rapide si sustinute a inflamatiei oculare färä steroizi ar trebui urmäritä pentru toti pacientii la începutul evolutiei bolii, pentru a avea o sansä mai bunä de a îmbunâtâti rezultatul vizual final. Factorul de necrozä tumoralä (TNF)-a joacä un rol central în patofiziologia multor boli, cum ar fi artrita reumatoidä, artrita idiopaticä juvenilä, boala inflamatorie intestinalä si uveita neinfectioasä [14]. TNF-a este sintetizat în principal de macrofagele activate, limfocitele T si celulele Natural Killer. TNF-a leagä în mod specific fie recep-torul TNF 1 (TNF-R1), fie receptorul TNF 2 (TNF-R2) si contribiue la cresterea expresiei moleculelor de adeziune endotelialä. IL-6 este o citokinä importantä în uveitä, sporind fenomenele de exudatie vascu-larä prin secretia anormalä a factorului de crestere a endoteliului vascular (VEGF), implicat în edemul macular. Modelele murine cu deficit de IL-6 dez-volta o boalä ocularä mai putin severä [17]. în cele din urmä, rezultatele studiilor uveitelor autoimune experimentale au raportat un defect în productia de citokine de reglementare, cum ar fi IL-10 [17]. La om, niveluri crescute de TNF-a, ceea ce este direct proportional cu activarea celulelor CD4 + Th [14, 15], IL-17, IL-1 si IL-6 au fost gäsite în fluidele intraoculare ale pacientilor cu corioretinopatie Birdshot, boala Vogt-Koyanagi-Harada si boala Behçet [20].
Agenti biologici utilizati în tratamentul bolilor oculare. Agenti anticitokinici - blocatori ai TNF- a (anticorpi monoclonali, infliximab, adalimumab, golimumab, receptor solubil: Etanercept); ANTI-IL-1 (canakinumab, gevokizumab, anakinra); ANTI-IL-2: Daclizumab; ANTI-IL-6: Tocilizumab; ANTI-IL-17: Secukinumab.
Terapia celularä este reprezentatä de ANTI CD-20: Rutiximab; Inhibitor costimulator: Abatacept.
Alte terapii includ administrarea de Interferon; imunoglobuline.
Agentii anti-TNF-a sunt considerati cele mai eficiente arme terapeutice în tulburärile oculare mediate imun. Arsenalul de agenti sistemici anti TNF-a este reprezentat atât de medicamente de primä generatie, precum etanercept, infliximab, adalimumab, cât si de cele de generatia a doua golimumab si certolizumab. Cele mai multe studii referitoare la tratamentul uveitelor neinfectioase cu anticorpi monoclonali se referä la Adalimumab (un anticorp monoclonal complet umanizat care blo-cheazä interactiunea dintre receptorul TNF-a si TNF R1 si TNF R2) si Infliximab (un anticorp monoclonal himeric anti- TNF-a) [29]. La adulti, Adalimumab este acum aprobat de FDA si de EMA pentru tratamentul pacientilor care suferä de uveitä neinfectioasä non-anterioarä (NINAU) în caz de cortico-dependentä
sau contraindicare la corticosteroizi. Expertii international recomandä utilizarea Adalimumab in caz de ineficientä sau intolerantä a medicamen-telor conventionale imunosupresoare in NINAU [14,15]. La copii, Adalimumab este aprobat de FDA pentru tratamentul uveitei anterioare neinfectioase cronice de la varsta de doi ani si a adolescentilor in caz de räspuns insuficient sau intolerantä la tratamentul conventional, cum ar fi metotrexatul [30]. La pacientii cu uveitä si artritä idiopaticä juvenilä, agentii anti-TNF-a sunt, de asemenea, recomandati in caz de corticodependentä topicä si ineficientä a metotrexatului.Primul agent biologic care a atras atentia cercetätorilor a fost Infliximab, un anticorp himeric ce vizeazä TNF-a. Infliximab este recomandat ca terapie de primä linie in caz de uveitä ce amenintä vederea la pacienti cu boala Behcet (vasculitä severä, ischemie macularä, edem macular cistoid, pacient monoftalmic). Alte indicatii includ spondiloartrita simptomaticä axialä, uveita anterioarä recurentä [31]. Mai multe studii au raportat beneficii ale Inflixi-mabului in tratarea inflamatiei intraoculare severe si rezistente la tratamentul conventional atat la adulti, cat si la copii [29, 32]. Doza de debut variazä intre 3 si 5 mg/kg greutate corporalä intravenos, panä la 1020 mg/kg. Un numär mare de publicatii au dovedit cä Infliximab este un agent imunosupresiv sigur si eficient pentru pacientii cu uveitä refractarä. Cu toate acestea, chiar dacä intervalul de perfuzie ar trebui sä urmeze un regim specific, Infliximabul s-a dovedit sigur si eficient chiar si la doze mai mari, prin scurta-rea intervalelor sau prin cresterea dozei per perfuzie in cazul unui räspuns inadecvat. ín plus, a devenit o practicä obisnuitä administrarea concomitentä de antimetaboliti cu infliximab pentru a scädea forma-rea de anticorpi anti-himerici si pentru a creste, de asemenea, durata eficacitätii medicamentului [33].
