CC BY
33
perianal primary site. Cancer Genet. Cytogenet. 2004;154(2):169-174. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2 004.02.022
7. Braitsch K., Vag T., Slotta-Huspenina J., Keller U. Non-Hodgkin Lymphoma Secondary to Hodgkin Lymphoma in an Adult Patient With Nijmegen Breakage Syndrome. Hemasphere
2018;2(5):e140. doi: 10.1097/HS9.0000000000000 140
8. Zhang G., Zeng Y., Liu Z., Wei W. Significant association between Nijmegen breakage syndrome 1 657del5 polymorphism and breast cancer risk. Tumour Biol. 2013;34(5):2753-2757. doi: 10.1007/ s13277-013-0830-z
УДК 616.36-091(075.8) ББК 54.13 я73
ТОКСИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
Сорокин Д. В. 1, Волосников Д. К. 2, Спичак И. И. i2, Захарова М. В. 1, Калатина Ю. Е. 1
1 Челябинская областная детская клиническая больница, г. Челябинск, Россия
2 Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Токсическое поражение печени у детей является актуальной проблемой современной медицинской практики. Судить о распространенности этой нозологии трудно, поскольку часто лекарственные повреждения печени расцениваются узкими специалистами как приемлемая гепатотоксичность и отдельной нозологической формой не регистрируются.
Описанный клинический случай лекарственного повреждения печени безрецептурным препаратом парацетамолом (МНН — ацетаминофен) у пациента раннего возраста показал, что связанные с этим тяжелые ургентные ситуации не коррелируют с дозой полученного препарата.
Ключевые слова: токсическое поражение печени, дети
Контакт: Сорокин Дмитрий Владиславович: gastro@odkb74.ru
TOXIC LIVER DAMAGE IN CHILDREN (CLINICAL CASE)
Sorokin D. V. i, Volosnikov D. K. 2, Spichak I. I. i2, Zakharova M. V. \ Kalatina Yu. E. 1
1 Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, Chelyabinsk, Russia
2 South-Urals State Medical University, Chelyabinsk, Russia
Abstract. Toxic liver damage in children is an urgent problem in modern medical practice. Assessment of the prevalence of this nosology is difficult, due to the fact that drug damage to the liver is often regarded as acceptable hepatotoxicity and is not separately recorded.
The described clinical case of drug damage to the liver with the over-the-counter drug Paracetamol (INN—Acetaminophen) in a young patient showed that the associated severe urgent situations do not correlate with the dose of the drug received.
Keywords: toxic liver damage, children
Contact: Sorokin Dmitry: gastro@odkb74.ru
Сведения об авторах
Сорокин Дмитрий Владиславович, заведующий гастроэнтерологическим отделением, ГБУЗ ЧОДКБ, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Волосников Дмитрий Кириллович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Спичак Ирина Ильинична, д-р мед. наук, заместитель главного врача по детской онкологии и гематологии, ГБУЗ ЧОДКБ, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а; профессор, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
ORCID: 0000-0001-5730-4767
Захарова Мария Владимировна, заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии № 2, ГБУЗ ЧОДКБ, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Калатина Юлия Евгеньевна, врач-гастроэнтеролог, гастроэнтерологическое отделение, ГБУЗ ЧОДКБ, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Information about authors
Dmitry V. Sorokin, head of the Gastroenterology Department, SBIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Dmitry K. Volosnikov, MD M.S., professor, head of the Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Irina I. Spichak, MD M.S., deputy chief medical officer for pediatric oncology and hematology, SBIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia; professor, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, FSBEI HE SUSMU MOH Russia, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Maria V. Zakharova, head of the Department of Reanimation and Intensive Care № 2, SBIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Julia E. Kalatina, gastroenterologist, Gastroenterology Department, SBIH CRCCH, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Для цитирования: Сорокин Д. В., Волосников Д. К., Спичак И. И., Захарова М. В., Калатина Ю. Е. Токсическое поражение печени у детей (клинический случай). Педиатрический вестник Южного Урала 2021;(2):150-157. doi: 110.34710/Chel.2021.37.10.015
For citation: Sorokin D. V., Volosnikov D. K., Spichak I. I., Zakharova M. V., Kalatina Yu. E. Toxic liver damage in children (clinical case). Pediatric Bulletin of the South Ural 2021;(2):150-157. (In Russ.) doi: 110.34710/Chel.2021.37.10.015
Актуальность. Количество пациентов с токсическим поражением печени ежегодно возрастает. К факторам такого роста можно отнести бурное развитие различных отраслей промышленности: пищевой, химической, фармацевтической; увеличение количества детей, принимающих лекарственные препараты, в том числе БАД неизвестного производства; употребление наркотических средств, алкоголя и его суррогатов [1]. По мнению ряда авторов, в современном мире каждый человек в той или иной степени подвергается воздействию гепатотокси-ческих ксенобиотиков [2]. Клиническая картина определяется истинной токсичностью химического вещества, его дозой, характером метаболитов и индивидуальной реакцией ребенка. Гепатотоксичность зачастую
ассоциируется с гиперчувствительностью к токсину или продуктам его биотрансформации [3].
