CC BY
12Vlada DUMBRAVA, Lucia COBÎLTEAN, Nicolae PROCA,
Departamental Medicinä Internä, disciplina Gastroenterologie, IP USMF Nicolae Testemitanu
Summary
Cogulopathy in patients with liver pathology
The liver is the site for synthesis of most coagulation factors, so it plays a pivotal role in hemostasis system. Liver pathologies frequently accompanied by disturbances in the coagulation system, which can cause complications such as bleeding or thrombotic. This article is the synthesis of the literature data on the mechanisms ofhemostasis disorders in patients with liver diseases and possibility to assessment of complications risk. Recent work by many talented investigators has opened the door in new clinical laboratory testing paradigms that have promise for future breakthroughs.
Keywords: liver cirrhosis, coagulopathy, hemostasis system, hemostasis disorders, bleeding, thrombosis
Резюме
Коагулопатии у пациентов с патологией печени
Печень является местом синтеза большинства факторов свертывания, таким образом играет ключевую роль в системе гемостаза. Патологии печени часто сопровождаются нарушениями в свертывающей системе, которые могут вызвать кровотечения или тромботические осложнения. Эта статья является синтезом литературных данных о механизмах нарушений гемостаза у больных с заболеваниями печени и возможностей оценки риска появления осложнений. Последние работы многих талантливых исследователей открыли дверь для новых клинических лабораторных испытаний, которые могут быть основой для будущих прорывов.
Ключевые слова: цирроз печени, коагулопатии, система гемостаза, нарушения гемостаза, кровотечение, тромбоз
Introducere
Pentru patologiile hepatice, în special în stadiile avansate, este ca-racteristicä clinica manifestärilor hemoragice si scäderea nivelelor serice ale majoritätii factorilor de coagulare, cu exceptia factorului VIII si facto-rului von Willebrand. Odatä cu reducerea cantitätii de procoagulanti, se remarcä o scädere a anticoagulantilor fiziologici, asa ca antitrombina III si proteina C, asemeni altor fractii proteice importante din organismul uman, fapt cauzat de scäderea capacitätii de sintezä a ficatului alterat [28, 29].
În conditii normale, sistemul de hemostazä are un rol de protectie a organismului împotriva accidentelor hemoragice si trombotice si este în-dreptat spre mentinerea echilibrului fluidocoagulant în stare functionalä, atât în situatii de confort, cât si în diferite stäri patologice. Dereglärile în sistemul de coagulare la pacientii cu patologii hepatice, determinate de reducerea concentratiei procoagulantilor si/sau anticoagulantilor, pre-zintä un interes deosebit si, în acelasi timp, o dilemä pentru cercetätorii stiintifici si medicii-practicieni [29]. Multe lucräri din domeniul hemato-logiei prezintä patologiile ficatului ca o cauzä frecventä a complicatiilor sau a manifestärilor hemoragice [1, 22].
Rezultate si discutii
Ficatul are un rol important în sistemul de hemostazä, prin sinteza factorilor de coagulare, a anticoagulantilor fiziologici si a proteinelor sistemului fibrinolitic. Afectarea celulelor hepatice predispune pacientul la complicatii hemoragice sau trombotice. Cele mai frecvente manifestäri clinice hemoragipare la bolnavii cu patologii hepatice sunt: epistaxisul, echimozele, gingivoragiile, manifestärile de tip vasculitic, iar în stadiile mai avansate - metroragiile si hemoragiile digestive superioare sau in-ferioare. De asemenea, riscul aparitiei complicatiilor hemoragice dupä proceduri invazive sau interventii chirurgicale la persoanele cu ficatul afectat este mai înalt, unele surse prezentând date pänä la 60% [29].
În practica medicalä, cele mai frecvente teste pentru aprecierea riscului de hemoragie sunt: determinarea TTPA si a nivelului protrom-binei. Totusi, acesti parametri nu prezintä o corelare semnificativä cu aparitia si durata sängerärilor dupä procedurile invazive, precum biopsia hepaticä, la pacientii cu patologie a ficatului. Cel mai reusit acest fapt ar putea fi explicat pe baza istoriei transplantului de ficat. La început, acestä interventie chirurgicalä masivä necesita transfuzii considerabile de plasmä si alti componenti ai sângelui, pentru a corija modificärile pre-si postoperatorii în sistemul de hemostazä. Ulterior aceste necesitäti au scäzut, cel mai probabil datoritä ümbunätätirii procedeelor chirurgicale aplicate, dar nu din cauza aplicärii unor medicamente.
