CC BY
9TRATAMENTUL MODERN AL HEPATITEICRONICE VIRALE B
Tatiana CUCU1, Victor PANTEA2, Gheorghe PLACINTA2, Lilia COJUHARI2, Valentin CEBOTARESCU2, Cristina CUCU2, Tatiana MURAVCA1
'IMSP SCM Sfanta Treime, 2 USMF Nicolae Testemitanu
Summary
Modern treatment of chronic viral hepatitis B
The main treatment goal of the chronic hepatitis B is the permanent and profound suppression of the viral replication in order to prevent its complications, such as cirrhosis, liver failure and hepatocellular carcinoma. The ideal aim of the antiviral therapy is the disappearance of HBsAg, which can rarely be achieved with the currently available anti-HBV agents (interferons and nucleoside/nucleotide analogues). However, it has been shown that the majority of patients with chronic hepatitis B will present clinical improvement after the treatment with nucleoside/nucleotide oral drugs and the pharmacological class used will depend on the level of the viral load and on the clinical features of the patient. Another method of treatment that also presents interest is the therapeutic vaccination with the prophylactic vaccines with HBsAg, resulting in a temporary decrease of the viral load, which is more effective when used in combination with other antiviral treatments, and requiring further studies.
Keywords: chronic viral hepatitis B, modern treatment, suppression of the viral replication, vaccination
Резюме
Современное лечение хронического вирусного гепатита B
Основной целью лечения хронического вирусного гепатита В является постоянное и глубокое подавление вирусной репликации для предотвращения его осложнений, таких как цирроз печени, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома. Идеальной задачей противовирусной терапии является исчезновение HBsAg, которое редко можно достичь с помощью противовирусных препаратов, действительных в настоящее время (интерфероны и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов). Тем не менее, было доказано, что большинство пациентов с хроническим гепатитом B имеют клиническое улучшение после лечения оральными аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, и используемый класс препаратов будет зависеть от степени вирусной нагрузки и клинических особенностей пациента. Представляет интерес также терапевтическая вакцинация профилактическими вакцинами с HBsAg, в результате чего имеет место временное снижение вирусной нагрузки. Этот метод является более эффективным при использовании в комбинации с другими противовирусными препаратами и также требует дальнейших исследований.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит В, современное лечение, подавление вирусной репликации, вакцинация
Introducere
Infectia cu VHB reprezintä o problemä majorä de sänätate publicä la nivel global. A fost estimat cä 500 milioane persoane sunt infectate cronic cu VHB si cä panä la 2 milioane persoane decedeazä anual din cauza complicatiilor hepatitelor cronice virale B (HCVB), precum ciroza hepaticä si carcinomul he-patocelular [16]. Este evident cä existä necesitatea unui tratament eficient si eradicarea infectiei cronice cu VHB.
Se considerä cä supresia permanentä si profun-dä a replicärii virale este beneficä pentru prevenirea complicatiilor HCVB, deoarece s-a demonstrat cä vi-remia persistentä cu VHB este cel mai important indicator al progresärii maladiei spre cirozä, insuficientä hepaticä sau spre dezvoltare a carcinomului hepato-celular [14]. Prin urmare, scopul initial al tratamen-tului constä in suprimarea replicärii active virale si intreruperea ulterioarä a activitätii hepatitei [6].
ín prezent, in tratamentul HCVB sunt utilizate douä grupe de medicamente: interferoni si analogi nucleotidici/nucleozidici - AN. Datoritä mecanis-mului imunomodulator de actiune, IFN-a/ß necesitä doar o perioadä limitatä de tratament ce duce la un räspuns durabil chiar si dupä intreruperea lui, dacä räspunsul punctului final este favorabil. Suplimentar la aceasta, a-IFN pegilat (Peg-IFN), recent aprobat, aratä o eficacitate usor crescutä, comparativ cu IFN-a/ß standard [31].
Ca si in cazul tratamentului cu IFN, factorul-cheie pentru obtinerea controlului permanent asupra VHB este inducerea räspunsurilor imune virus-specifice eficiente, care sunt destul de puternice si care regleazä eficient replicarea viralä. Cu alte cuvinte, vaccinul terapeutic reprezintä un candidat promitätor pentru tratamentul infectiei cronice cu VHB [34].
ín aceastä revistä a literaturii sunt descrise tac-ticile actuale sau de viitor, utilizate in tratamentul HCVB, cu scopul obtinerii controlului de duratä sau eradicärii infectiei cu VHB.
