CC BY
101
Огляд
Review
почки
НИРКИ KIDNEYS
УДК 616.5-004:616.61-008.6]-036-092-08 DOI: 10.22141/2307-1257.7.4.2018.148521
Головач 1.Ю.1, Сгудна С.Д.2
1Клнмна лкарня «Феофаня» Державного управ^ння справами, м. Ки!в, Укра'/на
2ДЗ «Днпропетровська державна медична академ'я МОЗ Укра/ни», м. Дн!про, Укра/на
C^epoAepMi4Ha ниркова криза: питання патогенезу, клшка та сучасш шдходи
до лкування
For cite: Pocki. 2018;7(4):298-310. doi: 10.22141/2307-1257.7.4.2018.148521
Резюме. Склеродерм/чна ниркова криза (СНК) е одним з найтяжчих ускладнень у патент 3 системною склеродерм/ею (ССД). СНК виникае приблизно в 5-25 % вс/х хворих на ССД. Вона характеризуется злояксною ппертенз/ею та олго-/ануричною гострою нирковою недостатнстю. Близько 10 % випадюв СНК можуть з'являтися при нормальному артер/альному тиску — це так звана нормо-тензивна ниркова криза. Припускаеться, що етопатогенез СНК обумовлений пошкодженням нирок, що призводить до ушкодження ендотелю, прол/ферацн ¡нтими та звуження ниркових артерол, зумов-люючи зниження кровотоку, пперплазю юкстагломерулярного апарату, пперреннемю та розвиток злояксноi артер/ально! ппертензИ Розвиток СНК у патент ¡з ССД часто провокуеться нефротоксич-ними препаратами або зменшенням внутршньосудинного об'ему кровi. СНК частше рееструеться в першi роки захворювання на ССД та при дифузнй ii формi. Розвиток СНК частше вдзначаеться в патент, як отримують глюкокортико/ди, ризик збльшуеться вдповдно до збльшення дози. Харак-терними е також так клiнiчнi ускладнення, як лiвошлуночкова серцева недостатнсть та пперто^ч-на енцефалопаля. Тромботична мкроанпопаля виявляеться в 43 % випадюв СНК. Антитла до РНК-полiмерази III наявнi в однй третини хворих, у яких розвинулася СНК. За умови класичного перебгу СНКпроведення нефробопсн не рекомендуеться. Проте цей метод може допомогти визначити прогноз та пдходи до лкування при нетипових формах. Прогноз СНК рiзко покращився з використанням iнгiбiторiв анпотензинперетворюючих фермент. Проте виживансть протягом 5 роюв у патент iз СНК залишаеться низькою (65 %). Лкування СНК опираеться на агресивний контроль артерiального тиску за допомогою iнгiбiторiв анпотензинперетворюючих фермент, якщо потрiбне поеднання з iншими видами антиппертензивних препарат. Доволi часто хворi потребують проведення гемодiалiзу, але при контролi артерiального тиску вн може бути припиненим. Па^енти, яким потрiбен дiалiз бльше 2 роюв, мають показання до трансплантацИ нирок. СНК залишаеться важливою причиною захворюваност та смертност при ССД. Швидка дiагностика та лкування можуть допомогти запобгти несприятливим наслдкам та полпшити виживансть.
Ключовi слова: склеродермiчна ниркова криза; системна склеродермiя; функ^я нирок; нефробо-пая; дiагностика; клЫчна картина; лкування; нпбтори анпотензинперетворюючого ферменту; огляд
Вступ
Системна склеродермiя (прогресуючий сис-темний склероз, ССД) — це стадшне полюрганне захворювання з характерними вазоспастичними судинними реакцшми за типом синдрому Рейно й облггеруючою судинною патолопею з шем1чними
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» (Pocki), 2018
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
порушеннями, при яких розвиваються специф1чш авто1мунш розлади, що супроводжуються актива-щею ф1брозоутворення та надлишковим вщкла-данням колагену в тканинах [1]. Ураження нирок е надважливим та прогнозовизначальним клшчним проявом системного склерозу. Зокрема, склеродер-
Для кореспонденцн: Головач 1рина Юривна, доктор медичних наук, професор, MBA, заслужений л^ар УкраТни, ^вник центру ревматологи, шшчна лкарня «Феофани» Державного управлшня справами, вул. Академк Заболотного, 21, м. КиТв, 03680, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Iryna Golovach, MD, PhD, Professor, MBA, Honored Doctor of Ukraine, Head of the Center of rheumatology, Clinical Hospital "Feofaniya" of the Agency of State Affairs, Academic Zabolotny st., 21, Kyiv, 03680, Ukraine, e-mail: [email protected]
Mi4Ha ниркова криза (СНК) е критичним клiнiчним проявом ураження нирок при ССД i переважною причиною смертi в таких пащенпв. Виживанiсть па-цiентiв i3 СНК останнiм часом значно покращилася [2]. Безсумнiвно, рутинне застосування iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту (1АПФ) в поеднанш з iншими сучасними методами лжування СНК суттево модифiкували наслiдки цього стану, що е одним iз найважливiших i яскравих досягнень у терапи ССД. Однак, незважаючи на явне змен-шення ранньо! смертносп в результатi СНК, дов-гостроковий прогноз для цих пацiентiв виявляеться вельми несприятливим через супутнi ускладнення й наслiдки: ураження життево важливих органiв та органiв-мiшеней при ССД, прогресування хворо-би, необхiднiсть тривало! нирковозамюно! терапи. Отже, СНК залишаеться зламним проявом хворо-би, з огляду на це необхiднiсть ранньо! дiагностики цього стану та призначення своечасно! вщповщно! терапи залишаються актуальною проблемою ревматологи та нефрологи на сьогодш.
Ураження нирок при ССД
Незважаючи на те, що СНК е найтяжчим i частим ускладненням ураження нирок при ССД, ма-шфестуючи, як правило, злояюсною артерiальною гiпертензiею (АГ) i гострим ушкодженням нирок (ГУН), необхщно враховувати й iншi ураження нирок, властивi ССД. До них вщносять штерстищ-альний нефрит, гломерулонефрит, АНЦА-асоцшо-ваний нирковий васкулiт [3, 4], хрошчну ниркову васкулопатiю i нирковий паренхiматозний фiброз [5, 6]. Крiм того, у хворих на ССД мае мюце висока частота мжроскотчно! гломерулярно! або тубуляр-но! протешури, довгострокове значення яких все ще остаточно не з'ясовано.
Сторичн аспекти ураження нирок при ССД
Швидкопрогресуюча ниркова недостатнють при ССД уперше була описана H. Auspitz у 1863 рощ [7]. Спочатку юнували протир!ччя щодо специфiки i па-тогномон1чност1 цього ускладнення саме для ССД, проте зв'язок було встановлено впродовж наступних 90 роюв. У 1952 рощ Н.С. Moore i H.L Sheehan [8] уперше вщокремили й описали характерш змши для ютинно! склеродермiчно! нирки. Вчеш представили трьох пацiентiв 1з ССД 1з гостро виниклою АГ та прогресуючою нирковою недостатнiстю, як1 померли за 6—8 тижшв в1д початку клтчно! машфестаци. г1столог1чно було виявлено концентричне потов-щення внутршньолобулярних артерiй, у поеднаннi з перерахованими вище кл1н1чними ознаками да-ний стан був визначений термшом «склеродерм!чна ниркова криза». Незважаючи на под!бносп СНК до 1нших форм тромботично! мжроанпопатй, що асо-цiюеться з ГУН, юнували специф!чш осо6ливост1 СНК, як1 вщображали автоiмуннi процеси i вплива-ли на тяжк1сть захворювання i прогноз [9]. До кшця 70-х рок1в минулого стол1ття провщною причиною
смертi хворих на ССД була власне справжня склеро-дермiчна нирка, яка рееструвалася у 12—18 % пащ-eнтiв i практично завжди була фатальним проявом ССД [10].
Визначення
Гостра склеродермiчна нефропатя, або СНК, ха-рактеризуеться вперше виявленою злояк1сною АГ i/або швидко прогресуючим олiгуричним варiантом нирково! недостатност на тлi встановленого ССД. Не слщ думати, що злояк1сна гшертенз1я без уреми або iнших проявiв ураження нирок е власне нирковою кризою [11]. Аналогiчно, змши в аналiзах сечi i/або помiрна уремiя в пацiентiв iз ССД без АГ також не повинш розглядатися як СНК [11]. 1снують деяю вiдмiнностi м1ж критер1ями, яю використовували для визначення СНК у рiзних дослiдженнях. Окрiм того, СНК, як вщмггний прояв ССД, не знайшла вщображення в класифiкацiйних критерiях ACR/ EULAR 2013 щодо ССД, осюльки цей симптомо-комплекс не додав чутливосп й специфiчностi дiа-гностицi цього захворювання [12]. З шшого боку, у дiагностичнi критери ССД були включенi антитiла до РНК-полiмерази III, як1 тiсно асоцшоваш з СНК.
