CC BY
10HEPATITELE CRONICE (FACTORI DE RISC, ASPECTE CLINICO-METABOLICE DE DIAGNOSTIC) §I EFICACITATEA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL .
Iuliana LUPAÇCO,
Laboratorul de gastroenterologie, Universitatea de Stat de Medicina çi Farmacie Nicolae Testemitanu
Summary
Chronic hepatitis (risk factors, clinical and metabolic aspects of diagnosis), the effectiveness of antiviral therapy
The aim of the study was to investigate the prevalence of chronic hepatitis B and other chronic diffuse liver diseases (CDDL) in the adult population of the country by conducting prophylactic inspections, the identification of risk factors, description of the clinical aspects of the metabolic and hormonal changes in patients with CDDL, the development of optimal parameters of diagnosis and differential diagnosis of CDLD.
Of the 1451 surveyed, CDLD was diagnosed in 41,02%, among which 26,70% presented CH, hepatopathy - 51,60%, fatty liver -18,32%, liver cirrhosis - 3,36%. There were found risk factors of CDLD. Diagnosed major changes of liver syndromes markers and hormonal profile allowed developing of optimal methods of diagnosis of various forms CDLD. There were established specific features of different forms of chronic hepatitis B and C. Was demonstrated the efficacy of antiviral therapy (interferon a2p + ribavirin) in CHC (70,83%).
Examination of liver syndromes markers and the hormones involved in their activation and regulation is useful for understanding the pathogenetic mechanisms of chronic hepatitis and other forms of liver disease, for timely correction of hormonal and metabolic imbalance.
Keywords: chronic hepatitis, hormonal profile, antiviral therapy Резюме
Хронические гепатиты (факторы риска, клинико-метаболические аспекты диагностики) и эффективность антивирусной терапии
Целью исследования явилось изучение распространенности хронического гепатита и других хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) среди взрослого населения страны путем проведения профилактических осмотров, выявление факторов риска, описание клинических аспектов, метаболических и гормональных изменений при ХДЗП, разработка оптимальных параметров диагностики и дифференциальной диагностики ХДЗП.
Из 1451 обследованного больного, ХДЗП диагностировано в 41,02% случаев, среди которых ХГ составили 26,70%, гепатопатии -51,60%, жирная печень -18,32%, цирроз печени - 3,36%. Выявлены факторы риска ХДЗП. Диагностированные изменения маркеров основных печеночных синдромов и гормонального профиля позволили разработать оптимальные методы диагностики различных форм ХДЗП. Обнаружены особенности различных форм ХГВ и ХГС. Доказана эффективность антивирусной терапии (интерферон a2fi + рибаверин) при ХГС (70,83%).
Определение маркеров печеночных синдромов и гормонов, участвующих в их активации и регуляции, является полезным для понимания патогенетических механизмов возникновения ХГ и других форм печеночной патологии, для своевременной коррекции выявленного гормонально-метаболического дисбаланса.
Ключевые слова: хронические гепатиты, гормональный профиль, антивирусная терапия
Introducere
Bolile cronice difuze ale ficatului (BCDF), în special hepatitele cronice (HC) si cirozele hepatice (CH), reprezin-tá o problemá majorá a hepatologiei moderne [26]. Mortalitatea prin BCDF a constituit în medie în Europa 14,3 cazuri la 100000 populatie, iar CH ocupá locul cinci în structura cauzelor de deces.
Incidenta BCDF în Europa este de aproximativ 6%. Cele mai frecvente sunt hepatitele cronice de etiologie viralá B si C (HBVsi HCV) [28]. Actualmente este acceptatá clasificarea infectiei cronice VHB în formele HBeAg+ si HBeAg- (anti HBe+). Aceste faze se caracterizeazá prin replicare viralá activá, remisiuni spontane rare, ráspuns insuficient la tratamentul antiviral si risc sporit pentru cancer hepatic primar [4; 8].
O altá cauzá a BCDF este infectia cu virus hepatic C (VHC). Se estimeazá cá aproximativ 3% din populatia globului (130-210 mil.) este infectatá cu virusul hepatitei C [11]. Dupá suportarea hepa-titei virale acute C, la 80-90% persoane se produce cronicizarea infectiei, se dezvoltá HC cu potential de progresare páná la CH si cancer hepatic.
Printre cauzele esentiale ale he-patitelor cronice (HC) în lume se relevá infectia cu virusuri hepatice (B, C, D), iar dintre factorii nevirali - alcoolul.
La patologiile hepatice frecvent întâlnite se referá si ficatul gras nealco-olic (steatoza si steatohepatita) [24]. În perioada 1997-2012, bolile digestive, în special CH, se plaseazá pe locul trei în structura cauzelor de deces în popu-latia RM.
Conform datelor statisticii oficiale a MS al RM, hepatitele cronice de etiologie viralá constituie páná la 52,2% din totalul de hepatite cronice, proportia lor crescând pe parcursul perioadei 2002-2012.
Datele despre ráspándirea HC B, C, D se bazeazá pe informatiile oferite de
rapoartele anuale oficíale ale MS RM. Situatia realä vizand räspandirea HC si CH in RM nu este cunos-cutä, deoarece intr-un numär mare de cazuri aceste boli au o evolutie asimptomaticä panä la momentul decompensärii procesului hepatic. ín timpul exame-nului primar al pacientului, medicul poate doar sä presupunä existenta hepatopatiei sau a steatozei hepatice. Lipsesc date veridice care reflectä frecventa patologiei hepatice, apreciate in timpul examenului primar in populatia RM.
Scopurile lucrärii au fost: 1) studierea prevalen-tei hepatitelor cronice si a altor boli cronice difuze ale ficatului (BCDF) in populatia adultä a Republicii Moldova prin efectuarea examinärilor profilactice, cercetarea factorilor de risc in aparitia lor, descrierea hepatitelor cronice si a altor BCDF sub aspect clinico-metabolic si hormonal, cu elaborarea parametrilor optimi de diagnostic si diagnostic diferential al BCDF; 2) aprecierea stärii functionale a ficatului si a profilu-lui hormonal in diferite forme ale hepatitelor cronice virale B si C, in functie de faza infectiei virale si de ac-tivitatea procesului hepatic; 3) elaborarea metodelor originale de depistare timpurie a dereglärilor func-tionale hepatice si hormonale in hepatitele cronice virale B si C si in alte BCDF; 4) aprecierea eficacitätii biterapiei antivirale in hepatitele cronice.
Material si metode de cercetare
Colectarea materialului a fost efectuatä in peri-oada 1989-2009, in Laboratorul de gastroenterologie a USMF Nicolae Testemitanu, la baza SCR din Chisinäu. Acumularea materialului clinic si investigatiile au fost efectuate pe etape.
Prima etapä a fost realizatä in diferite zone ale Republicii Moldova prin investigarea persoanelor care se considerau sänätoase. Prin metode complexe clinice si de laborator au fost examinate 1451 de persoane, dintre care bärbati 472 (32,53%) si femei 979 (67,47%). ín acest scop au fost elaborate protocoale speciale (protocolul 1), care contineau date demografice, caracteristici antropometrice, deprinderile vicioase, noxele profesionale, date din anamnezä, bolile suportate, datele examenului clinic pe sisteme.
Printr-o anamnezä este posibil doar de a pre-supune caracterul patologiei hepatice. Investigatiile de laborator ulterioare completeazä informatia prin aprecierea sindroamelor hepatice de bazä: citolizä (ALT, AST, histidaza), colestazä (GGTP, FA, bilirubi-na), de inflamatie imunä (IgA, IgM, IgG), hepatopriv (proteina totalä, albumina, protrombina), completate de markerii serologici ai hepatitelor virale B (HBsAg, anti HBcore sum) si HCV (anti HCV). ín paralel cu evaluarea stärii functionale a ficatului, la pacientii cu anamnestic hepatic agravat in teritoriu a fost efec-
tuat examenul ultrasonor al cavitätii abdominale, la necesitate la nivel raional s-a efectuat FGDS.
Din numärul total al pacientilor examinati, BCDF au fost depistate în 41,02% (595) cazuri. La un numär mare de persoane s-a înregistrat patologia extra-hepaticä - 49,82% (729). Persoanele färä patologie depistatä au constituit 9,17% (133). Aceste persoane practic sänätoase au servit la I etapä în calitate de lor-martor (LM).
Suplimentar cercetärii stärii functionale a ficatului, la persoanele din grupurile de studiu a fost studiat nivelul glucozei si al parametrilor statutului hormonal (somatotropina, corticotropina, prolactina, tiroxina, triiodtironina, hormonul tireotrop, cortizolul, aldosteronul, insulina, C-peptida).
Etapa a II-a a fost efectuatä la baza Clinicii de Gastroenterologie si Hepatologie din SCR. Prin metode clinice si paraclinice au fost cercetati 265 de bolnavi cu hepatite cronice virale B si C, dintre ei bärbati 60,38% (160) si femei 39,62% (105). Pacientii cu vârsta sub 40 de ani au constituit 27,92% (74); cei mai mari de 40 de ani - 72,08% (191). În calitate de lot-martor (LM) au servit 62 de persoane practic sänätoase, comparabile dupä criteriile de värstä si sex cu grupul de studiu, în lipsa anamnezei familiale agravate pentru patologia hepaticä si endocrinä, färä patologii ale ficatului si alte boli. Pentru aceastä etapä a fost elaborat un protocol special (protocolul 2).
Etapa a II-a a urmärit studierea mai minutioasä a stärii functionale a ficatului. Au fost apreciate com-plexele imune circulante IgA, IgG, IgM, IgE, anticorpii, antitireoperoxidaza, antitireoglobulina).