Grupele de medicamente utilizate in tratamentul hepatitei cronice virale B
Obiectivele tratamentului HCVB constau in ameliorarea calitätii vietii pacientilor, prevenirea sau stoparea progresärii maladiei hepatice panä la insuficientä hepaticä, minimizarea riscului dezvol-tärii carcinomului hepatocelular si scäderea riscului de transmisie a infectiei. Tratamentul de primä linie trebuie sä includä un agent medicamentos cu cea mai inaltä potentä si barierä la rezistentä. Acest agent
trebuie sä fie capabil de a reduce rapid viremia pânâ la nivele nedetectabile si sä mentinä în mod continuu ADN VHB la nivele nedetectabile. Capacitatea de control al VHB cu o duratä limitatä de tratament va fi, de asemenea, importantä [8].
Tratamentul cu IFN. Interferonii reprezintä niste citokine cu proprietäti antivirale directe si imunomodulatoare. Datoritä acestor proprietäti, IFN ar putea reprezenta un tratament ideal pentru pacientii cu HCVB; cu toate acestea, eficacitatea terapiei cu interferon la pacientii randomizati este joasä. Seroconversia HBeAg are loc la 25-40% din pacientii tratati [2, 3]. Tratamentul cu IFN este mai putin eficient în inducerea seroconversiei HBeAg la bolnavii cu niveluri înalte de ADN VHB (> 2x107 UI/ ml). Ratele seroconversiei HBeAg sunt de asemenea reduse la pacientii cu niveluri joase de ALT (>2 x limita superioarä a valorii normale de laborator). Alti indicatori ai unui räspuns slab includ sexul masculin, vârsta mai mare de 40 de ani, ciroza hepaticä si genotipul VHB C sau D [4]. Avantajele posibile ale tratamentului cu interferon, comparativ cu analogii nucleozidici/nucleotidici, includ durata fixä mai scurtä de tratament, absenta mutatiilor de rezistentä, seroconversia durabilä a HBeAg si posibilitatea seroconversiei HBsAg.
În general, terapia cu IFN nu este recomandatä pentru tratamentul pacientilor cu hepatitä cronicä B cu mcärcäturä viralä maltä si nivel jos de ALT, din cauza ratei scäzute de räspuns. Bolnavii cu cirozä decompensatä ca rezultat al hepatitei B nu trebuie tratati cu IFN, deoarece existä un risc înalt de complicatii severe, cum ar fi insuficienta hepaticä si sepsisul. Acestor pacienti le este indicat tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici orali [8].
Cele mai frecvent raportate reactii adverse ale terapiei cu IFN sunt reprezentate de un sindrom similar celui gripal, cu simptome de stare de räu general, febrä, fatigabilitate, cefalee, mialgii si reactii locale la locul injectärii. Aceste simptome apar de timpuriu în tratament si deseori se amelioreazä în timp. Reactiile adverse psihiatrice - schimbäri de dispozitie, insomnie, depresie si iritabilitate - au o severitate variabilä si deseori se intensificä odatä cu continuarea tratamentului [8].
Tratamentul HCVB HBeAg-pozitive cu IFN standard sau PEG IFN. IFN standard este administrat subcutanat în dozä de 10 milioane UI, de 3 ori pe säp-tämänä, sau de 5 milioane UI zilnic, pentru o duratä de timp de la 16 pänä la 24 de säptämäni [2, 3]. La tratamentul cu IFN standard, rata seroconversiei de HBeAg este de aproximativ 30%. Terapia cu PEG IFN alfa-2a si alfa-2b este aprobatä pentru tratamentul hepatitei cronice B si acesta, de asemenea, poate induce seroconversia HBeAg la aproximativ 30% din
pacienti [15, 21, 27]. Durata optimá a tratamentului cu PEG IFN (24 sau 48 de sáptámani) rámane incá neclará. Adáugarea lamivudinei la terapiile pe bazá de IFN nu pare sá amelioreze rezultatele totale. Rolul potential al altor analogi nucleozidici/nucleotidici, in combinatie cu terapiile pe bazá de IFN, sunt studiate in continuare. Scopul terapiei (mentinerea ráspunsului virologic) este de a obtine seroconversia HBeAg, normalizarea nivelului de ALAT si mentinerea nivelului de ADN VHB la < 2000 Ul/ml [8].