De asemenea, unele trialuri randomizate aratä lipsa controlului asupra hemoragiilor digestive apärute la pacientii cu cirozä hepaticä [32, 33] sau în timpul transplantului de ficat [34], dupä administrarea unor componenti ai sângelui, chiar dacä valorile protrombinei si TTPA se nrnbunätätesc considerabil.
Cele mentionate anterior pun la indoialä veridi-citatea testelor TTPA si a valorii protrombinei pentru prezicerea riscului aparitiei manifestärilor hemoragi-ce la bolnavii cu patologii hepatice. De fapt, plasma pacientilor cu cirozä hepaticä genereazä la fel de multä trombinä ca si la subiectii sänätosi [27]. Trombi-na este necesarä pentru activarea trombomodulinei, care, la randul säu, este activatorul principal al pro-teinei C, dar, fiind o proteinä membranarä ce se aflä in celulele endoteliale ale vasului sanguin, nu se va contine in plasma utilizatä pentru testele de laborator. Astfel, aceste teste vor permite determinarea doar a trombinei generate de factorii procoagulanti, dar nu si a trombinei inhibate de anticoagulanti, in special proteina C. ín acest caz, proteina C nu va fi pe deplin activatä din cauza lipsei de trombomoduluinä. Aceste nuante ar putea explica de ce testele de laborator nu pot reprezenta real echilibrul hemostazei in vivo.
Un alt indice, frecvent utilizat la pacientii cu patologii hepatice, este INR (International Normalized Ratio), care permite calcularea scorului MELD si selectarea candidatilor prioritari pentru transplant hepatic [20, 22]. Cu toate acestea, INR a fost standar-dizat in conditii de laborator dupä TP pentru pacientii aflati pe terapie anticoagulantä si nu poate fi utilizat la bolnavii cu patologii hepatice atat timp cat nu este adoptat un nou sistem de standardizare specific. ín acest caz, ar fi logicä calibrarea sistemului dat cu plasma pacientilor cu patologii hepatice, dar nu cu a celor care utilizeazä antagonist ai vitaminei K.
Luand in consideratie cele expuse, putem presupune cä tendinta frecventä spre manifes-täri hemoragice la pacientii cu patologii hepatice avansate este dirijatä de alte macanisme decat cele de hipocoagulare. Conditii care ar creste riscul de hemoragie in cadrul patologiilor ficatului pot fi: de-reglarea hemodinamicii, in special cresterea tensiunii in sistemul portal, modificärile endoteliului vascular, infectiile bacteriene asociate si insuficienta renalä.
Hemoragia sau manifestärile hemoragipare este una dintre problemele clinice comune determinate la pacientii cu patologii hepatice. Desi existä pärerea cä in patologiile hepatice predominä tendinta de sangerare, in ultimul timp aceasta a fost schimbatä spre prezenta dereglärilor atat de ordin hemoragic, cat si de hipercoagulare, dar in cele mai dese cazuri sistemul de coagulare se aflä intr-un echilibru fin. Mai mult ca atat, manifestärile hemoragice cu risc vital, asa ca hemoragia varicelarä, sunt mai des legate de prezenta hipertensiunii portale, decat de dereglärile sistemului de coagulare la acesti pacienti. Cu toate acestea, existä tulburäri de hemostazä la pacientii cu patologii hepatice: de ordin trombocitar, al functiei endoteliale, precum si alterarea factorilor de coagulare. Prezenta hiperfibrinolizei si a disfibrinogenemiei in conditiile insuficientei renale prezente la bolnavii
cu patologii hepatice avansate poate provoca accen-tuarea dezordinelor hemostatice.
ín mod normal, 30% din masa trombocitarä cir-culantä poate suporta schimbäri in urma traversärii splinei, iar in cazul cirozei hepatice aceste modificäri sunt caracteristice pentru 90% din trombocite, ca urmare a hipersplenismului si hipertensiunii portale, prezente la acesti pacienti. Cresterea rezistentei in circulatia poartalä favorizeazä redistribuirea fluxului sangvin cätre splinä, astfel crescand clearanciul trombocitar din circulatie [30, 31]. Ulterior, studii clinice efectuate in domeniu au demonstrat doar o corelatie inversä intre dimensiunile splinei si numärul trom-bocitelor la pacientii cu patologie hepaticä cronicä [2, 3], iar decompresia portalä (TIPS) nu influenteazä pozitiv nivelul trombocitelor [4, 5]. Sunt relatate date cä doar transplantul ortotopic de ficat ar putea re-zolva definitiv problema trombocitopeniei in cazul patologiilor hepatice avansate [1, 22]. Asadar, hiper-splenismul si hipertensiunea portalä sunt doar unele dintre verigile ce influenteazä factorii trombocitari la acesti pacienti.
