FACTORI DE PREDICȚIE A EVOLUȚIEI DEGENERESCENȚEI MACULARE LEGATE DE VÂRSTĂ ÎN TRATAMENTUL CU INHIBITORII FACTORULUI ENDOTELIAL DE CREȘTERE VASCULARĂ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CZU: 617.735-007.23-053.9-085.277.3

FACTORI DE PREDICTIE "A EVOLUTIEI DEGENERESCENTEI MACULARE LEGATE DE VÁRSTÁ ÍN TRATAMENTUL CU INHIBITORII FACTORULUI ENDOTELIAL DE CRESTERE VASCULARÁ,

Rezumat

Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV) este o patologie dobandita a retinei care provoaca pierderea vederii centrale. In diferite stadii ale patologiei sunt folosite metode terapeutice specifice. Tratamentul formei exudative cu inhibi-torii factorului endotelial de crestere vasculara (anti-VEGF), utilizat sub forma diferitor scheme terapeutice, a revolutionat evolutia acestei patologii. Efectul tratamentului poate fi influentat de un sir de factori, precum varsta, sexul, factori genetici, factori de mediu si factori clinici. Complexitatea fac-torilor clinici prezinta un inters deosebit, fiindca ne pot ajuta sa prognozam din start evolutia pacientului sub tratament. Scopul acestei lucrari este studierea factorilor de predictie a evolutiei degenerescentei maculare legate de varsta pentru a intelege variabilitatea raspunsului la terapia cu agentii tera-peutici care inhiba factorul endotelial de crestere vasculara. Acest articol de sinteza a literaturii vine cu informatii utile despre efectele anti-VEGF in diferite situatii clinice, pentru a aduce un folos real in activitatea practica. Au fost analizate publicatile de pe portalurile stiintifice PubMed si Google Scholar, fiind studiate surse relevante pentru materialele publicate la tema acestui articol de sinteza. S-a stabilit ca fac-torii genetici, varsta, sexul si factorii clinici influenteaza felul in care evolueaza degenerescenta maculara legata de varsta sub influenta tratamentului cu anti-VEGF, iar de cele mai multe ori medicul clinician poate prezice din start care va fi evolutia ulterioara a patologiei. Analiza factorilor implicati in variabilitatea raspunsului procesului patologic la tratament cu anti-VEGFpermite elaborarea unui algoritm pentru stratifi-carea pacientilor cu degenerescenta maculara legata de varsta. Cuvinte-cheie: DMLV, degenerescenta maculara, evolutia DMLV, tratament DMLV, anti-VEGF

Summary

Predictive factors of age-related macular degeneration evolution in response to anti-vascular endothelial growth factor therapy

Age-related macular degeneration (AMD) is an acquired pathology of the retina that causes loss of central vision. There are specific therapeutic methods that are used at different stages of the pathology. Exudative form is treated with inhibitors of the vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) used in different therapeutic schemes. This work will be focused more on the effect of bevacizumab. The effect of treatment is determined by different factors like age, gender, genetics, environment, and clinical factors. The complexity of the clinical factors is of particular interest because they can help us to predict the evolution of the pathology from the beginning of the treatment. The aim of this work is to study the predictors of AMD in order to understand the variability of response to

Nicolae BOBESCU1, Valeriu CUSNIR1, Lilia DUMBRAVEANU1, Cornelia CEBAN2

'Catedra de oftalmologie si optometrie, USMF „Nicolae Testemitanu" 2Spitalul International „Medpark"

https://doi.org/10.52556/2587-3873.2022.1(92).09

anti-VEGF and to develop a mechanism for determining the patients who will not respond to anti-VEGF. This article comes with useful information about the effects of anti-VEGF in different clinical situations intending to bring a real benefit in the practical activity. In this review article were analyzed the scientific portals like PubMed and Google Scholar. Following the study of relevant sources it has been concluded that age, sex, genetics and clinical factors influence to direct the evolution of AMD under anti-VEGF treatment. The analysis of the factors involved in the variability of the pathological process response to anti-VEGF treatment allows the development of an algorithm for the stratification of patients with AMD.