Adalimumab este un anticorp monoclonal anti-TNF-a complet uman care blocheazä interactiunea TNF-a si TNF R1 si TNF R2, fiind primul anticorp monoclonal TNF-a administrat prin injectie subcu-tanatä. O astfel de abordare a fost recunoscutä a fi revolutionarä pentru o administrare mai usor de utilizat [34]. Doza de adalimumab este de 80 mg la momentul initial si apoi 40 mg la douä säptämani, administratä ambulator, färä a fi nevoie de internare. Calea subcutanatä scade riscul unei posibile reactii alergice imediate si optimizeazä calitatea vietii paci-entului. Similar altor agenti anti-TNF-a, adalimumab a fost utilizat anterior off-label pentru multe boli inflamatorii.
íntr-un amplu studiu prospectiv pe 131 de pacienti, Díaz-Llopis si colab. a demonstrat eficacitatea Adalimumabului in controlul inflamatiei
uveale anterioare si posterioare dupä 6 luni de tratament. Toti pacientii au avut uveitä refractarä la cel putin un medicament imunosupresor. Pacientii au prezentat panuveitä (43,5%), artritä idiopaticä juvenilä (29,7%) sau uveitä idiopaticä (20,6%). ín timpul celor 6 luni de studiu, 38,2% dintre pacienti au prezentat o recidivä. O rezolutie completä a ede-mului macular a apärut la 70% dintre pacienti.
Eficacitatea Adalimumabului a fost demons-tratä in artrita idiopaticä juvenilä in douä studii prospective: SYCAMORE, un studiu randomizat controlat [34, 35] si ADJUVITE. ín primul studiu au fost inclusi pacienti cu inflamatie ocularä persistentä care urmau tratament cu metotrexat si corticosteroizi. 60 de pacienti au fost tratati cu Adalimumab si 30 de pacienti - cu placebo. Rata esecului tratamentului a fost semnificativ mai micä cu Adalimumab com-parativ cu placebo (27% fatä de 60%, p = 0,002). Mai mult, pacientii tratati cu Adalimumab au redus semnificativ rata picäturilor de corticosteroizi. Stu-diul ADJUVITE a confirmat aceste rezultate la 31 de pacienti, cu un control rapid al inflamatiei oculare dupä douä luni de tratament.Vallet si colab. nu au gä-sit nicio diferentä semnificativä intre Adalimumab si Infliximab in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea. La 6 luni, rata recidivelor a variat de la 7% la 38% [14]. Sharma si colab. au efectuat un studiu, comparand frecventa recidivelor uveitelor la pacientii tratati cu Adalimumab si Infliximab. Conform rezultatelor stu-diului 67% dintre pacientii cu Adalimumab au avut o recidivä in mediu la un interval de 2 ani, in timp ce 53% dintre pacientii cu Infliximab au avut o recidivä, in mediu la un interval de 3,4 ani [36]. Sunt posibile mai multe strategii in caz de esec al unui agent anti-TNF-a: trecerea la un alt agent anti-TNF-a, cresterea dozei, scurtarea intervalului de injectie sau trecerea la o altä bioterapie (de ex., agent anti-IL6).