Seroconversia HBeAg este de duratá la 70-80% din pacienti, cu paná la 8 ani de supraveghere dupá tratamentul cu IFN [20]. Clearance-ul intarziat al HBsAg poate avea loc la bolnavii tratati cu IFN; acest fapt insá poate fi observat doar la un numár mic de pacienti (< 10%) [17]. Persoanele la care seroconversia HBeAg se dezvoltá dupá tratamentul cu IFN prezintá o supravietuire mai buná si fárá complicatii [10, 22].
Analiza datelor din cadrul a douá studii mari cu PEG IFN referitor la tratamentul hepatitei cronice HBeAg-pozitive a confirmat cá genotipul A, incár-cátura viralá micá si nivelul inalt de ALT sunt indi-catori ai ráspunsului la tratamentul cu IFN. Pacientii cu hepatitá B genotip D nu ráspund la terapia cu interferon [4].
Pe parcursul tratamentului cu PEG IFN, monito-rizarea scáderii HBsAg si nivelurilor de ADN VHB sunt utile pentru a selecta in continuare pacientii ce vor beneficia de cursul intreg de terapie cu interferon. ín cazul in care HBsAg si nivelurile de ADN VHB nu scad semnificativ peste 24 de sáptámani de tratament cu PEG IFN, nu este posibilá mentinerea ráspunsului virologic si terapia poate fi intreruptá [12]. Deoarece nivelul de HBsAg nu este un test clinic de rutiná, nivelul de ADN VHB trebuie verificat in sáptámanile 12, 24 si 48. Un nonráspuns virologic primar este scáderea nivelului de ADN VHB < 1 log10 in sáptámana 12 de tratament. Un ráspuns virologic adecvat este definit ca scáderea nivelului de ADN VHB paná la < 2000 UI/ ml, sau o scádere mai mare de 2 log10 a nivelului de ADN VHB in sáptámana 24 de terapie. Aceste definitii si monitorizarea pot ajuta la luarea deciziei despre continuarea tratamentului cu PEG IFN.
Tratamentul HCVB HBeAg-negative cu IFN standard sau PEG IFN. La pacientii cu hepatitá croni-cá HBeAg-negativá, ratele de ráspuns la tratamentul cu IFN standard sunt inferioare si mai de scurtá duratá decat ráspunsurile obtinute la cei HBeAg-pozitivi. Tratamentul cu PEG IFN si cel cu IFN standard al pacientilor cu hepatitá cronicá HBeAg-negativá nu au fost comparate in mod direct. Cu toate acestea, un program sáptámanal de injectii este de preferat injectiilor zilnice sau de 3 ori pe sáptámaná, atunci cand costul tratamentului este echivalent. Serocon-
versia HBeAg nu poate reprezenta un punct final al terapiei. Normalizarea nivelului de ALT si supresia virala a nivelului de ADN VHB pana la < 2000 UI/ ml devine punctul final al tratamentului. La admi-nistrarea PEG IFN alfa-2a timp de 48 de saptamani, tratamentul este eficient in cazul supresiei ADN VHB pana la < 20.000 copii/ml (aproximativ 4000 Ul/ml) la 43% de pacienti [24].
Adaugarea lamivudinei la PEG IFN alfa-2a nu a ameliorat rata de supresie virala. Rata de raspuns de lunga durata cu ADN VHB nedetectabil in saptamana 24 de post-tratament este < 20%. Un numar mic de pacienti care au raspuns la terapie au pierdut HBsAg. Intr-un studiu de supraveghere a acestor pacienti, efectuat cu 3 ani mai tarziu, 28% dintre cei tratati cu PEG IFN au avut niveluri de ADN VHB < 2000 Ul/ml, demonstrand ca raspunsul poate fi de lunga durata [23]. Aceste date sustin utilizarea PEG IFN in terapia hepatitei cronice HBeAg-negative.
Monitorizarea HBsAg a fost propusa in calitate de instrument pentru monitorizarea raspunsului pacientilor cu hepatita cronica B HBeAg-negativa la tratamentul cu PEG IFN. Absenta scaderii HBsAg sau o scadere de ADN VHB de < 2 log10 copii/ml in saptamana 12 de terapie par a avea o valoare predictiva negativa puternica a mentinerii raspunsului virologic [26]. Pacientii fara scaderea nivelului de HBsAg sau cu o reducere mai mica de 2 log10 a nivelului de ADN VHB in saptamana 12 de tratament nu vor prezenta un raspuns virologic sustinut si tratamentul cu interferon poate fi intrerupt.