Keywords: AMD, macular degeneration, AMD evolution, AMD treatment, anti-VEGF

Резюме

Прогнозирующие факторы эволюции возрастной макулярной дегенерации в ответ на терапию ингибиторами ссосудистого эндотелиального фактора роста

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является приобретенным заболеванием сетчатки, которое приводит к потере центрального зрения. В зависимости от стадии патологии используются различные методы терапии. Лечение влажной формы макулодистрофии ингибиторами эндотелиального фактора роста сосудов (анти-VEGF), используемыми в виде различных терапевтических схем, произвело революцию в развитии этой патологии. Золотым стандартом в лечении ВМД является внутривитриальное введение ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста. В данной статье мы сосредоточимся на эффекте бевацизумаба в связи с тем, что он чаще всего используется в клинической деятельности в Республике Молдова. На результат лечения могут повлиять ряд факторов, таких как возраст, пол, генетические факторы, факторы окружающей среды, клинические факторы. Сложность клинических факторов представляет особый интерес, поскольку они могут прогнозировать эволюцию в результате лечения. Целью данного исследования является изучение предикторов прогрессирования ВМД, чтобы понять вариабельность ответа на лечебные вещества, ингибирующие эндотелиальный сосудистый фактор роста, и разработать механизм выявления пациентов, не реагирующих на лечение анти-VEGF, для улучшения терапевтического процесса. Эта обзорная статья содержит полезную информацию об эффектах анти-VEGF в различных клинических случаях, которая принесет реальную пользу в практической деятельности. Были проанализированы публикации на научных порталах

ARTIcoLE oRIGINALE

PubMed и Google Scholar, а также изучены соответствующие источники материалов, опубликованные по теме данной статьи. Установлено, что генетические факторы, возраст, пол и клинические факторы влияют на эволюцию макулодистрофии в лечении анти-VEGF препаратами, и чаще всего врач может с самого начала предсказать, как будет развиваться последующее течение болезни. Анализ факторов, участвующих в вариабельности ответа патологического процесса на анти-VEGF терапию, позволяет разработать алгоритм стратификации пациентов с возрастной макулодистрофией.

Ключевые слова: ВМД, макулярная дегенерация, эволюция ВМД, лечение ВМД, анти-VEGF

Introducere

Degenerescenta maculará legatá de vârstá (DMLV) este o patologie oculará frecventá care afecteazá zona centralá a maculei si determiná pier-derea vederii centrale. Aproximativ 2BB de milioane de oameni vor suferi de DMLV pâná În anul 2040, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de orbire si vedere slabá la pacientii În vârstá. Factorii de risc ai DMLV sunt vârsta, sexul, factorii genetici, fumatul, rasa, radiatia ultravioletá, hipertensiunea arterialá, dezechilibrul lipidic etc. Cresterea patolo-gicá a concentratiei factorului endotelial de crestere vasculará (VEGF) este implicatá În aparitia zonelor de neovase, hemoragii, scurgeri si În ultimá instantá orbire. întelegerea aprofundatá a mecanismelor pa-togenetice ale bolii a dus la utilizarea pe scará largá a preparatelor anti-VEGF, precum bevacizumab.[1]

Sunt cunoscute douá forme ale DMLV - atroficá si exudativá. Clasificarea AREDS este utilizatá pen-tru a evalua severitatea si prognosticul patologiei, fiind diferentiate S stadii: absenta DMLV, stadiul incipient, intermediar, avansat si terminal. Cresterea concentratiei VEGF apare În stadiul avansat al formei exudative (AREDS 4), când este caracteristicá dezvol-tarea membranei neovasculare coroidiene, prezenta proliferárii retiniene angiomatoase, acumularea de lichid retininan, dezlipirea seroasá sau hemoragicá de epiteliu pigmentar si prezenta exudatelor dure. Tratamentul patogenetic cu anti-VEGF a revolutionat pronosticul bolii, stopând evolutia factorilor clinici enumerati anterior.

Scopul lucárii este studierea factorilor de predictie a evolutiei degenerescentei maculare de vârstá pentru a Întelege variabilitatea ráspunsului la terapia cu agentii terapeutici care inhibá factorul endotelial de crestere vasculará si elaborarea unui mecanism de determinare a pacientilor care nu rás-pund la tratament cu anti-VEGF, pentru eficientizarea procesului terapeutic.