Целью данной работы было изучить случаи токсического поражения печени по данным регистра заболеваний печени у детей Челябинской области, описать клинический пример.
Задачи для этого были поставлены следующие:
- провести анализ случаев токсического поражения печени из регистра заболеваний печени у детей за период 7 лет с 2013 по 2020 г;
- описать клинический случай.
Материалы и методы. Объектом исследования стали пациенты до 18 лет из регистра заболеваний печени у детей Челябин-
ской области с установленным диагнозом «токсическое поражение печени».
Результаты исследования и обсуждение.
Распространенность токсических поражений печени в Российской Федерации остается неизвестной. По данным регистра детей с заболеваниями печени в Челябинской области, из 561 ребенка токсическое поражение печени наблюдалось у 20 детей (3,7 %).
По данным Областного онкогематологи-ческого центра для детей и подростков ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница», у детей, получающих химио-терапевтические методы лечения по поводу
онкологических заболеваний, лекарственное поражение печени различной степени тяжести случается почти в 40 % случаев. Данная группа детей в регистр несовершеннолетних с заболеваниями печени не входит в связи с тем, что лекарственное поражение печени регистрируется как ожидаемое осложнение терапии основного заболевания, купируется наряду с лечением основного заболевания. В регистр детей с заболеваниями печени занесены пациенты в возрасте от 1 до 18 лет, обратившиеся с патологией печени, которая после обследования была однозначно расценена как лекарственное повреждение печени (табл. 1).
Таблица 1. Возрастная структура детей с токсическим поражением печени (п = 20, ЧОДКБ, 2013-2020 гг.)
Возрастные рамки Абс. количество пациентов (п = 20) Доля в %
С 1 до 3 лет 3 15
С 3 до 7 лет 3 15
С 7 до 11 лет 7 35
С 11 до 18 лет 7 35
Всего 20 100
Токсическое поражение печени в возрастных группах было выявлено с разной частотой и с пиком в группах от 7 до 11 лет и от 11
до 18 лет — по 7 случаев в каждой (35,0 %). В группе детей с токсическим поражением печени преобладали девочки (табл. 2).
Таблица 2. Гендерная характеристика детей с токсическим поражением печени (п = 20, ЧОДКБ, 2013-2020 гг.)
Группа заболевания Абс. количество пациентов (п = 20) Доля в %
Мальчики 8 40
Девочки 12 60
Всего 20 100
Распределение детей по территориям представлено в таблице 3. По числу пациентов детского возраста с лекарственным повреждением печени лидирует г. Миасс, не самый
крупный населенный пункт Челябинской области. Доля пациентов из городских поселений была в 4 раза больше, чем из села: 16 (80 %) и 4 (20 %) пациента соответственно.
Таблица 3. Распределение детей с токсическим поражением печени по муниципальным образованиям Челябинской области (п = 20, ЧОДКБ, 2013-2020 гг.)
Муниципальное образование Абсолютные числа Доля в %
г. Златоуст 1 5
г. Касли 1 5
г. Коркино 1 5
г. Кыштым 1 5
г. Магнитогорск 2 10
г. Миасс 4 20
г. Нязепетровск 1 5
г. Сатка 1 5
г. Чебаркуль 1 5
г. Челябинск 1 5
г. Южноуральск 2 10
Сосновский р-н 1 5
Троицкий р-н 1 5
Уйский р-н 1 5
Чебаркульский р-н 1 5
Всего 20 100
Причинами лекарственного поражения висимость для такого нежелательного явле-
печени наиболее часто были антибиотики ния, как лекарственное повреждение печени,
и противотуберкулезные препараты (табл. 4). не обязательна. При этом практика показывает, что дозоза-
Таблица 4. Структура причин токсического поражения печени у детей (п = 20, ЧОДКБ, 2013-2020 гг.)