Tocilizumab, un agent anti-IL6, pare a fi cea mai bunä optiune in caz de esec al agentilor anti-TNF-a, in special in cazul edemului macular uveitic. Al-Janabi si colab. [37] au studiat eficacitatea pe termen lung a Adalimumab-ului (60 de pacienti) si a Infliximab-ului (76 de pacienti) la pacienti cu boala Behcet. Acutiza-rea bolii a apärut la 42,3% din ochi, la un interval de panä la prima aparitie de 5,4 ani. Esecul tratamentului (recidive repetate >2 sau reactii adverse grave care necesitä sistarea tratamentului) au apärut la 24,3%, durata de supraveghere fiind de 5 ani. Foarte putine studii s-au axat pe durata terapiei cu agenti anti-TNF-a. De fapt, nu existä nicio declaratie de consens cu privire la durata tratamentului in cazul uveitelor neinfectioase [15], cu exceptia uveitei severe la pacientii cu boala Behcet, unde expertii au recomandat un minim de doi ani de remisie inainte
de a lua in considerare reducerea sau sistarea trata-mentului anti-TNF-a [26]. ín studiul lui Lloren^. [38], majoritatea pacientilor au sistat tratamentul din cauza eficacitátii la 60 de luni. Dupá abandonarea tratamentului anti-TNF-a, riscul de recidivá rámane ridicat (Shakoor si colab.) [39].
inhibitorii JAK. inhibitorii Janus kinazei (JAK) sunt un grup de medicamente care inhibá activitatea si ráspunsul uneia sau mai multor enzime Janus kinazei (JAK1, JAK2, JAK3 si TYK2). ín mod normal , aceste enzime promoveazá inflamatia si autoimunitatea. Prin interferarea cu cáile de semnalizare a enzimelor, inhibitorii JAK pot fi utilizati pentru a ajuta la tratarea cancerului si a bolilor inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidá si artrita psoriazicá, uveita neinfectioasá. íntr-un model de boalá experimentalá a ochilor uscati, inhibitorii JAK au demonstrat cá scad nivelul citokinelor in conjunctivá [28]. Eficacitatea tofaciti-nibului, un agent anti-JAK1-JAK3, a fost raportatá pentru a controla inflamatia oculará refractará [40] si edemul macular [41]. Miserocchi si colab. [42] au raportat recent patru cazuri de eficacitate a inhibi-torului JAK in artrita idiopaticá juvenilá, dintre care trei pacienti cu panuveitá si unul cu uveitá anterioará, toti fiind cu edem macular. Pacientii au fost tratati anterior cu agenti anti-TNF- a, trei cu tocilizumab si trei cu abatacept. Un pacient cu tofacitinib, unul cu baricitinib (anti-JAK1-JAK2) ca monoterapie si doi cu baricitinib si metotrexat. Rezultatele studiului au prezentat o eficacitate pentru toti pacientii, atat prin diminuarea inflamatiei oculare, cat si a edemului macular. íntr-un model experimental de uveitá autoimu-ná, s-a constatat cá tratamentul local cu tofacitinib (0,03%) de trei ori pe zi amelioreazá uveita, clinic si histologic, si reduce nivelurile intravitreene ale citokinelor inflamatorii si expresia lor genicá atat in iris, cat si in corpul ciliar, retiná/coroidá [43, 44]. Un studiu clinic de fazá 2 a eficacitátii si sigurantei filgotinibului administrat oral la pacientii cu uveitá neinfectioasá (NCT03207815) este in curs de evaluare.
Se anticipeazá cá inhibitorii JAK vor fi utilizati din ce in ce mai mult pe másurá ce practicile de prescriere se schimbá cu datele de sigurantá si eficacitate pe termen lung la pacientii cu uveitá neinfectioasá. Avand in vedere mecanismul lor de actiune, inhibitorii JAK par a fi promitátori in tratamentul uveitelor neinfectioase.