O atentie specialä a fost acordatä studierii parametrilor oxidärii lipidice (dialdehida malonicä) si a sistemului antioxidant (ceruloplasmina, glutation reductaza, glutation peroxidaza, superoxidismutaza, catalaza). O particularitate a etapei a II-a a fost studierea markerilor de citolizä (ALT, AST, F-1-FA), markerilor POL/AOS, IRI, C-peptidei, cortizolului, ACTH, STH, prolactinei, T3, T4, TSH, aldosteronului, glucagonului nu numai a jeun, dar si în dinamica testului original de stimulare cu glucozä si eufilinä la intervale de 60 si 120 de minute dupä stimularea cu glucozä (50 g) si eufilinä (0,5g), dizolvate în 250 ml apä (autor Lupasco I., brevet de inventie nr. 933).
Etapa a III-a constä în cercetarea a 64 de pacienti cu HCVC (genotip 1b) supusi tratamentului complex cu PEG-Intron (PEG-interferon alfa-2b), în doza de 1,5 mcg/kg masä corporalä säptämänal, si rebetol (ribavirinä), administratä în doze de 800-1000-1200 mg/zi (în functie de masa corporalä). Indicatie pentru tratament a fost prezenta hepatitei cronice virale C (HCVC), confirmatä prin ARN-HCV pozitiv si existenta procesului hepatic activ. De asemenea, a fost necesar acordul pacientului si lipsa contraindicatiilor (con-
form Protocolului National [7] si a recomandarilor [8; 9]).
Materialul colectat a fost prelucrat statistic.
Rezultate obtinute
Frecventa si factorii de risc tn dezvoltarea hepatitelor cronice si a altor boli cronice difuze ale ficatului
In urma examinarii profilactice prin metode clinice, de laborator si paraclinice de investigare, au fost depistati 595 de bolnavi cu maladii cronice difuze hepatice (41,0%). Cele mai frecvente patolo-gii hepatice stabilite au fost hepatopatiile - 21,16% (307) si hepatitele cronice - 10,96% (159). Hepatopatiile - 51,29% (109) si hepatitele cronice - 31,58% (66) mai des au fost determinate la persoanele de sex masculin in grupul bolnavilor cu BCDF. Steatoza hepatica - 20,47% (79) si ciroza hepatica au fost inregistrate cu o frecventa mai mare la femeile din grupul cu BCDF. Hepatopatiile au fost constatate mai frecvent la persoanele depasind varsta de 40 ani -52,55% cazuri (289). In aceasta categorie de varsta au fost mai frecvent depistate steatoza hepatica 19,27%
(106) si ciroza hepatica - 3,63% (20), comparativ cu persoanele cu varsta pana la 40 de ani (40% (18); 6,67% (3) respectiv). Totodata, frecventa hepatitelor cronice a fost mai mare in grupul persoanelor cu varsta mai mica de 40 ani - 53,33% (24) versus cei mai in varsta de 40 ani - 24,55% (135).
De asemenea, a fost stabilita o influenta a ma-sei corpului asupra caracterului patologiei hepatice atestate. Astfel, la persoanele cu exces ponderal, mai frecvent s-a depistat steatoza hepatica - 38,77%
(107), comparativ cu persoanele fara obezitate -0,63% (2). La persoanele cu masa corporala normala sau deficit ponderal, mai frecvent au fost inregistrate hepatopatii - 65,38% (210) si hepatite cronice -30,09% (96), versus persoanele obeze - 35,14% (97) si 22,83% (63) respectiv.
In lotul de persoane sanatoase au predominat indivizi cu varsta mai mare de 40 ani - 76,69% (102), preponderent fara obezitate - 86,47% (115). Raportul femei/barbati practic a fost egal.
Rezultatele obtinute demonstreaza ca adeva-rata morbiditate prin patologia hepatica in cadrul populatiei Republicii Moldova difera substantial de informatia oferita de MS al RM, bazata pe datele rapoartelor statistice [6].
Unul dintre factorii de risc important in evo-lutia BCDF este prezenta ficatului gras nonalcoolic (steatozei hepatice/steatohepatitei) care frecvent se dezvolta la pacientii obezi. Mortalitatea prin steatoza hepatica nealcoolica (SHNA) pe globul pamantesc, conform datelor OMS (2012), variaza intre 1,6% si 6,8%. In SUA, circa 6 milioane de persoane sufera
de SHA si circa 600000 au cirozä hepaticä, cauzatä de SHnA.
Obezitatea, ca si diabetul zaharat de tip II, pre-zintä o pandemie. În anul 2008 au fost înregistrati 1,46 bilioane de adulti cu obezitate si 170 milioane de copii cu masä corporalä excesivä.
Investigarea a 1451 de persoane care se consi-derau practic sänätoase a pus în evidentä un surplus de masä corporalä în 40,18% (583) cazuri. Printre persoanele cu patologie a ficatului, ponderea obezitätii a fost maltä - 50,18% (276), iar în patologia extrahepa-ticä - 39,97% (289). În grupul de pacienti cu ficat gras (109), majoritatea au fost obezi - 98,17% (107).
Un factor de risc cu rol major în aparitia si progresarea bolilor cronice difuze ale ficatului este alcoolul. Consumul de alcool la nivel global con-ditioneazä = 3,8% din mortalitatea generalä [23]. Circa 4,6% dintre decesele timpurii sunt legate de consumul de alcool [27]. Printre cauzele ce contribuie la aparitia bolilor cronice ale ficatului, alcoolul ocupä locul de frunte [5].
Dintre bolnavii cu patologie hepaticä investigati, au recunoscut consumul de alcool 35,80% (213) persoane. Cei care consumau sistematic alcool timp de peste 10 ani sufereau de patologii hepatice mai frecvent - în 19,33% (115) cazuri. La acesti bolnavi mai des s-au depistat hepatite cronice - în 8,74% (52) cazuri, hepatopatii - 7,06% (42) cazuri. La 0,67% (4) dintre ei a fost diagnosticatä ciroza hepaticä.
În Moldova, ponderea fumätorilor printre bär-batii cu vârsta mai mare de 15 ani este de 43%, iar femeile fumeazä în proportie de 5% [28]. În grupul de bolnavi cu patologie hepaticä ce au recunoscut cä fumeazä mai mult de 10 ani (11,77% - 70), pe primul loc ca frecventä au fost depistate hepatite cronice -4,87% (29), pe locul doi - hepatopatii - 3,53% (21).
Printre factorii de risc se poate enumera si alimentatia neregulatä, care manifestä o actiune negativä asupra unor forme de patologie hepaticä. Printre bolnavii cu BCDF, persoanele ce se alimentau de 1-2 ori pe zi au constituit 62,69% (373).
Din 595 de bolnavi cu BCDF, un contact ne-însemnat, intermitent cu pesticidele au mentionat doar 2,69% (16) persoane, majoritatea fiind diagnos-ticati cu hepatopatii - 1,85% (11).
La toate cele 1451 de persoane a fost determina-tä detaliat anamneza. Au recunoscut prezenta unor maladii suportate anterior 81,55% (1183 indivizi). Dintre ei, au suportat interventii chirurgicale anterior 39,81% (471), diverse traumatisme - 18,85% (223). Au recurs frecvent la administräri parenterale de medicamente, transfuzii de sânge sau preparate de sânge în anamnezä 18,09% (214) si, respectiv, 7,61% (90) dintre persoanele examinate. S-a înregistrat icter în anamnezä la 15,64% (185) dintre indivizi.
ín pofida prezentei in anamnezá a factorilor de risc mentionati mai sus, ce ar putea conditiona aparitia maladiilor hepatice, doar o micá parte dintre persoane erau constiente de prezenta la ei a patologiei hepatice - 1,52% (22) din 1451 intero-gati. Majoritatea insá - 84,08% (1228) - cunosteau despre prezenta la ei a diverselor maladii extrahe-patice. Faptele expuse mai sus márturisesc despre o diagnosticare insuficientá a patologiei hepatice la persoanele din Republica Moldova.
Hepatita crónica si alte forme BCDF: característica clinico-paraclinicá (metabolico-hormonalá)
ín studiul realizat a fost stabilitá relatia dintre frecventa si caracterul patologiei hepatice depistate si sexul, varsta si masa corporalá a bolnavilor. Printre bárbatii cu BCDF predominau bolnavii cu hepatite cronice. La persoanele examinate cu varsta peste 40 de ani mai frecvent se diagnosticau hepatopatiile. La bolnavii cu BCDF si cei supraponderali steatoza hepaticá era depistatá mai frecvent, comparativ cu persoanele fárá exces ponderal. Determinarea activi-tátii ALT si AST a scos in evidentá o activitate maximá a acestora in hepatitele cronice, iar a histidazei - in ciroza hepaticá, comparativ cu valorile respective in alte grupe cu patologie hepaticá sau la persoanele sánátoase.
ín hepatita cronicá s-a depistat un nivel mai inalt al colesterolului, fractiei conjugate a bilirubi-nei si a gama-glutamiltranspeptidazei, comparativ cu valorile respective la persoanele sánátoase. O majorare considerabilá a indicatorilor de colestazá a fost inregistratá la bárbati si la persoanele cu varsta peste 40 de ani. ín HC, hepatopatii, steatozá si in ciroza hepaticá a fost determinatá cresterea veridicá a IgM si a CIC. Cele mai inalte valori de IgG s-au atestat la bolnavii cu cirozá hepaticá. IgE a crescut cel mai mult in hepatopatii, iar concentratia CIC a fost cea mai inaltá in steatoza hepaticá.
A fost determinatá influenta sexului, varstei si a masei corporale a pacientilor asupra concen-tratiei imunoglobulinelor (A, M, G, E) si CIC. ín HC, hepatopatii, steatozá si ciroza hepaticá, la bolnavii de sex feminin s-a diagnosticat scáderea activitátii pseudocolinesterazei. La bolnavii cu hepatite cronice, concentratiile STH si ACTH au fost mai inalte, comparativ cu parametrii similari la persoanele sánátoase (p<0,01, p<0,01). Nivelul ACTH a fost mai mare la femei versus bárbatii (p<0,01). Surplusul de masá corporalá in HC a determinat cresteri mai sem-nificative de STH (p<0,01), iar ACTH a fost mai scázut la acest contingent de bolnavi (p<0,05).