Tinta AN este reverstranscriptaza VHB, acestia fiind inhibitori puternici ai replicarii virale. Tratamentul cu AN, de obicei, are ca rezultat o scadere rapida a nivelelor serice de ADN VHB, iar terapia de lunga durata duce la reducerea fibrozei si decompensarii hepatice, si, in consecinta, a mortalitatii pacientilor cu boli hepatice [9]. Introducerea AN a deschis o noua epoca in tratamentul HCVB, oferind o optiune terapeutica sigura, eficienta si cu o buna tolerabi-litate. Cu toate acestea, exista si un dezavantaj al tratamentului cu AN, care nu este deloc neglijabil. Deoarece eradicarea completa a infectiei VHB este rareori obtinuta cu acest tratament, AN trebuie administrati pentru o perioada de timp extrem de lunga. Iar tratamentul de lunga durata este uneori asociat cu un risc sporit de dezvoltare a rezistentei virale la agentii medicamentosi, ceea ce duce eventual la recidivarea si progresarea maladiei [1].
Agentii medicamentosi oralipentru tratamentul hepatitei B si utilizarea lor
Tenofovirul. Tenofovir disoproxil fumarat este cel mai recent preparat antiviral oral, aprobat pentru tratamentul infectiei cronice VHB. Tenofovirul este un inhibitor nucleotidic purinic de reverstranscriptaza,
care are o eficacitate demonstratä in hepatita croni-cä B HBeAg-pozitivä si HBeAg-negativä in absenta tratamentului. Acesta este autorizat pentru infectia HIV, dar are, de asemenea, o activitate puternicä anti-VHB. Tenofovirul este, la fel, un medicament de electie in terapia coinfectiei VHB/HIV, ca parte a terapiei antiretrovirale inalt active (HAART) [8].
Rezistenta la lamivudiná. Tenofovirul, de asemenea, pare a fi eficient in tratamentul pacientilor cu HCVB, rezistenti la lamivudinä. Desi sunt incä in curs de desfäsurare, studiile randomizate de faza 3 cu utilizarea tenofovirului sau a tenofovirului plus emtricitabinä (Truvada, Gilead Sciences, SUA), studiile retrospective cu tenofovir, cu sau färä admi-nistrarea concomitentä de lamivudinä, au raportat rate inalte de supresie viralä la pacientii cu mutatia rtL180M±rtM204V/I documentatä [32]. Rämane neclar faptul dacä administrarea concomitentä de lamivudinä necesitä a fi continuatä la acesti pacienti, dar este rezonabilä o perioadä scurtä (de 6 luni) de suprapunere cu lamivudinä. Aceste studii au dus la adoptarea rapidä a tenofovirului in calitate de tratament de electie pentru HCVB rezistentä la lamivudinä [8].
Rezistenta la adefovir. Lipsesc date clinice despre utilizarea tenofovirului pentru tratamentul pacientilor cu HCVB rezistentä la adefovir. Tenofovirul pare a avea o eficacitate redusä la pacientii cu mutatia rezistentä la adefovir documentatä (rtN236T), din cauza rezistentei incrucisate partiale [8]. In aceastä situatie, combinatia dintre tenofovir si emtricitabinä ar putea fi mai eficientä. La pacientii cu rtA181V, pare a fi pästrat räspunsul la tenofovir, sugerand fapul cä confirmarea mutatiilor specifice, rezistente la antivirale, este importantä inaintea instituirii tratamentului.
Entecavirul este un analog guanozinic selectiv si un inhibitor puternic al replicärii ADN VHB. S-a demonstrat cä acesta este mai eficient decat lami-vudina in ceea ce priveste supresia viralä la pacientii care nu primesc tratament [5]. Entecavirul a fost bine tolerat si a avut un profil de reactii adverse similar cu cel al lamivudinei in studiile clinice mari. La pacientii ce nu au primit tratament, seroconversia HBeAg peste 1 an este similarä cu cea determinatä la administrarea altor analogi nucleozidici (21% peste 1 an si 39% peste 3 ani) [5]. Rezistenta la entecavir necesitä prezenta mutatiilor YMDD, care conferä rezistentä la lamivudinä, si, de asemenea, necesitä prezenta a una din douä sau trei mutatii suplimentare. Aceste mutatii suplimentare izolate nu induc rezistentä la entecavir. Prin urmare, pacientii tratati cu entecavir cu rezistentä preexistentä la lamivudinä prezintä un risc de dezvoltare a rezistentei la entecavir [33]. Din
acest motiv, preparatul dat nu trebuie utilizat in terapia bolnavilor de HCBV rezistentá la lamivudiná.
