CC BY
9^^ aprecierea ^"-"eficacitatii tratamentului ^^ intravitrean cu inhibitori ^/anti-vegf in degenerescenta maculara
legatA de vArstA, formA exsudativA,
aplicAnd tomografia in coerenta optica
»
Rezumat
Degenerescenta maculara legata de varsta (DMLV), forma exsudativa, este una dintre problemele majore ale oftal-mologiei. Metodele moderne de diagnostic si de tratament pot incetini progresarea patologiei, iar cercetarile continue pot descoperi noi modalitati de stopare si inversare a pro-ceselor degenerative ale retinei. Studiul a fost efectuat in baza rezultatelor examinarii a doua loturi de pacienti investigati prin tomografia in coerenta optica (TCO): lotul de baza (62 de pacienti, 62 de ochi) cu tratament intravitrean cu bevacizumab si lotul-martor (40 de pacienti, 40 de ochi) cu tratament traditional. Lapacientii din lotul de baza, functiile vizuale s-au imbunatatit dupa prima injectie intravitreana, majorarea acuitatii vizuale s-a inregistrat in 82% cazuri, micsorarea grosimii maculei - in 85% cazuri determinate prin TCO, in comparatie cu lotul de control, in care nu s-au constatat modificari.
Cuvinte-cheie: degenerescenta maculara legata de varsta, bevacizumab, anti-VEGF, tomografie in coerenta optica
Summary
Assessing the effectiveness of intravitreal treatment with an-ti-VEGF inhibitors in the wet form of age-related macular degeneration by applying optical coherence tomography
Wet form of age-related macular degeneration is an increasing problem in ophthalmology. Current treatment options can delay progression and continue researches can discover new ways to halt and reverse the degenerative processes of the retina. The study was made on the examination results of two groups of patients that were investigated applying optical coherence tomography (OCT): the first basic group (62 patients, 62 eyes) that followed an intravitreal treatment with Bevacizumab and the control group (40 patients, 40 eyes) that followed the usual treatment. The visual functions of the patients from the first basic group were improved after the first intravitreal injection, visual acuity was increased in 82% cases and macula's thickness in 85% determined by OCT in comparison with the control group which did not track changes.
Keywords: aging macular degeneration, Bevacizumab, anti-VEGF, optical coherence tomography
Резюме
Оценка эффективности интравитреального лечения ингибиторами анти-VEGF у пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерaции сетчатки с помощью оптической когерентной томографии
Влажная форма возрастной дегенерации макулы является одной из основных проблем в офтальмологии.
CZU: 617.735/.736-007.23-002.155-085-053.9
Sergiu ANDRONIC, Valeriu CUSNIR,
IP Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie
Nicolae Testemitanu
Современные методы диагностики и лечения могут приостановить прогрессирование патологии, а текущие исследования способны выявить новые способы замедления дегенеративных процессов в сетчатке. Исследование проводилось на основании результатов обследования двух групп пациентов, которые были исследованы с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ): основная группа (62 пациента, 62 глаза), получавшие интравитреальное лечение бевацизумабом, и контрольная группа (40 пациентов, 40 глаз), получавшие традиционное лечение. У пациентов из основной группы зрительные функции улучшились после первой интравитреальной инъекции, повышение остроты зрения было установлено в 82% случаев, уменьшение толщины макулы - в 85% случаев, которые были определены с помощью ОКТ, по сравнению с контрольной группой, в которой никаких изменений не наблюдалось.