Еп'дем'юлопя
Поширенiсть СНК варше, за даними рiзних джерел, вiд 25 до 5 % [13, 14]. Для дифузно! форми ССД (дССД) частота СНК становить у середньому 14 %, для лiмiтованоl форми набагато менше — при-близно 3 % [15]. Захворюванють на ниркову кризу, мабуть, зменшилася вiдтодi, як почали застосовува-тися 1АПФ, хоча в лiтературi немае прямих доказiв того, що ця група препаратiв запобiгае СНК. Нато-мiсть е данi двох незалежних когортних дослiджень, що попередне використання 1АПФ асоцiювалося з пршим довгостроковим прогнозом i бшьш висо-кою частотою довготривалого дiалiзу тсля СНК [16—18]. Механiзм цього факту е незрозумшим, ймовiрно, низька доза 1АПФ, що використовуеться в пащенпв з АГ, виявилася неадекватною для ко-рекци сплеску ренiну при запуску СПК, але водно-час замаскувала гострi прояви хвороби, яю зазви-чай приводять пацiента до лжаря, перетворюючи таким чином це захворювання на менш оборотний i хронiчний процес.
Ниркова криза найчастше спостерiгаеться в жь нок та на раннш стади ССД: до 75 % випадюв СНК манiфестуе в термши вiд 7,5 мiс. до 4 роюв вiд дебюту захворювання [11]. Дослщження продемонстрували також, що у афроамериканщв СНК розвиваеться в три рази частше, анж у европейщв [15].
Патогенез
Основними ланками патогенезу ССД е вза-емод1я вроджено! й адаптивно! iмунних систем, порушений метаболiзм сполучно! тканини i поза-клiтинного матриксу, вазопатiя мжроциркулятор-ного русла i порушення артерiального кровотоку в
нирках. Вщповщно до теорп V.D. Steen i сшвавтор1в [19], у генетично схильних oci6 внаслiдок розвитку автоiмунних реакцiй, васкулопатп i фiброзу вини-кае специфiчне пошкодження органiв [20], у тому чи^ й нирок. При СНК вщбуваються пошкодження ендотелiю, пролiферацiя iнтими та звуження ниркових артерюл, зумовлюючи зниження кровотоку, гшерплазш юкстагломерулярного апарату, гiперренiнемiю та виникнення АГ [11]. На рис. 1 схематично подано послщовшсть патогенетичних механiзмiв, якi обумовлюють розвиток СНК.
Тригером розвитку СНК е вазоспазм ниркових судин (нирковий синдром Рейно), що призводить до пошкодження ендотелiальних клггин, пролiфера-тивно! васкулопатп! переважно дугових й штралобу-лярних ниркових артерш iз фiбриновими тромбами i фiбриноlдним некрозом [11]. Надалi вiдбуваються фiброз i ущiльнення екстрацелюлярного матрик-су клубочюв i канальцевого iнтерстицiю, мукощне набухання iнтими судин i концентрична гшертро-фiя iнтралобулярних артерiй за типом «цибулевого
лушпиння» [21]. Адвентищальний i перiадвентицi-альний фiброз — ознака хрошчно! васкулопатп, що спостертаеться в пацiентiв iз СНК. Щкаво, що на вiдмiну вщ шших захворювань нирок ступiнь штер-стищального склерозування не мае прогностично! щнносп, тодi як маркери гострого судинного ушко-дження (включаючи фiбриноiдний некроз i тромбоз судин) пророкують погаш наслщки [21]. Ураження клубочкiв е вторинним i розвиваеться внаслщок розладнання внутршньонирково! гемодинамiки зi зростаючою iшемiею нирково! тканини.
Кiнцевим результатом СНК е iнiцiацiя са-мовiдтвореного каскаду гломерулярно! гшо-перфузп, активацiя прозапальних цитокшв i зростання вивiльнення реншу з активованого ре-нiн-ангiотензин-альдостеронового циклу за обер-неним зв'язком [21]. Гiперпродукцiя ренiну — це один iз ключових моментiв патогенезу СНК, що зумовлюе спазм артерiол ниркових клубочюв iз по-дальшим наростанням порушень внутршньонир-ково! гемодинамiки, яю посилюються зростанням
Фонова нефропатiя
1нтерсти^альний фiброз
Лiмфоцитоз Хрошчна васкулопатiя
Пошкодження ендотелiальних кл^ин Вивтьнення факторiв росту Актива^я коагуляцмного каскаду Генетична схильнють Прийом глюкокортикоTдiв Екологiчнi тригери
Пролiферативна васкулопатiя
Звуження просв^у судин ФiбриноTдний некроз iнтими Тромбоз судин
I
Зниження ниркового кровотоку
I
Агрегафя тромбоцилв
Депозицiя фiбрину Активацiя ендотелЫу
Гломерулярна iшемiя Тубулярна атрофiя
Гiперплазiя юкстагломерулярного апарату
I
Активацiя ренш-анпотензин-альдостероново!' системи
I
Тромботична мiкроангiопатiя Гiпертензивний криз
Рисунок 1. Потенц/йн патогенетичн механзми склеродерм'чно)' нирковоiкризи. Гостре пошкодження ендотелю судин Ыцюе каскад патологчних подй, що призводять до ппертензивно)' нирково)' кризи
з тромботичною м'1кроанпопат'1ею
системного артерiального тиску (АТ), додатково негативно впливаючи на гломерулярш кашляри. Водночас гiперренiнемiя рщко зустрiчаeться перед гострим початком СНК i не може виступати предиктором розвитку СНК.
О^м пошкодження ендотелiальних клiтин i порушення !х бар'ерно! функцп, в розвиток i про-гресування СНК залучена також !х активацiя з експресieю ними маркерiв ендотелшзалежно! ланки гемостазу i медiаторiв фiброгенезу. У пащенпв iз СНК встановлено збшьшення рiвня вазокон-стрикторних молекул (циркулюючого ендотелшу-1 (ЕТ-1) й ангiотензину II), трансформуючого фактора росту i розчинно! молекули адгезп (sVCAM) [22]. Маркери пошкодження нирок при СНК сут-тево зростають. Крiм того, е пiдтвердженi данi щодо пiдвищення сироваткових рiвнiв sVCAM-1 та фактора Вшлебранда (vWF) як у дебют СНК, так i на попередшх докризових етапах [22]. Описано також шдвищення концентрацiй у кровi й шших маркерiв пошкодження, наприклад таких, як адипокши. Так, рiвень лшокалшу-2 вiрогiдно зростае при гострому автоiмунному пошкодженнi нирок [23], вiн коре-люе зi швидкiстю клубочково! фшьтрацп (ШКФ) у пацiентiв iз ССД. Разом iз цим дослiдники повщо-мили про асощацп м1ж сироватковим рiвнем лшо-калiну-2 i поширенням ураження шкiри (позитивна кореляцiя) та систолiчним тиском правого шлуноч-ка в суб'екпв iз нормальною ШКФ (негативна ко-реляцiя). Нарештi, дефщит транскрипцiйного фактора Fli1, що бере участь у формуванш васкулопатп при ССД, iндукуе експресiю лшокалшу-2 на ендо-телiальних клiтинах [23]. Необхщш подальшi досль дження для пщтвердження цих результатiв, зокрема встановлення значення лiпокалiну-1 як бiомаркера для СНК, а також чи вщграе лшокалш-1 причинну роль у патогенезi ССД.
На рис. 2 схематично зображено послщовнють патогiстологiчних змiн та патогенетичних подiй, що лежать в основi розвитку СНК.
Фактори ризику (предиктори) розвитку СНК
Характеристики типового пащента iз СНК добре описаш в класичнiй лiтературi. Багато з цих ознак або лабораторних показниюв можуть бути щентифь кованi до розвитку самого невщкладного стану, саме тому необхщна ретельна базова оцшка всiх випадкiв ССД для вiроriдно'i оцiнки ризику розвитку ГУН. ДССД розглядаеться як один з основних факторiв ризику СНК. У груш пащенпв iз дССД у 20—25 % розвивався СНК, що становить 75—80 % уах випад-юв СНК [25]. Набагато менше пащенпв iз лiмiто-ваною формою склеродермп (CREST-синдромом) мають ризик розвитку СНК. Ще менше випадкiв нирково! кризи задокументовано в пацiентiв iз лiмi-тованою склеродермiею i високими титрами анти-центромiрних антитiл [19]. Таким чином, переваж-на бiльшiсть випадюв СНК (75—80 %) припадае на пащенпв iз дифузним ураженням шюри, крiм того,
слiд пiдкреслити, що швидке прогресування потов-щення шюри пов'язано з бiльш високою ймов1рню-тю розвитку СНК [19].