ín hepatitele cronice se atestá cresterea pro-lactinei la pacientii cu surplus ponderal (p<0,05) si la persoanele cu varsta peste 40 de ani (p<0,01).
La pacientii cu HC s-a diagnosticat o concentratie crescutâ a cortizolului si a aldosteronului, comparativ cu datele respective în lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Nivelul cortizolului în HC a fost mai înalt la femei (p<0,01), la bolnavii cu vârsta peste 40 de ani (p<0,01), normoponderali (p<0,01). În HC, concentratia aldosteronului a fost mai mare la bârbati (p<0,01) si la pacientii supraponderali (p<0,01). La bolnavii cu HC a fost determinatâ cresterea concentratiei triiodtironinei (T3) (p<0,05), cu scâderea nivelului de tiroxinâ (T4) (p<0,05). Aceste modificâri au fost mai exprimate la bolnavii cu vârsta peste 40 de ani (p<0,01, p<0,01). Nivelul mai înalt al triiodtironinei a fost atestat la femei, iar scâderea tiroxinei a fost relevatâ la bârbati (p<0,01).
La bolnavii cu HC, valorile insulinei, C-peptidului si indicele de insulinorezistentâ (HOMA IR) au depâsit parametrii stabiliti în lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Concentratia insulinei si a indicelui HOMA IR a fost mai ridicatâ în HC, versus indicii corespunzâtori în hepatopatii si în ciroza hepaticâ (p<0,01, p<0,01). În HC, valorile C-peptidului au fost mai mari, comparativ cu datele respective la bolnavii cu ficat gras.
Hepatita cronicâ viralâ B (caracteristica clin-cio-metabolicâ si hormonalâ în functie de faza viralâ si de activitatea procesului hepatic)
În evidenta noastrâ s-au aflat 265 de bolnavi, dintre care 138 cu HCVB si 127 cu HCVC. În calitate de lot-martor pentru sindroamele hepatice de bazâ au servit 62 de persoane sânâtoase, iar 30 din persoanele examinate au format lotul-martor la cercetarea statutului hormonal.
Pacientii cu HCVB au fost separati în 4 grupuri, în functie de faza infectiei virale: grupul I s-a constituit din pacientii cu HBeAg+ (21), grupul II - cei cu anti-HBe+ cu activitate minimâ a procesului hepatic (56), grupul III - pacienti cu forma anti-Hbe+ cu activitate moderatâ-maximalâ (33). Grupul IV a reunit bolnavi cu HCVB cu HBsAg- (negativ), fârâ ADN viral în sân-ge, dar în prezenta anti-Hbcor+ si/sau anti-HBs+ nevaccinati (28).
Dintre pacientii cu HCVB, 67,39% (93) au fost bârbati si 32,61% (45) - femei. Bolnavi cu vârsta sub 40 de ani au constituit 7,25% (10), mai mari de 40 de ani - 92,75% (128). Majoritatea persoanelor examinate - 76,81% (106) - au avut masâ corporalâ normalâ (sau redusâ), iar 23,19% (32) au fost pacienti supraponderali.
Rezumând rezultatele indicilor biochimici în HCVB forma anti-HBe+ cu activitate minimâ, men-tionâm câ modificârile cele mai importante au fost diagnosticate la studierea markerilor de citolizâ si a indicilor sistemului POL/AOS în dinamica testului de stimulare cu glucozâ si eufilinâ.
HCVB forma HBeAg+ (grupul I). Indicatorii sistemului POL/AOS. În HCVB forma HBeAg+ a fost diagnosticatâ cresterea activitâtii aldehidei malonice la toate intervalele cercetârii (TEG) versus indicii si-milari din lotul-martor (p<0,05, p<0,05, p<0,01), mai evidentiate la femei. În grupul de bolnavi analizat s-a observat scâderea veridicâ a glutation-reductazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), catalazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), ceruloplasminei (p<0,01, p<0,01, p<0,01) la toate intervalele TEG; a glutation-peroxidazei la TEG (2); superoxidismutazei la TEG (3), comparativ cu lotul-martor. Cinetica DAM, GR, GP, catalazei, ceruloplasminei e modificatâ, curbele au aspect aplatizat.
Profilul hormonal. În HCVB forma HBeAg+ a fost determinatâ hiperprolactinemia la toate intervalele TEG (p<0,01, p<0,01, p<0,01), comparativ cu lotul-martor. Nivelul prolactinei a fost influentat de sexul pacientilor: mai mare la femei (a jeun si la TEG
2) (p<0,01, p<0,01), comparativ cu bârbatii.
Concentratia somatotropinei la bolnavii din grupul I s-a dovedit a fi mai scâzutâ (a jeun si la TEG
3) versus parametrii în lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Modificârile cineticii hormonului sunt cele mai evidente la 120 min. TEG.
S-a înregistrat scâderea concentratiei ACTH (TEG 2) (p<0,01) si hormonogramâ aplatizatâ, comparativ cu parametrii din lotul-martor. Nivelul cortizolului la bolnavii cu HCVB forma HBeAg+ a fost crescut în toate perioadele TEG versus persoanele sânâtoase (p<0,01, p<0,01, p<0,01). Cresterea cortizolului a fost mai evidentâ la bârbati (p<0,01), comparativ cu femeile. S-a observat o cineticâ monotonâ a hormonului, fârâ o scâdere adecvatâ la 60-120 min. TEG, caracteristicâ pentru lotul-martor. Cercetarea nivelului de aldosteron concomitent cu alti hormoni ai axului hipofizar adrenal la acesti pacienti a pus în evidentâ scâderea concentratiei lui (TEG 2, 3) versus lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Cresterea aldostero-nului s-a înregistrat mai târziu (TEG 3), comparativ cu cinetica hormonului în lotul-martor.
Studierea statutului tiroidian la bolnavii cu HCVB forma HBeAg+ a pus în evidentâ disfunctie tiroidianâ în 30,76% cazuri, dintre care hipofunctia tiroidianâ s-a diagnosticat numai la bârbatii acestui grup. Concentratiile tiroxinei (T4) si a tireotropinei (TSH) au fost scâzute (a jeun) (p<0,01, p<0,01) versus lotul-martor, iar triiodtironina (T3) nu s-a deosebit semnificativ de valorile ei la persoanele sânâtoase. Scâderea nivelului TSH dupâ stimularea cu glucozâ si eufilinâ la TEG (2, 3) este mai accentuatâ la bârbati. Studierea cineticii T3 în grupul I de pacienti a înregistrat reducerea concentratiei hormonului la TEG (2, 3) versus lotul-martor.
La pacientii cu HCVB forma HBeAg+ au fost studiati parametrii functiei endocrine a pancreasului:
glicemia, insulinemia, nivelul C-peptidului. Am determinat cresterea veridica a insulinei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), C-peptidului (p<0,01, p<0,01, p<0,01) la toate intervalele TEG. Analiza comparativa a indicilor studiati a determinat influenta sexului, varstei si ma-sei corpului asupra valorilor C-peptidului, insulinei si indexului HOMA la diferite intervale de timp ale TEG. In grupul I de bolnavi, indicele HOMA a fost inalt la toate intervalele TEG, mai accentuat la barbati, la persoanele cu varsta mai mare de 40 de ani si la pacientii supraponderali. In grupul de pacienti cu HCVB, curba cineticii insulinei se deosebeste prin crestere intarziata a hormonului (TEG 3). Nivelul glucagonului a fost inalt (a jeun si la TEG 2), in special la pacientii de peste 40 de ani, la toate intervalele TEG.
HCVB forma antiHBe+ cu activitate minima (grupul II). Indicatorii sistemului POL/AOS. In grupul de pacienti cu HCVB forma anti-HBe+ cu activitate minima au fost studiati indicii sistemului peroxidarii lipidice (POL) si ai sistemului antioxidant (AOS) a jeun si dupa stimularea cu glucoza si eufi-lina. Astfel, a fost diagnosticata cresterea activitatii dialdehidei malonice (DAM) la toate intervalele probei TEG (p<0,01, p<0,05, p<0,01), comparativ cu indicii din lotul-martor. A fost inregistrata scaderea semnificativa a activitatii enzimelor: SOD (TEG 2, 3, p<0,05, p<0,05), ceruloplasminei (p<0,05, p<0,01), glutation-peroxidazei (p<0,01, p<0,01), comparativ cu parametrii similari la persoanele sanatoase. Glu-tation-reductaza (p<0,01, p<0,01, p<0,01) si catalaza (p<0,01, p<0,01, p<0,01) au fost scazute la toate intervalele de timp TEG versus lotul-martor.
La bolnavii cu anti-HBeAg+ si activitate minima, curbele cineticii indicilor sistemului POL/AOS au aspect monoton, comparativ cu cele apreciate la persoanele sanatoase. A fost determinata depen-denta enzimelor AOS de sexul pacientilor: scaderea cea mai importanta a GR s-a inregistrat la femei (TEG 2, 3), CP (TEG 1, 2) si catalaza (TEG 1). La bolnavii cu varsta mai mare de 40 de ani activitatea SOD a fost mai scazuta (TEG 1, 2, 3), iar la cei mai tineri de 40 de ani este mai evidenta reducerea CAT (TEG 3).