Группа/заболевание Количество детей Доля в %
Антибактериальные препараты: 7 35
амоксиклав 2 10
цефтриаксон 1 5
из них комбинация антибактериальных препаратов: 3 15
флемоксин, цефтриаксон 2 10
Окончание таблицы 4
Группа/заболевание Количество детей Доля в %
цефтриаксон, цефипим, азитромицин 1 5
из них сочетание антибактериальных препаратов и НПВС: 1 5
флемоксин, цефотаксим, амикацин, азитромицин + нурофен 1 5
Противотуберкулезные препараты 6 30
Противоэпилептические препараты: 2 10
депакин 1 5
депакин, конвулекс 1 5
Противоаллергические препараты: 1 5
зодак, лоратадин 1 5
НПВС 1 5
парацетамол 1 5
Цитостатики 1 5
метотрексат 1 5
Неуточненная этиология 2 10
Всего 20 100
Клинический случай
Мальчик С. Н., родился 05.07.2018, возраст 3 года 2 месяца.
Анамнез беременности и родов. Рожден от 6-й беременности, во время беременности мать наблюдалась регулярно, обследована. Вирусные гепатиты, ВИЧ — отрицательные. Роды 5-е преждевременные, 35 недель, вес при рождении 2870, рост 53 см. Родился в состоянии средней степени тяжести, 6/7 балл по шкале Апгар. После рождения состояние ухудшилось, выраженная одышка, кислородная зависимость, сатурация 86/87, в связи с чем проведена катетеризация пупочной вены, начата инфузионная терапия, заинтубирован, переведен на аппарат ИВЛ, переведен в реанимационное отделение ЧОДКБ. На фоне лечения была положительная динамика, последовал перевод в патологию новорожденных, где продолжалось лечение с диагнозом: Респираторный дистресс-синдром новорожденного, дыхатель-
ная недостаточность III степени; недоношенность I степени, гестационный возраст 35 недель; ангиопатия сетчатки обоих глаз; конъюгационная желтуха; малые аномалии развития сердца — открытое овальное окно; церебральная ишемия II степени, синдром угнетения — гипервозбудимости.
Из проведенного тогда обследования. Биохимические анализы крови:
- от 09.07.2018: общий билирубин — 196 мкмоль/л, прямой билирубин — 6,59, альбумин — 33,9 г/л, АЛТ — 7,0 Ед/л, АСТ — 27 Ед/л;
- от 19.07.2018: общий билирубин — 130,4 мкмоль/л, прямой — 7,56, АЛТ — 7,0 Ед/л, АСТ — 26 Ед/л.
УЗИ органов брюшной полости от 08.07.2018 — без структурной патологии.
Межгоспитальный этап (анамнез жизни). Отмечалась задержка физического и нервно-психического развития: вскармливание искусственное, неупорядоченное по соста-
ву и режиму, плохая прибавка массы тела на 1-м году жизни — в 1 год вес составлял 9300 г, сидеть стал с 10 мес., первые зубы прорезались в 10 мес., ходить начал с 1 года 2 мес. неуверенно, часто спотыкался и падал, «переваливался», речь появилась только к 3 годам — простые фразы.
Другие заболевания: пупочная грыжа, дисплазия тазобедренных суставов, гипер-метропия слабой степени обоих глаз, физиологический фимоз, синдром двигательных нарушений, синдром вегетовисцеральных нарушений, угрожаем по ДЦП; ОРЗ — в 3, 6, 7, 11 мес. и 1,5 года, острый бронхит — в 8 мес.
Педиатром и неврологом наблюдался нерегулярно, биохимические анализы не выполнялись, УЗИ органов брюшной полости не проводилось. Ребенок не привит.
Анамнез заболевания. Заболел остро 17.09.2021, когда появился сухой редкий кашель. За медицинской помощью не обращались. Лечили дома самостоятельно. 19.09.2021 отмечался однократный подъем температуры до 38,0. Получал следующие препараты: бромгексин, витамин Dз, ана-ферон, АЦЦ 600 мг по 1 таб. 20.09, 21.09 и 22.09.2021. По поводу повышения температуры мама самостоятельно давала жаропонижающие препараты: 20.09.2021 в течение суток — панадол сироп по 5 мл 2 раза (240 мг парацетамола), 1/2 таб. парацетамола 500 мг (250 мг). Итого получил парацетамола 490 мг (максимальная суточная доза для 3-6 лет — 960 мг), 1 таб. аспирина 500 мг (противопоказан до 18 лет).