Preparate biosimilare. Expirarea recentá a brevetelor pentru agentii biologici de origine anti-TNF-a a condus la dezvoltarea unor versiuni similare ale produselor biofarmaceutice originale, denumite biosimilare. ín special, CT-P13 a fost pri-mul anticorp monoclonal biosimilar care a intrat pe piatá cu denumirile comerciale inflectra® sau
Remsima®. Ulterior, au fost inregistrati agenti bio-similari suplimentari, inclusiv Flixabi® (SB2, un alt infliximab biosimilar), Benepali® (SB4, etanercept biosimilar) si imraldi® (SB5, adalimumab biosimilar). Studiile fizico-chimice, preclinice si clinice au dove-dit eficacitate, sigurantä si imunogenitate similare intre agentii biologici originali si biosimilari, con-ducand astfel la aprobarea biosimilarelor pentru toate indicatiile produsului de referintä [45, 46]. Dincolo de costurile semnificative asociate cu uti-lizarea remediilor biologice originale, dezvoltarea produselor biosimilare a avut un impact favorabil substantial asupra bugetului de sänätate. Din aceastä perspectivä, numärul pacientilor care ar putea beneficia de un acces timpuriu la tratament biologic ar putea creste [47]. Cu toate acestea, introducerea agentilor biosimilari si trecerea de la original la un biosimilar genereazä diverse probleme medicale. Trecerea de la o optiune in care räs-punsul individual este cunoscut la o optiune in care nu este cunoscut poate expune pacientii la riscuri imprevizibile, inclusiv pierderea eficacitätii. Panä in prezent, studiile care abordeazä consecintele trece-rii de la preparate biologice originale la biosimilare au inclus pacienti cu artritä reumatoidä, psoriazicä, spondiloartritä si boli inflamatorii intestinale [48, 49]. Dimpotrivä, datele referitoare la pacientii cu uveitä neinfectioasä sunt limitate, iar problema controlului bolilor oculare dupä aprobarea biosimilarelor este in prezent neexploratä. Fabiani C. et al. [50] au efectuat un studiu al pacientilor cu uveitä neinfectioasä supusi trecerii de la agenti anti-TNF-a originali la biosimilari (37 de pacienti/62 ochi). S-a evaluat frecventa recidivelor oculare inainte si dupä tratament cu agenti biosimilari, precum si acuitatea vizualä corectatä, grosimea macularä centralä, aportul sistemic zilnic de corticosteroizi si frecventa edemului macular uveitic la initierea tratamentului cu agenti biosimilari si la urmä-toarele evaluäri. Conform rezultatelor obtinute numärul de acutizäri oculare in cursul celor 12 luni premergätoare trecerii la biosimilari a fost de 16, corespunzand la 3,6 acutizäri/100 pacienti/12 luni; numärul de acutizäri dupä schimbarea tratamentului a fost de 14, corespunzand la 2,0 acutizäri/100 pacienti/12 luni. Nu au fost identificate diferente semnificative statistic in ceea ce priveste frecventa acutizärilor (p = 0,84) si in numärul de pacienti care au prezentat acutizäri oculare (p = 0,39). Nu au fost observate modificäri semnificative statistic ale acuitätii vizuale corectate, (p = 0,27), grosimii maculare centrale (p = 0,50), frecventei edemului macular uveitic (p = 0,57) si aportului zilnic de corticosteroizi (p = 0,42). Trecerea la biosimilare
reprezintä o alegere fezabilä de tratament asoci-atä cu mentinerea eficacitätii clinice la pacientii cu uveitä neinfectioasä tratati anterior cu agentii biologici originali anti-TNF-a.
Concluzii
1. Uveita cauzeazä pänä la 25% din orbirea în tärile în curs de dezvoltare, iar tratamentul rämäne o provocare semnificativä, având în vedere hetero-genitatea spectrului uveitei si potentialele riscuri ale complicatiilor oculare.
2. Corticosteroizii reprezintä terapia conventionalä de primä linie a uveitelor neinfectioase.
3. Progresele în cunoasterea patogenezei uve-itei au adus noi tinte moleculare pentru modularea räspunsului imun ocular si au declansat un impuls cätre o medicinä personalizatä.
4. Agentii biologici (bDMARDs) au deschis o nouä erä în oftalmologie si sunt utilizati pe scarä largä, inclusiv în tratamentul uveitei.
5. Inhibitorii Janus kinazei (JAK) si agentii biologici biosimilari sunt o optiune terapeu-ticä promitätoare pentru tratamentul uveitei neinfectioase.
Conflict de interese: nu existä.