Profilul hormonal. In grupul II de bolnavi a fost depistata scaderea somatotropinei a jeun (p<0,01) versus lotul-martor. Concentratia STH a fost mai inalta la barbati (TEG 1,2,3, p<0,01, p<0,01, p<0,01), comparativ cu femeile. Insa curba cineticii STH la barbati are aspect monoton. In HCVB anti HBe+ cu activitate minima a fost diagnosticata cresterea prolactinei (TEG 1,2) versus parametrii similari in lotul-martor (p<0,01, p<0,01), mai exprimata la femei (TEG 1,2, p<0,05, p<0,05). Barbatii au avut curba cineticii prolactinei mai monotona, fara cresterea hormonului dupa stimulare, caracteristica persoanelor sanatoase. La femeile acesui grup este modificata si reactia pro-
lactinei la stimularea cu glucoza si eufilina - TEG (3) se inregistreaza scaderea concentratiei hormonului (p<0,01), comparativ cu valorile lui initiale.
In grupul de pacienti cu HCVB anti HBe+ cu activitate minimala a procesului hepatic s-a apre-ciat scaderea concentratiei ACTH (TEG2, p<0,01), comparativ cu indicele similar in lotul-martor. Curba cineticii ACTH in dinamica TEG in acest grup are aspect monoton, indiferent de sexul pacientilor. Aprecierea concomitenta a cortizolului in grupul II a evidentiat concentratii mai crescute la toate interva-lele TEG versus lotul-martor. Scaderea concentratiei de coritozol a fost atestata la barbatii cu HCVB anti HBe+ activitate minimala la 60-120 min. ale TEG, iar la femei - la 120 min. ale probei.
La pacientii cu HCVB anti HBe+ cu activitate minimala este inalta concentratia aldosteronului (TEG 1, p<0,01), comparativ cu persoanele sanatoa-se. Cresterea aldosteronului este mai exprimata la femei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) versus barbatii. Insa, indiferent de sex, se determina aspect monoton al curbelor cineticii hormonului in grupul II, lipseste cresterea la 60-120 min. TEG, caracteristica persoanelor sanatoase.
In acest grup de bolnavi au fost determinate modificari ale statutului tiroidian: scaderea concentratiei T3 (TEG 1, 3, p<0,01, p<0,01) si cresterea concomitenta a TTG (TEG 1, 3, p<0,01, p<0,05), comparativ cu lotul-martor. Concentratia T4 a inre-gistrat valori mai scazute la 120 min. TEG in grupul II (p<0,05) versus lotul-martor. TSH a fost mai crescut la persoanele cu varsta mai mare de 40 de ani p<0,05) versus pacientii mai tineri. Curbele cineticii T3, T4 si TSH, indiferent de sexul pacientilor, au aspect monoton, comparativ cu lotul-martor.
Analiza parametrilor ce caracterizeaza functia endocrina a pancreasului la bolnavii cu HCVB anti-HBe+ cu activitate minimala a evidentiat cresterea valorilor glicemiei, insulinemiei, C-peptidului (ICP), indicelui de insulinorezistenta HOMA IR (TEG 2, 3), comparativ cu lotul-martor. Cresterea ICP, HOMA IR este favorizata de sexul masculin si de excesul de masa corporala. In grupul II de pacienti este mo-dificata cinetica glucozei, insulinei, C-peptidului si HOMA IR prin cresterea concentratiilor acestora dupa stimulare, fara tendinta de scadere la 120 min. TEG, caracteristica persoanelor sanatoase.
Hormonul contrainsulinar glucagonul a fost mai crescut a jeun la bolnavii grupului II versus lotul-martor (p<0,01). Aceste modificari sunt mai exprimate la femei la intervalul de 60 min. TEG (p<0,05), comparativ cu barbatii. Reiesind din cele expuse, mentionam ca studierea profilului hormonal in HCVB forma anti-HBe+ cu activitate minimala a evidentiat modificari, care au fost mai exprimate in
dinamica probei de stimulare cu glucoza si eufilina la intervalele de 60-120 min.
HCVB forma anti HBe+ cu activitate mode-rata-maximala (grupul III). Indicatorii sistemului POL/AOS. Analiza markerilor POL/AOS in grupul III de pacienti a evidentiat cresterea dialdehidei malo-nice (DAM) (TEG 1, 2) versus indicii in lotul-martor (p<0,01, p<0,01). La bolnavii supraponderali, cresterea concentratiei DAM a fost mai evidenta (TEG 1, 2, 3) versus valorile la persoanele normoponderale (p<0,01, p<0,01, p<0,05). La bolnavii din grupul III a fost determinata scaderea activitatii glutationpero-xidazei (TEG 2, 3) in raport cu indicii similari in lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Concomitent, valorile glu-tation reductazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), catalazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), ceruloplazminei (p<0,01, p<0,01, p<0,01) substantial difera de cele depistate la persoanele sanatoase in toate intervalele probei.
Valorile markerilor SAO (GR, SOD, CP, CAT) au fost influentate de masa corporala. La bolnavii sub 40 de ani a fost scazuta GR (TEG 1,3) versus persoanele peste 40 de ani (p<0,01, p<0,05). In grupul pacientilor cercetati, ceruloplasmina a fost mai scazuta la barbati (TEG 3) in raport cu femeile cu HCVB (p<0,01). Curbele valorilor MDA (TEG 1-3), GR (TEG1-3); GP (TEG 1-3), SOD (TEG 1-3), CAT (TEG 1-3), CP (TEG 1-3) au aspect monoton, fara reactie adecvata la stimularea cu glucoza si eufilina, evidentiata in lotul-martor.
Profilulhormonal. La pacientii cu HCVB forma anti HBe+ cu activitate moderat-maximala a procesului hepatic a fost determinata scaderea concentratiei somatotropinei a jeun (p<0,01), comparativ cu indicele similar in lotul-martor. La barbatii din acest grup de bolnavi, valorile STH (TEG 2) au fost mai joase versus cele la femei (p<0,01). Curba cineticii STH a avut aspect aplatizat, fara diminuarea valorilor la 60120 minute TEG, evidentiate in lotul-martor.
Analiza rezultatelor prolactinei a determinat o crestere evidenta a valorilor la toate intervalele probei (TEG 1, 2, 3) (p<0,01, p<0,01, p<0,05) versus datele apreciate la persoanele sanatoase. Cresterea concentratiei prolactinei a fost mai exprimata la bolnavii cu varsta peste 40 de ani (TEG 2, 3) versus varsta sub 40 de ani (p<0,01, p<0,01). Curba cineticei prolactinei a avut aspect monoton, fara cresterea concentratiei hormonului la 60-120 minute TEG, caracteristica pentru persoanele din lotul-martor.
La bolnavii cu HCVB anti HBe+ cu activitate moderat-maximala, valorile prolactinei a jeun si la 120 minute TEG au fost mai crescute, comparativ cu cele din grupul cu HCBV anti HBe+ cu activitate minimala (p<0,01, p<0,01).
Aprecierea concomitenta a corticotropinei si cortizolului a pus in evidenta dereglari ale metabo-lismului hormonilor studiati. In grupul III de bolnavi,
nivelul corticotropinei a fost mai scâzut, comparativ cu lotul-martor (TEG 1, 2, p<0,05, p<0,01). Curba cineticii ACTH în acest grup de bolnavi se deose-beste de curba la persoanele sânâtoase prin lipsa ascensiunii la 60 minute ale TEG, comparativ cu lotul-martor. La femeile acestui grup a fost determinatâ scâderea ACTH (TEG 2, 3) versus valorile initiale ale hormonului studiat.
Concentratia cortizolului la pacientii cu HCVB anti HBe+ cu activitate moderat-maximalâ a fost mai crescutâ (la toate intervalele TEG) versus persoanele sânâtoase din lotul-martor. Scâderea concentratiei cortizolului în grupul III se produce mai târziu (TEG3) si este mai evidentâ la femei, similar cu cinetica corticotropinei. Comparând valorile ACTH în dinamica TEG, apreciate în grupul II si III, au fost determinate niveluri mai crescute ale hormonului la pacientii cu HCVB anti HBe+ cu activitate minimalâ, în special la 60 minute TEG.
În HCVB anti HBe+ cu activitate moderat-ma-ximalâ a fost determinatâ cresterea concentratiei aldosteronului a jeun, comparativ cu persoanele sânâtoase (p<0,01). Curba aldosteronului a avut aspect aplatizat, fârâ cresterea valorilor la 60-120 minute TEG, apreciate la persoanele din lotul-martor. La bolnavii cu HCVB cu activitate moderat-maximalâ, valorile aldosteronului (TEG 1,2 p<0,01, p<0,01) au fost mai scâzute, comparativ cu indicii apreciati la pacientii cu activitate minimalâ.
Studierea profilului hormonilor tiroidieni si tireotropinei la bolnavii cu HCVB cu activitate mo-deratâ-maximalâ a evidentiat scâderea concentratiei triiodtironinei (T3) a jeun si la finele TEG, comparativ cu valorile persoanelor din lotul-martor (p<0,01, p<0,05). Concomitent si nivelul tiroxinei a fost mai scâzut la 120 minute TEG (p<0,01) versus indicele la persoanele sânâtoase în acelasi interval al probei. La pacientii din grupul III, valorile TSH, de asemenea, au fost scâzute (TEG 2, 3), comparativ cu indicii din lotul-martor (p<0,01, p<0,01). Curbele T3 si T4 au fost aplatizate versus curbele persoanelor sânâtoase. Cinetica tireotropinei are caracter contrar valorilor în lotul-martor. În loc de cresterea TSH la 120 minute TGE, determinatâ la sânâtosi, la bolnavi a fost apre-ciatâ scâderea hormonului la 60-120 minute TEG. Nivelul TSH a fost mai crescut (TEG 2, 3) la femei, comparativ cu datele similare la bârbati (p<0,05, p<0,01).