Лихорадка купирована. Более жаропонижающие препараты не получал. Кашель, насморк усилились, ребенок стал вялым, сонливым. 22.09.2021 была рвота до 3 раз, на-
Клинический диагноз при поступлении. Дифференциальный диагноз между лекарственным поражением печени (парацетамол, аспирин), синдромом Рея, фульми-нантным гепатитом вирусной этиологии, ме-
растали вялость, сонливость. 23.09.2021 отмечалась многократная рвота на фоне кашля и после каждого приема пищи или жидкости. Утром 24.09.2021 выраженная вялость, бледность, стонущее дыхание. Бригадой СМП доставлен в стационар по месту жительства, госпитализирован в реанимационное отделение, откуда санавиацией доставлен в реанимационное отделение ЧОДКБ.
Объективный статус при поступлении в ЧОДКБ 25.09.2021. Состояние крайне тяжелое, обусловлено неуточненным поражением печени с печеночно-клеточной недостаточностью, печеночной энцефалопатией. Кома 1-й ст. по шкале Глазго 7 баллов, глаза на обращение не открывает, движения конечностей нецеленаправлены, на болевые раздражители реагирует. Кожные покровы бледные с икте-ричным оттенком, теплые, влажные, экхимоз на коже ягодицы справа. Видимые слизистые влажные, розовые, чистые. Инъекция склер, склеры не иктеричны. Тургор тканей снижен. Грудная клетка правильной формы. Экскурсия удовлетворительная, симметричная. Ребенок находится на спонтанном дыхании. Кислородной зависимости нет. Одышка минимальная, без участия вспомогательных мышц, ЧДД — 27 в мин. При аускультации дыхание жесткое, симметрично проводится во все отделы. Тоны сердца звучные, ритмичные. Ритм правильный. ЧСС — 119 уд. в мин. Выслушивается систолический шум на верхушке и в V точке. Живот правильной формы, мягкий. Нижний край печени на + 5,0 см выступает из-под края реберной дуги, плот-ноэластичной консистенции, болезненный. Селезенка не пальпируется. Мочится самостоятельно, моча темная, диурез достаточный. Стула не было в течение 3 дней.
таболическим заболеванием печени (болезнь Вильсона — Коновалова). Печеночно-кле-точная недостаточность, печеночная энцефалопатия.
Пациент неоднократно консультирован
Лабораторные данные при поступлении:
Дата АЛТ АСТ Общий билирубин Прямой билирубин ГГТ ЩФ Альб. ПТИ МНО
25.09.2021 2498 2000 46,6 43,12 503 145 30,8 49 4,1
токсикологом. Учитывая наличие данных о приеме ребенком парацетамола и аспирина, рекомендовано проведение протокола ан-тидотной терапии перорально (так как масса тела ребенка 12 860 г, что значительно меньше 25 кг!).
Протокол антидотной терапии проводился в течение 72 часов (26-28.09.2021): ацетилцистеин (АЦЦ) однократно одномоментно в дозе 140 мг/кг (1800 мг) в разведении на 150 мл воды через зонд, затем каж-
дые 4 часа АЦЦ по 70 мг/кг (900 мг) также внутрь, через зонд.
28.09.2021 осмотрен генетиком, заключение: в связи с задержкой физического и нервно-психического развития не исключается генетическая патология с наследственным метаболическим заболеванием печени.
Маркеры вирусных гепатитов — отрицательные.
Состояние пациента на антидотной терапии быстро улучшилось.
Положительная динамика лабораторных данных:
Дата АЛТ АСТ Общий билирубин Прямой билирубин ГГТ ЩФ Альб. ПТИ МНО
25.09.2021 2498 2000 46,6 43,12 158 503 30,8 49 4,1
26.09.2021 2744 1480 39,8 32,99 165 346 29,3 54,65 1,83
27.09.2021 2007 1037 32,0 29,6 323 297 27,5 72,0 1,39
28.09.2021 1223 264 24,0 21,8 500 171 29,0 95,0 1,08
30.09.2021 660 112 21,5 16,8 418 128 31,1 - -
07.10.2021 115,9 59,5 15,6 9,9 369 98 46,0 101 1,03
Сразу же по завершении протокола анти-дотной терапии пациент вышел из критического состояния, был переведен из реанимации в отделение гастроэнтерологии.