Однак слщ бути вкрай обережними, оскшьки СНК може зустрiчатися в пащенпв i з незначно ви-раженим утягненням шкiри, але у яких згодом роз-виваеться типова дССД, хоча тд час дiагнозу нир-ковоï кризи вони мали мтмальш змiни шкiри або навiть вщсутшсть дермопатИ. Отже, стратифiкацiя пацiентiв, у яких у подальшому, ймов1рно, розгор-неться дССД, е вкрай важливою, тому що в таких пащенпв дiагноз СНК зазвичай встановлюеться на шдстав! результатiв посмертноï бiопсïï нирок [24]. 1снуе юлька характерних ознак, яю допомагають iдентифiкувати таких пащенпв: це пацiенти, як1 майже завжди мають короткий анамнез захворювання, часто менше 1 року, пол!артрит/пол!артрал-riï, подушкопод16ний щ1льний набряк переважно проксимальних вщцшв кистей i стоп (puffy fingers), тунельний синдром зап'ястного каналу [26, 27]. Хоча феномен Рейно в кшцевому пщсумку майже повсюдно виявляеться при склеродермïï, його вщсутшсть при раннш дССД не е чимось незвичайним [28]. Наявшсть шуму тертя (крепiтацïï) сухожиль, що визначаеться пальпаторно п1д час руху лжтьо-вих, променевозап'ясткових, колшних або гомшко-востопних сугло61в, у 65 % пащенпв е надзвичайно корисною i прогнозоважливою ознакою дССД ще до розвитку дифузного шюрного ураження; менше 5 % пащенпв 1з лiмiтованою формою склеродермïï мають цю ознаку [29]. Цей симптом пов'язаний 1з вiдкладенням Ф16ринозних депозипв на поверхнi сухожильних п1хв i фасцш i нерiдко передуе змшам шк1ри. Ураження сухожилк1в нерiдко призводить до формування згинальних контрактур. У проспективному дослщженш EUSTAR, яке включало 1301 па-цiента 1з ССД 1з тривалiстю захворювання < 3 роки, пiдтверджено, що шум тертя сухожилюв (HR 2,33, 95% CI 1,03—6,19) е незалежним предиктором розвитку СНК [30].
Автоантитша можуть бути корисними для ощн-ки прогнозу СНК. Антинуклеарш антитша (ANA) спостерiгаються в 95 % пацiентiв з1 склеродер-мiею, тому ЗСх виявлення в периферичноï кров1 в пашенпв з1 злояк1сною гiпертензiею може бути важливою ознакою. Антитша до РНК-пол!мерази III — це власне склеродерм!чне специф!чне анти-т1ло, що визначаеться виключно при дССД; у понад 50 % пацiентiв 1з цим !мунолопчним показниками розвиваеться СНК [31]. Щкаво вiдзначити недав-н1й звгг The Royal Free когортного дослщження, в якому порiвнювали частоту виявлення антитш до РНК-полiмерази III при СНК [32]: з 150 клтчних випадюв 1з пщтвердженим дiагнозом СНК 61 (41 %) пащент був позитивним за даним 1мунолог1чним показником, щ пацiенти з 61льшою ймов!ршстю потребували дiалiзу (51 проти 29 %, p = 0,07) та водночас мали кращу виживашсть (p = 0,003). З огляду на ц1 данi антитша до РНК-пол!мерази III можна
використовувати як надшний предиктор розвитку СНК. Навпаки, тшьки в 10 % пащентш з антитшами до топоiзомерази I, яю також пов'язанi з дифузним захворюванням шкiри, розвиваеться ниркова криза [20]. Антицентромерш антитiла, якi спостерпають-ся при класичнш лiмiтованiй формi склеродермп (або CREST-синдромi), так само рщко асощюють-ся з нирковою кризою [33].
Пац1ентам 1з ранньою дССД рекомендуеться регулярно контролювати кров'яний тиск 1 вщразу ж повщомляли свогх л1кар1в, коли АТ мае тенденцго до зростання, тому що в 61льшост1 пац1ент1в (до 75 %) 1з дифузною формою системного склерозу СНК розвиваеться в термш вщ 7,5 м1сяця до 4 роюв [11].
Гiпертензiя в анамнезi зазвичай не властива СНК, бшьш типовою ознакою е вперше виявлена гостра значна АГ — раптове незвичне рiзке неконт-рольоване пщвищення (наростання в динамiцi) АТ. З огляду на данi клтчних спостережень нормаль-ний кров'яний тиск було зареестровано протягом 24 годин до початку СНК, ^м того, виявлено, що патолог1я в загальному аналiзi сечi та пiдвищений рiвень креатинiну сироватки кровi так само не е предикторами розвитку СНК [25].
Деяю позанирковi ураження можуть передувати СНК — це безсимптомний перикардiальний випiт, застiйна серцева недостатшсть та/або аритмiя [19]. Анемiя — незвичний i нечастий прояв склеродермп, але вона також може бути ранньою ознакою нирко-во! кризи, особливо за наявносп гемолiзу i тромбо-цитопенГ! [34].
У багатьох дослщженнях пГдтверджено, що ранне використання високих доз глюкокортикощв (ГК) (> 15 мг/добу в еквiвалентi преднiзолону) часто передуе розвитку СНК [35, 36]. У дослщженш «ви-падок — контроль» було виявлено, що ниркова криза розвивалася в три рази частше протягом наступ-них 6 мгсящв у пацiентiв Гз ССД, яю отримували ГК (преднiзолон) у дозГ > 15 мг/добу. Також е даш про розвиток СНК на тлГ прийому циклоспорину [20].
Деяю з найбГльш надГйних предикторГв розвитку, що перерахованГ вище, знайшли свое тдтвер-дження в недавньому мГжнародному дослГдження International Scleroderma Renal Crisis Survey [18]: середня тривалють захворювання вГд початку перших симптомГв ССД до дГагнозу СНК становила 1,5 року, у 75 % пащенпв дГагностовано дССД, май-же в половини були виявлеш антитГла, асоцГйованГ
Рисунок 2. Патопстолопчна модель подй розвитку СНК (за [24], адаптовано нами з'1 змнами) Примтки: ЮГА — юкстагломерулярний апарат, РААС — решн-анпотензин-альдостеронова система.
з дифузним ураженням шюри (ANA, анти-РНК-полiмераза III). Кр!м того, в цьому дослщжент встановлена асоцiацiя м1ж прийомом ГК i ризиком смерп вщ СНК: так, кожний мiлiграм преднiзолону збшьшував ризик смертi на 4 % [18].
Учет зггкнулися з1 складшстю виявлення спе-циф1чних кл1н1чних i серолопчних детермiнант цього тяжкого клшчного стану, так були зробленi спроби визначення генетичноï схильност1 до ви-никнення СНК. Пов1домлялося про асощащю м1ж СНК i р1зними гаплотипами MHC класу I, а саме HLA-DRB1*0407 i HLA-DRB1*1304 [37]. Був ви-явлений предикторний взаемозв'язок р!вня комплементу i таких гешв, як EPHA5, GRIA3, HECW2 i CTNND2 [38].
Як можливий маркер ризику розвитку СНК роз-глядаеться збiльшення р1вня sCD147 — позакль тинного iнгiбiтора матриксноï металопротешази. У дослщженш K. Yanaba i сшвавтор!в зазначено, що в пацiентiв 1з пiдвищеним рiвнем sCD147 (ELISA) часпше розвивався СНК, н1ж у пащенпв 1з нор-мальним рiвнем (13 i 0 % вщповщно; р < 0,05) [39].
У табл. 1 пщсумоваш предиктори розвитку СНК.
Aiamoc™4Hi критерП СНК
Для д!агностики СНК на сьогодш не юнуе золотого стандарту. Були запропоноваш критерИ, що поданi нижче: обов'язкова наявшсть двох критерïïв злоякiсноï (гшерреншово'О АГ i швидко прогресую-чоï нирковоï недостатностi, а також наявшсть як м1-н1мум одного клшжо-шструментального критерiю з третьоï групи [12, 40].
Клшчш критерп склеродермiчноï нирковоТ кризи
1. Уперше виявлена артерiальна гшертен-з1я, АТ > 150/851, отриманий щонайменше дв1ч1 протягом 24-годинного перiоду або збiльшення САТ > 30 мм рт.ст. i/або ДАТ > 20 мм рт.ст. в1д зви-чайних цифр.