Lamivudina este un analog nucleozidic pi-rimidinic, inhibitor al VHB polimerazei. ín general, lamivudina este eficientá in reducerea nivelurilor de ADN VHB si posedá o sigurantá stabilitá de lungá duratá. Cu toate acestea, principalul dezavantaj al lamivudinei este riscul extrem de inalt de dezvoltare a rezistentei antivirale, atingand 70% peste 4 ani [18]. Mai mult decat atat, dezvoltarea rezistentei la lamivudiná poate duce la rezistentá incrucisatá la alti agenti antivirali, cum ar fi entecavirul si telbivudina, limitand astfel optiunile viitoare de tratament. Prin urmare, lamivudina nu mai reprezintá un medicament de primá linie in terapia hepatitei B, dar mai poate avea incá un rol limitat in anumite situatii, in care este indicatá terapia pe o perioadá scurtá de timp, precum ar fi tratamentul femeilor gravide purtátoare de VHB imune tolerante, sau in calitate de profilaxie pentru pacientii supusi imunosupresiei de scurtá duratá [8].
A fost demonstrat faptul cá lamivudina reduce progresarea bolilor hepatice si, posibil, a hepatoa-melor la pacientii cu cirozá hepaticá de etiologie viralá B, comparativ cu placebo, conform unui studiu randomizat [28]. Beneficiul tratamentului a fost diminuat la cei ce au dezvoltat rezistentá la lamivudiná si rezistentá antiviralá primará, indicand importanta supresiei virale si evitárii rezistentei.
Adefovir dipivoxilul este un analog nucleoti-dic. Adefovirul este un agent cu o actiune mai putin puternicá si nu induce supresia viralá completá la majoritatea pacientilor pe parcursul primului an, posibil din cauza dozei zilnice aprobate joase (10 mg). Factorii de risc pentru rezistenta la adefovir sunt incárcátura viralá inaltá de la inceputul tratamentului si supresia viralá inadecvatá pe parcursul lui [13]. Reactiile adverse ale adefovirului includ ne-frotoxicitatea, hipofosfatemia si, rareori, sindromul Fanconi. Prin urmare, functia renalá (rata estimatá de filtrare glomerulará) trebuie monitorizatá la initierea tratamentului si o datá la fiecare 3 luni pe parcursul terapiei. Terapia cu adáugarea adefovirului este utilá la pacientii cu rezistentá la lamivudiná, desi, in aceastá situatie, tratamentul de electie a devenit cel cu tenofovir [8].
Telbivudina este un analog beta-L-nucleozidic, cu o eficacitate viralá relativ puternicá impotriva VHB. Telbivudina a fost mai eficientá decat lamivudina la pacientii cu hepatitá cronicá B HbeAg-pozitivá si HBeAg-negativá in absenta tratamentului [19]. Cu toate acestea, ratele de rezistentá genotipicá de 5% si 11% au fost raportate dupá unul si dupá doi ani de tratament cu telbivudiná, respectiv [19]. Cresterile asimptomatice ale creatininkinazei si miozitele simp-
tomatice au avut loc la aproximativ 12% pacienti. Din cauza acestor dezavantaje, telbivudina nu este consideratâ ca terapie de primâ linie pentru hepatita cronicâ B în America de Nord. Cu toate acestea, ea este disponibilâ în mai multe târi asiatice si existâ posibilitatea ca imigrantii recenti sâ fi fost expusi la telbivudinâ.
Telbivudina ar putea avea un rol limitat pentru tratamentul de scurtâ duratâ la femeile gravide purtâtoare de VHB, cu o încârcâturâ viralâ înaltâ, deoarece este clasificatâ ca clasa B FDA (Food and Drug Administration) în sarcinâ [8]. Într-un studiu recent ce a inclus 229 de femei gravide purtâtoare de VHB, din China, telbivudina administratâ în cel de-al doilea sau cel de-al treilea trimestru de sarcinâ a fost eficientâ în suprimarea nivelurilor de ADN VHB si în reducerea riscului de transmitere perinatalâ a VHB (0% versus 8% HBsAg-pozitive la copiii cu telbivudinâ versus copiii cu placebo, la supravegherea postpartum de 7 luni) [11].