Bibliografie
1. Thorne J.E., Suhler E., Skup M. et al. Prevalence of Noninfectious Uveitis in the United States: A Claims-Based Analysis. JAMA Ophthalmol. 2016;134(11):1237-1245. Disponibil pe: doi:10.1001/jamaophthal-mol.2016.3229.
2. Zierhut M., de MDS., Gupta V., Pavesio C., Nguyen Q.D., Chee S.P., Agarwal R. Konsenserfahrung von International Uveitis Study Group, Intraocular Inflammation Society und Foster Ocular Inflammation Society zur Uveitis in der Zeit der COVID-19-Infektion [Evolving Consensus of International Uveitis Study Group, Intraocular Inflammation Society, and Foster Ocular Inflammation Society with Uveitis in the Time of COVID-19 Infection]. Klin Monbl Augenheilkd. 2020 Sep;237(9):1124-1128. German. Disponibil pe: doi: 10.1055/a-1201-3277. Epub 2020 Aug 14. PMID: 32797464; PMCID: PMC7516354.
3. Miserocchi E., Modorati G., Berchicci L., Pontikaki I., Meroni P., Gerloni V. (2016) Long-term treatment with rituximab in severe juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Br J Ophthalmol 100(6):782-786. Disponibil pe: https://doi.org/10.1136/bjophthal-mol-2015-306790.
4. Abu El-Asrar A.M., Dheyab A., Khatib D., Struyf S., Van Damme J., Opdenakker G. (2020) Efficacy of B cell depletion therapy with rituximab in refractory chronic recurrent uveitis associated with Vogt-Koyanagi-Harada disease. Ocul Immunol Inflamm 27:1-8.
5. Babu K., Murthy G.J., Murthy K.R. (2020) Uveitis, retinal vasculitis, and loss of accommodation as sole manifestations of demyelinating disease: a case report. Indian J Ophthalmol 68(9):2007-2009. Disponibil pe: https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_2017_19.
6. McHarg M., Young L., Kesav N. et al. Practice patterns regarding regional corticosteroid treatment in noninfectious Uveitis: a survey study. J Ophthal Inflamm Infect 12, 3 (2022). Disponibil pe: https:// doi.org/10.1186/s12348-021-00281-z.
7. Joseph R.M., Hunter A.L., Ray D.W., Dixon W.G. Systemic glucocorticoid therapy and adrenal insufficiency in adults: a systematic reviewSemin Arthritis Rheum, 46 (2016), pp. 133-141.
8. Solebo A.L., Rahi J.S., Dick A.D., Ramanan A.V., Ash-worth J., Edelsten C., Members of the POIG Uveitis Delphi Group (2020). Areas of agreement in the management of childhood non-infectious chronic anterior uveitis in the UK. Br J Ophthalmol 104(1):11-16. Disponibil pe: https://doi.org/10.1136/bjophthal-mol-2018-313789.
9. Takeuchi M., Kanda T., Kaburaki T., Tanaka R., Namba K., Kamoi K., Maruyama K., Shibuya E., Mizuki N. (2019) Real-world evidence of treatment for relapse of noninfectious uveitis in tertiary centers in Japan: a multicenter study. Medicine (Baltimore) 98(9):e14668. Disponibil pe: https://doi.org/10.1097/ MD.0000000000014668.
10. Writing Committee for the Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial Follow-up Study Research Group, Kempen J.H., Altaweel M.M., Holbrook J.T., Sugar E.A., Thorne J.E. et al. Association between long-lasting intravitreous fluocinolone acetonide implant vs systemic anti-inflammatory therapy and visual acuity at 7 years among patients with intermediate, posterior, or panuveitis. JAMA, 317 (2017), pp. 1993-2005.
11. Thorne J.E., Sugar E.A., Holbrook J.T., Burke A.E., Altaweel M.M., Vitale A.T., Acharya N.R., Kempen J.H., Jabs D.A., Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial Research Group (2019). Periocular triamcinolone vs. intravitreal triamcinolone vs. intravitreal dexametha-sone implant for the Treatment of Uveitic macular edema: the PeriOcular vs. INTravitreal corticosteroids for uveitic macular edema (POINT) trial. Ophthalmology 126(2):283-295. Disponibil pe: https://doi. org/10.1016/j.ophtha.2018.08.021.