O altä cauzä a aparitiei trombocitopeniei la bolnavii cu patologie hepaticä poate fi supresia medula-rä, descrisä cel mai frecvent in cazul etiologiei virale [29]. Un studiu cu utilizarea trombocitelor marcate in circulatia sangvinä a arätat scäderea numärului de trombocite formate la pacientii cu cirozä hepaticä [22]. ín unele cazuri, mai ales in cazul etiologiei virale C, se raporteazä prezenta anticorpilor antitromboci-tari, care au ca scop distrugerea plachetelor [6].
Sunt cunoscute si alte mecanisme care ar influenta veriga trombocitarä in cadrul patologiilor hepatice, atat pozitiv, cat si negativ. Cresterea productiei de oxid nitric si prostaciclinä in endoteliul vascular poate influenta activitatea trombocitelor in vivo. Totodatä, nivelul crescut al factorului von Willibrand la pacientii cu cirozä hepaticä vine in suportul functie de adeziune trombocitarä [29].
Trombopoetina a fost identificatä ca citochinä primarä ce favorizeazä maturarea megacariocitelor si formarea plachetelor [8]. Ea este sintetizatä, in cea mai mare parte, in hepatocit si posedä secvente de aminoacizi asemeni eritropoetinei.
ín cazul pacientilor cu cirozä hepaticä si/sau fibrozä avansatä are lor reducerea esentialä a functiei hepatocitare, prin urmare se observä scäderea sin-tezei de trombopoetinä [2, 4, 7]. Studii efectuate in domeniu demonstreazä o corelare inversä intre nivelul seric de trombopoetinä si gradul de fibrozä hepaticä [2, 4], iar la pacientii trombocitopenici cu patologie hepaticä a fost determinatä scäderea functiei medulare si valori reduse de trombopoetinä circulantä [7].
O altä laturä a acestei probleme ar fi degradarea excesivä a trombopoetinei, care se leagä de trom-bocitele sechestrate in splina congestivä märitä la
bolnavii cu patologii hepatice, ceea ce, de asemenea, va duce la scáderea nivelului acesteia în circulatie [8]. Totusi, determinarea nivelului trombopoetinei în plasmá nu va reflecta capacitatea de sintezá a ei, deoarece este vorba despre un complex întreg de factori participant: producerea de TPO, degradarea TPO, turnoverul trombocitar, precum si prezenta trombocitopeniei [8].
Reducerea nivelului factorilor de coagulare la pacientii cu patologie hepaticá cronicá este o manifestare frecvent întâlnitâ. De fapt, anume scáderea progresivá a capacitátii functionale a celulelor hepatice induce deficienta factorilor de coagulare. Importanta determinárii modificárilor factorilor de coagulare este explicatá de posibilitatea acestora de a relata despre un pronostic în debutul bolii si de a evalua riscul dezvoltárii complicatiilor hemoragice [9, 22]. Initial, deficitul factorilor de coagulare poate reflecta functia de sintezá a ficatului, iar varietatea si gradul de deficientá va corela cu severitatea bolii [9].
Factorul VII este unul dintre primii factori care suferá modificári cantitative, deoarece durata fiziologicá a actiunii lui este de 6 ore. Deficitul lui este înregistrat la 75%-85% din pacientii cu cirozá hepaticá, fiind mai exprimat în cazul decompensárii bolii, msá circa 30% de pacienti cu patologii hepatice compensate au valori normale de F VII [10, 11]. Factorii V, X si protrombina, de obicei, scad odatá cu progresarea bolii, iar valorile lor variazá foarte mult [10, 11, 22]. Acesti factori sunt dependent de vitamina K si suferá modificári functionale din cauza diminuárii Y-carboxilárii. Ínsá fibrinogenul si F VIII rámán practic la nivelul valorilor normale la pacientii cu cirozá hepaticá; mai mult ca atât, F VIII poate reflecta o crestere usoará în paralel cu factorul von Willibrand [29].
Valorile fibrinogenului se pot diminua doar în stadiile finale avansate de boalá sau în cazul unei insuficiente hepatice fulminante. Existá, msá, páreri despre incapacitatea functionalá a fibrinogenului, din cauza dezvoltárii disfibrinogenemiei la 50%-78% din bolnavii cu patologii hepatice avansate [12]. Cresterea nivelului acidului sialic poate induce poli-merizarea defectá a fibrinogenului în monomeri de fibriná [22]. Prelungire timpului de trombiná poate servi ca un indiciu al prezentei disfibrinogenemiei, în cazul în care nu au fost evaluati produsii de degradare a fibrinogenului sau D-dimerii. Asadar, la persoa-nele cu patologii hepatice cronice de duratá valoarea cantitativá a fibrinogenului este în limitele normei, iar valoarea functionalá este scázutá. Cu toate aces-tea, nu este bine determinatá semnificatia clinicá a disfibrinogenemiei si nici valoarea ei în amplificarea riscului de hemoragie la acesti pacienti [29].