Emtricitabina (FTC) este un analog nucleozidic pirimidinic, cu un spectru de activitate si un profil de rezistentâ foarte asemânâtoare lamivudinei (3TC). Desi este licentiatâ pentru utilizarea în combinatie cu tenofovirul (Truvada, Gilead Sciences Inc., SUA) în Canada pentru HIV, aceasta nu este licentiatâ pentru utilizare în calitate de monoterapie în infectia cu VHB [8].
Terapia de combinatie de novo. Desi terapia de combinatie pentru hepatita B ar putea fi potrivitâ pentru anumite populatii de pacienti, existâ putine date pentru sustinerea utilizârii de rutinâ a acesteia la bolnavii nesupusi tratamentului. Regimurile suge-rate includ lamivudina plus tenofovir, tenofovir plus emtricitabinâ sau tenofovir plus entecavir. În cadrul unui studiu unicentric, în care combinatia dintre la-mivudinâ si adefovir a fost comparatâ cu utilizarea se-paratâ a lamivudinei, nu au fost observate diferente în ceea ce priveste supresia ADN VHB, seroconversia HBeAg sau normalizarea ALAT [29]. Cu toate acestea, rezistenta la lamivudinâ a fost semnificativ mai joasâ în grupul cu tratament combinat, comparativ cu grupul cu monoterapie. Totodatâ, combinatia dintre lamivudinâ plus telbivudinâ a fost mai putin eficientâ decât monoterapia cu telbivudinâ, conform tuturor punctelor finale, posibil din cauza antagonismului antiviral.
Monitorizarea tratamentului cu analogi nu-cleozidici/nucleotidici. Pacientii tratati cu analogi nucleozidici/nucleotidici trebuie monitorizati în privinta nivelului de ADN VHB si ALAT initial o datâ la fiecare 3 luni de tratament si o datâ la fiecare 6 luni odatâ ce este obtinutâ aviremia. Acest fapt are scopul de a confirma o scâdere initialâ a nivelului de ADN VHB si, în cazul lamivudinei, telbivudinei si
adefovirului, de a determina dacá poate fi mentinut tratamentul cu acelasi medicament sau dacá trebuie adáugat sau substituit un alt medicament [8]. Ni-velurile de ADN VHB trebuie monitorizate regulat, pentru a permite detectarea la timp a rezistentei antivirale primare. Pacientii tratati cu agenti nucle-otidici necesitá monitorizarea functiei renale si a nivelurilor de fosfat seric o datá la fiecare 3-6 luni. Pacientii ce primesc telbivudiná necesitá monitorizarea nivelurilor de creatininkinazá. Acestia trebuie supusi in continuare screeningului pentru carcinom hepatocelular, conform ghidurilor actuale, indiferent de ráspunsul la tratamentul antiviral.
Punctul final traditional al terapiei antivirale orale pentru pacientii HBeAg-pozitivi este serocon-versia HBeAg. Probabilitatea seroconversiei HBeAg este similará la diferiti agenti (aproximativ 20% in anul 1) si creste de la 40% la 50% dupá 5 ani de tera-pie continuá. Se recomandá 12 luni suplimentare de terapie de consolidare dupá seroconversia HbeAg, pentru a reduce riscul recidivelor virologice dupá seroconversie. Durabilitatea terapiei orale este de aproximativ 75%. Continuarea tratamentului este recomandatá pentru acei pacienti care nu au obtinut incá seroconversia HBeAg [8].
Pentru pacientii HBeAg-negativi, durata terapiei este intrucatva nedefinitá. A fost dificil de a identifica indicatorii unui ráspuns durabil in studiile clinice. Prin urmare, majoritatea acestor bolnavi vor necesita terapie de lungá duratá. Punctul final definitiv, desi dificil de obtinut, la aceastá categorie de pacienti este pierderea sau seroconversia HBsAg. Pierderea HBsAg a fost raportatá in 12% cazuri pacienti HBeAg-pozitivi si la < 1% HBeAg-negativi, ce primesc terapie continuá cu tenofovir [8].
Vaccinurile profilactice cu HBsAg pentru vacci-narea terapéutica
Prima serie de studii cu vaccinuri terapeutice a fost desfásuratá cu vaccinurile profilactice HBsAg, disponibile comercial [34]. Un studiu-pilot initial a de-monstrat cá vaccinarea cu HBsAg a indus ráspunsuri de proliferare celulará si producerea de IFN-y specific pentru HBsAg, si reducerea nivelurilor serice de ADN VHB la unii pacienti (7 din 27 pacienti au fost pozitivi pentru ráspunsul proliferativ la proteina de invelis) [7]. Studiile urmátoare au demonstrat, de asemenea, cá vaccinarea cu HBsAg a indus ráspunsuri T-celulare HBsAg-specifice, o scádere a nivelurilor de ADN VHB si o crestere semnificativá a seroconversiei HBeAg/ Ac; cu toate acestea, majoritatea acestor efecte au fost temporare [30]. Totodatá, doar cativa pacienti in aceste studii au demonstrat clearance-ul HBsAg si aparitia anticorpilor anti-HBsAg [30].