2. Зниження функцïï нирок: зменшення ШКФ на не менше шж 10 %, або ШКФ нижче 90 мл/хв/
1,73 м2, або збшьшення р1вня креатинiну сироватки на 50 %, або бшьше вщносно базального р1вня, або 120 % чи вище в1д верхньоï межi норми для даноï ла-бораторïï.
3. I будь-яка з нижче перерахованих ознак:
— ретинопа™, типова для гострого гiпертонiч-ного кризу;
— уперше виявлеш (за винятком шших причин):
а) протешур!я 2+ або > 500 мг/добу i бшьше;
б) гематур!я 2+ i бшьше або > 10 клггин у пол1 зору;
в) тромбоцитопенiя < 100 • 109/л;
г) гемолiтична анемiя (у тому числ1 виявлення фрагменпв еритроцитiв, шистоцит1в або ретикуло-цитоз);
— гшертензивна енцефалопатiя;
— гострий набряк легень;
— ол1гур1я або анур!я;
— 6юпс1я нирок 1з типовими особливостями, включаючи потовщення штими внутршньонирко-вих артерiй й артерюл 1з клiтинноï пролiферацiею («цибулинне лушпиння»), ф16ринощний некроз i зморщування гломерул.
Примтки: 1 — цей pieeHb АТ визначено Нью-Йоркською асощащею кардiологiв як виражена гтер-тенз1я; АТ — артерiальний тиск; САТ — систолiчний артерiальний тиск; ДАТ — дiастолiчний артерiальний тиск; ШКФ — швидтсть клубочковоЯ фмьтрацп.
Основною д!агностичною перевагою бюпсИ нирок у раз! СНК е виключення шших патологш, ощнка довгостроковоï перспективи й уявлення про подальший прогноз. Однак 6юпс1я може бути проведена тшьки за умови стабшьного стану пащента з контрольованим АТ i нормальним р1вжм тром-6оцит1в. бюпс1я нирок необхщна при сумшвах !з приводу остаточного дiагнозу, якщо е будь-яка не-визначенiсть щодо дiагнозу, нетиповий перебщ виключення iншоï етiологïï ураження нирок, особливо гломерулонефриту. бюпс1я нирок також може дати
Таблиця 1. Предиктори розвитку склеродерм'чно)' нирково)' кризи
Прогнознегативж Прогнознезалежнi
Тривалють захворювання < 4 роки Дифузне ураження шюри Швидке прогресування потовщення шюри Антитша до РНК-полiмерази III Поява гемол^ичноУ анемiï Контрактури великих суглобiв Кардюваскулярш подiï: — перикардiальний випiт — застмна серцева недостатнiсть — аритмп Прийом високих доз кортикостероïдiв (бшьше 15 мг/добу в е^валент предшзолону протягом 6 попереднiх мiсяцiв) Носмство HLA-DRB1*0407 i DRB1*1304 Попередн епiзоди пiдвищення рiвня артерiального тиску ЗмЫи в аналiзi сечi Стабшьний, злегка пiдвищений рiвень креатинiну сироватки кровi Антитопоiзомеразнi або антицентромернi антитша Патолопчш аномалiï ниркових судин
щнну прогностичну шформацго щодо подальшого перебГгу ураження нирок при ССД.
Близько 10 % випадюв СНК можуть з'являтися при нормальному АТ [41]. Повщомляеться, що саме таю випадки нормотензивного СНК мають особливо поганий прогноз [41]. ЗгГдно з дГагнос-тичними критерГями треба звернути увагу, що в першш групГ е не тГльки фГксоване збГльшення АТ вище 150/90 мм рт.ст., але й збГльшення САТ на 30 мм рт.ст. та/або ДАТ на 20 мм рт.ст. вщ звичай-них цифр для кожного конкретного пащента, тобто в останньому випадку може мати мюце нормотен-зивний варГант СНК.
КлЫчна картина
Пащенти можуть скаржитися на сильний голо-вний бГль, порушення зору або ГншГ симптоми ri-пертензивно! енцефалопатГ!, пов'язанГ з рГзким пГд-вищенням АТ. Так само характерна велика юльюсть неспецифГчних симптомГв: пГдвищена втома, кво-лють, задишка або загальне нездужання. Пащенпв Гз ССД та високим ризиком розвитку СНК зпдно з наявшстю факторГв ризику (прогнознегативних чиникГв) необхщно навчити пильно вГдстежувати цГ симптоми i самостГйно контролювати рГвнГ власно-го АТ.
Бгльшють пацГентГв мають значне й раптове пщвищення цифр АТ як машфестний прояв СНК. 90 % пащенпв мають рГвш АТ понад 150/90 мм рт.ст., а в 30 % вщмГчене тдвищення рГвня дГастолГчного АТ понад 120 мм рт.ст. До 10 % клшГчних випадюв СНК супроводжуються нормальним АТ, хоча нормальне значення АТ мае бути штерпретовано в кожному конкретному випадку, як вже зазначалося вище [41]. Таким чином, будь-яка раптова й неочГкувана змша АТ у бж збГльшення повинна насторожити лжаря i пацГента, спонукати до подальшого спостережен-ня й монГторингу. Для дГагностики нормотензивно! нирково! кризи необхщна наявнГсть Гнших ознак, насамперед швидкопрогресуючо! незрозумГло! азо-темГ! i/або гемолгтично! анемГ! з тромбоцитопенГею. У нещодавно опублжованому МГжнародному дослужены Гз СНК (International Scleroderma Renal Crisis Survey) наведено 75 клшГчних випадюв: 70 пащенпв мали гшертензивну форму СНК, 5 — нор-мотензивну, хоча в жодному останньому випадку не було проведено нефробюпсГ! [18]. Слщ зазначити, що за вщсутносп бюпсГ! нирок дГагноз нормотен-зивно! СНК е сумнГвним. УсГ пащенти з дГагнозом «гГпертензивна СНК» вщповщали набору критерь !в, поданих вище, тодГ як тгльки два з п'яти хворих Гз нормотензивною СНК мали достатню кшьюсть ознак для встановлення дГагнозу СНК. Парадоксально, але, зпдно з багатьма дослщженнями, бГльш високий систолГчний або дГастолГчний АТ пов'язанГ з кращим довгостроковим прогнозом i наслГдками при СНК [21].
Таким чином, хоча дГагностика гшертошчно! СНК на сьогоднГ достатньо обГрунтована, необхщт
подальшГ дослГдження для дГагностики нормотензивного варГанта СНК i, зокрема, для визначення необхвдносп бГопсГ! нирок i/або Гнших серолопчних i генетичних бГомаркерГв. Питання специфГчносп також е важливим, оскГльки ГншГ форми тромботич-но! мжроанпопатп можуть мати разючу подГбшсть до СНК, i тому наявнГсть ознак ССД е критичним аспектом дГагностики. З огляду на неспецифГчшсть використовуваних критерГ!в можливо припустити, що пГд дГагнозом СНК, а особливо нормотензивного СНК, у пащенпв Гз ССД можуть ховатися ГншГ варГанти ураження нирок. А високий рГвень смерт-носп таких пащенпв обумовлений труднощами встановлення дГагнозу i, як наслщок, помилковими пГдходами до терапГ!.
У табл. 2 подана диференщальна дГагностика го-стрих уражень нирок при ССД.
Одним Гз характерних клшГчних проявГв, що шодГ супроводжують СНК, е легенева кровотеча — рщюсний загрозливий життю стан [45]. Безумовно, дана патолопя ускладнюе дГагностику та е поганою прогностичною ознакою.
Достатньо часто в пащенпв Гз СНК можна ви-явити клшГчш ознаки застГйно! серцево! недостат-ностГ (задишка, пароксизмальна шчна задишка або навГть набряк легень), серйозш шлуночковГ аритмГ! (навГть зупинка серця) i/або масивний перикардь альний випгт, розвиток гострого кардГоренального синдрому (1, 3 або 5-го типу) [43, 46, 47]. Безумов-но, це зумовлено насамперед стресовим впливом високого АТ на мюкард, ефектами гшерреншемп i перевантаженням об'емом внаслГдок олГгурично! стадГ! нирково! недостатностГ, але робить свш вне-сок у цей стан i залучення до патолопчного процесу мГокарда, властивого для ССД. Описано асощацго СНК Гз дифузним геморапчним альвеолГтом, тром-ботичною мжроанпопапею i тромбоцитопенГчною пурпурою [48, 49]. На вщмшу вГд тромбоцитопе-шчно! пурпури для тромботично! мГкроангГопатГ!, асоцшовано! Гз ССД, не характерна наявнГсть ви-раженого дефГциту ферменту металопротешази ADAMTS 13 [50], а формування тромбГв вГдбува-еться не в капГлярах клубочкГв, а в малих ниркових судинах [51].
