CC BY
16
Пюлядипломна ocßiTa
Postgraduate Education
почки
НИРКИ
СИМПОЗ|УМ «ТРОМБОТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕЫЧНА МкРОАНПОПАПЯ»
Проводять: кафедра нефрологи та нирково-замсно'i терап'И НМАПО iM. П.Л. Шупика (м. Кит), Донецький нацональний медичний у^верситет iM. М. Горького. Рекомендований: нефрологам, амейним лiкарям, терапевтам.
ТАРАН O.I.
Кафедра нефрологи та нирково-зам'юно! терапИ НМАПО ¡мен П.Л. Шупика, м. Ки!в
ТРОМБОТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕЫЧНА МкРОАНПОПАПЯ
Визначення поняття
Тромботична тромбоцитопенiчна мжроанпопа-т1я (ТМА) — судинне ураження (переважно apтеpioл i KaninHpiB) piзних opгaнiв унаслщок ушкодження ендoтелiю та оклюз1я пpoсвiту судин тромбоцитар-ними тромбами. 1снуе декiлькa форм ТМА, що на-веденi в табл. 1.
Уам формам ТМА притаманш зaгaльнi риси: утворення тpoмбiв у капшярах, apтеpioлaх, артерь ях, а вщмшносп — в типi оргашв, якi вражаються: ГУС — судини нирок; ТТП — судини головного мозку та iнших opгaнiв (у тому чи^ нирок).
Етюлопя
ТМА розвиваеться на тлi iнфекцiйних захворю-вань, що викликaнi: I. E-coli; Shigella dystyntria (вжи-вання недовареного м'яса, непастеризованого молока, немитих фpуктiв, oвoчiв, некип'ячено! води). II. Пневмококом. III. В1Л.
Патогенез
Патогенетичний розвиток ТМА залежить вiд етюлопчного чинника та деяких фaктopiв згортан-ня кpoвi й агрегацп тромбоципв, вплив яких наведений у табл. 2, 3.
Присутнють у циркуляцц великих мультимеpiв фактор Вшлебрандта (ФВ) — важливий мехaнiзм агрегацп тpoмбoцитiв та швидкого утворення тpoмбiв.
ТМА — системнi захворювання, що включають ряд хвороб, якi не е типовими запальними хворобами або васкулггами. За даними Роберта В. Шрайера (2009), таю системш захворювання, як ССД, ТТП, ГУС, злояюсна АГ, АФС, хоча i проявляються гема-туpiею, сечовим синдромом та АГ, однак пстолопч-
но вг^зняються вщ змiн, що спостерпаються при глoмеpулoнефpитi (ГН).
Загальт гiсmологiчнi змти:
— тромбоз кaпiляpiв клубочкш та аферентних арте-pioл, ушкодження ендотелто з фiбpинoiдним некрозом;
— при АГ та ССД бувае субштимальна пpoлiфеpa-цiя;
— iмунoфлюopесцентнi та електронно-мжро-скoпiчнi змiни не показовь
Кл1шчна симптоматика ГУС (Д+)
У хворих спoстеpiгaеться слaбкiсть та загальмо-вaнiсть, piзкa блiдiсть шюри, iнoдi — жовтяниця або пурпура. Вiдмiчaеться невелика лихоманка, абдомь нальний бiль, нудота, блювота. Розвиваеться крива-ва дiapея в середньому протягом 7 дшв.
Ураження центрально! нервово! система (ЦНС):
— судоми, сонливють, порушення зору, aфaзiя, сплутaнiсть свщомосп, кома (50 % хворих).
Ураження серця:
— за сукупшстю фaктopiв (aнемiя, гшерпдрата-цiя, пщвищення apтеpiaльнoгo тиску (АТ)) розвиваеться серцево-судинна недoстaтнiсть.
Ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ):
— шфаркти або пеpфopaцiя кишково! стiнки;
— кишкова непpoхiднiсть;
— гепaтoспленoмегaлiя — 20—40 % хворих;
— у 20 % розвиток цукрового дiaбету (ЦД), у тяжких випадках — шфаркт шдшлунково! залози;
— рщко вражаються легенi, oчi, м'язи (рабдомю-лiз).
Ураження нирок:
— oлiгуpiя протягом 7—10 дшв;
— у 50 % хворих виникае гостре ураження нирок (ГУН), або помiрне зниження швидкостi клубочко-во! фшьтрацп (ШКФ), або без порушення функцГi нирок;
— помiрно або незначно пщвищений АТ;
— зазвичай — сечовий синдром та мжрогемату-рiя, рiдше — значна макрогематурiя та масивна про-тешурiя;
— дегiдратацiя внаслiдок дiареi (гiповолемiчний шок) або гiпергiдратацiя внаслщок анурп.