Analiza markerilor functiei endocrine a pancre-asului a evidentiat cresterea concentratiei glucozei (TEG 1, 2, p<0,01, p<0,01), insulinei (TEG 1, 2, 3, p<0,05, p<0,01, p<0,01), a indicelui de insulinorezis-tentâ HOMA IR (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01), comparativ cu valorile din lotul-martor. Cresterea HOMA IR a fost mai exprimatâ la bârbatii din grupul
III cu HCVB (a jeun, p<0,01) versus femeile si pacientii normoponderali. Nivelul C-peptidului a fost mai mare la femei a jeun, comparativ cu barbatii (p<0,01). La bolnavii din grupul III cu HCVB a fost modificata cinetica glucozei, insulinei, C-peptidului si HOMA IR - lipseste scaderea concentratiei indicilor studiati la finele probei. Concentratia glucagonului la pacientii cu HCVB anti HBe+ cu activitate moderat-maximala a fost crescuta a jeun versus lotul-martor (p<0,01). Cresterea glucagonului a fost mai exprimata la femei (TEG 2), comparativ cu valorile la barbati (p<0,05).
Datele prezentate reflecta dereglari la nivelul ci-neticii hormonilor tiroidieni si pancreatici la bolnavii cu HCVB anti HBe+ cu activitate moderat-maximala, care au fost influentate de sexul si masa corporala a pacientilor.
Hepatita cronica virala C (HCVC, grupul V). In evidenta noastra s-au aflat 127 de bolnavi cu HCVC, cu varsta cuprinsa intre 18 si 60 de ani, dintre care 52,76% (67) barbati si 47,24% (60) femei. Persoanele cu varsta sub 40 de ani au constiuit 50,39 % (64); cele cu varsta mai mare de 40 ani - 49,61% (63). Durata maladiei pana la un an de la diagnosticare a fost mentionata de 49,61% (63) si mai mult de un an - de 50,39% (64). La toti pacientii a fost depistat genotipul HCVC 1b. In functie de activitatea infectiei virale, au fost evidentiate 2 grupuri: grupul Va - bolnavi cu prezenta anti-HCV si ARN-HCV cu activitate minima-la (22,83% sau 29); grupul Vb - prezenta anti-HCV si ARN-HCV in ser si activitate moderat-maximala (77,17% sau 98).
Sindromul citolitic a fost reflectat de activitatea transaminazelor (ALT, AST), monofosfataldolazei (F-1-FA) a jeun si in dinamica testului de stimulare cu glucoza si eufilina (TEG 1, 2, 3). La bolnavii cu activitate minimala a procesului hepatic valorile transaminazelor nu s-au deosebit semnificativ de cele apreciate la persoanele sanatoase din lotul-martor. Totusi, analiza curbelor cineticii acestor enzime in dinamica TEG a evidentiat unele modificari - lipseste reducerea activitatii ALT si AST la finele probei (120 min.) pana la valorile initiale, fenomen caracteristic lotului-martor. La bolnavii cu activitate moderat-ma-ximala (grupul Vb) am determinat cresterea veridica a ALT (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) si AST (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) la toate intervalele TEG, comparativ cu indicii similari in lotul-martor. Se observa, de asemenea, lipsa scaderii activitatii acestor enzime la finele probei.
Hepatita cronica virala C. Indicatorii sistemu-lui POL/SAO. Studierea markerilor sistemului POL/ AOS in grupele de bolnavi cu HCVC (Va, Vb) a aratat rezultate neuniforme. In caz de activitate minimala a procesului hepatic (grupul Va) a fost diagnosticata cresterea activitatii dialdehidei malonice (TEG 1,3,
p<0,01, p<0,01), glutation-peroxidazei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01), superoxidismutazei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01). Dar activitatea glutation-reductazei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) si cea a catalazei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) s-au dovedit a fi scazute, desi nivelul ceruloplasminei a fost comparabil cu cel din lotul-martor.
Curbele cineticii DAM si ale markerilor sistemu-lui antioxidant au aspect monoton, lipseste reactia adecvata la stimularea cu glucoza si eufilina, caracteristica persoanelor sanatoase. Parametrii studiati nu au fost influentati de sexul, varsta si masa corpului pacientilor.
Markerii POL/AOS in grupul de pacienti cu HCVC cu activitate moderat-maximala (Vb) au avut urmatoarele particularitati: s-a diagnosticat cresterea DAM (TEG 1, 3, p<0,01, p<0,01), care nu a fost influ-entata de sexul, varsta si masa corpului pacientilor. A fost inregistrata scaderea activitatii markerilor AOS la toate intervalele probei: catalazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), ceruloplasminei (p<0,01, p<0,01, p<0,01), glutation-reductazei (p<0,01, p<0,01, p<0,01). Insa nivelul superoxidismutazei a fost scazut doar la 60 min. dupa stimulare (p<0,05). Activitatea glutation-peroxidazei a fost inalta la 120 min. TEG (p<0,05) si aceste modificari au fost mai exprimate la barbati. Scaderea activitatii SOD (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01, p<0,01) si a glutation-reductazei (TEG 1, 2, 3, p<0,01, p<0,01) este mai evidenta la pacientii cu varsta mai mare de 40 de ani. Nivelul ceruloplasminei in grupul Vb a fost cel mai scazut la barbati (TEG 1, 2, p<0,05, p<0,01).
Profilul hormonal. Studierea hormonilor tropi-hipofizari (STH, prolactinei, ACTH) si adrenali (cortizol, aldosteron) a jeun si in dinamica testului de stimulare cu glucoza si eufilina (TEG) a pus in evidenta modificari ale cineticii acestor hormoni. In HCVC cu activitate minimala a procesului hepatic, somatotropina a fost scazuta a jeun (p<0,01). La bolnavii cu activitate moderat-maximala, scaderea STH s-a produs si la finele probei (TEG 1, 3, p<0,01, p<0,01). Curba cineticii somatotropinei are aspect monoton, cu reducere importanta a hormonului in grupul Vb la TEG (2, 3).
Cercetarea prolactinei in HCVC in grupele de pacienti Va (p<0,05, p<0,01) si Vb (p<0,05, p<0,01) a determinat cresterea acesteia a jeun si la 60 min. TEG. In HCVC cu activitate minimala, hormonul ACTH a fost crescut in dinamica probei TEG la 120 minute (p<0,05) si scazut la 60 min. TEG (p<0,01). La bolnavii cu activitate moderat-maximala a procesului hepatic, nivelul ACTH a fost inalt la toate intervalele probei (p<0,01, p<0,01, p<0,01). Curba cineticii ACTH in grupul Va are aspect monoton, iar cea din grupul Vb este deviata spre dreapta, fara scaderea concentratiei
hormonului, caracteristica persoanelor sanatoase.
In HCVC, indiferent de activitatea procesului hepatic, concentratia cortizolului la toate intervalele TEG depaseste veridic valorile apreciate la persoa-nele sanatoase din lotul-martor. In caz de activitate minimala, are loc o scadere usoara a cortizolului la 120 min. TEG. In grupul Vb s-a diagnosticat reducerea veridica a nivelului de cortiozol la 60-120 min. ale TEG, comparativ cu valorile initiale (p<0,01, p<0,01). Cinetica cortizolului se aseamana cu cea depistata la persoanele sanatoase, desi se plaseaza la valori mai inalte. Concentratia cortizolului a jeun la pacientii cu HCVC cu activitate moderata-maximala este mai crescuta (p<0,01) versus bolnavii cu activitate mini-mala a procesului hepatic.
Studierea concentratiei aldosteronului la pacientii cu HCVC a demonstrat cresterea valorilor acestui hormon in caz de activitate minimala (TEG1, p<0,01) si in caz de activitate moderata-maximala (TEG, 2, p<0,01, p<0,01) a procesului hepatic. La bolnavii din grupul Vb, stimularea cu glucoza si eufilina a contribuit la cresterea importanta a aldosteronului la 60 min. TEG (p<0,01), comparativ cu valorile initiale. In grupul Va acest fenomen lipseste.
La bolnavii cu HCVC a fost studiat statutul tiroidian (T3, T4, TSH, anticorpi antiperoxidaza si antitireoglobulina). In toate cazurile a fost efectuata ecografia si/sau scintigrafia glandei tiroide. Punc-tia-biopsie a fost rezervata cazurilor de necesitate. Examinarea complexa clinico-paraclinica a stabilit in HCVC disfunctie tiroidiana la 41,73% (53), manifes-tata prin hipertiroidie in 22,83% (29) cazuri si hipo-tiroidie la 18,90% (24) bolnavi. Am atestat existenta interrelatiilor dintre activitatea procesului hepatic si nivelul T3, T4 si TSH.
Pacientii cu activitate minimala a procesului hepatic au avut concentratii de tiroxina comparabile cu cele din lotul-martor. In grupul cu activitate mo-derata-maximala a HCVC, nivelul T3 (TEG 1, 2; p<0,01, p<0,01) a fost veridic crescut versus lotul-martor. Cresterea T3 comparativ cu persoanele sanatoase a fost inregistrata a jeun si la 60 min. TEG in forma latenta a bolii (p<0,05, p<0,01) si in caz de activitate moderata-maximala a procesului (p<0,01, p<0,01). Curbele cineticii hormonilor tiroidieni, indiferent de activitatea bolii, au aspect aplatizat, lipseste scaderea adecvata dupa stimularea TEG, caracteristica persoanelor sanatoase.
Cresterea TSH este mai exprimata la bolnavii cu HCVC cu activitate moderata-maximala, in compara-tie cu lotul-martor (TEG 1, 2, 3; p<0,01, p<0,01), dar si versus activitatea minimala (TEG 1, 2, 3; p<0,01, p<0,01, p<0,01). In procesele active, concentratiile T3 (TEG 1, 2; p<0,01, p<0,05) si T4 (TEG 1, 2, 3; p<0,01, p<0,01, p<0,01) depasesc semnificativ valorile hor-
monilor apreciate la grupul de bolnavi cu activitate minimala a HCVC.
Analizand rezultatele obtinute, am determinat prezenta interrelatiilor nivelului hormonilor tiroidieni T3, T4, TSH cu tabloul clinic al disfunctiei glandei tiro-ide. La pacientii cu HCVC au fost stabilite manifestari autoimune: la 40,15% (51) erau prezenti anticorpii antitireoperoxidaza si la 18,89% (24) anticorpii an-titireoglobulina.