Ключевые слова: возрастная макулярная дегенерация, бевацизумаб, анти-VEGF, оптическая когерентная томография
Introducere
Degenerescenta maculará legatä de värstä (DMLV) este una dintre principalele cauze de pier-dere a vederii centrale (cecitate legatä de vedere mai micä de 0,05) la populatia cu värsta de peste 60 de ani, atät in tärile dezvoltate (SUA, Australia, Franta, Germania), cät si in cele in curs de dezvoltare (tärile asiatice) [4, 6-10, 12]. Conform datelor OMS, frecventa degenerescentei maculare legate de värstä constituie aproximativ 164 milioane la nivel global, din care 13 mil. in Europa si 9,1 mil. in SUA. La populatia cu värsta cuprinsä intre 65 si 74 de ani se depisteazä modificäri maculare legate de värstä in 10% cazuri, la populatia >74 de ani, modificärile maculare constituie 25% [5]. In SUA, din aproximativ 8 mil. de persoane cu modificäri maculare, la 1,75 mil. s-a depistat deja stadiul tardiv al bolii, care se ma-nifestä printr-o diminuare considerabilä a functiilor vizuale [5, 9].
Una dintre problemele majore de diagnostic si de tratament in oftalmologie este degenerescenta macularä legatä de värstä, forma exsudativä. In aproximativ 10-20% cazuri, forma atroficä progre-seazä si, ca urmare, evolueazä in forma exsudativä, ce se caracterizeazä prin dezvoltarea membranei neovasculare coroidiene [2]. Apare edemul macular, decolarea epiteliului pigmentar retinian (EPR) si/sau a neuroepiteliului ca rezultat al anomaliilor coriocapi-
larelor, modificârilor de vârstâ ale membranei Bruch, cresterii concentratiei lipidelor, dereglârii functiei de „pompâ" a celulelor EPR. Ca urmare se formeazâ neovase, care initial se dezvoltâ sub epiteliul pig-mentar al retinei, apoi penetreazâ si decoleazâ EPR si neuroepiteliul [2, 3, 6, 8].
Una dintre cele mai eficiente metode de diagnostic al DMLV a fost elaboratâ la finele sec. XX de grupul de savanti D. Huang, C.A. Puliafito, J.S. Schuman: metoda spectralâ tomografia în coerentâ optica (TCO) [16, 22]. Tomografia în coerentâ opticâ a retinei este o metodâ modernâ neinvazivâ, non-contact de investigatie a retinei. TCO permite de a obtine sectiunea în straturile retinei când pacientul este în viatâ, în asa fel depâsind cu mult metodele ultrasonografice de diagnostic si aparatele laser [19, 20, 21]. Datoritâ TCO este posibil de obtinut detalii de 6-8 microni în structura retinei. Metoda este foarte informativâ în diagnosticul membranei neovasculare subretiniene si a degenerescentei maculare legate de vârstâ [14, 15, 17]. Dupâ pârerea autorilor Hee si Schuman, actualmente anume TCO asigurâ aprecierea cu precizie a structurii retinei [20, 24]. Aplicarea acestei metode oferâ posibilitatea de a examina cu cea mai mare precizie grosimea foveei. Conform datelor prezentate de U. Schauding, grosimea normalâ a foveei variazâ în limitele de 173-178 microni [23]. Conform lui N. Eter si coaut., tomografic se evidentiazâ clasificarea DMLV în formele timpurie si tardivá [18].
Actualmente, tratamentul cel mai eficient si patogenetic directionat în degenerescenta macularâ legatâ de vârstâ, forma exsudativâ, este aplicarea inhibitorilor anti-VEGF [1, 11, 13]. Efectul de bazâ al inhibitorilor angiogenezei constâ în legarea si inhibitia factoruluide crestere a endoteliului vascular (VEGF) biologic activ, ce actioneazâ nemijlocit asupra cauzei dezvoltârii neovaselor, are proprietatea nu numai de a stopa dezvoltarea acestora, dar si de a o preîntâmpina. Pentru a opri dezvoltarea membranei neovasculare coroidiene si a edemului macular, au fost create preparate ce inhibâ factorul de crestere a endoteliului vascular. Unul dintre aceste preparate aplicat în tratamentul DMLV, forma exsudativâ, este bevacizumabul [1, 11, 13].