Totusi, multe din modificárile prezentate sunt compensate datoritá scaderii proteinelor anticoagulante, asa ca proteina C, proteina S, an-
titrombina, cofactorul II al heparinei, precum si a a2-macroglobuluinei, care sunt sintetizate de cátre ficat. Pentru sinteza sa, aceste proteine necesitá prezenta vitaminei K, care este redusá la pacientii cu patologii hepatice din cauza scáderii nutritionale, a malabsorbtiei vitaminelor liposolubile sau în cazul prezentei unor obstructii biliare [18, 21].
De fapt, cresterea riscului de sângerare si dez-voltarea coagulopatiilor la pacientii cu patologii hepatice depinde de numárul si gradul de deficit al factorilor de coagulare. Totusi, nu se poate evidentia vreun factor de coagulare care ar putea aprecia riscul de hemoragie sau gradul de supravietuire a acestor pacienti [22].
Sistemul fibrinolitic
La pacientii cu patologii hepatice avansate, datele de laborator pun în evidentá scáderea gradului de fibrinolizá la 30%-46% dintre ei [16, 22]. Activita-tea fibrinoliticá de obicei creste odatá cu progresarea bolii, dar sunt date ce demonstreazá o variatie destul de vastá de la caz la caz [18, 29]. Evaluarea activitátii fibrinolitice are loc în baza clearanciului activatorului tisular al plasminogenului (TPA), precum si a altor enzime fibrinolitice, cu exceptia activatorului inhibi-torului plasminogenului, care nu prezintá o crestere considerabilá [22, 29]. Alterarea sintezei inhibitorilor fibrinolitici si a inhibitorului fibrinolizei, activat de trombiná (TAFI), la pacientii cu patologii hepatice contribuie la cresterea valorii plasminei circulante. TAFI eliminá portiunile C-terminale ale resturilor de fibriná, care servesc ca site-uri obligatorii pentru activarea plasminogenului. Valorile TAFI sunt consi-derabil reduse la pacientii cu cirozá hepaticá si au o corelare cu gradul de severitate a bolii [16, 21]. De asemenea, reabsorbtia lichidului ascitic în sistemul circulant ar putea contribui la cresterea activitátii fibrinolitice în unele cazuri [21].
Importanta clinicá a sistemului de fibrinolizá variazá mult individual, precum si în functie de severitatea bolii. Scáderea gradului de fibrinolizá probabil nu va fi un indiciu de risc înalt pentru hemoragie la pacientii cu patologii hepatice. Mai mult de 30% din bolnavii cu cirozá compensatá prezintá date de laborator sugestive pentru o accelerare a fibrinolizei în absenta unor manifestári clinice semnificative de sângerare [16]. Totusi, pacientii cu patologii hepatice deseori manifestá un ráspuns fibrinolitic exagerat în prezenta factorilor de stres atât fiziologici, cât si iatrogeni, în special în cazul unor interventii chirurgicale [22]. Majoritatea procedeelor chirurgicale stimuleazá eliberarea de TPA în tesutul afectat, care va induce mecanisme intense antifibrinolitice, care se vor solda cu o reactie exprimatá de fibrinolizá si sângerare [18]. Liza prematurá a trombului vascular la locul leziunii poate fi cauza exacerbárii hemoragiei. Unele studii prezintá o asociere între dereglárile din
sistemul fibrinolitic si hemoragiile din tesuturile moi, hemoragiile varicelare si cele din timpul interventiilor chirurgicale [16, 18], pe când altele nu sustin aceastä idee [16, 21, 22]. De fapt, hemoragiile pot avea loc oriunde, dar sunt mai exprimate în locurile de lizä a tesutului [19, 31].
Asadar, starea sistemului de fibrinolizä prezintä interes clinic sporit la pacientii cu sindrom hemora-gipar persistent, chiar dacä factorii de coagulare si nivelul trombocitelor au valori optimale. Diagnos-ticul poate fi sugerat în baza scurtärii timpului de lizä a euglobulinelor, care reflectä starea enzimelor fibrinolitice circulante. În cazul în care fibrinoliza este secundarä activärii coagulärii, se va determina un nivel sporit al D-dimerilor - rezultat al degradärii fibrinei. Afectarea severä a sistemului fibrinolitic duce la scäderea esentialä a nivelului fibrinogenului si a2-antiplasminei, din cauza atât a consumului, cât si a sintezei insuficiente.