12. Nguyen Q.D., Merrill P.T., Clark W.L., Banker A.S., Fardeau C., Franco P. et al. Intravitreal sirolimus for noninfectious uveitis: a phase III Sirolimus Study Assessing Double-masKed Uveitis TReAtment (SAKURA) Ophthalmology, 123 (2016), pp. 2413-2423.
13. Rivera-Grana E., Siak J., Rosenbaum J.T. (2018). Use of biologic response modifiers for the management of ocular inflammatory conditions. Indian J Rheumatol 13(4):259.
14. Touhami S., Diwo E., Sève P., Trad S., Bielefeld P., Sène D., Abad S., Brézin A., Quartier P., Paut I.K. et al. Expert opinion on the use of biological therapy in noninfectious uveitis. Expert Opin. Biol. Ther. 2019;19:477-490. Disponibil pe: doi: 10.1080/14712598.2019.1595578.
15. Dick A.D., Rosenbaum J.T., Al-Dhibi H.A., Belfort R., Jr., Brézin A.P., Chee S.-P., Davis J.L., Ramanan A.V., Sonoda K.-H., Carreno E. et al. Guidance on Noncorticosteroid Systemic Immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis. Ophthalmology. 2018;125:757-773. Disponibil pe: doi: 10.1016/j.ophtha.2017.11.017.
16. Kempen J.H., Daniel E., Gangaputra S., Dreger K., Jabs D.A., Kacmaz R.O., Pujari S.S., Anzaar F., Foster C.S., Helzlsouer K.J. et al. Methods for Identifying Long-
Term Adverse Effects of Treatment in Patients with Eye Diseases: The Systemic immunosuppressive Therapy for Eye Diseases (SiTE) Cohort Study. Ophthalmic Epidemiology. 2008;15:47-55. Disponibil pe: doi: 10.1080/09286580701585892.
17. Lasave A.F., You C., Ma L., Abusamra K., Lamba N., Navarro M.V., Meese H., Foster C.S. (2018). Long-term outcomes of rituximab therapy in patients with noninfectious posterior uveitis refractory to conventional immunosuppressive therapy. Retina 38(2):395-402. Disponibil pe: https://doi.org/10.1097/ iAE.0000000000001563.
18. Ahmed A., Foster C.S. (2019). Cyclophosphamide or rituximab treatment of scleritis and uveitis for patients with granulomatosis with polyangiitis. Ophthalmic Res 61(1):44-50. Disponibil pe: https:// doi.org/10.1159/000486791.
19. Dick A.D., et al. Guidance on Noncorticosteroid Systemic immunomodulatory Therapy in Noninfectious Uveitis. Ophthalmology. 2018;125:757-773. Disponibil pe: doi: 10.1016/j.ophtha.2017.11.017.
20. Ganapathy P.S., et al. (2018). Treatment duration and side effect profile of long-term use of intravitreal preservative-free triamcinolone Acetonide in Uveitis. Am J Ophthalmol 194:63-71. Disponibil pe: https:// doi.org/10.1016/j.ajo.2018.07.003.
21. Neri P., Arapi i., Nicolai M., Pirani V., Saitta A., Luchetti M.M., Giovannini A., Mariotti C. Biologic Therapy in inflammatory Eye Conditions (Ophtalmology): Safety Profile. Curr. Drug Saf. 2016;11:47-54. Disponibil pe: doi: 10.2174/1574886310666151014114925.
22. Cionni D.A., Lewis S.A., Petersen M.R. et al. Analysis of outcomes for intravitreal bevacizumab in the treatment of choroidal neovascularization secondary to ocular histoplasmosis. Ophthalmology 2012; 119:327-332.
23. Shantha J.G., Ho V.Y., Patel P. et al. Choroidal neovascularization associated with birdshot chorioretinopathy. Ophthalmic Surg Lasers imaging Retina 2016; 47:450-457.
24. Schadlu R., Blinder K.J., Shah G.K. et al. intravitreal bevacizumab for choroidal neovascularization in ocular histoplasmosis. Am J Ophthalmol 2008; 145:875-878.