Лабораторн феномени
Лабораторне шдтвердження ГУН при СНК е основним напрямком початково! дГагностики. Як правило, у загальному аналГзГ сечГ можна виявити проте!нурГю i мГкрогематурГю. Проте!нурГя е не-значною або помГрною (зазвичай < 2 г/добу), при мжроскопи сечГ юльюсть еритроципв становить 5—100 у полГ зору, можуть зустрГчатися поодинокГ гранулоцитарш цилГндри [44]. КреатинГн сироватки зазвичай становить не менше 150 % вГд початково-го значення. Перераховаш вище ознаки е 1-ю ста-дГею ГУН згГдно з м1жнародними консенсусними рекомендац1ями щодо ведення пацГента з ГУН [43]. Знову ж таки нормальна функцГя нирок повинна
штерпретуватися з обережшстю, оскiльки значен-ня креатинiну може досягти вiдносного збiльшення на 150 %, не пщшмаючись вище нормального абсолютного дiапазону.
Рiвень креатиншу швидко збшьшуеться в першi кшька днiв вщ початку нирково! кризи, як правило, продовжуе збшьшуватися навиъ пiсля адекватного контролю АТ та становить 0,5—1,0 мг/дл креатиншу в день. Часто виникае питання, чи впливають без-посередньо 1АПФ на це збшьшення, однак не було пашенпв, у яких зменшився б рiвень креатинiну в сироватцi тсля припинення прийому 1АПФ [46]. На жаль, у кшшчшй практицi юнують ситуацп, коли рiвень креатинiну продовжуе зростати, у пащента прогресуе ниркова недостатнють, незважаючи на адекватний контроль АТ за допомогою 1АПФ. Слщ пам'ятати, що призначення ГК, iмунодепресантiв, проведення плазмаферезу не впливають на прогноз i виживанiсть при СНК.
Мжроанпопатична гемолiтична анемiя, що ха-рактеризуеться нормохромними, фрагментовани-ми еритроцитами, ретикулоцитозом i тромбоцито-пенiею, зустрiчаеться майже в половини пащенпв iз СНК. Кiлькiсть тромбоципв рiдко бувае нижче за 20 000/мм3, i нормалiзацiя рiвня цих клггинних еле-ментiв е першою ознакою адекватно! вiдповiдi на терашю, навiть незважаючи на те, що тривае зрос-тання рiвня креатиншу в сироватш кровi. Тром-боцитопенiя при СНК зазвичай малосимптомна, а ось анемiя може сприяти розвитку серцево! не-достатностi. В опублжованих дослiдженнях вказу-еться, що частота тромбоцитопенп й анемп е при-близно однаковою в пацiентiв iз СНК i становить 50 i 52 % вiдповiдно [21]. Завжди слiд упевнитися
в наявностi гемолiзу в пацiентiв iз СНК, доказом тому е зниження рiвня гаптоглобшу в сироватцi, пiдвищення концентрацп лактатдепдрогенази та бiлiрубiну за рахунок непрямо! фракцп. Оскiльки залишаються певнi дiагностичнi невизначеностi в цiй галузi, то, якщо в пацiента iз ССД пщозрюеться ТТП або гемолiтикоуремiчний синдром, рекомен-дуеться використовувати 1АПФ у поеднанш з плаз-маферезом.
Лкування
Найважлившим аспектом менеджменту па-цiентiв iз нирковою кризою е рання дiагностика цього стану. Надзвичайно важливими е виявлен-ня пацiентiв iз високим ризиком розвитку даного ускладнення, забезпечення навчання цих пацiентiв регулярного самостiйного мошторингу АТ щонай-менше 2 рази на день i при появi гострих симпто-мiв — головного болю, задишки, запаморочення або синкопе в поеднанш з високим АТ — негайне звернення до лжаря. Також повинна бути регулярна оцшка аналiзiв сечi i бiохiмiчних показникiв, що оцiнюють функцiю нирок. Це особливо важливо при тривалосп анамнезу дССД менше 4 роюв. Якщо пацiент iз ССД спостертаеться сiмейним лiкарем, при виникненнi машфестно! АГ або iнших вщпо-вщних симптомiв, аномалп аналiзу сечi або нирково! недостатност важливо негайно проконсульту-вати пацiента в ревматолога ^або нефролога. Таким чином, можна своечасно запiдозрити СНК i вчасно розпочати лжування.
У разi встановлення дiагнозу СНК пацiент повинен бути негайно госпи^зований. Вiдповiдно до сучасних рекомендацiй [52] АГ при СНК повин-
Таблиця 2. Диферен^альна д'1агностика гострих уражень нирок при системнй склеродерми
(адаптовано нами за [42-44])
Склеродермiчна ниркова криза ANCA-асоцiйоване ураження нирок Тромбоцитопенiчна пурпура
АГ ++++/- +/- +
Петехiальний висип - +/- ++++
Мкроангюпатична гемол^ична анемля + - ++
Невролопчна симптоматика +++ +++ +
Легенево-серцева недостатнiсть ++ +++ +
Тромбоцитопешя + + +++
Мультимери фактора фон Вiллебранда - - +++
Зниження ADAMTS 13 - - ++
Бiопсiя нирок Пролiферацiя, тромбоз i некроз штралобулярних i дугових ниркових артерй колапс клубочкiв Екстракапiлярний гломерулонефрит iз на-пiвмiсяцями, при 1ГХ — свiтiння ANCA Внутрiшньоклубочковi тром-би; 1ГХ — депозити фiбрину в капiлярах артерiол i клубочюв
Лкування 1АПФ, простано'щи, антаго-нiсти ЕТ Високi дози ГК, цикло-фосфамiд Плазмообмiн, ГК 1 мг/кг або пульс-тератя, внутршньовен-но людський iмуноглобулiн
на коригуватися призначенням 1АПФ або збГль-шенням !х дози при попередньому прийомi. 1АПФ короткого дГ! краще використовувати при гемоди-намiчно неста6iльних ситуац1ях. Зниження цифр АТ е стрижневою метою в терапГ! СНК, проте для цього може знадобитися к1лька дшв, протягом яких нео6хiдно зб1льшити дози 1АПФ до максимальних, можливо подвоювати кожш 24 години. Нео6хiдний також ретельний монгторинг пацiента з щоденними оцшками загального аналiзу кров1 г функцГ! нирок. Потр1бно пам'ятати, що функц1я нирок може про-гресивно пог1ршуватися впродовж перших к1лькох д1б, незважаючи на розпочате л1кування. Це ключо-вий момент, оск1льки доктор може необГрунтовано скасувати або зменшити дозу 1АПФ, м1ркуючи про !х неефективн1сть або поб1чн1 ефекти, але цього не треба робити.
При збереженш високо! АГ на тл1 максимально! дози 1АПФ до л1кування додають блокатори кальщ-евих канал1в, альфа-блокатори (доксозазин), мок-сон1дин, нгтропрусид 1 клон1дин. Метою л1кування СНК е досягнення нормального АТ. Блокатори ре-цептор1в анг1отензину при ¡зольованому прийом1 е менш ефективними, ан1ж 1АПФ для л1кування СНК що, ймов1рно, пов'язано з в1дсутн1стю брадикшш-потенц1йного ефекту [53]. Бета-блокатори протипо-казан1 при СНК через вплив на периферичний кро-вооб1г. Зазвичай для л1кування АГ при СНК немае необх1дност1 в парентеральних антигшертензивних засобах, хоча шфуз1я н1трат1в може бути необхщна при виникненн1 гостро! л1вошлуночково! недостат-ност1 1 набряку легень на тл1 СНК.
Останшм часом з'явилися дан1 про використання антагон1ст1в ендотел1нових рецептор1в (бозентану та ситаксентану) при СНК [54], що е обГрунтованим пщходом, зважаючи на висок1 р1вн1 циркулюючого ендотел1ну-1 (ЕТ-1), а також п1двищену експрес1ю рецептор1в 1 л1ганд1в ендотел1ну [55].
Було проведено одне вщкрите дослщження бозентану, доданого до стандартного л1кування при СНК, де виявлена його значна ефектившсть [54]. Под1бн1сть патогенезу СНК 1 прекатлярно! леге-нево! артер1ально! гшертензГ! дозволяе припусти-ти необхщшсть 1 д1ев1сть застосування антагошспв рецептор1в ендотел1ну в л1куванн1 як гострого стану при СНК, так 1 у тслякризовому перюд1 для в1днов-лення судин.
Додатково рекомендуеться використовувати при СНК 1лопрост — стаб1льний аналог простациклину, що мае вазодилатуюч1 й антиагрегантн1 властивос-т1. При довенному використанн1 Глопрост збГльшуе нирковий плазмот1к, розширюючи приносну та ви-носну артер1оли [56].