Deoarece scopul final al tratamentului HCVB este clearance-ul HBsAg si inducerea formárii an-
ticorpilor anti-HBsAg, care ar putea neutraliza par-ticulele virale, utilizarea HBsAg pentru tratamentul cu vaccin pare a fi o optiune rezonabilä. Cu toate acestea, rezultatele studiilor desfäsurate indicä clar cä vaccinurile profilactice clasice nu posedä destul potential antiviral si cä este necesarä elaborarea unor noi vaccinuri sau a unei strategii mai eficiente [34].
Cercetärile au arätat, de asemenea, cä vaccinurile cu HBsAg sunt mai eficiente atunci când sunt utilizate la pacientii cu tncärcäturä viralä joasä, sugerând posibilitatea cä prezenta antigenilor virali excesivi reduce eficacitatea vaccinärii [25]. Prin urmare, com-binarea cu medicamentele antivirale, ce pot suprima replicarea viralä si reduce, simultan cu vaccinarea, tncärcätura antigenicä viralä, se considerä una dintre cele mai bune tactici terapeutice [34].
Concluzii
1. Scopul tratamentului antiviral în hepatita cronicä viralä B este ameliorarea calitätii vietii si supravietuirii prin prevenirea progresärii bolii spre cirozä, cirozä decompensatä, carcinom hepatocelular si deces. Acest scop poate fi obtinut cu conditia supresiei continue a replicärii VHB.
2. Terapia trebuie sä asigure gradul de supresie virologicä, care va duce la remisie biochimicä, ame-liorare histologicä si la prevenirea complicatiilor.
3. Obiectivul ideal al tratamentului antiviral este disparitia HBsAg, ceea ce poate fi rareori obtinut cu agentii anti-VHB valabili în prezent.
Bibliografie
1. Allen M.I., Deslauriers M., Andrews C.W., Tipples G.A., Walters K.A., Tyrrell D.L., Brown N., Condreay L.D. Iden-tication and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. In: Hepatology, 1998; nr. 27, p. 1670-1677.
2. Brook M.G., McDonald J.A., Karayiannis P. et al. Randomised controlled trial of interferon alfa 2A (rbe) (Roferon-A) for the treatment of chronic hepatitis B virus (HBV) infection: Factors that influence response. In: Gut, 1989; nr. 30, p. 1116-1122.
3. Brunetto M.R., Oliveri F., Colombatto P., Coco B., Cic-corossi P., Bonino F. Treatment ofHBeAg-negative chronic hepatitis B with interferon orpegylatedinterferon. In: J. Hepatol., 2003; nr. 39 (Suppl 1), p. 164-167.
4. Buster E.H., Hansen B.E., Lau G.K. et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. In: Gastroenterology, 2009; nr. 137, p. 2002-2009.
5. Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. In: N. Engl. J. Med., 2006; nr. 354, p. 10011010.
6. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogen-esis. In: Annu Rev. Immunol., 1995; nr. 13, p. 29-60.
7. Couillin I., Pol S., Mancini M., Driss F., Brechot C., Tiollais P., Michel M.L. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T cell proliferative responses specific
for envelope antigens. In:J. Infect. Dis., 1999; nr. 180; p. 15-26.
8. C.S. Coffin, S.K. Fung, M.M. Ma. Management of chronic hepatitis B: Canadian Association for the Study of the Liver Consensus Guidelines. In: Can. J. Gastroenterol., 2012; nr. 26(12), p. 917-938.
9. Dienstag J.L., Goldin R.D., Heathcote E.J., Hann H.W.L., Woessner M., Stephenson S.L., Gardner S., Gray D.F., Schiff E.R. Histological outcome during long-term lami-vudine therapy. In: Gastroenterology, 2003; nr. 124, p. 105-117.
10. Fattovich G., Giustina G., Realdi G., Corrocher R., Schalm S.W. Long-term outcome of hepatitis B e antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa. European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). In: Hepatology, 1997; nr. 26, p. 1338-1342.