Кл1шчна симптоматика ГУС (Д-) (атиповий)
Захворювання часто розпочинаеться пiсля рес-траторно! вiрусноi шфекцп. Однаково часто хво-рiють як пiдлiтки, так i дорослi.
Ураження нирок:
— ГУН розвиваеться у 50 % пащенлв, у цих же хворих можливий перехщ у хронiчну ниркову не-достатнiсть (ХНН);
— розвиваеться тяжка або злояюсна АГ.
Таблиця 1. Класиф'кац'ш ТМА
Первинш Вторинш
Гемолгтико-уремнний синдром (ГУС): — типовий (асоцшований з Е-соИ) — атиповий (Д-) — спадковий Тромботична тромбоцитопенчна пурпура (ТТП): — гостра — хрошчна рецидивуюча — спадкова Асощйованг. — з ваптнютю та пологами (HELLP-синдром); — системними хворобами (СЧВ, ССД); — злояшсною АГ; — АФС; — злояшсними пухлинами; — транспланта^ею оргаыв; — ВШ-шфек^ею; — прийомом лМв (цитостатики, хiмiопрепарати, штерферони тощо)
Примтки: СЧВ — системний червоний вовчак; ССД — системна склеродерм'ю; АГ — артер'альна ппертенз1я; АФС — антифосфолпщний синдром; В1Л — в 'рус ¡мунодеф1циту людини.
Таблиця 2. Патогенез ТМА залежно вд етюлопчного чинника
1 II III
— Продук^я шига-токсину в результатi ще-плення бактерш з верхiвкою мембрани енте-роцитiв та його поглинання ентероцитами; — викликае сповiльнення синтезу протеМв та синтез цитокiнiв у клiтинi через активацiю p38-мiтоген-активованоí кiнази, транскрип-цiйного фактора NF-kB i транскрипци гена е^ип; — сприяе некрозу та апоптозу еритроцт1в iз розвитком дiареí (або без неí). Доставка токсину в нирки вщбуваеться акти-вованими нейтрофiлами — Пневмокок видтяе нейроамiдиназу, яка токсично впливае на клiтини та призводить до розгальмування систе-ми комплементу; — сприяе посиленню гемолiзу еритро-ци^в — Вiрус викликае акти-вацiю згортання кровi та утворення тромбiв
Таблиця 3. Патогенез ТМА залежно в'щ продукци фактора Вллебрандта (ФВ) та протеази ADAMTS13
Фактор Вiллебрандта Протеаза Д0ЛМТ313
ФВ — синтезуеться клiтинами ендотелiю судин i тромбоцитами у виглядi мономера. Його синтез супроводжуеться полiмеризацiею мономера та утво-ренням полiмера високоí молекулярно!' маси; ФВ — протеíн-носiй фактора згортання кровi VIII; ФВ сприяе зчепленню тромбоцт1в iз пошкодженим ендотелiем судин iз íх подальшою агрега^ею Розщеплюе полiмери ФВ перед '¡х видiленням у кров. Удорослих Зменшення чи вiдсутнiсть активност ADAMTS13 веде до секрецií полiмерiв ФВ, якi стимулюють утворення агрегатов тромбоцитiв з утворенням тромбiв у судинах, та порушення кровопостачання оргашв. Причини: 1. Вроджений дефщит продукци. 2. Наявнiсть iнгiбiтора. У щей Активнють ADAMTS13 нормальна. Спадков'1 форми ГУС/ТТП спостер^аються при мутацií гена ADAMTS13, дефiцитi фактора Н системи комплементу i по-рушеннi обмiну кобаламшу
Ураження центрально! нервово! системи:
— енцефалопапя, у дорослих—геморагiчнi шсульти.
Ураження ШКТ:
— нудота, блювота, бiль у животi. Кривава дiарея не характерна.
Кл1шчна симптоматика ТТП
Захворювання може бути як единим етзодом пiсля вдалого лiкування, так i перебiгати з рецидивами. Розпочинаеться частше пiсля грипоподГбно-го синдрому. У дебют хвороби визначаеться висока лихоманка, спостерГгаються рГзно! локалГзацГ! кро-вотечi (шлунково-кишковi, носовi, матковГ) поед-нано зi шкiрною пурпурою.
Ураження нирок:
— сечовий синдром iз помiрною проте!нурГею та мiкрогематурiею. Рiдко спостерГгаеться макрогема-тур1я та утворення еритроцитарних цилiндрiв; олГгу-рiя розвиваеться рщко;
— спостерiгаеться тяжка АГ;
— у 40—80 % пащенпв визначаеться порушення функцГ! нирок;
— у 25 % пащентш фiксуеться зниження ШКФ менше 40 мл/хв через рж вГд початку захворювання.