За потреби зам1сно! нирково! терапГ! методами вибору е гемоф1льтрац1я або гемод1ал1з. Результати останн1х досл1джень показують, що гемод1ал1з по-тр1бний половин1 пащенпв 1з СНК або через пере-вантаження об'емом внасл1док зниження нирково! функцГ! або для контролю АТ при резистентнш АГ
[57]. За оптимально! тераш! дiалiз можливо пере-рвати в 16—55 % хворих на СНК. Iнодi при повшьно прогресуючих варiантах СНК можна скористатися перитонеальним дiалiзом як iнiцiальною тераш-ею. Водночас при несприятливих варiантах пере-6iry СНК единим варiантом лiкування може бути трансплантацiя нирки [58]. У зв'язку з юнуючою можливiстю вiдновлення нирково! функщ! опера-цiю слiд проводити не рашше н1ж через 18—24 мюя-щв пiсля розвитку СНК. Проте частота повторного розвитку СНК у нирковому трансплантат сягае 20-50 % [59].
Рiзнi бюлопчш агенти, включаючи шпбггори TGF-a, анти-CD20 (ритуксимаб), моноклональнi антитша до iнтерлейкiнy-6 (IL-6), екyлiзyмаб й ш-гiбiтори тирозинкiнази, проходять дослщження для оцiнки ефективностi i безпечносп при СПК [60].
Плазмаферез на сьогодш не розглядаеться як метод вибору при СНК, оскшьки ефектившсть даного методу л^вання при СНК е вкрай низькою. Однак плазмаферез е провщним методом л^вання при деяких асоцiйованих станах, як, наприклад, ТТП, тяжка мiкроангiопатична гемолггична анемiя i коа-гyлопатiя споживання [61].
Лiкyвання ускладнень СНК у виглящ ураження життево важливих оргашв, таких як набряк легень, гшертензивна енцефалопатiя, повиннi проходити вiдповiдно до чинних стандарпв i рекомендацiй для л^вання цих станiв. На рис. 3 наведений узагаль-нений алгоритм ведення хворих iз СНК.
Профлактика
Навчання пацiентiв разом зi стратифжащею ризику i пильним монiторингом АТ, аналiзiв сечi i рiвнiв креатиншу мае вирiшальне значення в профь лактицi СНК. Немае жодних доказiв того, що 1АПФ мають профшактичний ефект. Нещодавнi резуль-тати британського та французького когортного до-слiдження вказують на гiрший довгостроковий прогноз у виглящ необхщносп дiалiзy в пащенпв, якi приймали 1АПФ або БРА тд час дiагностики СНК [18, 34]. Велике контрольоване дослщження 1АПФ квiнаприлy продемонструвало, що останнш не справляв профшактичного ефекту щодо судинних ускладнень при ССД [62]. Однак у це дослщження були включеш тшьки пацiенти з лiмiтованою формою ССД або феноменом Рейно, тобто обвдв гру-пи належали до когорти з низьким ризиком виник-нення СНК. Таким чином, на сьогодш питання про профшактичну роль 1АПФ для СНК залишаеться невирiшеним.
Прогноз
Завдяки широк1й достyпностi 1АПФ виживанють при СНК значно покращилася i становить 10 % про-тягом першого року i 60 % протягом наступних 5 ро-юв [38]. 35-45 % пащенпв iз нирковою кризою не вимагають дiалiзy. Рiвень креатинiнy повшьно нор-малiзyеться або знижуеться, отже, у пащенпв рщко
розвиваеться хрошчна ниркова недостатнють у раз!, якщо АТ контролюеться достатньою мiрою [63]. Ви-користання 1АПФ повинно бути достатньо тривалим.
Б!льше половини пацiентiв, яю спочатку потре-бували дiалiзу, припиняють його за 3—18 мiсяцiв. Б!льшють пацiентiв пiсля припинення дiалiзу мають достатню функщю нирок, що не попршуеться ще до тих тр, поки контролюеться АТ.
Спонтанне вщновлення нирково! функцГ! у хво-рих на системний склероз зустрiчалося значно час-тiше, н!ж при шших нефропат!ях (10 i 1 %; р < 0,001 вщповщно) [64]. Зпдно з даними нацiонального репстру АвстралГ! i Ново! Зеланд!! ANZDATA [63], середня виживанiсть у хворих iз термiнальною хро-нiчною нирковою недостатшстю на тлi системного склерозу виявилася значно нижчою, н!ж у пащенпв з iншими причинами хротчно! нирково! недостат-ностi (2,43 i 6,02 року вщповщно), а середнш час в!д-новлення нирково! функц!! пiсля СНК становив 1 рж; у подальшому ймовiрнiсть знижуеться i набли-жаеться до нуля через три роки проведення нирко-возамюно! терап!! [63]. До поганих прогностичних факторiв щодо наслщюв СНК належить збiльшення
рiвня ^кшцевого фрагмента мозкового натршу-ретичного пептиду (NP-proBNP) бiльше 360 пг/мл (р = 0,019), а зростання рiвня NP-proBNP бiльше 1494 пг/мл високо корелюе з неминучютю про-ведення гемодiалiзу (OR = 70; р < 0,005) [65]. Про несприятливий прогноз СНК свiдчить виникнення аритм!!, мiокардиту або перикардиту [25] у перюд розвитку нирково! кризи та тслякризовий перiод.
Незважаючи на значне збтьшення виживаностi пацiентiв iз СНК iз початком ери 1АПФ, гостра скле-родермiчна нефропатiя е високофатальним проявом ССД. Пащенти цiе! групи вимагають ретельного лi-карського контролю, починаючи вщ видiлення груп ризику, своечасного i правильного встановлення дiагнозу, проведення iнтенсивно! терап!! з тюною мiждисциплiнарною взаемодiею разом iз проведен-ням нирковозамiсно! терап!! i трансплантаци нирки.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщ-сутн!сть конфл!кту штереав, при цьому автори не отримували в!д окремих ос!б й оргашзацш ф!нан-сово! п!дтримки досл!дження, гонорар!в та !нших форм винагород.
Рисунок 3. Алгоритм ведення хворих на СНК Примтки: СНК — склеродерм'1чний нирковий криз; АГ — apTepianb4a гiпертензiя; ГУН — гостре ураження нирок; ССД — системна склеродерм'я; САТ — систол'чний артерiальний тиск; ДАТ — д'астол'чний артерi-альний тиск; БР1Т — блок реашмацйноУ та штенсивноУ терапП'; 1АПФ — шпбтори ангютензинперетворю-ючого ферменту; в/в — внутршньовенно; ГМ — головний мозок; КТ — комп'ютерна томограф'я; МРТ — магнтно-резонансна томограф'я.
1нформащя про внесок кожного учасника: 1.Ю. Головач — концепц1я i дизaйн роботи, огляд лiтерaтyри з проблеми, корекцiя текстy; 6.Д. бгудта — огляд лiтерaтyри з проблеми, нaписaння текстy, тдготов-кa стaттi до друку.
Рецензенти: проф. О.В. Ciняченко, проф. A.A. Хaнюков.
References
1. Desbois AC, Cacoub P. Systemic sclerosis: an update in 2016. Autoimmun Rev. 2016 May; 15(5):417-26. doi: 10.1016/j.aut-rev.2016.01.007.
2. Guillevin L, Bérezné A, Seror R, et al. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls. Rheumatology (Oxford). 2012Mar;51(3):460-7. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/ker271.
3. Kovalenko VM, Shuba NM, Gaiko GV Dziak GV, Korzh MO, Protsenko GO, authors. Kovalenko VM, Shuba NM, eds. Nomenklatura, klasyfikacija, kryterii' diagnostyky ta programy likuvannja revmatychnyh hvorob [Nomenclature, classification, criterias, diagnostics, and programs for rheumatic diseases]. Kyiv; 2004. 156p. (in Ukrainian).
4. Arnaud L, Huart A, Plaisier E, et al. ANCA-related crescen-tic glomerulonephritis in systemic sclerosis: revisiting the "normotensive scleroderma renal crisis". Clin Nephrol. 2007 Sep;68(3):165-70.
5. Neiko YeM, Yatsyshyn RI. Kidney lesion in systemic sclerosis. Galic'kij likars'kij visnik. 2001;(3):77-79. (in Ukrainian).
6. Steen VD, Syzd A, Johnson JP, Greenberg A, Medsger Jr TA. Kidney disease other than renal crisis in patients with diffuse scleroder-ma. J Rheumatol. 2005 Apr;32(4):649-55.
7. Auspitz H. Ein beit zur lehre vom haute-sklerem der erwachsenen. WrinMed Wschr. 1863;13:739-55.
8. Moore HC, Sheehan HL. The kidney of scleroderma. Lancet. 1952 Jan 12;1(6698):68-70.
9. Keeler E, Fioravanti G, Samuel B, Longo S. Scleroderma renal crisis or thrombotic thrombocytopenic purpura: seeing through the masquerade. Lab Med. 2015 Spring;46(2):e39-44. doi: 10.1309/ LM72AM5XFHZYOQCB.