Materiale si metode

Au fost analízate publicatiile de pe portalu-rile stiintifice PubMed si Google Scholar, utilizand cuvintele-cheie „degenerescentá maculará legatá de varstá", „tratamentul degenerescentei maculare legate de varstá", „evolutia degenerescentei maculare legate de varstá", „efectul anti-VEGF in DMLV". Analizei au fost supuse surse biografice din perioada 2011-2021. Au fost selectate 83 de surse, dintre care doar 20 relevante pentru materialele publicate la tema acestui articol.

Rezultate

Studiile stiintifice demonstreazá prezenta factorului genetic in dezvoltarea DMLV, insá nu precizeazá deocamdatá in ce másurá acesta afecteazá rezultatul tratamentului, intrucat existá rezultate contradictorii. Se speculeazá mult cá existá o predispozitie geneticá ce poate contribui la crearea rezistentei la terapia cu anti-VEGF. Analiza genomului uman a determinat mai multe gene care pot fi implicate in modificarea ráspunsului organismului la tratament[2, 3]. Van Asten si co. au arátat cá gena CCT3 este asociatá cu cresterea AV cu 1,7 litere dupá ETDRS, in timp ce C10orf88 si UNC93B1 prezic un rezultat mai slab, pierzand in medie 30,6 litere si respectiv 26,5 litere, in ciuda terapiei cu anti-VEGF [4].

Existá ipoteza cá anumite gene pot fi implicate in evolutia DMLV dupá ce sunt detectate anumite mutatii la nivelul lor sub influenta factorilor de me-diu nefavorabili, precum poluarea, fumatul, stresul etc. ín aceastá ordine de idei, variatiile genetice precum genele CFH, HTRA1/ARMS2, C3, CFB/C2 si APOE sunt asociate cu un risc mai mare de dezvoltare a DMLV [5]. ín baza studiilor efectuate paná in momentul de fatá, dovezile stiintifice sugereazá cá genele implicate in patogenia DMLV sau genele VEGF-A au un efect limitat, in timp ce indicatorii clinici par a fi mult mai important in conditionarea rezultatelor tratamentului. Rezultatele acestor stu-dii sugereazá cá anumite variante genetice specifice modificá structura proteinelor pe care le expreseazá schimband ráspunsul celular la moleculele de anti-VEGF la pacientii cu CNV. Tratamentele elaborate ulterior ar putea fi indreptate anume spre aceste verigi cu scopul de a individualiza tactica terape-uticá [6]. Meritá a fi mentionat faptul cá in prezent Academia Americaná de Oftalmologie nu reco-mandá testarea geneticá de rutiná pentru patologii genetice complexe precum DMLV.

Dovezile stiintifice sugereazá cá pacientii care dezvoltá boala si initiazá tratamentul la o varstá mai micá au mai apoi acuitatea vizualá maximá cu corectie (AVMC) mai micá, cu un numár mai mare de alele de risc CFH si ARMS2/HTRA1 si polimorfisme in gena VEGF-A [6]. Aceasta devine o problemá majorá in conditiile in care patologiile legate de procesul de imbátranire, printre care si DMLV sunt supuse unui proces de intinerire, avand debutul bolii mai devreme. Modul de viatá actual va avea un efect tot mai accentuat in aceatá privintá. Aparitia bolii la o varstá mai micá va determina inceputul precoce al tratamentului si cresterea insemnatá a costurilor de tratament cu obtinerea in final a unui rezultat mai slab privind acuitatea vizualá [7].