In grupurile Va si Vb de pacienti cu HCVC au fost studiati markerii ce caracterizeaza functia endocrina a pancreasului (glicemia, insulinemia, C-peptidul) si glucagonul in dinamica TEG. A fost calculat indicele de insulinorezistenta a jeun si la 60 si 120 min. dupa stimulare. Cele mai importante cresteri de insulina a jeun (p<0,01) si de C-peptid (p<0,01), comparativ cu lotul-martor, au fost apreciate la bolnavii cu ac-tivitate moderata-maximala a procesului hepatic. Dupa stimulare la intervalele de 60 si 120 min. TEG, insulina (TEG 2, 3; p<0,01, p<0,01) si C-peptidul (p<0,01; p<0,01) s-au inregistrat cu valori semnifica-tiv crescute in grupul Vb versus lotul-martor. Curba cineticii acestor parametri in HCVC, indiferent de activitate, este deplasata spre dreapta, lipseste nor-malizarea indicilor pana la valorile initiale. Indexul de insulinorezistenta HOMA IR a fost mai inalt la toate intervalele TEG (p<0,01, p<0,01, p<0,01), comparativ cu persoanele sanatoase din lotul-martor.
Concentratia hormonului contrainsulinar (glu-cagonului) la bolnavii cu HCVC a jeun si la 60 min. TEG depaseste veridic parametrii similari in lotul-martor (p<0,01, p<0,01).
Toate cele expuse sugereaza existenta modi-ficarilor aparatului insular al pancreasului in HCVC, care sunt mai exprimate in dinamica testului de stimulare cu glucoza si eufilina la bolnavii cu activitate moderata-maximala a procesului hepatic.
Tratamentul antiviral al bolnavilor cu hepatite cronice
Grupul de bolnavi cu hepatita cronica de etio-logie virala (64) a fost supus tratamentului antiviral cu interferon pegilat a2p (Peg Intron), administrat subcutanat in doza de 180 mcg, o data pe saptama-na, in combinatie cu ribavirina 800-1200 mg/zi, in functie de masa corpului. Din totalul de pacienti, 54 de persoane aveau HCVC (grupul A); 9 - HCVB+D, un pacient - HCVC+ HCVB (grupul B). Indicatiile si contraindicatiile pentru tratamentul antiviral au respectat recomandarile (protocoalele) internationale (EASL etc.) si nationale.
Monitorizarea viremiei a fost obligatorie pentru toti pacientii (incarcatura virala initiala, la intervale de 3, 6, 12 luni de tratament si la 6 luni dupa finisarea tratamentului). A fost monitorizata dinamica probe-lor hepatice de baza si analiza generala a sangelui,
inclusiv valoarea trombocitelor in sänge (o data in luna). De asemenea, a fost monitorizat nivelul hormonilor tiroidieni si markerii sistemului POL/AOS. Disparitia ARN-HCV dupa 3 luni de tratament a fost diagnosticata la 64,81% (35), iar prezenta - la 35,19% (19) persoane. La pacientii din grupul B cu infectie mixta (B+D, B+C), disparitia virusului in sänge s-a inregistrat in 30% (3) cazuri.
In grupul A, in primele 6 luni de la initiere, tratamentul a fost sistat de sine statator de catre 4 persoane (7,41%), iar la altele 4 (7,41%) a fost oprit din motive medicale. Dupa 6 luni, lipsa viremiei s-a atestat la 33 din 46 bolnavi cu HCVC (71,74%), lipsa efectului - la 28,26% (13). Din grupul B, 2 (30%) au incetat folosirea preparatelor de sine statator, iar sistarea din motive medicale i s-a recomandat unui pacient. Tratamentul a fost continuat de 7 bolnavi. Disparitia viremiei in grupul B dupa 6 luni de tratament s-a inregistrat la 42,86% (3), iar la 57,14% (4) viremia persista.
Urmatoarele 6 luni, din 46 pacienti cu HCVC 6 au refuzat tratamentul, iar in 2 cazuri acesta a fost sistat de catre medici. Tratamentul a fost finalizat (12 luni) de catre 38 de pacienti din grupul A. Disparitia ARN-HCV a fost diagnosticata la 76,32% (29) bolnavi, iar persistenta viremiei - in 23,68% (9) cazuri.
Un raspuns adecvat la pacientii din grupul B care au continuat tratamentul (5) a fost obtinut la 3 (60%) persoane, viremia a persistat la 2 (40%). Pentru aprecierea raspunsului virusologic stabil a fost stu-diata concentratia virusurilor C, B, D in ser dupa un interval de 6 luni de la finalizarea curei de tratament. Din totalul de 38 de bolnavi supusi terapiei antivirale, la examenul repetat s-au prezentat 26 persoane: 24 cu HCVC (grupul A) si 2 din grupul B. Lipsa viremiei dupa 6 luni de la finalizarea tratamentului a fost inregistrata la 70,83% (17) pacienti din grupul A, prezenta viremiei - la 29,17% (7). In grupul B, prezenta viremiei s-a determinat la 1 bolnav si lipsa la fel la 1 bolnav.
In rezultatul tratamentului s-a observat ca normalizarea transaminazelor, fosfatazei alcaline, gama-glutamiltranspeptidazei (GGTP), scaderea co-lesterolului, trigliceridelor, CIC, IgA este mai evidenta si se realizeaza mai timpuriu in HCVC cu activitate minimala. Mentionam cresterea IgA, IgG ca raspuns la tratamentul antiviral, concomitent cu sporirea titrelor de anticorpi antitireoperoxidaza (anti-TPO), cresterea concentratiei T3, T4 si TSH. In pofida eficaci-tatii tratamentului antiviral, la majoritatea bolnavilor cu HCVC nu s-a normalizat activitatea DAM. La 48-72 saptamäni de tratament se mentin valori crescute de ceruloplasmina, CIC, IgA, IgG, SOD, catalaza.
Pe durata terapiei antivirale, la bolnavi au fost inregistrate scaderi usoare ale concentratiei de eritro-
cite, leucocite, trombocite, care nu au necesitat sista-rea preparatelor. Modificârile hematologice mentio-nate au fost reversibile, iar parametrii s-au normalizat câtre sâptâmâna a 72-a de monitorizare.
Rezultatele expuse sunt în favoarea eficacitâtii tratamentului antiviral în HCVC (2/3 din pacienti). Sistarea preparatelor pe motive medicale (pe toatâ durata de tratament) s-a produs la doar 9 (9,57%) dintre bolnavi. Finalizarea curei de tratament a fost refuzatâ (sistatâ de sine stâtâtor) de 29 (45,31%) pacienti, ceea ce vorbeste despre complianta joasâ pentru tratament.
Discutii
Rezultatele obtinute indicâ faptul câ morbidi-tatea realâ, cauzatâ de patologia hepaticâ în rândul populatiei republicii noastre diferâ substantial de informatia oficialâ oferitâ de MS al RM, bazatâ pe datele rapoartelor statistice. Aceste date relevâ faptul câ majoritatea bolnavilor cu HC nu cunosc despre prezenta maladiei, nu se adreseazâ la medic si nu primesc asistenta medicalâ adecvatâ, fapt ce duce la evolutia bolii în CH, cu aparitia ulterioarâ a complicatiilor, si la un prognostic nefavorabil.
Datele prezentate au permis evidentierea unui sir de factori de risc prezenti la persoanele examinate, care ar putea favoriza progresarea maladiilor hepa-tice. Acestea sunt, în primul rând, sexul masculin si vârsta mai înaintatâ.
În Republica Moldova, printre factorii de risc care influenteazâ substantial dezvoltarea unui sir de maladii de diferitâ genezâ remarcâm: masa corporalâ excesivâ, nivelul înalt de colesterol, alcoolul, fumatul, hipertensiunea arterialâ etc. Majoritatea autorilor relevâ ca factori de risc ce favorizeazâ progresarea HCV B spre ciroza hepaticâ sexul masculin si vârsta mai înaintatâ [12]. E necesar de mentionat câ morbiditatea mai mare a bârbatilor, cauzatâ de hepatitele cronice, e conditionatâ nu doar de infectarea cu virusul VHB, dar si de infectia cu VHC. Examinarea a 1137 bolnavi cu HC C a relevat predominarea bârbatilor (58%) cu vârsta peste 40 de ani.
Studierea markerilor de colestazâ în hepatita cronica (HC) a depistat o majorare considerabilâ a fractiilor bilirubinei si a GGTP, în special la bârbatii cu vârsta peste 40 de ani.
Se presupune câ sinteza GGTP poate fi stimulatâ de excesul de lipide în ficat [19], ca urmare a leziunii hepatocitelor. Posibil, în acest proces este implicatâ oxidarea peroxidicâ a lipidelor, activatâ de majora-rea compensatâ a glutationei si de excesul sintezei GGTP. A fost demonstrat pe cale experimentalâ câ fermentul dat joacâ un rol important în protectia antioxidantâ a celulelor ficatului [15].
Determinarea concomitentâ a unor markeri ai sindromului imuno-inflamator în BCDF a depistat o
serie de modificäri semnificative în concentratia de imunoglobuline si complexe imune circulante.
Persistenta de duratä a IgM este un indice indirect al tulburärii functiei reglatoare a limfocitelor T helperi, ca urmare a lipsei pentru ei a ligandului C40. Astfel, se deregleazä transmiterea semnalului costimulator de cätre B limfocite pentru transferarea sintezei de la IgM la anticorpi de clasa IgG [31; 1].
IgG participä activ la räspunsul imun al orga-nismului, influentând activitatea imunitätii, atât umoralä, cât si celularä, prin furnizarea regulatä a räspunsului imun adecvat.