Scopul studiului realizat a fost evaluarea eficacitâtii tratamentului intravitrean cu inhibitorul anti-VEGF bevacizumab al degenerescentei maculare legate de vârstâ, forma exsudativâ, aplicând tomografia în coerentâ opticâ.
Material si metode
Studiul a inclus 102 pacienti (102 ochi) cu degenerescentâ macularâ legatâ de vârstâ, forma
exsudativâ. Acestia au fost repartizati în douâ loturi: I - de bazâ, 62 de pacienti (62 de ochi), bârbati - 24 (38,7%), femei - 38 (61,3%); II - martor, 40 de pacienti (40 de ochi), bârbati - 18 (45%), femei - 22 (55%).
Rezultate obtinute
Vârsta pacientilor inclusi în studiu era cuprinsâ între 50 si 82 de ani, vârsta medie = 65±2 ani. A fost efectuat diagnosticul pânâ si dupâ tratament: de-terminarea vederii cu si fârâ corectie, de la distantâ si de aproape; biomicroscopia mediilor cu ajutorul lâmpii cu fantâ, a polului posterior cu lentila Volk în midriazâ maximalâ.
Pentru stabilirea cu precizie a diagnosticului si a modificârilor retinei, s-a utilizat tomografia în coerentâ opticâ pânâ si dupâ fiecare procedurâ de injectare intravitreanâ a anti-VEGF. TCO oferâ o informatie detaliatâ despre structura retinei, fiind o metodâ de diagnostic modernâ neinvazivâ si non-contact. TCO a permis de a diferentia forma timpurie de cea tardivâ a DMLV si modificârile EPR, ce nu pot fi determinate oftalmoscopic. Functionarea tomo-grafiei în coerentâ opticâ se bazeazâ pe o tehnicâ de mâsurare opticâ numitâ „interferometrie prin coerentâ joasâ". Când lumina emisâ de sursa apara-tului este directionatâ spre ochi, ea este reflectatâ de structurile intraoculare cu proprietâti optice diferite. TCO utilizeazâ o sursâ de luminâ monocro-maticâ cu lungime de undâ de 840 nm. Se obtine o imagine a ultrastructurii retiniene cu rezolutie axialâ (longitudinalâ) de 5 microni, ce reprezintâ valoarea celui mai mic element care poate fi diferentiat în imagine. Druzele se vizualizeazâ ca niste denivelâri ,,tuberculi", care se plaseazâ la nivelul EPR. De regulâ, la TCO druzele nu fac umbrâ si nici nu diminueazâ proprietâtile reflectorii ale stratului de coriocapilare plasate sub ele.
Aplicarea TCO în forma exsudativâ a DMLV are o importantâ clinicâ foarte mare, având ca scop determinarea configuratiei foveei, situarea lichidu-lui intra-subretinal, aprecierea stârii EPR. TCO oferâ posibilitatea de a aprecia grosimea retinei si de a determina cantitativ edemul retinal, ce se coreleazâ cu gradul de scâdere a acuitâtii vizuale.
La 62 de pacienti (62 de ochi) din lotul de bazâ s-a administrat intravitrean inhibitorul anti-VEGF bevacizumab. La 6 pacienti (6 ochi) preparatul a fost aplicat într-o singurâ dozâ, la 3 pacienti (3 ochi) -douâ injectii cu interval de o lunâ, la 53 pacienti (53 ochi) - 3 injectii consecutive cu interval de o lunâ. Pentru aplicarea intravitreanâ a bevacizumabului, pacientul este supus examinârilor de laborator (AGS, AGU, MRS, glicemia, examen bacteriologic din sacul conjunctival) si investigatiilor instrumentale (TA,
ECG, radiografia pulmonilor), fiind consultât de medi-cul-internist cu scopul de a exclude contraindicatiile pentru efectuarea procedeului.