Factorii clinici precum o AV mai buná, varsta mai inaintatá la debutul bolii si dimensiuni mai mari a membranei neovasculare la prima prezen-tare la medic, precum si cresterea perioadei dintre debutul simptomelor si initierea tratamentului au impact pozitiv asupra rezultatelor tratamentului. Este curios faptul cá AV mai micá la prezentare in mod controversat prezice o crestere mai mare a AV dupá tratament, spre deosebire de cei care se prezintá din start cu AV mare. ínsá, AV nu va creste suficient de mult incat sá argumenteze faptul cá pacinetii nu trebuie sá inceapá tratamentul cu anti-VEGF odata ce s-a depistat membrana neovasculará. Per ansamblu, pacientii care se prezintá cu AV buná la primul examen clinic si au indicatii de incepere a tratamentului, tind sá isi pástreze vederea sub influenta anti-VEGF, ceea ce ne incurajeazá sá continuám screeningul populatiei ca sá depistám procesul patogenetic in stadiile incipiente. [6, 7]

DMLV este o patologie intalnitá mai frecvent cu aproximativ 10-15% la sexul feminin. S-a demonstrat cá scáderea estrogenului la inceputul menopauzei este reponsabil de cresterea riscului de dezvoltare a DMLV. Smith W, Mitchell P si co. au studiat terapia de inlocuire hormonalá cu estrogeni la pacientele la inceput de menopauzá si au demonstrat cá acesti hormoni scad riscul de dezvoltare a DMLV avand efect protector. [8]

Studiile nu demonstreazá insá influenta genului asupra variabilitátii tratamentului cu anti-VEGF in DMLV, ceea ce este obiectul nostru de studiu. Astfel, genul de unul singur nu este un factor de risc bine definit pentru dezvoltarea DMLV neovascular. Mai bine spus, lipsa estrogenilor este factor de risc pentru dezvoltarea DMLV. Totodata, inechitatea dintre accesul la servicii medicale a persoanelor de gen fe-

minin poate duce la concluzii eronate in lume privind acest factor de risc in dezvoltarea degenerescentei maculare legate de varstá [8].

Factorii clinici pe care ne propunem sá ii stu-diem sunt: dimensiunile si localizarea membranei neovasculare, tipul membranei neovasculare, prezenta lichidului subretinian, prezenta lichidului intraretinian, caracteristicile druzelor, grosimea reti-nianá centralá. Acumularea lichidului de orice fel la nivelul retinei este una dintre semnele de activitate a CNV, aláturi de inráutátirea AV, prezenta druzelor si hemoragiilor. Paná la acest moment, s-a demonstrat o corelatie slabá intre prezenta lichidului retinian si imbunátátirea AV. Rezultatele dupá doi ani de studiu al CATT au arátat cá proportia pacientilor care au obtinut absorbtia totalá a lichidului retinian nu echivaleazá cu proportia pacientilor care au obtinut AV mai buná dupá tratament. ín mod similar, rezultatele studiului VIEW timp de 96 de sáptámani au evidentiat o diferentá nesemnificativá intre pacientii care au obtinut mai mult de 15 litere si cei la care lichidul patologic de la nivelul retinei s-a absorbit [9]. AV este un factor clinic obiectiv influentat intr-un mod complex de o multitudine de indicatori de la nivel retinian, cum ar fi starea zonei elipsoidale si a epiteliului pigmentar retinian, prezenta proceselor atrofice retiniene, druzelor, exudatelor dure, hemoragiilor, cicatricelor etc. Respectiv, este dificil ca un singur factor precum acumularea lichidului la nivelul retinei sá influenteze de sine státátor AVMC [10].

Unele studii sugereazá cá resorbtia lichidului intraretinian si subretinian nu este un imperativ pentru obtinerea rezultatelor terapeutice maxime. Uneori, este posibil ca o cantitate de lichid retinian sá rámaná pentru a extinde intervalul dintre IIV, fárá a cauza un prejudiciu pe termen lung in imbunátátirea AV. Este posibil ca, in unele cazuri, lichidul subretinian sá reflecte topografía retinei si a structurilor adiacente, unde existá deja un decalaj intre varfurile druzelor, epiteliul pigmentar retinian si retina suprapusá, iar acesta nu este un indicator de activitate a membra-nei neovasculare coroidiene.