În toate formele de BCDF a fost depistat un nivel crescut al CIC (în ser), în special în HC si în steatoza hepaticä (p<0,01, p<0,01), comparativ cu indivizii sänätosi, pacientii cu hepatopatie (p<0,01) si cu cirozä hepaticä (p<0,01). Märirea concentratiei de CIC e mai evidentä la bärbati (p<0,05) si la pacientii färä exces de masä corporalä (p<0,01). CIC poate fi depozitat în spatiul perivascular, în cortexul renal si, la rândul lor, contribuie la activarea complementu-lui si la agravarea procesului inflamator, incluzând ficatul [16; 22].
Unul dintre cei mai sensibili markeri ai capacitä-tii sintetice a ficatului este pseudocolinesterazä (tip II). În cazul cirozei ficatului, sensibilitatea pseudoco-linesterazei (pentru diagnosticarea stärii de afectare hepaticä ) ajunge la 88% [29]. În alte forme ale BCDF, sensibilitatea enzimei este de 49%, specificitatea -61%. Urmätorul indice care a fost aplicat pentru a evalua sindromul hepatopriv este ceruloplasmina, care este sintetizatä în special de ficat si mai putin de creier, rinichi, muschi cardiac. Ea este principalul antioxidant intracelular neenzimatic [3]. În HC, hepa-topatii este diagnosticatä reducerea ceruloplasminei, în comparatie cu persoanele sänätoase.
Reiesind din profilul hormonal, mentionäm rolul modificärilor acestuia la bolnavii cu diferite forme de boli cronice difuze ale ficatului (BCDF). Printre persoanele cu patologie hepaticä, nivelul cel mai înalt de somatotropinä a fost diagnosticat în grupul de pacienti cu hepatitä cronicä, preponderent la persoanele cu vârsta mai mare de 40 de ani si în caz de obezitate.
Cele mai evidentiate schimbäri hormonale au fost depistate în hepatita cronicä viralä B, C cu activitatea moderat maximalä a procesului hepatic, îndeosebi în dinamica TEG.
Se presupune cä cresterea concentratiei STH în hepatitele cronice, determinatä în cercetarea noas-trä, prezintä un mecanism compensator care contribuie la sinteza proteinelor în hepatocitele afectate. fasä, la anumite etape, acest mecanism compensator capätä caracter exagerat si contribuie la surplus de masä corporalä si insulinorezistentä [20].
Dintre hormonii hipofizari, a fost importantä studierea prolactinei la bolnavii cu BCDF. Prolactina este un hormon indispensabil în realizarea functiei reproductive. De asemenea, se cunosc efectele lui imunostimulatori (cresterea nivelului de interleukine proinflamatoare, în special a IL-6) [14]. Prolactina contribuie la scäderea captärii acizilor biliari liberi, glucozei de cätre adipocite, intervenind în acest fel în metabolismul tesutului lipidic [2]. Capacitatea prolactinei de a interactiona cu insulina la nivelul adipocitelor explicä aparitia insulinorezistentei periferice [21].
Sistemul ACTH - cortizol trebuie interpretat în complex, deoarece efectele metabolice principale ale corticotropinei se manifestä prin actiunea ei stimulatoare asupra secretiei glucocorticoizilor, în primul rând a cortizolului. Din rezultatele prezentate observäm cä, în lotul de pacienti cu patologie hepa-ticä examinati, cele mai crescute valori de corticotro-pinä s-au înregistrat în grupul cu hepatite cronice si în cel cu hepatopatii, urmate de grupul cu steatozä hepaticä. Cresterea ACTH este mai evidentä la femei si la persoanele cu vârsta mai mare de 40 de ani, cu masa corpului normalä. În ciroza hepaticä, valorile ACTH au fost scäzute.
Concentratia cortizolului a fost cea mai maltä în grupurile de bolnavi cu HC, steatozä si cirozä hepaticä, comparativ cu lotul-martor, pe când la pacientii cu hepatopatii indicele nu s-a deosebit semnificativ de valorile persoanelor sänätoase. Cresterile corti-zolului au fost mai importante la femeile cu HC, la persoanele cu vârsta mai mare de 40 de ani, în lipsa obezitätii.
În HCVB si HCVC, cele mai importante modificäri de concentratie a ACTH si cortizol au fost diagnosticate la bolnavii cu activitate moderatä-maximalä a procesului hepatic în dinamica TEG. Chiar si în infectia ocultä HBV, precum si în HCVB forma anti-HBe+ s-au înregistrat modificäri de concentratie a acestor hormoni.
În prezent este dovedit rolul corticotropinei în reactiile de adaptare a omului la factorii nefavo-rabili ai mediului, inclusiv la stres. ACTH stimuleazä regenerarea tesuturilor, inclusiv a ficatului în caz de hepatite toxice. Corticotropina participä, de asemenea, la stimularea reactiilor imune.
Datele din literaturä pledeazä în favoarea exis-tentei relatiilor între starea functionalä a ficatului (în diferite maladii) si nivelul cortizolemiei. În toate formele de BCDF s-a înregistrat cresterea nivelului de aldosteron, comparativ cu persoanele sänätoase din lotul-martor. La pacientii cu hepatite cronice, îndeo-sebi la HCVC si HCVB, în dinamica PEG s-a observat influenta surplusului de masä corporalä, a sexului masculin asupra hiperaldosteronemiei.
Hiperaldosteronemia trebuie interpretatá, mai probabil, ca manifestare timpurie a hipertensiunii portale. Se presupune cá persistenta de duratá a hiperaldosteronemiei influenteazá viteza dezvoltárii fibrozei ficatului [13].
În urma cercetárii functiei glandei tiroide În bolile ficatului s-au observat rezultate neomogene ale testárii hormonilor T3, T4, TSH apreciate În diverse maladii cronice hepatice. În hepatitele cronice a fost mregistratá cresterea semnificativá a triiodtironinei (T3) si scáderea concentratiei de tiroxiná (T4), modi-ficárile fiind mai exprimate la bárbati si la persoanele cu vârsta mai mare de 4G de ani. Devierile profilului hormonal tiroidian, determinat de noi, posibil se datoreazá mai multor mecanisme: tulburarea de sintezá a globulinei tiroxin-ligande, modificarea activitátii sistemelor enzimatice D1 si D3, accelera-rea metabolismului În ficat si a transportului prin membrana hepatocitará, ceea ce conditioneazá prevalarea În ser a hormonului T3 activ. [1B]. Nu se exclude si implicarea zonei hipotalamo-hipofizare (secretia TSH). Este posibilá influenta altor hormoni, În special a cortizolului, nivelul cáruia a fost crescut la pacientii cu HC În cercetarea noastrá.
Indiferent de forma bolii hepatice, am determinat cresterea concentratiei de insuliná, C-peptid si a indicelui HOMA IR. Cele mai Înalte valori de insuliná au fost la pacientii cu hepatite cronice, iar cele mai scázute - În grupul cu hepatopatii. HOMA IR a fost cel mai mare În hepatitele cronice, iar În ciroza hepaticá indicele de insulinorezistentá a fost cel mai scázut (comparativ cu alte forme BCDF, dar nu cu lotul-martor). Valorile C-peptidului msá au fost semnificativ mai scázute În steatoza hepaticá versus alte patologii hepatice.
S-a determinat influenta masei corpului si a sexului asupra expresivitátii cresterii indicelui HOMA IR la bolnavii cu BCDF. În grupurile de pacienti cu hepatite cronice si cu hepatopatii, HOMA IR a fost mai crescut la persoanele supraponderale versus bolnavii normoponderali. În hepatitele cronice si În steatoza hepaticá, valorile HOMA IR au fost mai Înalte la femei, comparativ cu bárbatii.
Cum se explicá hiperinsulinemia si insulinore-zistenta la bolnavii cu BCDF? Ficatul este implicat În realizarea efectelor multiple ale insulinei. În primul rând, insulina asigurá transportul spre spatiul intra-celular al glucozei, aminoacizilor, Ca, K, Mg; asigurá metabolismul glucozei, sinteza glicogenului, prote-inelor, trigliceridelor. Concomitent, insulina inhibá glicogenoliza, lipoliza, proteoliza, gluconeogeneza, sinteza ureei si a corpilor cetonici. Rolul central În realizarea acestor procese Îi revine ficatului. În ultimele decenii au fost efectuate cercetári ale valorilor insulinei În bolile ficatului [17; 3G]. Un rol important
în dezvoltarea hiperinsulinemiei la bolnavii cu BCDF i se atribuie rezistentei periferice la insulina a tesu-turilor muscular si adipos. Se vor lua în consideratie si hormonii antiinsulinari, în special corticotropina, cortizolul, somatotropina, glucagonul [17].
Testarea nivelului C-peptidei, apreciat conco-mitent cu concentratia insulinei, a permis evaluarea functiei beta-celulelor pancreatice la bolnavii cu BCDF. C-peptidul se elibereazä în sânge în cantitati echimolare cu insulina, aproape cä nu se metaboli-zeazä în ficat si este excretat pe cale renalä [25]. Per-sistenta de duratä a insulinorezistentei în hepatitele cronice, steatoza hepaticä contribuie la progresarea bolii si la dezvoltarea fibrozei [10].
Astfel, nivelul modificat al insulinei, C-peptidu-lui, hormonilor tropihipofizari (TSH, ACTH, prolacti-nei), suprarenali (cortizol, aldosteron), tiroidieni (T3, T4) are initial un rol adaptiv la persoanele cu maladie hepaticä, msä, pe parcurs, pot deveni factori ce fa-vorizeazä progresarea mai rapidä a BCDF, în special a hepatitelor cronice.
Rezumând cele expuse anterior, mentionäm existenta relatiilor sinergice antagoniste în profilul indicatorilor biochimici si hormonali.