10. Steen VD, Medsger TA. Change in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis. 2007 Jul;66(7):940-4. doi: 10.1136/ard.2006.066068.
11. Shanmugam VK, Steen VD. Renal disease in scleroderma: an update on evaluation, risk stratification, pathogenesis and management. Curr Opin Rheumatol. 2012 Nov;24(6):669-76. doi: 10.1097/ BOR.0b013e3283588dcf.
12. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/ European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013 Nov;72(11):1747-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424.
13. Steen VD, Mayes MD, Merkel PA. Assessment of kidney involvement. Clin Exp Rheumatol. 2003;21(3 Suppl 29):S29-31.
14. Guillevin L, Bérezné A, Seror R, et al. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls. Rheumatology (Oxford). 2012Mar;51(3):460-7. doi: 10.1093/rheumatol-ogy/ker271.
15. Nihtyanova SI, Schreiber BE, Ong VH, et al. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2014 Jun;66(6):1625-35. doi: 10.1002/art.38390.
16. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes. QJM. 2007 Aug;i00(8):485-94. doi: i0.i093/qjmed/hcm052.
17. Teixeira L, Mouthon L, Mahr A, et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients. Ann Rheum Dis. 2008 Jan;67(i):ii0-6. doi: i0.ii36/ard.2006.066985.
18. Hudson M, Baron M, Tatibouet S, Furst DE, Khanna D. Exposure to ACE inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis-results from the International Scleroderma Renal Crisis Survey. Semin Arthritis Rheum. 20i4Apr;43(5):666-72. doi: i0.i0i6/j.semarthrit.20i3.09.008.
19. Steen VD, Medsger Jr TA, Osial Jr TA, Ziegler GL, Shapiro AP, Rodnan GP. Factors predicting development of renal involvement in progressive systemic sclerosis. Am J Med. i984 May;76(5):779-86.
20. Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, Muller-Ladner U. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii32-5. doi: i0.i093/rheumatology/ken483.
21. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes. QJM. 2007 Aug;i00(8):485-94. doi: i0.i093/qjmed/hcm052.
22. Penn N, Quillinan N, Khan K, et al. Targeting the endothelin axis in scleroderma renal crisis: rational and feasibility. QJM. 20i3 Sep;i06(9):839-48. doi: i0.i093/qjmed/hctiii.
23. Takahashi T, Asano Y, Noda S, et al. A possible contribution of lipocalin-2 to the development of dermal fibrosis, pulmonary vascular involvement, and renal dysfunction in systemic sclerosis. Br J Dermatol. 20i5 Sep;i73(3):68i-9. doi: i0.iiii/bjd.i3779.
24. Varga J, Denton CP, Wigley FM, Allanore Y, Kuwana M. Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management. Springer; 20i6. 743p. doi: i0.i007/978-3-3i9-3i407-5.
25. Shanmugam VK, Steen VD. Renal disease in scleroderma: an update on evaluation, risk stratification, pathogenesis and management. Curr Opin Rheumatol. 20i2 Nov;24(6):669-76. doi: i0.i097 / B0R.0b0i3e3283588dcf.
26. Neiko YeM, Yatsyshyn RI. Major debut manifestations of systemic scleroderma. Galic'kij likars'kij visnik. 2001;8(2):45-47.
27. Bellando-Randone S, Guiducci S, Matucci-Cerinic M. Very early diagnosis of systemic sclerosis. Pol Arch Med Wewn. 20i2;i22 Suppl i:i8-23.
28. Golovach IYu, Chipko TM, Korbut NN. Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis: pathophysiology questions and management at the present stage. Ukrainian journal of rheumatology. 20i7;(70):i5-23. (inRussian).
29. Gabriele V, Vettori S, Cuomo G, et al. Early systemic sclerosis: short-term disease evolution and factors predicting the development of new manifestations of organ involvement. Arthritis Res Ther. 20i2 Aug i7;i4(4):Ri88. doi: i0.ii86/ar40i9.
30. Avouac J, Walker UA, Hachulla E, et al. Joint and tendon involvement predict disease progression in systemic sclerosis: a EUSTAR prospective study. Ann Rheum Dis. 20i6 Jan;75(i):i03-9. doi: i0.ii36/ annrheumdis-20i4-205295.
31. Nguyen B, Assassi S, Arnett FC, Mayes MD. Association of RNA polymerase III antibodies with scleroderma renal crisis. J Rheumatol. 20i0May;37(5):i068; author reply i069. doi: i0.3899/jrheum.09i048.
32. Lynch B, Penn H, Harvey J, Burns A, Denton CP. The prognosis of scleroderma renal crisis in RNA- polymerase III antibody-positive compared to RNA-polymerase III antibody-negative patients. In: Proceedings of 77th Annual Meeting of the American College of Rheumatology; 48th Annual Meeting of the Association of Rheumatology Health Professionals. 20i3 Oct 25-30; San Diego, CA.
33. Sugimoto T, Sanada M, Kashiwagi A. Is scleroderma renal crisis with anti-centromere antibody-positive limited cutaneous systemic sclerosis overlooked in patients with hypertension and/or renal dysfunction? Nephrology (Carlton). 2008Apr;13(2):179-80. doi: 10.1111/j.1440-1797.2007.00892.x.
34. Bose N, Chiesa-Vottero A, Chatterjee S. Scleroderma renal crisis. Semin Arthritis Rheum. 2015 Jun;44(6):687-94. doi: 10.1016/j. semarthrit.2014.12.001.
35. Trang G, Steele R, Baron M, Hudson M. Corticosteroids and the risk of scleroderma renal crisis: a systematic review. Rheumatol Int. 2012Mar;32(3):645-53. doi: 10.1007/s00296-010-1697-6.
36. Steen VD, Medsger TA Jr. Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum. 1998 Sep;41(9):1613-9. doi: 10.1002/1529-0131(199809)41:9<1613::AID-ART11>3.0.C0;2-0.
37. Nguyen B, Mayes MD,Arnett FC, et al. HLA-DRB1*0407 and *1304 are risk factors for scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum. 2011 Feb;63(2):530-4. doi: 10.1002/art.30111.
38. Fonseca C, Renzoni E, Sestini P, et al. Endothelin axis polymorphisms in patients with scleroderma. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):3034-42. doi: 10.1002/art.22036.
39. Yanaba K, Asano Y, Tada Y, et al. Increased serum soluble CD147 levels in patients with systemic sclerosis: association with sclero-derma renal crisis. Clin Rheumatol. 2012 May;31(5):835-9. doi: 10.1007/ s10067-012-1949-9.
40. Hoa S, Stern EP, Denton CP, Hudson M. Towards developing criteria for scleroderma renal crisis: A scoping review. Autoimmun Rev. 2017 Apr;16(4):407-415. doi: 10.1016/j.autrev.2017.02.012.
41. Denton CP. Renal manifestations of systemic sclerosis—clinical features and outcome assessment. Rheumatology (Oxford). 2008 Oct;47 Suppl 5:v54-6. doi: 10.1093/rheumatology/ken307.
42. Manadan AM, Harris C, Block JA. Thrombotic thrombocyto-penic purpura in the setting of systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2005Feb;34(4):683-8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2004.08.008.
43. KDIGO. Clinical practice guideline for acute kidney injury. KidneyIntSuppl. 2012;2(1):1-138. doi:10.1038/kisup.2012.1.
44. Penn H, Denton CP. Diagnosis, management and prevention of scleroderma renal disease. Curr OpinRheumatol. 2008Nov;20(6):692-6. doi: 10.1097/B0R.0b013e3283108df7.
45. Bar J, EhrenfeldM, Rozenman J, Perelman M, Sidi Y, Gur H. Pulmonary-renal syndrome in systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2001 Jun;30(6):403-10. doi: 10.1053/sarh.2001.21904.
46. Wipff J, Gallier G, Dieude P, et al. Angiotensin-converting enzyme gene does not contribute to genetic susceptibility to systemic sclerosis in European Caucasians. J Rheumatol. 2009 Feb;36(2):337-40. doi: 10.3899/jrheum.080622.
47. Sachin SS, Ronco C, Pophale R. Cardio-renal syndrome type 5: epidemiology, pathophysiology and treatment. Semin Nephrol. 2012 Jan;32(1):49-56. doi: 10.1016/j.semnephrol.2011.11.007.
48. Naniwa T, Banno S, Sugiura Y, et al. Pulmonary-renal syndrome in systemic sclerosis: a report of three cases and review of the literature. Mod Rheumatol. 2007;17(1):37-44. doi: 10.1007/s10165-006-0540-0.