25. Barth T., Zeman F., Helbig H. et al. intravitreal anti-VEGF treatment for choroidal neovascularization secondary to punctate inner choroidopathy. int Ophthalmol 2018; 38:923-931.
26. Battaglia parodi M., iacono P., Zucchiatti i. et al. Choroidal neovascularization associated with multiple evanescent white dot syndrome treated with intravitreal ranibizumab. Ocul immunol inflamm 2018; 26:608-611.
27. Mansour A.M., et al. Three-year visual and anatomic results of administrating intravitreal bevacizumab in inflammatory ocular neovascularization. Can J Ophthalmol. 2012 Jun;47(3):269-74. doi: 10.1016/j. jcjo.2012.03.042. PMiD: 22687305.
28. Stevenson W., Sadrai Z., Hua J., Kodati S., Huang J., Chauhan S.K., Dana R. Effects of Topical Janus Kinase inhibition on Ocular Surface inflammation and immunity. Cornea. 2014;33:177-183. Disponibil pe: doi: 10.1097/m0000000000000019.
29. Ramanan A.V., Dick A.D., Jones A.P., McKay A., Williamson P.R., Compeyrot-Lacassagne S., Hardwick B., Hickey H., Hughes D., Woo P. et al. Adalimumab plus
Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis. N. Engl. J. Med. 2017;376:1637-1646. Disponibil pe: doi: 10.1056/NEJMoa1614160.
30. Angeles-Han S.T., Ringold S., Beukelman T., Lovell D., Cuello C.A., Becker M.L., Colbert R.A., Feldman B.M., Holland G.N., Ferguson P.J. et al. 2019. American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Rheumatol. 2019;71:864-877. Disponibil pe: doi: 10.1002/art.40885.
31. Hatemi G., Christensen R., Bang D., Bodaghi B., Celik A.F., Fortune F., Gaudric J., Gul A., Kötter I., Leccese P. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behcet's syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2018;77:808-818. Disponibil pe: doi: 10.1136/ annrheumdis-2018-213225.
32. Quartier P., Baptiste A., Despert V., Allain-Launay E., Koné-Paut I., Belot A., Kodjikian L., Monnet D., Weber M., Elie C. et al. ADJUVITE: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adali-mumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann. Rheum. Dis. 2017;77:1003-1011. Disponibil pe: doi: 10.1136/ annrheumdis-2017-212089.
33. Hatemi G., Christensen R., Bang D., Bodaghi B., Celik A.F., Fortune F., Gaudric J., Gul A., Kötter I., Leccese P. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behcet's syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2018;77:808-818. Disponibil pe: doi: 10.1136/ annrheumdis-2018-213225.
34. Vallet H., Seve P., Biard L., Fraison J.B., Bielefeld P., Perard L., Bienvenu B., Abad S., Rigolet A., Deroux A. et al. Infliximab Versus Adalimumab in the Treatment of Refractory Inflammatory Uveitis: A Multicenter Study From the French Uveitis Network. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1522-1530. Disponibil pe: doi: 10.1002/art.39667.
35. Ramanan A.V., Dick A.D., Jones A.P., McKay A., Williamson P.R., Compeyrot-Lacassagne S., Hardwick B., Hickey H., Hughes D., Woo P. et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis. N. Engl. J. Med. 2017;376:1637-1646. Disponibil pe: doi: 10.1056/NEJMoa1614160.
36. Sharma S.M., Damato E., Hinchcliffe A.E., Andrews C.D., Myint K., Lee R., Dick A.D. Long-term efficacy and tolerability of TNFa inhibitors in the treatment of non-infectious ocular inflammation: An 8-year prospective surveillance study. Br. J. Ophthalmol. 2019:312767. Disponibil pe: doi: 10.1136/bjophthal-mol-2018-312767.
37. Al-Janabi A., El Nokrashy A., Sharief L., Nagendran V., Lightman S., Tomkins-Netzer O. Long-Term Outcomes of Treatment with Biological Agents in Eyes with Refractory, Active, Noninfectious Intermediate Uveitis, Posterior Uveitis, or Panuveitis. Ophthalmology. 2020;127:410-416. Disponibil pe: doi: 10.1016/j. ophtha.2019.08.031.