Ураження ЦНС:
— тяжка енцефалопатя (нестшка, зникае через 2 доби), нерщко — з вогнищевими нефрологiчними симптомами;
— у 10 % пащенкв може розвинутись мозкова кома.
Ураження серця:
— шфаркти мюкарда виникають у 15 % пащенкв;
— спостерiгаються порушення ритму та провщ-ностг;
— гостра серцево-судинна недостатшсть може виникати у 10 % хворих;
— ГнодГ у хворих настае раптова смерть.
СпостерГгаються ураження легенiв, пщшлунко-
во! залози, наднирникових залоз.
Клiнiчна симптоматика ГУС/ТТП унаслщок ш-фекцп пневмококом:
— частота виникнення захворювання нижча, н1ж пГсля Гнших iнфекцiй. Розвитку хвороби пере-дують пневмонiя, менiнгiт або сепсис. За перебГгом ця клшГчна форма ТМА 6Гльш тяжка, нГж ТМА ш-шо! етГологГ!. У структурГ ГУС/ТТП без дГаре! за-ймае 40 %;
— анемГя, тромбоцитопенГя, оляур1я та ГУН;
— показники згортання кровГ в нормГ при вщсут-носп ДВЗ-синдрому;
— смертнГсть — у 25 % випадюв;
— розвиток ХНН частший, н1ж при шшш етГологГ!.
Клiнiчна симптоматика ГУС/ТТП унаслщок дефь циту фактора Н комплементу:
— спадковий тип, але при генеалопчному аналГзГ прояви ще! хвороби можуть бути вГдсутнГми у роди-чГв;
— перебГг тяжкий Гз рецидивами;
— за клшГчними даними схожий на нетипову форму;
— у пащента зниженГ концентрацГ! С3- та Н-фракцГ! комплементу;
— у капГлярах клубочкГв е включення комплементу та спостерГгаеться пролГферацГя мезанпю;
— прогноз у цГлому несприятливий;
— перспективна трансплантацГя нирок Г печш-ки одночасно, оскГльки печшка виробляе фактори комплементу.
Клiнiчна симптоматика ГУС/ТТП унаслщок дефь циту ензиму ЛБЛМТ813:
— манГфестуе з народженням або протягом перших роюв життя;
— гемолГтична анемГя, жовтяниця, тромбоцитопенГя;
— сечовий синдром, АГ, ХНН;
— можуть уражуватись шшГ органи, що Г зумов-люе клГнГчну симптоматику.
Клiнiчна симптоматика ТТП, асоцшована з вапт-нiстю, — гостра ТТП, ИЕЬЬР-синдром, шсляполо-говий ГУС (чи вiдрiзняeться вщ ТТП без вагiтностi — невщомо):
— Гостра ТТП розвиваеться в 24—28 тижшв, за симптоматикою нагадуе прееклампсш.
— ИЕЬЬР-синдром у 70 % випадюв розвиваеться в допологовому перюдГ або через 24—28 годин тс-ля пологГв, особливо при неускладненш вагГтностГ (МухГн О.М. Г ствавт., 2006). За даними Р.В. Шра-йера (2009) — частГше в III триместрГ Г дуже рщко — в першГ днГ вагГтностГ.
Клiнiчна симптоматика: тяжка прееклампсГя: АГ, ураження нирок, печшки. Розвиваються гемолГтична анемГя, тромбоцитопенГя. ПеребГг може ускладнитись розвитком ГУН, рщше — полюр-ганною недостатнГстю та ДВЗ-синдромом (25 %). Ускладнюеться також вщшаруванням плаценти та внутрГшньоутробною асфГксГею.
— Пкляпологовий ГУС може розвинутись через 6 мюящв пГсля нормальних пологГв.