Asadar, la realizarea functiilor de bazä ale orga-nismului uman participä mecanisme sinergice antagoniste. Aceste interrelatii antagoniste existä la toate nivelurile organismului: procesele care se produc la nivel de organe, intercelulare, intracelulare. Astfel, adaptarea organismului la actiunea mediului se realizeazä în baza oscilatiilor determinate structural si functional. Modificärile care se produc corespund intensitätii si frecventei factorilor exo- si endogeni, ceea ce asigurä o homeostazä normalä a omului sänätos. Deviatii ale oricärei functii în directia inten-sificärii sau scäderii acesteia pot sä aparä în diverse procese patologice, inclusiv în patologia hepaticä.
Pe parcursul tratamentului bolilor, inclusiv a maladiilor hepatice, este necesarä fie suplimentarea verigii deficitare, fie încetinirea activitätii biosintetice în cazul hiperactivitätii ei patologice. În prezent sunt multe lacune în ce priveste întelegerea proceselor de adaptare si compensare, dar speräm cä în viitor cunostintele noi vor contribui la rezolvarea acestor probleme.
Concluzii
1. Examenul profilactic clinico-paraclinic al 1451 de persoane considerate practic sänätoase a pus în evidentä prezenta bolilor cronice difuze ale ficatului (BCDF) la 41,02% (595) din examinati, dintre care HC au constituit 26,72%, hepatopatiile - 51,60%, ficatul gras - 18,32%, ciroza hepaticä - 3,36%.
2. Screeningul clinico-paraclinic al bolnavilor cu BCDF a evidentiat factori de risc cu impact asupra
dezvoltärii si evolutiei patologiei ficatului: sexul (mai des masculin), vârsta (mai frecvent > 40 ani), inter-ventiile chirurgicale (39.81%), consumul de alcool (35,80%), obezitatea (50,18%), fumatul (21,51%), alimentatia incorectä (62,69%).
3. A fost determinatä dependenta markerilor sindroamelor hepatice de bazä si a profilului hormonal de forma patologiei hepatice, de faza infectiei virale (HCVB) si de activitatea procesului hepatic (HCVB, HCVC).
4. Modificärile markerilor hepatici de bazä si ale profilului hormonal au permis elaborarea criteriilor optime de diagnostic si de diagnostic diferential al diferitelor forme de BCDF.
5. Diagnosticul timpuriu al modificärilor hepatice în HCVB si HCVC, inclusiv în procesele hepatice cu activitate minimalä, este facilitat de determinarea markerilor de citolizä, colestazä si a parametrilor sis-temului POL/AOS în dinamica testului de stimulare cu eufilinä si glucozä (TEG).
6. În hepatitele cronice, inclusiv HCVB si HCVC, s-au înregistrat modificäri veridice ale concentratiei hormonilor hipofizari (STH, prolactinä), mai accentuate în procesele cu activitate crescutä.
7. În hepatitele cronice (HCVB, HCVC) au fost determinate modificäri de concentratie si cineticä a ACTH, cortizolului, aldosteronului, care sugereazä suprasolicitarea sistemelor de adaptare/acomodare ale organismului bolnav.
8. În hepatitele cronice (HCVB, HCVC) s-a înregistrat dezechilibrul hormonilor tiroidieni, mai caraceristic pentru pacientii cu HCVC cu activitate maximalä a procesului hepatic.
9. La bolnavii cu hepatite cronice (HCVB, HCVC) a fost diagnosticatä disfunctia pärtii endocrine a pancreasului, manifestatä prin modificarea cineticii insulinei, C-peptidului, glucagonului si dezvoltarea insulinorezistentei.
10. Utilizarea testului de stimulare cu eufilinä si glucozä (TEG) în HCVB si HCVC sporeste capacitatea diagnosticului timpuriu al modificärilor la nivelul ficatului si al tulburärilor profilului hormonal la bolnavi.
11. Tratamentul biterapiei antivirale (interferon a2ß + ribavirinä) la bolnavii cu HCVC si HCVB a fost eficient (obtinerea räspunsului virusologic stabil) în 70,83% cazuri.
12. Aprecierea concomitentä a markerilor sindroamelor hepatice de bazä si a hormonilor implicati în activarea si reglarea lor este utilä pentru întelegerea mecanismelor patogenetice de dezvoltare a HC si a altor patologii hepatice si contribuie la aplicarea timpurie a corectiei dezechilibrului hormonal-metabolic diagnosticat.
Bibliografie
1. Andriej L., Olinescu L. Compendiu de imunologie fundamental. Chijinäu: §tiinta, 1992, 476 p.
2. Asai-Sato M., Okamoto M., Endo M. et al. Hypoadi-ponectinemia in lean lactating women: prolactin inhibits adiponectin secretion from human adipocytes. In: Endocr. J., 2006; nr. 53, p. 555-562.
3. Bhardwaj P. Oxidative stress and antioxidants in gastrointestinal diseases. In: Tropical Gastroenterology, 2008, p. 1-5. www.tropicalgastro.com.
4. Colombo M., R de Franchis, M.U. Mondelli. EASL. Clinical practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. In: J. Hepatology, 2009; nr. 50, p. 16.
5. Dumbrava V.-T., Berliba E., Lupajco Iu. Ficatul §i al-coolul. Monografie. Chisinau, 2008, 298 p.
6. Dumbrava V.-T., Proca N., Lupajco Iu., Harea Gh. Patologia hepaticä §i cea gastrointestinal - probleme medico-sociale actuale in Republica Moldova. In: Sänätate publica, economie $i management in medicina, 2013, nr. 5(50), p. 7-12.
7. Dumbrava V.-T., Turcan A., Holban T., Turcan S., Tofan-Scutaru L., Lupajco Iu., Berliba E. Hepatita viralä C cronicä la adult. Protocol Clinic National. Chijinäu, 2008, 40 p.
8. EASL. Clinical practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. In: Journal of Hepatology, 2009, v. 50, p. 227-242.
9. EASL. Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. In: Journal of Hepatology, 2012; nr. 57, p. 399-420.
10. Eguchi Y., Eguchi T., Mizuta T, Ide Y., Yasutake T., Iwakiri R., Hisatomi A., Ozaki I., Yamamoto K., Kitajima Y. et al. Visceral fat accumulation and insulin resistance are important factors in nonalcoholic fatty liver disease. In: Gastroenterol., 2006; nr. 41, p. 462-469.
11. Esteban J.J., Sauleda S., Quer J. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. In: J. Hepatology, 2008; nr. 48, p. 148-162.
12. Fattovich G., Bortolotti F., Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. In: J. Hepatology, 2008; nr. 48, p. 335-352.
13. Forrest E.H., Thorburn D., Spence E. et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. In: Journal of Viral Hepatitis, 2005; nr. 12, p. 519-524.
14. Friedrich N., Schneider H.J., Spielhagen C. et al. The association of serum prolactin concentration with inflammatory biomarkers - cross-secretional findings from the population-based Study of Health in Pomerania. In: Clinical Endocrinology, 2011; nr. 75, p. 561-566.
15. Karp D.R., Shimooku K., Lipsky P.E. Expression of gam-ma-glytamyl transpeptidase protects. Ramos ß-cells from oxidation induced cell death. In: J. Biol. Chem., 2001; nr. 276, p. 3798-3804.
16. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology (principles and practice). In: Springer, 2002, 825 p.
17. Lupasco Iu. A. Interrelatia functiei exo- §i endocrinä a pancreasului cu hepatitä cronicä. Autoreferatul tezei de dr. $t. med. Chijinau, 2000, 67 p.
18. Malik R., Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver. In: Quart. J. Med., 2002; nr. 95(9), p. 559-569.
19. Ortega E., Koska J., Salbe A.D., Tataranni P.A., Bunt J.C. Related Aticles Links serum gamma-glutamyl transpeptidase is a determinant of insulin resistance independently of adiposity in Pima Indian children. In: J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; nr. 91, p. 1419-1422.
20. Ozkan T., Saglam H. Hormonal side effects of interferon-a therapy in children with chronic hepatitis B infection. In: The Turkish J. of Gastroenterology, 2007, vol. 18, nr. 2, p. 126-128.
21. Park S., Kim D.S., Daily J.W., Kim S.H. Serum prolactin concentrations determine whether they improve or impair fi-cell function and insulin sensitivity in diabetic rats. In: Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2011; nr. 27, p. 564-574.
22. Recanelli V., Rehermann B. The liver as an immunological organ. In: Hepatology, 2006; nr. 43, p. 952-962.
23. Rehm J., Mathers C., Popova S., Thavorncharoensap M., Teerawattananon Y., Patra J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. In: Lancet, 2009; nr. 373, p. 2223-2233.
24. Sears D. Fatty liver. http://medicine.medscape.com / article/175472 print.2010 jau 5. 1-14
25. Wahren J., Ekberg К. and Jornvall H. C-peptide is а bio-active peptide. In: Diabetologia, 2007, vol. 50, nr. 3, р. 503-509. View at Publislicher View at Google Scholar View at Scopus.
26. WHO. Draft action plan for the prevention and control of noncommunicable diseases 2013-2012. 2013, 11 January. http://www.who.int/nmt/events/2012 ac-tion_plan_20120726.pdf
27. WHO. European Status Report on Alcohol and Health, 2010. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2010.
28. ВОЗ. Основные показатели здоровья в Европейском регионе, 2013.
29. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Москва: Изд. Медицина, 2000, 540 с.
30. Окороков А. Н., Федоров Н. Е., Калинин А. Л. Взаимоотношения инсулина и его основных гормональных антагонистов с показателями метаболизма коллагена и клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом и цирроза печени. В: Успехи гепатологии, Рига, 1987; № 123, с. 175-200.
31. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология (перевод с англииского). Москва: Изд. Мир, 2000, 581 с.
Prezentat la 14.10.2014
luliana Lupasco, conf. cerc., dr. med., seful Laboratorului de gastroenterologie, USMF N. Testemitanu, Tel.: 079438946
e-mail: flowercat_2004@yahoo.com