Deseori, echilibrul sistemului de hemostazä la pacientii cu patologii hepatice este afectat de supra-punerea altor complicatii observate la debutul bolii. Insuficienta renalä este una dintre complicatiile frec-vent întâlnite la acesti pacienti în stadiile avansate, care poate induce anomalii de hemostazä. Riscul de sângerare creste, de obicei, din cauza disfunctiilor trombocitare, alterärii contactului dintre trombocit si peretele vascular, precum si din cauza anemiei prezente [16, 18, 28].
O altä problemä majorä si frecvent întâ^^ la pacientii cu cirozä hepaticä sunt infectiile bacteriene. Endotoxinele bacteriene au capacitatea de a activa cascada de coagulare, fapt determinat în unele studii ce raporteazä prezenta factorului de necrozä tisularä în circulatie. Alte studii anterioare au relatat date ce sugereazä inhibarea coagulärii de cätre endotoxine prin eliberarea substantelor endogene heparinoide în cazul cirozei hepatice [13]. Toate acestea determi-nä o relatie între endotoxine si fragmentele de pro-trombinä, astfel sugerând ideea cä infectiile în ciroza hepaticä contribuie la determinarea unor deregläri hemostatice asemänätoare coagulärii intravasculare diseminate (CID).
Coagularea intravascular diseminatà
Pacientii cu patologii hepatice cronice relevä frecvent date de coagulare intravascularä disemina-tä (CID) cronicä. Este determinatä o variatie largä a valorilor si a gradului de activitate a diferitor factori de coagulare, precum si reducerea fibrinogenului, care ar exercita o functie adecvatä. Multiple studii demonstreazä variabilitatea valorilor protrombinei, fibrinopeptidului A, D-dimerilor si complexului trombin-antitrombinic în rândurile pacientilor cu patologii hepatice cronice [14, 15].
Administrarea heparinei scade activitatea fac-torilor de coagulare si creste nivelul de supravietuire
a fibrinogenului, confirmând prezenta coagulárii intravasculare [14]. Frecventa manifestárilor CID si gradul de severitate al acestuia coreleazá cu stadiul bolii, fapt demonstrat în mai multe studii clinice. La pacientii cu cirozá hepaticá în stadii avansate, cu prezenta ascitei, se determiná valori crescute ale D-dimerilor si scáderea protrombinei în 93%-100% cazuri [21]. Pe când la bolnavii în stadiul compensat al bolii, manifestárile CID în testele de laborator nu sunt relevante [ 14, 15, 22].
De obicei, testele de laborator clasice caracte-ristice pentru CID prezintá valori similare la pacientii cu cirozá hepaticá, dar este mare probabilitatea cá ar reflecta un alt tip de modificári prezente în sistemul de hemostazá. Cel mai frecvent, pentru diagnos-ticarea CID sunt relevante valori crescute ale D-di-merilor si produsilor de degradare a fibrinogenului (FDP), primele fiind mult mai exprimate si capabile de a caracteriza atât coagularea, cât si fibrinoliza. Totodatá, valorile crescute ale FDP pot reflecta produsii de degradare a fibrinogenului în cadrul disfibrinogenemiei, care este caracteristicá pentru pacientii cu patologii hepatice avansate [15]. Un indice important în acest caz ar fi fibrinogenul, care este în limitele normei la bolnavii cirotici compensati, iar în cazul unui CID veridic prezintá valori scázute. Acelasi fenomen este caracteristic si pentru factorul VIII, care în patologiile hepatice are chiar o tendintá spre crestere.
Hemoragia
La pacientii cu cirozá hepaticá, în special în stadiile avansate, este alteratá functia de sintezá a ficatului. Studiile efectuate în acest domeniu de-monstreazá prezenta modificárilor parametrilor de laborator caracteristici [16]. Acestea au servit drept bazá pentru afirmatia cá în ciroza hepaticá decom-pensatá obligatoriu este prezentá coagulopatia de tip hemoragic [17].
Sinteza scázutá a factorilor de coagulare de cátre celulele hepatice afectate joacá un rol-cheie în aparitia dereglárilor în sistemul de hemostazá la pacientii cu patologii hepatice. De obicei, afectarea echilibrului fin al factorilor de coagulare si deseori asocierea unor infectii se soldeazá cu aparitia coa-gulopatiilor, care cresc riscul hemoragiei [30].