Д1агностика
При пщозрГ на розвиток ТМА виконуються таю лабораторт (загальний аналГз кровГ, маркери гемо-лГзу (ретикулоцити, лактатдегщрогеназа (ЛДГ)); бю-хГмГчний аналГз кровГ; вмГст сечово! кислоти, коагу-лограма та визначення функцГ! тромбоцитГв; реакц1я Кумбса; загальний аналГз разово! та добово! сечГ; визначення ШКФ; загальний аналГз калу та його бактерюлопчний аналГз) та тструментальт (ультра-звукова дГагностика органГв черевно! порожнини;
Таблиця 4. Лабораторн ознаки ГУС/ТТП
Гемол^ична анемiя Тромбоцитопешя Коагулограма
— З'являеться через 1-3 тижн вщ початку хвороби, за nepe6iroM — тяжка; — ii тяжшсть не корелюе 3i ступенем ГУН; — зменшення вмюту гаптоглобшу; — високий ретикульоз; — пщвищення рiвня ЛДГ та негативна реак^я Кумбса; — поява в кровi шизоцт1в — Бтьше у разi ТТП, шж при ГУС; — тромбоципв менше 20 тис., збер^аеться протягом 1-3 тижнiв та не корелюе з тяжшстю ТТП; — порушення адгезп та агрегаци in vitro; — зменшення термiну життя тромбоцитiв; — пiдвищення активаци тромбоципв та збереження ix дисфункцп пюля нормалiзацii ix кiлькостi; — у разi HELLP-синдрому i бiльш значна — на тл пiдвищення печшкових трансамiназ — Пiдвищення рiвня продуктiв деградаци фiбрину в сеч^ — подовження тромбiнового часу; — концентра^я фiбриногену нормальна або дещо знижена на початку хвороби; — активований частковий тром-бопластиновий час (АЧТЧ) i протромбiновий час у нормi
бюпс1я нирки (тiльки у разi ТТП та атипових ГУС для диференщальноТ дiагностики зi швидкопрогре-суючим ГН) методи дослщження. Лабораторнi по-казники деяких аналiзiв кровi наведенi в табл. 4.
Лейкоцитоз розвиваеться при типовому ГУС, може спостертатися зсув лейкоцитарно! формули влiво. Вираженiсть ступеня зрушення формули ко-релюе з прогнозом хвороби. У хворих визначаеться також гiперурикемiя.
Лабораторними ознаками ИЕЬЬР-синдрому е пщ-вищення вмiсту ЛДГ понад 600 МО/л та вщсотка фрагментованих еритроципв у циркулюючiй кровi (гемолiз) на тлi значно! тромбоцитопени (менше 100 • 109/л). Спостерiгаеться значне пiдвищення вмiсту печiнкових трансамiназ.
Лкування
Етюпатогенетичне лiкування ТМА залежить вiд Г! клтчно! форми. Типовий ГУС передбачае прове-дення симптоматично! терапГГ на тлi дiети з обме-женням вживання харчового бiлка та застосування iнгiбiторiв АПФ у дозах, вщповщних ШКФ, та з ура-хуванням рiвня АТ.
Хворим корегують об'ем циркулюючо'! кровi та в подальшому пiдтримують колощно-осмотичний тиск кровi. Дням призначають високi дози вгамь ну Е — 1 г/м2/добу протягом одного тижня. У разi необхщности проводить гемодiалiз. При кровотечах призначають введення св1жих еритроцитiв i тромбо-цитiв. Не призначають антибактерiальних препара-пв та дезагрегантiв.
Пневмококовий ГУС/ТТП. Хворим переливають св1жезаморожену плазму (СЗП) на ™ плазмаферезу або без такого, щоденно або через день до нормаль зацп кiлькостi тромбоципв у кровi. Для профшак-тики рецидиву ГУС/ТТП призначають низью дози астрину та дипiридамолу.
ГУС/ТТП уна^док дефщиту ADAMTS13 або Н-фракци комплементу. Л^вання полягае в при-значенш СЗП по 10—20 мл/кг/добу на xni плазмаферезу. Якщо е можливють визначити BMicT ADAMTS13 та ii iнгiбiторiв i виявляеться ix велика кшьюсть, то розпочинають xiмiотерапiю або вида-ляють селезiнку.
ГУС/ТТП. Основним методом л^вання е введення безцитратноi плазми (БЦП). 1нфузй БЦП викликають припинення внутрiшньосудинного тромбоутворення за рахунок компонентiв плазми. БЦП уводять в/в крапельно по 30—40 мл/кг/добу — 1 добу; 10—20 мл/кг/добу — до нормалiзащi ЛДГ, кшькосп тромбоципв та розвитку ремюй. Поеднане лiкування iнфузiями БЦП та плазмаферезом е бшьш ефективним, особливо у разi ГУН. Необхщно вида-ляти один об'ем плазми за сеанс (40 мл/кг) iз ii за-мiщенням адекватною кiлькiстю БЦП.
1нфузп БЦП можуть використовуватись для тд-тримуючоi терапп.
ТМА, асоцшована з вагттстю. Лжування полягае у введенш БЦП до розвитку повноi ремгсп. Пе-реривання ваптносп проводять тiльки при неефек-тивност БЦП. У разi розвитку HELLP-синдрому вагiтнiсть перериваеться i проводиться симптоматична терап1я.
Список л1тератури
1. Нефрология: Национальное руководство (глав. ред. — акад. РАМН H.A.. Мухин). — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 345-359.
2. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Н.А. Мухина, А.В. Козловской, Е.М. Шилова. — М.: Литтерра, 2006. — С. 388-399.
3. Руководство по нефрологии /Под ред. Роберта В. Шрайера: Перевод с англ.. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2009. — С. 303-394, 418.