Un alt studiu pe 214 ochi, care au primit anti-VEGF pentru tratamentul DMLV neovascular a demonstrat cá prezenta combinatá a lichidului intraretinian si subretinian la inceputul tratamentului a dus la inráutátirea AV (20/120) comparativ cu prezenta doar a lichidului subretinian (20/72). La sfarsitul a trei doze lunare consecutive de incárcare cu anti-VEGF, ochii cu prezenta mixtá a lichidului atat intra-, cat si subretininan au avut o medie a AV de 20/180, in timp

ARTICOLE ORIGINALE

ce ochii la care lichidul s-a absorbit au avut o medie de 20/80 (p = 0,05). Acest rezultat este comparabil cu ochii care au doar lichid subretinian (AV = 20/90). ín timp ce acest studiu sugereazá cá lichidul subretinian poate fi un predictor pentru un rezultat mai bun al AV la pacientii tratati cu anti-VEGF, nu trebuie ignorat potentialul rol al altor factori, cum ar fi procesele fibrotice, atrofice, prezenta tesutului hiperreflectiv subretinian, care pot influenta interpretarea eronatá a rezultatelor procesului terapeutic [11].

Lipsa completá a lichidului sub- si intraretinian este echivalentá cu cresterea frecventei IIV, ceea ce se asociazá unui risc mai mare de complicatii (cum ar fi endoftalmita, cataracta posttraumaticá si de-colare de retiná) sau dezvoltarea precoce a atrofiei geografice. Studiul CATT a demonstrat cresterea cu 59% a riscului de atrofie geograficá timp de 2 ani la pacientii cu injectii lunare cu anti-VEGF (in medie 22.5 injectii), in comparatie cu pacientii cárora le-a fost administrat anti-VEGF doar la necesitate (in medie 13,1 injectii; p = 0,003), dupá indicatorii clinici [9]. Grunwald si co. au demonstrat cá ochii cu lichid subretinian subfoveal au un risc mai mic de a dezvolta atrofie geograficá decat cei fárá lichid subretinian timp de 2 ani [12].

Multitudinea de intrebári care au apárut in legáturá cu acest subiect ar trebui sá isi gáseascá ráspuns in studiul FLUID (studiu in faza a IV-a, ran-domizat, controlat), care investigheazá eficacitatea si siguranta ranibizumabului la 349 de pacienti. Acesta este utilizat fie lunar, intr-un mod intensiv de trata-ment, fie pro re nata (PRN), la necesitate, doar cand indicatorii clinici justificá pe deplin administrarea acestuia. Scopul acestui studiu este de a dovedi cá administarea PRN nu este inferioará administrárii lunare, ba mai mult, aceastá abordare are anumite avantaje. Orice acumulare a lichidului subretinian este toleratá cu exceptia acumulárii acestuia subfo-veolar intr-o cantitate mai mare de 200 pm. Aceste douá abordári total diferite sunt raportate la acuita-tea vizualá maximá cu corectie (BCVA) dupá 2 ani de tratament [11]. Rezultatele studiului aratá o crestere a BCVA medie cu 3,0 litere dupá ETDRS in grupul care a primit tratament lunar si cu 2,6 litere in grupul PRN, ceea ce demonstreazá cá pacientii supusi unei tactici de tratament mai relaxate nu au obtinut rezultate inferioare, insá au economisit bani si au avut un risc mai mic de complicatii dupá fiecare injectie [13, 14].

Un alt indicator clinic implicat in evolutia DMLV a fost determinarea volumului druzelor. Abdelfattah NS si co. au condus un studiu retrospectiv care a in-

clus 89 de pacienti cu DMLV exdativ, stadiu avansat la un ochi si stadiu intermediar la ochiul contralateral. A fost másurat volumul druzelor la prezentare si peste 2 ani. Astfel, dupá 24 de luni, pacientii care au dezvoltat atrofie geograficá sau membraná neovas-culará aveau volumul druzelor semnificativ mai mare la primul examen clinic. Pacientii cu volumul druzelor mai mare de 0,03 mm3 au un risc de 4 ori mai mare de a trece la stadiul avansat, decât cei cu un volum mai mic al druzelor, ceea ce demonstreazá eficienta acestui biomarker în aprecierea evolutiei decolárii druzenoide de epiteliu pigmentar în membraná neovasculará coroidianá [15].