49. Abudiab M, Krause ML, Fidler ME, Nath KA, Norby SM. Differentiating scleroderma renal crisis from other causes of throm-botic microangiopathy in a postpartum patient. Clin Nephrol. 2013 Oct;80(4):293-7. doi: 10.5414/CN107465.
50. Lian EC. Pathogenesis of thrombotic thrombocytopenic purpura: ADAMTS13 deficiency and beyond. Semin Thromb Hemost. 2005 Dec;31(6):625-32. doi: 101055/s-2005-925468.
51. Batal I, Domsic RT, Medsger TA, Bastacky S. Scleroderma renal crisis: a pathology perspective. Int J Rheumatol. 2010;2010:543704. doi: 10.1155/2010/543704.
52. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009May;68(5):620-8. doi: 10.1136/ard.2008.096677.
53. Cheung WY, Gibson IW, Rush D, Jeffery J, Karpinski M. Late recurrence of scleroderma renal crisis in a renal transplant recipient despite angiotensin II blockade. Am J Kidney Dis. 2005 May;45(5):930-4.
54. Izzedine H, Rouvier P, Deray G. Endotelin receptor antagonism-based treatment for scleroderma renal crisis. Am J Kidney Dis. 2013 Aug;62(2):394-5. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.04.016.
55. Mouthon L, Mehrenberger M, Teixeira L, et al. Endothelin-1 expression in scleroderma renal crisis. Hum Pathol. 2011 Jan;42(1):95-102. doi: 10.1016/j.humpath.2010.05.018.
56. Casigliani RS, Della RA, Pepe P, et al. Long-term cyclic intravenous iloprost in systemic sclerosis: clinical experience from a single center. Reumatismo. 2012 Jul 19;64(3): 158-65. doi: 10.4081/reumatis-mo.2012.158.
57. Mouthon L, Bussone G, Berezné A, Noël LH, Guillevin L. Scleroderma renal crisis. J Rheumatol. 2014 Jun;41(6): 1040-8. doi: 10.3899/jrheum.131210.
58. Woodworth TG, Suliman YA, Furst DE, Clements P. Sclero-derma renal crisis and renal involvement in systemic sclerosis. Nat Rev Nephrol. 2016Nov;12(11):678-691. doi: 10.1038/nrneph.2016.124.
59. Cheung WY, Gibson IW, Rush D, Jeffery J, Karpinski M. Late recurrence of scleroderma renal crisis in a renal transplant recipient despite angiotensin II blockade. Am J Kidney Dis. 2005 May;45(5):930-4.
60. Devresse A, Aydin S, Le QuintrecM,et al. Complement activation and effect of eculizumab in scleroderma renal crisis. Medicine (Baltimore). 2016Jul;95(30):e4459. doi: 10.1097/MD.0000000000004459.
61. Kfoury Baz EM, Mahfouz RA, Masri AF, Jamaleddine GW. Thrombotic thrombocytopenic purpura in a case of scleroderma renal crisis treated with twice-daily therapeutic plasma exchange. Ren Fail. 2001 Sep;23(5):737-42.
62. Gliddon AE, Doré CJ, Black CM, et al. Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum. 2007 Nov;56(11):3837-46. doi: 10.1002/art.22965.
63. Siva B, McDonald SP, Hawley CM, et al. End-stage kidney disease due to scleroderma-outcomes in 127 consecutive ANZDATA registry cases. Nephrol Dial Transplant. 2011 0ct;26(10):3165-71. doi: 10.1093/ ndt/gfq861.
64. Chu JK, Folkert VW. Renal function recovery in chronic dialy-sispatients. Semin Dial. 2010 Nov-Dec;23(6):606-13. doi: 10.1111/j.1525-139X.2010.00769.x.
65. Chighizola CB, Pregnolato F, Meroni PL, Denton CP, Ong VH. N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide as predictor of outcome in scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Sep-Oct;34 Suppl 100(5):122-128.
OTpuMaHO 15.09.2018 ■
Головач И.Ю.1, Егудина Е.Д.2
1Клиническая больница «феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина 2ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Склеродермический почечный криз: вопросы патогенеза, клиника и современные подходы к лечению
Резюме. Склеродермический почечный криз (СПК) является одним из самых тяжелых осложнений у пациентов с системной склеродермией (ССД). СПК возникает примерно у 5—25 % пациентов, страдающих склеродермией. Он характеризуется злокачественной гипертензи-ей и олиго-/анурической острой почечной недостаточностью. Около 10 % случаев СПК могут сопровождаться нормальным артериальным давлением — это так называемый нормотензивный почечный кризис. Предполагается, что этиопатогенез СПК обусловлен повреждением почек, что приводит к поражению эндотелия, пролиферации интимы и сужению почечных артериол, вызывая снижение кровотока, гиперплазию юкстагломе-рулярного аппарата, гиперренинемию и развитие злокачественной артериальной гипертензии. Развитие СПК у пациентов с ССД часто провоцируется нефротоксичны-ми препаратами или уменьшением внутрисосудистого объема крови. СПК наиболее часто встречается в первые годы развития склеродермии и при диффузной ее форме. Появление СПК чаще встречается у пациентов, получающих глюкокортикоиды, риск увеличивается с увеличением дозы. Характерные также такие клинические признаки, как левожелудочковая сердечная недостаточность и гипертоническая энцефалопатия. Тромботическая микроангиопатия появляется в 43 % случаев СПК. Анти-
тела к РНК-полимеразе III присутствуют у одной трети больных, у которых развился СПК. При классическом течении СПК проведение нефробиопсии не рекомендуется. Однако этот метод исследования может помочь определить прогноз и методы лечения при нетипичных формах. Прогноз СПК резко улучшился с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Однако выживаемость в течение 5 лет у пациентов с СПК остается низкой (65 %). Лечение СПК опирается на агрессивный контроль артериального давления с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, если необходимо сочетание с другими видами анти-гипертензивных препаратов. Довольно часто больные нуждаются в проведении гемодиализа, но при контроле артериального давления он может быть прекращен. Пациентам, которым необходим диализ более 2 лет, показана трансплантация почек. СПК остается важной причиной заболеваемости и смертности при склеродермии. Быстрая диагностика и лечение могут помочь предотвратить неблагоприятные последствия и улучшить выживание таких пациентов.
Ключевые слова: склеродермический почечный криз; системная склеродермия; функция почек; нефробиопсия; диагностика; клиническая картина; лечение; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; обзор
I.Yu. Golovach1, Ye.D. Yehudina2
Clinical Hospital "Feofaniya " of the Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine
2State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Scleroderma renal crisis: pathogenesis issues, disease pattern and modern approaches to the treatment
Abstract. Scleroderma renal crisis (SRC) is a major complication in patients with systemic sclerosis. SRC occurs in about 5—25 % of all patients with scleroderma. It is characterized by malignant hypertension and olig-/anuric acute renal failure. Around 10 % of SRC cases may present with normal blood pressure, termed normotensive renal crisis. The etiopathogen-esis is presumed to be a series of insults to the kidneys resulting in endothelial injury, intimal proliferation, and narrowing of renal arterioles leading to decreased blood flow, hyperplasia of the juxtaglomerular apparatus, hyperreninemia, and accelerated hypertension. SRC is often triggered by nephrotoxic drugs and/ or intravascular volume depletion. SRC occurs particularly in the first years of disease and in its diffuse form. The occurrence of SRC is more common in patients treated with glucocorticoids, the risk increases with increasing dose. Left ventricular insufficiency and hypertensive encephalopathy are typical clinical features. Thrombotic microangiopathy is detected in 43 % of the cases. Anti-RNA-polymerase III antibodies are present in one third of patients who develop SRC. Renal biopsy is
not necessary if SRC presents with classical features. However, it can help to establish prognosis and approaches to the treatment in atypical forms. The prognosis of SRC has dramatically improved with the introduction of angiotensin-converting enzyme inhibitors. However, 5-year survival in patients with systemic sclerosis who develop the full picture of SRC remains low (65 %). The treatment of SRC is based on aggressive control of blood pressure with angiotensin-converting enzyme inhibitors, if needed, in combination with other types of antihypertensive drugs. Dialysis is frequently indicated, but can be stopped in approximately half of patients, mainly in those with good control of blood pressure. Patients who need dialysis for more than 2 years qualify for renal transplantation. SRC still remains an important cause of morbidity and mortality in scleroderma. Prompt diagnosis and treatment may help prevent adverse outcomes and improve survival.
Keywords: scleroderma renal crisis; systemic scleroderma; kidney function; nephrobiopsy; diagnosis; clinical manifestations; treatment; angiotensin-converting enzyme inhibitors; review