Pacientii cu cirozá hepaticá dezvoltá hemoragii din varicele esofagiene cu o frecventá de 20%-33%. Cauza nemijlocitá a acestor complicatii este afectarea vasculará localá si cresterea presiunii sangvine. Hemoragia varicealá este o complicatie cu risc vital înalt, ca are o ratá a mortalitátii de 30%-70% [30]. Factori de risc ce contribuie la aparitia hemoragiilor gigestive pot fi: cresterea bruscá a presiunii intraabdominale, ascita, gastropatia portalá hipertensivá, dereglári ale integritátii mucoasei gastrice si esofagiene, aparitia stigmelor rosii pe suprafata varicelor prezente, pre-
cum si hipoprotrombinemia - rezultatul dereglärilor in sistemul de coagulare. insä rolul dereglärilor de hemostazä in dezvoltarea hemoragiilor varicilare rämane discutabil, pe cand alte manifestäri hemora-gice, cum ar fi epistaxisul, gingivoragiile, echimozele, purpura hemoragicä, metroragiilr si hemoragiile legate de manipulatii medicale invazive, pot fi cauzate anume de defectele hemostatice [19].
Este bine cunoscutä ideea precum cä prelungi-rea timpului de protrombinä cu 3 secunde mai mult de normä creste riscul dezvoltärii hemoragiilor dupä procedurile invazive [22]. Totusi, in ultimii ani, tot mai multe studii aratä cä modificärile determinate in hemostaza perifericä putin coreleazä cu gradul si volumul sangerärii. Spre exemplu, hemoragiile dupä biopsia hepaticä se considerä a fi intamplätoare si nu pot fi presupuse in baza testelor de laborator efectuate. De asemenea, valorile modificate ale parametrilor de coagulare nu coreleazä cu aparitia hemoragiilor in tesuturile moi si cu hemoragiile va-ricelere la pacientii cu cirozä hepaticä [20, 29].
Printre testele de laborator utilizate pentru aprecierea riscului de hemoragie, cel mai vechi si des utilizat este timpul de sangerare. ín cazul ciro-zei hepatice acesta se utilizeazä pentru a elucida hemostaza primarä si competentele räspunsului vasoconstrictiv [21], dar totusi timpul de sangerare nu coreleazä cu scäderea volumului hemoragiei. Un alt test des utilizat este TTPA, care la fel slab coreleazä cu riscul dezvoltärii hemoragiilor la pacientii cu cirozä hepaticä. ín cazul dat, apare intrebarea: Care este gardul de utilitate practica a acestor teste? [21, 22].
Ca o alternativä a testelor-standard de coagulare, a fost propusä analiza capacitätii functionale a trombocitelor, care nu este pe deplin studiatä la pacientii cu patologii hepatice si nu este stabilitä incä importanta ei in aprecierea riscului de hemoragie.
Tromboza
Pästrarea echilibrului dintre nivelul procoagulantilor si cel al proteinelor anticoagulante determinä inläturarea riscului dezvoltärii hemoragiei sau trombozei. Desi hemoragiile apar mai frecvent, totusi dezechilibrul in sistemul de hemostazä la pacientii cu patologii hepatice prezintä o hiperco-agulare si predispun cätre complicatii trombotice. Un alt factor ce predispune spre trombozä este deficitul de proteine anticoagulante [12, 18]. Valorile antitrombinei, proteinei C si proteinei S variazä de la 30% panä la 65%, ce reprezintä valori normale si sunt similare cu deficientele congenitale [15, 29].
La pacientii cu cirozä hepaticä se determinä nivele crescute de F VIII, F vW si fibrinogen, care sunt niste procoagulanti si contribue la hipercoagulare. Dacä la bolnavii cu cirozä este prezentä mutatia genei protrombinei, atunci riscul trombozei creste de sase ori. insä pacientii la care TP este prelungit
prezintá o auto-anticoagulare si, prin urmare, sunt protejati de trombozá. Warfarina, necesará din punct de vedere terapeutic în cazul trombozelor, scade nivelul tuturor factorilor coagulanti dependent de vitamina K, precum F II, F VII, F IX si F X, cu 15%-30% de la valoarea initialá. Dar, luând în consideratie faptul cá la pacientii cu cirozá hepaticá, în 40%-60% cazuri, acesti factori sunt scázuti [21, 22, 29], iar scá-derea nivelului protrombinei si F X manifestá efect anticoagulant, nu necesitá o medicatie de prevenire a trombozei în cadrul patologiilor hepatice [16].