Tehnica aplicärii intravitreene a preparatului bevacizumab este urmätoarea: dupä prelucrarea câmpului operatoriu, se aplicä blefarostatul, un anestezic local (tetracainä 1%); un antibiotic local (levofloxacinä 0,5%), Betadine 3% în sacul conjunctival, cu expozitie de 3 minute, apoi se spalä cu sol. fiziologicä 0,9%. În cadranul inferolateral, meridianul 8:00 la 3-4 mm de la limb, cu acul insulinic se injec-teazä intravitrean 0,05 ml (1,25 mg) de bevacizumab. Postoperatoriu se indicä: local antiinflamatoare (sol. ViziDol 0,5%), antibiotice (Levoximed 0,5%). Paci-entul este monitorizat pe parcursul a 24-48 de ore. Se indicä controlul repetat peste14 si 30 de zile. La o lunä dupä aplicarea preparatului, a fost repetatä tomografia în coerentä opticä.
Bevacizumab este cel mai specific medicament utilizat în studiul nostru. Astfel, au fost comparati 62 de ochi versus 40 de ochi (lotul cu bevacizumab/lotul de referintä) cu DMLV, forma exsudativä.
Pentru a aprecia eficacitatea tratamentului în dinamicä, pacientii lotului de studiu au fost supusi aprecierii acuitätii vizuale (AV) la o lunä de la debu-tul aplicärii preparatului. Astfel, trendul räspunsului pozitiv al formelor exsudative la bevacizumab a continuat. O majorare semnificativä a fost atesta-tä la valorile de 0,09-0,1 si 0,2-0,3. La compararea rezultatelor obtinute dupä 10 si, respectiv, 30 de zile, în cazul formelor exsudative tratate cu bevacizumab a fost stabilitä o diferentä statistic semnificativä (p<0,001). În lotul de referintä, färä nicio nrnbunätätire a performantei vizuale au fost 4 ochi. Cum si era de asteptat, diferenta dintre valorile AV a formelor exsudative din lotul I si din lotul II, dupä 30 de zile de tratament, a fost statistic semnificativä (p<0,001), similar cu rezultatele dupä primele 10 zile de terapie.
În timpul injectiei intravitreene cu bevacizumab si în perioada postoperatorie nu s-au determinat complicatii. S-a atestat o majorare a acuitätii vizuale pänä la 3 rânduri. La 53 de pacienti (53 de ochi) cärora li s-au fäcut câte trei injectii repetate cu interval de o lunä, AV (cu corectie) s-a majorat de la 0,02-0,08 la o säptämänä dupä injectie la 0,08-0,16 la 14 zile dupä injectie, la 0,16-0,2 la o lunä dupä prima injectie. La 3 pacienti (3 ochi), dupä a 3-a injectie, acuitatea vizualä s-a majorat de la 0,2 la 0,3 (cu corectie). La alti 3 pacienti (3 ochi) care au primit numai 2 injectii cu interval de o lunä, s-a înregistrat o majorare a acuitätii vizuale dupä a doua injectie de la 0,06 la 0,1 (cu corectie). La 2 pacienti (2 ochi), dupä prima injectie acuitatea vizualä a rämas neschimbatä.
Luând În considerare aceste rezultate, la pacientii la care nu s-a atestat nrnbunátátirea acuitátii vizuale dupá prima injectie intravitreaná cu bevacizumab s-a decis de a nu repeta procedura.
La intervalul de o luná dupá prima injectie s-a efectuat examinarea repetatá a pacientilor prin TCO a maculei, determinându-se o diminuare váditá a edemului macular cistoid, aplanarea decolárii neuroepiteliului si a epiteliului pigmentar retinian, micsorarea În dimensiune a complexului neovascular si a grosimii medii a zonei maculare de la 55G±3G microni la 26G±3G microni În 82% cazuri (51 de ochi) si numai Într-un caz a rámas neschimbatá. Dupá a doua injectie, la 6 pacienti (1G%) s-a determinat o majorare a vederii cu G,G6-G,1 si diminuarea ede-mului de la 28G±3G microni la 21G±3G microni. La 53 de pacienti (53 ochi), ceea ce constituie 85%, s-au repetat 3 injectii cu interval de o luná. Dupá 3 luni, edemul macular s-a diminuat În medieu de la 53G±35 microni la 24G±35 microni. În lotul-martor cu tratament traditional (Etamsilat, Emoxipin, Plental), majorarea acuitátii vizuale de la G,G1 la G,G2 s-a Înre-gistrat numai la 4 pacienti (4 ochi). La pacientii din lotul-martor nu s-au atestat modificári la examinarea repetatá prin tomografia În coerentá opticá.