Discutii

Ameliorarea acuitátii vizuale (AV) si modificárile structurale asociate tratamentului cu preparate din grupul inhibitorilor factorului endotelial de crestere vasculará (anti-VEGF) a degenerescentei maculare legate de várstá variazá foarte mult de la pacient la pacient. Acuitatea vizualá este un indicator sensibil la tratament, care se poate Ímbunátáti cu peste 50% sau viceversa. Existá si alti factori bine cunoscuti, care pot stabili din start evolutia bolii, precum vârsta înainte de initierea tratamentului, durata patologiei páná la initierea tratamentului, factorii genetici, prezenta lichidului retinian etc. Totodatá, studiile stiintifice au identificat si o serie de factori a cáror influentá este Íncá incertá si necesitá studii ulterioare. Imporanta cunoasterii lor aprofundate la începutul tratamentului poate schimba totalmente tactica de tratament, crescând în mod radical eficienta actului terapeutic [1, 16].

Cercetárile stiintifice curente demonstreazá cá structura si caracteristicile membranei neovas-culare coroidiene (CNV) pot prezice în mod decisiv ráspunsul DMLV la tratament cu anti-VEGF, în timp ce ceilalti factori de evolutie au o influentá mai micá sau necesitá a fi studiati mai profund [17]. Societatea Americaná a Chirurgilor Retinieni a elaborat în anul 2018 Sondajulde Preferíatesi Tendíate, unde a stabilit biomarkerii de activitate a DMLV, printre care au fost enumerate modificárile AV si prezenta lichidului subretinian la tomografie în coerentá opticá (OCT) [20]. Testarea geneticá reprezintá o altá abordare pentru a prognoza conversia DMLV din stadiul incipient sau intermediar în cel avansat sau evolutia bolii la tratament cu factori biologici.. Aceastá tehnicá capátá încredere în ultimii ani, fiind utilizatá în Europa si Statele Unite ale Americii (SUA) de 10% din chirurgii vitreoretinieni, cel mai des la pacientii inclusi în studii

stiintifice [18]. Testul RetnaGene analizeaza impactul a 12 variatii genice (polimorfism uninucleotidic) localizate pe gene care sunt asociate riscului de dezvoltare a CNV. Cele mai importante douä gene sunt considerate factorul complement H (CFH) si ARMS2/ HTRA. în prezent, informatia despre structura gene-ticä a pacientului nu modificä tratamentul acestuia, servind doar pentru orientarea medicului, pregätirea psihologicä a pacientului sau pentru stiintä.

Identificarea precoce a pacientilor care vor avea un räspuns nesatisfäcätor în urma tratamentului este importantä pentru a diminua procentul pacientilor care au esuat în tratarea DMLV [19]. Aceste cercetäri ar putea sä se potriveascä perfect pentru noile preparate cu actiune prolongatä, precum brolucizumab, care par sä dea startul unei noi etape în tratamentul DMLV. Stabilirea factorilor implicati în variabilitatea räspunsului la tratament ar putea ajuta la elaborarea unui algoritm de stratificare a pacientilor pentru obtinerea efectului terapeutic maxim.

Concluzii

Determinarea factorilor implicati în variabilitatea räspunsului procesului patologic la tratament cu anti-VEGF permite elaborarea unui algoritm pentru stratificarea pacientilor cu scopul de a obtine un efect terapeutic mai bun.

O serie de factori implicati în evolutia DMLV au fost identificati, rnsä sunt necesare studii ulterioare pentru a putea mäsura influenta lor asupra proce-sului terapeutic.

Studiul sugereazä cä pacientii cu tratament compromis, care nu sunt îndeajuns monitorizati, vor avea rezultate net inferioare, ceea ce reitereazä importanta tratamentului eficient a DMLV neovascular.

Aparitia noilor metode de tratament cu brolucizumab creste valoarea acestor cercetäri, deoarece preparatul are actiune de lungä duratä si necesitä o investigate aprofundatä a pacientului înainte de a fi administrat.

Autorul nu are niciun conflict de interese.

Bibliografie

1. Lorés-Motta L., Riaz M., Grunin M. et al. Association of genetic variants with response to anti-vascular endothelial growth factor therapy in age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2018;136(8):875-884.

2. Boyer D.S., Antoszyk A.N., Awh C.C., Bhisitkul R.B., Shapiro H., Acharya N.R.; MARINA Study Group. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2007;114(2):246-252.