Complicatiile trombotice se întâlnesc frecvent la pacientii cu patologii hepatice. O serie mtreagá de necropsii a arátat prezenta trombilor la aces-te persoane în unul (54%) sau mai multe organe (22%) [22]. Tromboza venei portae este una dintre complicatii, care apare în cadrul maladiilor hepatice si este implicatá în progresarea bolii. De asemenea, si prevalenta ei depinde de stadiul bolii: la pacientii compensati, trombozá de vená portae se întâlneste la 1%, pe când în stadiile avansate ale bolii se înre-gistreazá la 8%-25% [21].
Deseori, riscul dezvoltárii complicatiilor trombotice este legat de gradul de fibrozá hepaticá, care sugereazá ideea cá obstructiile vasculare cauzate de fibrozá pot favoriza dezvoltarea trombilor. Existá douá ipoteze patogenetice care ar sustine aceastá idee, ambele fiind implicate în coagulare si chiar pot fi sinergice. Una din ele este axatá pe formarea de microemboluri. La pacientii cu cirozá hepaticá des apar leziuni obliterante în vena portae si vena hepaticá, ce se soldeazá cu formarea microtrombilor, care provoacá ischemia tisulará, moartea celulará si progresarea fibrozei organice [22].
O altá ipotezá sugereazá cá activarea coagulárii în sistemul vascular hepatic poate juca un rol major în dezvoltarea si progresarea procesului fibrotic. Trombina, pe ^ngá faptul cá este un procoagulant puternic, mai posedá si actiuni celulare multiple. Ea mediazá cuplarea proteinei C cu receptorii activatori de proteaze [23]. Prin acesti receptori, trombina stimuleazá celulele hepatice stelate, care sunt res-ponsabile de reparatia tisulará; prin urmare, astfel s-ar putea influenta mecanismele de dezvoltare si progresare a fibrozei [24]. Gradul de activitate a receptorilor trombinici depinde de severitatea bolii, fapt ce a fost observat atât la oameni, cât si la soareci [25], cu hipercoagulabilitate din cauza unei mutatii în F V (factor V Leiden), ce vine sá accelereze procesul fibrotic în ficat.
Antagonistii receptorilor de trombiná au de-monstrat experimental o protectie antifibroticá la rozátoare, iar preparatele anticoagulante au arátat încetinirea procesului fibrotic la soareci [24, 25]. Mai mult ca atât, s-a observat cá heparinele cu masá moleculará joasá previn dezvoltarea fibrozei hepa-
tice induse de injectarea tetraclorurii de carbon la rozätoare. Aceste observatii au permis de a trasa o legäturä directä între generarea trombinei si gradul de fibrozä [22, 26].
Concluzie
Evaluarea diferitor aspecte ale sistemului de hemostazä la pacientii cu patologii hepatice ne permite sä combatem dogma precum cä coagulopatiile la acesti bolnavi sunt prioritar de origine hemora-gicä. Pe fundalul scäderii concomitente a pro- si anticoagulantilor în cadrul patologiilor hepatice se stabileste un echilibru în sistemul de hemostazä. În anumite conditii, msä, riscul trombotic la acesti pacienti este mult mai înalt decât riscul hemoragic.
Bibliografie
1. Tripodi A., Primignani M., Mannucci P.M. Abnormalities of hemostasis and bleeding in chronic liver disease: the paradigm is chellenged. In: Intern. Emerg. Med., 2009, doi: 10.1007/s11739-009-0302-z.
2. Adinolfi L.E. et al. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis. In: Br. J. Hematol., 2001, vol. 113, p. 590-595.
3. Sanjo A. et al. Role of elevated platelet-associated immunoglobulin G and hypersplenism in thrombocytopenia of chronic liver disease. In: J. Gastroenterol. Hepatol., 2003, vol. 18, p. 638-644.
4. Giannini E. et al. Serum thrombopoietin levels are linked to liver function in untreated patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis. In: J. Hepatol., 2002, vol. 37, p. 572-577.
5. Dienstag J.L., McHutchison J.G. American Gastroenterological Association technical review on the management of hepatitis C. In: Gastroenterology, 2006, vol. 130, p. 213-264.
6. Garcia-Suarez J. et al. HCV-associated thrombocytope-nia: clinical characteristics and platelet response after recombinanta2ß-interferon therapy. In: Br. J. Haematol., 2000, vol. 110, p. 98-103.
7. Peck-Radosavljevic M. et al. Thrombopoietic induces rapid resolution of thrombocytopenia after orthotopic liver transplantation through increased platelet production. In: Blood, 2000, vol. 95, p. 795-801.
8. Rios R. et al. The role of thrombopoietinin the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis. In: Am. J. Gastroenterol., 2005, vol. 100, p. 1311-1317.