Discutii
Tratamentul cu remedii anti-VEGF În studiul nostru a fost realizat cu preparatul bevacizumab, prin injectare intravitreaná. Toate cazurile de DMLV din lotul de bazá au fost forme exsudative ale pato-logiei. Actualmente, În fata specialistului-oftalmolog nu stá problema cu ce sá trateze forma exsudativá a DMLV, ráspunsul este univoc: cu preparate anti-VEGF (dacá facem abstractie de metodele chirurgicale si de terapia fotodinamicá, referindu-ne doar la tratamentul medicamentos). Existá un volum enorm de date privind terapia anti-VEGF În DMLV exsudativá, obtinute din studii experimentale, trialuri clinice, studii randomizate, de metaanalizá. Prin urmare, În cazul nostru, aplicarea unui remediu ce blocheazá toate izoformele VEGF a fost una evidentá. Optiunea noastrá a fost bevacizumabul, si nu tratamentul traditional, deoarece În studiile comparative pe trialuri clinice a fost raportatá o eficacitate terapeuticá aproape incomparabilá. Dupá cum si era de asteptat, formele exsudative au ráspuns imediat la tratamentul anti-VEGF, obtinându-se rezultate pozitive chiar la a IG-a zi de la debutul tratamentului, cu rezultate remarcabile la a 3-a luná dupá debutul acestuia.
ConcIuzii
1. La pacientii cu degenerescentá maculará legatá de vârstá, forma exsudativá, supusi trata-
mentului intravitrean cu anti-VEGF (bevacizumab), s-a înregistrat o majorare a acuitätii vizuale cu 1-3 rânduri în 82% cazuri, diminuarea edemului macular, micsorarea membranei neovasculare coroidiene si diminuarea grosimii maculei în 85% cazuri, în comparatie cu lotul-martor, în care nu s-au atestat astfel de modificäri, ceea ce ne determinä sä con-chidem cä metoda de tratament aplicatä este una eficientä.
2. Tomografia în coerentä opticä a retinei este o metodä modernä, neinvazivä, non-contact de diagnostic al modificärilor epiteliului pigmentar retinian si a structurii foveei în degenerescenta macularä legatä de värstä, forma exsudativä, metodä ce ne-a permis sä depistäm si sä apreciem în 100% cazuri (102 ochi) cele mai mici modificäri ale structurii retinei (5 microni) pänä la tratament si sä le monitorizäm în dinamicä dupä tratament.
Bibliografie
1. Avery R.L., Pieramici D.J., Rabena M.D. Intravitreal bevacizumab (Bevacizumab) for neovascular age-related macular degeneration. In: Ophthalmology. 2006, vol. 113, pp. 363-372.
2. Bird A.C., Bressler N.M., et al. An international classification and grading system for age-related macular degeneration and age-related maculopathy. The International ARM Epidemiological Study Group. In: Ophthalmology. 1995, vol. 39, pp. 367-374.
3. Bird A.C. Bruch's membrane change with age. In: Br. J. Ophthalmology. 1992, vol. 76, pp. 166-168.
4. Blinder K.J., Bradley S., Bressler N.M., et al. Effect of lesion size, visual acuity, and lesion composition on visual acuity change with and without verteporfin therapy for choroidal neovascularization secondary to age related macular degeneration: TAP and VIP report number 1. In: Am. J. Ophthalmology. 2003, vol. 136, pp. 407-418.