Заключение. В ходе данного исследования проведен анализ всех случаев с установленным диагнозом «токсическое поражение печени» из регистра заболеваний печени у детей за 7 лет в период с 2013 по 2020 г. Определена возрастная структура детей с токсическим поражением печени: наиболее часто заболевание встречалось в возрасте от 7 до 11 лет и от 11 до 18 лет — по 7 случаев в каждой группе (35,0 %). В группе детей с токсическим поражением печени изучено гендерное распределение — преобладали девочки (60 % случаев).
Проведен анализ распространенности случаев токсического поражения печени по территориям Челябинской области. Малая выборка пациентов связана с тем, что токсическое поражение печени у детей кодируется как осложнение основного заболевания, а в качестве самостоятельной нозологии не регистрируется.
Среди токсических поражений печени у детей ведущая роль принадлежит лекар-
ственным поражениям печени. Собственно гепатотоксические реакции связаны с фармакологическими свойствами лекарственных средств, зависят от дозы и стереотипны, могут развиться у любого человека с той или иной степенью тяжести. Идиосинкразические лекарственные поражения печени возникают лишь у отдельных индивидуумов, обусловлены иммунологической реактивностью организма или генетическими особенностями, мало зависят от дозы, их клиническое течение и исходы вариабельны.
На клиническом примере показан случай идиосинкразического лекарственного поражения печени. Проведение антидотной терапии лекарственного поражения печени парацетамолом без превышения рекомендованной суточной дозировки позволило предотвратить развитие неблагоприятного исхода. Имеющиеся клинические рекомендации предписывают учитывать факт приема парацетамола (МНН — ацетаминофен) при таких внезапных тяжелых повреждениях печени. Доказано, что ацетаминофен независимо от дозы может вызывать перицентровену-лярный некроз (рис. 1) [4].
Рис. 1. Пернцентровенулярный некроз, вызванный ацетаминофеном [4]
По представленному клиническому случаю можно сделать следующие выводы:
1. Лекарственное поражение печени может вызвать ургентное состояние, обусловленное массивным некрозом гепатоцитов.
2. При указании на связь между приемом парацетамола, даже в допустимой суточной дозе, и развитием тяжелого острого гепатита необходимо как можно раньше начать анти-дотную терапию ацетилцистеином.
3. Прием аспирина усиливает токсический эффект парацетамола.
4. У ребенка развилось идиосинкразическое лекарственное поражение печени. Возможно, у мальчика сочетание наследственного метаболического заболевания печени и лекарственного поражения печени.
5. Благоприятным фактором у нашего ребенка стал прием АЦЦ на амбулаторном этапе по поводу острого бронхита.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы [Bibliography]
1. Московская И. А. Болезни печени у детей. Тула: Гриф и К., 2007. 532 с.
[Moskovskaya I. A. Liver disease in children. Tula: Grif i K., 2007. 532 p. (In Russ.)]
2. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 464 с.
[Ivashkin V. T., Lapina T. L. Gastroenterology. National leadership. Moscow: GEOTAR-Media, 2018. 464 p. (In Russ.)]
3. Бельмер С. В., Хавкин А. И., Щербаков П. Л. Практическое руководство по детским болезням. Т. 2. Гастроэнтерология детского возраста. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медпракти-ка-М, 2010. 476 с.
[Belmer S. V., Khavkin A. I., Shcherbakov P. L. A practical guide to childhood illnesses. Vol. 2. Gas-
troenterology of childhood. 2nd ed., rev. and add. Moscow: Medpraktika-M, 2010. 476 p. (In Russ.)]
4. Ивашкин В. Т., Барановский А. Ю., Райхель-сон К. Л., Пальгова Л. К., Маевская М. В., Кон-драшина Э. А., Марченко Н. В., Некрасова Т. П., Никитин И. Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) [Интернет]. Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии 2019;29(1):85-115. Режим доступа: https://doi.org/10.22416/1382-43 76-2019-29-1-101-131
[Ivashkin V. T., Baranovsky A. Yu., Raikhel-son K. L., Palgova L. K., Maevskaya M. V., Kon-drashina E. A., Marchenko N. V., Nekrasova T. P., Nikitin I. G. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians) [Internet]. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctolo-gy 2019;29(1):85-115. (In Russ.) URL: https://doi.o rg/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131]