3. Kaiser P.K., Brown D.M., Zhang K. et al. Ranibizumab for predominantly classic neovascular age-related macular degeneration: subgroup analysis of first-year ANCHOR results. Am J Ophthalmol. 2007;144(6):850-857.

4. van Asten F., Rovers M.M., Lechanteur Y.T. et al. Predicting non-response to ranibizumab in patients with neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmic Epidemiol. 2014;21(6):347-355.

5. Yang S., Zhao J., Sun X. Resistance to anti-VEGF therapy in neovascular age-related macular degeneration: a comprehensive review. Drug Des Devel Ther. 2016;10:1857-1867.

6. Finger R.P., Wickremasinghe S.S., Baird P.N., Guymer R.H. Predictors of anti-VEGF treatment response in neovascular age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2014; Ophthalmic Res. 2017;58(1):49-55.

7. Holz F.G., Amoaku W., Donate J., Guymer R.H., Kellner U., Schlingemann R.O..et al. SUSTAiN Study Group. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAiN study. Ophthalmology. 2011;118:663-71.

8. Smith W., Mitchell P., Wang J.J. Gender, oestrogen, hormone replacement and age-related macular degeneration: results from the Blue Mountains Eye Study. Aust N Z J Ophthalmol. 1997 May;25 Suppl 1:S13-5. Disponibil pe: doi: 10.1111/j.1442-9071.1997. tb01745.x. PMiD: 9267614.

9. CATT Research Group, Martin D.F., Maguire M.G., Fine S.L., Ying G.S., Jaffe G.J., Grunwald J.E. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related Macular degeneration. Two-year results. Ophthalmology. 2012;119:1388-98.

10. Frampton J.E. Ranibizumab: A review of its use in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Drugs Aging. 2013;30:331-58.

11. Arnold J.J., Markey C.M., Kurstjens N.P. et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration - a phase iV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUiD study. BMC Ophthalmol. 2016 Mar 24;16:31. https://doi.org/10.1186/s12886-016-0207-3

12. Grunwald J.E., Daniel E., Huang J., Ying G.S., Maquire M.G., Toth C.A. et al. Risk of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatment trials. Ophthalmology. 2014;121:150-61.

13. Guymer R.H., Markey C.M., McAllister i.L. et al. Tolerating Subretinal Fluid in Neovascular Age-Related Macular Degeneration Treated with Ranibizumab Using a Treat-and-Extend Regimen: FLUiD Study 24-Month Results. Ophthalmology. 2019;126(5):723-734. https://doi.org/10.10167j.ophtha.2018.11.025

14. Lalwani G.A., Rosenfeld P.J., Fung A.E., Dubovy S.R., Michels S., Feuer W. et al. A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular ager-

ARTICOLE ORIGINALE

elated macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study. Am J Ophthalmol. 2009;148:43-58.

15. Abdelfattah N.S., Zhang H., Boyer D. et al. Drusen Volume as a Predictor of Disease Progression in Patients With Late Age-Related Macular Degeneration in the Fellow Eye. investigative ophthalmology & visual science. 2016 Apr;57(4):1839-46. http://dx.doi. org/10.1167/iovs.15-18572

16. Maguire M.G. Understanding variation in response to anti-vascular endothelial growth factor therapy for neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2018;136(8):884-885.

17. Suzuki M., Nagai N., izumi-Nagai K. et al. Predictive factors for non-response to intravitreal ranibizumab treatment in age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2014;98:1186-1191.

18. Hahn P., Eliott D., eds. 2020 Global Trends in Retina Surve: Chicago, iL. American Society of Retina Specialists; 2020.

19. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. et al. Identifying predictors of anti-VEGF treatment response in patients with neovascular age-related macular degeneration through discriminant and principal component analysis. Ophthalmic Res. 2017;58(1):49-55.

20. Stone T.W., ed. ASRS 2018 Preferences and Trends membership survey. Chicago: American Society of Retina Specialists; 2018.

Nicolae Bobescu, medic rezident an IV, specialitatea Oftalmologie, doctorand anul I, IP USMF Nicolae Testemitanu, tel.: +373 62000151 e-mail: [email protected]

Aplicat pentru publicare: 22.01.2022 Acceptat spre publicare: 12.04.2022