9. Rodriguez-Inigo E. et al. Expression of factor VII in the liver of patients with liver disease: correlotions with the disease severity and impaiement in the hemostasis. In: Blood Coagul. Fibrinolysis, 2004, vol. 12, p. 193-202.
10. Deitcher S.R. Interpretation of the international normalised ratio in patients with liver disease. In: Lancet, 2002, vol. 359, p. 47-55.
11. Kerr R. New insights into maemostasis in liver failure. In: Blood Coagul. Fibrinolysis, 2003, vol. 14 (1 supl.), p. 43-48.
12. Kelly D.A., Tudddenham E.G. Haemostatic problems in liver disease. In: Gut., 1986, vol. 27, p. 239-249.
13. Montalto P. et al. Bacterial infection in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study. In: J. hepatol., 2002, vol. 37, p. 463-470.
14. Ben-Ari Z. et al. Disseminated intravascular coagulation
in liver cirrhosis: fact or fiction? In: Am. J. Gastroenterol., 1999, vol. 94, p. 2977-2982.
15. VanDeWater L. et al. Analysis of elevated fibrin(ogen) degradation product levels in patients with liver disease. In: Blood, 1986, vol. 67, p. 1468-1473.
16. Pluta A. et al. Coagulopathy in liver disease. In: Adv. Med. Sci., 2010, vol. 55 (1 supl), p. 16-21.
17. Sherlock S., Dooly J. Disease of Liver and Biliary System. In: Haematology of liver disease, 10th ed., London, UK, 1997, p. 43-62.
18. Amarapurkar Pooja D., Amarapurkar Deepak N. Management of coagulopathy in patients with decompensated liver cirrhosis. In: Int. J. Hepatol., 2011, doi: 10.4061/2011/695470.
19. Lisman T., Porte R.J. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: evidence and clinical consequences. In: Blood, 2010, vol. 116 (6 supl.), p. 878-885.
20. Violi F. et al. Patients with liver cirrhosis suffer from primary haemostatic defects? Fact or fiction? In: J. Hepatol., 2011, vol. 55 (6 supl.), p. 1415-1427.
21. Tripodi A. et al. Evidence of normal thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. In: Hepatology, 2005, vol. 41, p. 553-558.
22. Tripodi A., Mannucci P.M. The coagulopathy of chronic liver disease. In: N. Engl. J. Med., 2011, vol. 365, p. 147156.
23. Coughlin S.R. Protease-activatedpeceptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. In: J. Thromb. Haemost., 2005, vol. 21, p. 1800-1814.
24. Fiorucci S. et al. PAR1 antagonism protects against experimental liver fibrosis: role of proteinase receptors in stellate cell activation. In: Hepatology, 2004, vol. 39, p. 365-375.
25. Anstee Q.M. et al. Coagulation status modulates murine hepatic fibrogenesis: implication for the development of novel therapies. In: J. Thromb. Haemost., 2008, vol.
6, p. 1336-1343.
26. Abe W. et al. Low molecular weight heparin prevents hepatic fibrogenesis caused by carbon tetrachloride in the rat. In: J. Hepatol., 2007, vol. 46, p. 286-294.
27. Tripodi A. et al. Thrombin generation in plasma from patients with cirrhosis supplemented with normal plasma: considerations on the efficacy of tretment with fresh-frozen plasma. In: Intern. Emerg. Med., 2012, vol.
7, p. 139-144.
28. Serban M., Schramm W. Hemostazeologie clinica. Timisoara, 2001, 745 p.
29. Peak-Radosavljevic M. Review article: coagulation disorders in chronic liver disease. In: Pharmacol. Ther., 2007, vol. 27, p. 21-28.
30. Dumbrava V.T. Bazelehepatologiei. Chisinau, 2010, vol. II, p. 76-77, p. 147-148.
31. Corcimaru I. Hematologie. Chisinau: CEP Medicina,
2007, 388 p.
32. Bosch J., Thabut D., Bendtsen F. et al. Recombinant factor Vila for upper gastro-intestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial. In: Gastroenterology, 2004, vol. 127, p. 1123-1130.
33. Bosch J., Thabut D., Albillos A. et al. Recombinant factor Vila for variceal bleeding in patients with advanced cirrhosis:a randomized, controlled trial. In: Hepatology,
2008, vol. 47, p. 1604-1614.
34. Lodge J.P., Jonas S., Jones R.M. et al. Efficacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor Vila in liver transplantation. In: Liver Transpl., 2005, vol. 11, p. 973-982.
Prezentat la 7.10.2014
Lucia Cobiltean, asist. universitar, IP USMF N. Testemitanu, Tel. 069172083
E-mail: lucia.cobiltean@usmf.md