11. Han G.R., Cao M.K., Zhao W. et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbi-vudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. In: J. Hepatol., 2011; nr. 55, p. 1215-1221.
12. Hansen B.E., Buster E.H., Steyerberg E.W., Lesaffre E., Janssen H.L. Prediction of the response to peg-interferon-alfa in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B using decline of HBVDNA during treatment. In: J. Med. Virol., 2010; nr. 82, p. 1135-1142.
13. Hui C.K., Zhang H.Y., Bowden S. et al. 96 weeks combination of adefovir dipivoxil plus emtricitabine vs. ade-fovir dipivoxil monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B. In: J. Hepatol., 2008; nr. 48, p. 714-720.
14. Iloeje U.H., Yang H.I., Su J., Jen C.L., You S.L., Chen C.J., the REVEAL-HBV Study Group. Predicting cirrhosis risk based on the levels of circulating hepatitis B viral load. In: Gastroenterology, 2006; nr. 130, p. 678-686.
15. Janssen H.L., van Zonneveld M., Senturk H. et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. In: Lancet, 2005; nr. 365, p. 123129.
16. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman. Global cancer statistics. In: CA Cancer J. Clin., 2011, nr. 61, p. 69-90.
17. Korenman J., Baker B., Waggoner J., Everhart J.E., Di Bisceglie A.M., Hoofnagle J.H. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. In: Ann. Intern. Med., 1991; nr. 114, p. 629-634.
18. Lai C.L., Dienstag J., Schiff E. et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B. In: Clin. Infect. Dis., 2003; nr. 36, p. 687-696.
19. Lai C.L., Gane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. In: N. Engl. J. Med., 2007; nr. 357, p. 2576-2588.
20. Lau D.T., Everhart J., Kleiner D.E. et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. In: Gastroenterology, 1997; nr. 113, p. 1660-1667.
21. Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X. et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. In: N. Engl. J. Med., 2005; nr. 352, p. 2682-2695.
22. Lin S.M., Yu M.L., Lee C.M. et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In: J. Hepatol., 2007; nr. 46, p. 45-52.
23. Marcellin P., Bonino F., Lau G.K. et al. Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. In: Gastroenterology, 2009; nr. 136, p. 2169-2179.
24. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. et al. Peginterferonalfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. In: N. Engl. J. Med., 2004; nr. 351, p. 1206-1217.
25. Michel M.L., Deng Q., Mancini-Bourgine M. Therapeutic vaccines and immune-based therapies for the treatment of chronic hepatitis B: Perspectives and challenges. In: J. Hepatol., 2011; nr. 54, p. 1286-1296.
26. Moucari R., Mackiewicz V., Lada O. et al. Early serum HBsAg drop: A strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. In: Hepatology, 2009; nr. 49, p. 1151-1157.
27. Niederau C., Heintges T., Lange S. et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. In: N. Engl. J. Med., 1996; nr. 334, p. 1422-1427.
28. Papatheodoridis G.V., Lampertico P., Manolakopou-los S., Lok A. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: A systematic review. In: J. Hepatol., 2010; nr. 53, p. 348-356.
29. Peters M.G., Hann Hw. H., Martin P. et. al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. In: Gastroenterology, 2004; nr. 126, p. 91-101.
30. Pol S., Nalpas B., Driss F., Michel M.L., Tiollais P., Denis J., Brechot C., Multicenter study group. Eficacy and limitations of a specific immunotherapy in chronic hepatitis B. In: J. Hepatol., 2001; nr. 34, p. 917-921.
31. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons. In: Clin. Microbiol. Rev., 2001; nr. 14, p. 778-809.
32. Snow-Lampart A., Chappell B., Curtis M. et al. No resistance to tenofovirdisoproxil fumarate detected after up to 144 weeks of therapy in patients monoinfected with chronic hepatitis B virus. In: Hepatology, 2011; nr. 53, p. 763-773.
33. Tenney D.J., Levine S.M., Rose R.E. et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to Lamivudine. In: Antimicrob Agents Chemother, 2004; nr. 48, p. 3498-3507.
34. Tetsuya Ishikawa. ImmunoregulationofHepatitisBvirus infection. Rationale and clinical application. In: Nagoya J. Med. Sci., 2012, nr. 74, p. 217-232.
Prezentat la 23.06.2014
Tatiana Cucu, medic-rezident Medicina Interna,
IMSP SCM Sfanta Treime,
Tel. 069751270; email: cucu_tatiana@inbox.ru