38. Lloren? V., Mesquida M., De La Maza M.S., Blanco R., Calvo V., Maíz O., Blanco A., Aberásturi J.R.D.D.-J.D., Adán A. Certolizumab Pegol, a New Anti-TNF-a in the Armamentarium against Ocular Inflammation. Ocul. Immunol. Inflamm. 2014;24:1-6. Disponibil pe: doi: 10.3109/09273948.2014.967779.
39. Shakoor A., Esterberg E., Acharya N.R. Recurrence of Uveitis after Discontinuation of Infliximab. Ocul. Immunol. Inflamm. 2014;22:96-101. Disponibil pe: doi: 10.3109/09273948.2013.812222.
40. Paley M.A., Karacal H., Rao P.K., Margolis T.P., Miner J.J. Tofacitinib for refractory uveitis and scleritis. Am. J. Ophthalmol. Case Rep. 2019;13:53-55. Disponibil pe: doi: 10.1016/j.ajoc.2018.12.001.
41. Bauermann P., Heiligenhaus A., Heinz C. Effect of Janus Kinase Inhibitor Treatment on Anterior Uveitis and Associated Macular Edema in an Adult Patient with Juvenile Idiopathic Arthritis. Ocul. Immunol. Inflamm. 2019;27:1232-1234. Disponibil pe: doi: 10.1080/09273948.2019.1605453.
42. Miserocchi E., Giuffrè C., Cornalba M., Pontikaki I., Cimaz R. JAK inhibitors in refractory juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Clin. Rheumatol. 2020;39:847-851. Disponibil pe: doi: 10.1007/s10067-019-04875-w.
43. Huang J-F., ZhangY., Hirakawa B. Evaluation of JAK inhibition with topical tofacitinib in an experimental autoimmune uveitis model (EAU) Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 2536.
44. Pleyer U., Algharably E.A., Feist E., Kreutz R. Small molecules as therapy for uveitis: a selected perspective of new and developing agents. Expert Opin Pharmacother 2017.18:1311-23.
45. Park W., Hrycaj P., Jeka S., Kovalenko V., Lysenko G., Miranda P. et al. (2013). A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann. Rheumatol. Dis. 72, 1605-1612. 10.1136/annrheum-dis-2012-203091
46. Yoo D. H., Hrycaj P., Miranda P., Ramiterre E., Piotrowski M., Shevchuk S. et al. (2013). A randomised, doubleblind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared
with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann. Rheumatol. Dis. 72, 1613-1620. 10.1136/annrheumdis-2012-203090
47. Aladul M.i., Fitzpatrick R.W., Chapman S.R. (2019). The effect of new biosimilars in rheumatology and gastroenterology specialities on UK healthcare budgets: results of a budget impact analysis. Res. Social. Adm. Pharm. 15, 310-317. 10.1016/j.sapharm.2018.05.009.
48. Jorgensen K.K., Olsen i.C., Goll G.L., Lorentzen M., Bolstad N., Haavardsholm E. A. et al. (2017). Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWiTCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 389, 2304-2316. 10.1016/S0140-6736(17)30068-5.
49. Weinblatt M.E., Baranauskaite A., Dokoupilova E., Zie-linska A., Jaworski J., Racewicz A. et al. (2018). Switching from reference adalimumab to SB5 (Adalimumab Biosimilar) in patients with rheumatoid arthritis: fifty-two-week phase iii randomized study results. Arthritis. Rheumatol. 70, 832-840. 10.1002/art.40444.
50. Fabiani C., Vitale A., Emmi G., Sgheri A., Lopalco G., Sota J., Guerriero S., iannone F., Frediani B., Vannozzi L., Bianco M.T., Giovannini V., Tosi G.M. & Cantarini L. (2019). The Role of Biosimilars in Uveitis: Long-Term Real-World Outcomes of the Switch From Original to Biosimilar TNF-Alpha inhibitors. Frontiers in pharmacology, 10, 1468. Disponibil pe: https://doi. org/10.3389/fphar.2019.01468.
Lilia Dumbräveanu,
dr. st. med., conf. univ. iP USMF Nicolae Testemitanu, tel.:+373 692 475 94, e-mail: lilia.dumbraveanu@usmf.md
Aplicat pentru publicare: 28.01.2022 Acceptat spre publicare: 24.03.2022