5. Bresssler N.M., Bressler S.B., Childs A.L. Surgery for hemorrhagic choroidal neovascular lesion of age-related macular degeneration. In: Ophthalmology. 2004, vol. 111, pp. 1993-2006.
6. Cai J., Nelson K.C., Wu M., et al. Oxidative damage and protection of the RPE. In: Prog. Retin. Eye Res. 2000, vol. 19(2), pp. 205-221.
7. Congdon N., O'Colmain B., Klaver C.C., et al. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States. In: Ophthalmology. 2004, vol. 122, pp. 477-484.
8. Holz F., Pauleikhoff D., Spaide R.F., Bird A.C. Age-related macular degeneration. Berlin, Heidelberg: SpringVerlag, 2004. 238 p.
9. Friedman D.S., O'Colmain B.J., Munoz B., et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States. In: Ophthalmology. 2004, vol. 122, pp. 564-572.
10. Klein R., Klein B.E., Linton K.L. Prevalence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. In: Ophthalmology. 1992, vol. 99, pp. 933-943.
11. Michels S., Rosenfeld P.J., Puliahto C.A. et al. Systemic bevacizumab (Bevacizumab) therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-la-bel clinical study. In: Ophthalmology. 2005, vol. 112, pp. 1035-1047.
12. O'Shea J.G. Age-related macular degeneration. In: Postgrad. Med. J. 1998, vol. 74(840), pp. 203-207.
13. Vedula S., Krzystolik M. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for neovascular age-related macular degeneration. 2008.
14. Алпатов С.А., Щуко А.Г., Малышев В.В. Закономерности формирования идиопатических макулярных разрывов. В: Вестн. oфталъм. 2001, № 5, с. 30-33.
15. Родин А.С., Большунов А.В., Габелъ В.П., Габлер Б. Применение оптической когерентной томографии для диагностики ретиналъной патологии. В: Рефракционная хирургия и офтальмология. 2001, №3(1), с. 26-29.
16. Щуко А.Г., Малышева В.В. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней. 2010, с. 5-8.
17. Coker J.G., Duker J.S. Macular disease and optical coherence tomography. In: Current Opinion in Ophtal-mol. 1996, vol. 7, pp. 33-38.
18. Eter N., Bindewald A., Roth F., Holz F.G. OCT bei altersabhangiger Makulardegeneration. Befunde, Einsatz in der klinishen Routine, Beurteilung des Therapieverlaufs. In: Ophthalmology. 2004, vol. 101(8), pp. 794-803.
19. Hee M.R., Izatt J.A., Swanson E.A., et al. Optical coherence tomography of the human retina. In: Ophthalmology. 1995, vol. 113, pp. 325-332.
20. Hee M.R., Puliafito C.A., Wong C. Optical coherence tomography of macular holes. In: Ophthalmology. 1995, vol. 102, pp. 748-756.
21. Hee M., Puliafito C.A., Wong C. Quantitative assessment of macular edema with optical coherence tomography. In: Ophthalmology. 1995, vol. 113(3), pp. 1019-1029.
22. Huang D., Swanson E.A., Lin C.P., et al. Optical coherence tomography. In: Science. 1991, vol. 254, pp. 1178-1181.
23. Schaudig U. Optol raherence tomography. In: Ophthalmology. 2001, vol. 98, pp. 26-34.
24. Schuman S., Koreishi A., Farsiu S., et al. Photoreceptor Layer Thinning over Drusen in Eyes with Age-Related Macular Degeneration Imaged In Vivo with Spectral-Domain Optical Coherence Tomography. In: Ophthalmology. 2009, vol. 116, pp. 1207-1214.
Sergiu Andronic, USMF Nicolae Testemitanu, Catedra de oftalmologie si optometrie, IMSP SCM Sf. Treime, tel.: +37369169043, e-mail: [email protected]
