CC BY
57
НА ДОПОМОГУ КЛ1Н1ЦИСТУ ^ . APTEPIAJIbHA* 1
TO HELP CLINICIANS t Г1ПЕРТЕН31Я
УДК 616.5-004-031.81-06:616.12+616.24-008.331.1+616.24-002]-08 DOI: 10.22141/2224-1485.1.63.2019.162954
Головач 1.Ю.1, ег/дна е.Д.2
1Клн1чна лккарня «феофаня» Державного /правл1ння справами, м. Кив, Укра'на 2ДЗ «Днпропетровська державна медична академя» МОЗ Укра'ни, м. Дн1про, Украна
Алгоритми лкування системно! склеродермп
i3 переважним ураженням серця, розвитком легеневот артерiальноT гiпертензií та штерстищальним ураженням легень згiдно з сучасними рекомендащями
Резюме. Системна склеродермiя (ССД) (системний склероз) еуткальним станом серед ревматич-них захворювань, оскыьки представляе проблему менеджменту хротчно1 мультисистемно1 авто-iмунноi патологи зi значно поширеною облтеруючою васкулопатiею малих артерш, яка пов'язана
з рiзним ступенем фiброзу тканин. Упатологiчний процес можуть залучатися ва органи, що так чи шакше пов'язат зi сполучною тканиною та мають кровоност судини. Натепер використання алгоритмiв лкування е сучасною стратегiею ведення пацiентiв, особливо тсля невдалого викорис-товування препаратiв першоiлiнii. Ураження серця при ССД — одна з частих i найбыьш неспри-ятливих локалiзацш патологiчного процесу, що поадае перше мсце серед причин раптовоi смертi у хворих на ССД. Найбыьш небезпечними та тяжкими е мюкардит i перикардит. Лкування цих статв потребуе призначення стероiдiв, цитостати^в, а менеджмент таких частих супровiдних статв, як аритми та серцева недостаттсть, вiдповiдае загальним кардюлогiчнимрекомендащям. Для лжування легеневоi артерiальноi гiпертензii, асоцшованоi iз ССД (ЛАГ-ССД), використову-ють iнгiбiтори фосфодiестерази-5, антаготсти рецепторiв до ендотелну та простаноiди, iму-носупресивна тератя в цьому разi не е ефективною. В лшувант нтерстищального захворювання легень (1ЗЛ), асоцшованого з ЛАГ, згiдно iз сучасними рекомендащями, препаратом першоi лни е мофетилу мкофенолат, а циклофосфамiд — другоi, азатюприн використовуеться для тдтриму-вальноi терапи. Трансплантащя легень е тератею порятунку як для ЛАГ-ССД, так i для 1ЗЛ-ССД. Тож використання сучасних алгоритмiв лкування допомагае проводити стутнчасту та ефективну тератю.
Ключовi слова: системна склеродермiя;ураження серця;мокардит; перикардит; нтерстищаль-не ураження легень; легенева артерiальна гiпертензiя; алгоритми лкування
Вступ
Системна склеродермiя (прогресуючий системний склероз) (ССД) — полюрганне захворювання, що мае стадшний переб1г, i3 характерними вазоспас-тичними судинними реакцшми за типом феномену Рейно й облггеруючою васкулопапею з iшемiчними порушеннями, при якому розвиваються специфiчнi автоiмуннi розлади, що супроводжуються активащ-
ею фiброзоутворення i надмiрним вщкладенням ко-лагену в тканинах [1, 2].
Клшчш та патолопчш прояви захворювання е результатом трьох рiзних процеав:
— дисрегуляцп вроджено! i набуто! ланок iмунноl системи, що призводить до аномалш гуморального (продукт специфiчних автоантитш) i клггинного iмунiтету;
© «Артерiальна ппертегая» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naä gipertenzia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2019
Для кореспонденци: Егудша Елизавета Давидiвна, кандидат медичних наук, доцент кафедри внутршньоТ медицини 3, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Укра(ни», вул. Вернадского, 9, м. Днтро, 49044, Укра'на; e-mail: elizavetaegudina@gmail.com; контактний тел. +38(099)0595475.
For correspondence: Ye. Yehudina, PhD, Associate Professor at the Department of internal medicine 3, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: elizavetaegudina@gmail.com; phone +38(099)0595475.
— фГбропролГферативно! васкулопатГi судин малого калГбру;
— дисфункцГ! фiбробластiв, що сприяе надмГр-ному накопиченню колагену та шших матриксних компонентiв у шюрГ, кровоносних судинах i вну-тршнгх органах [3].
Прогресуючий перебiг ССД веде до розвитку не-зворотних фiброзних змiн, внаслГдок яких вщбува-ються порушення функцiй внутрiшнiх оргашв, що визначають надвисоку iнвалiдизацiю таких пащен-тiв та поганий прогноз захворювання й життя [4]. Захворювашсть на ССД варiюеться у межах 10,9—43 випадки на 1 мГльйон населення у рiк [5]. Захворювашсть у жжГнок вище, нГж у чоловiкiв, i причина ще! невiдповiдностi залишаеться дискутабельною [6].
У наш час використання алгоритмiв лжування е сучасною стратегiею ведення пащенпв, особливо пiсля невдалого застосування препаратiв першо! лiнГi. Згiдно з поточними рекомендацГями Британ-ського товариства ревматологи (BSR) [7], оновлени-ми рекомендацГями бвропейсько! протиревматич-но! лГги (EULAR) [8] та Американського коледжу ревматологiв [9], опублiкованими вГдповщно в 2016 та 2017 роках, даними останшх клшГчних рандомь зованих дослщжень г поглядами вГтчизняних та шо-земних експертГв у ревматологи, нами було шдсумо-вано та адаптовано алгоритми лГкування хворих на ССД щодо переважного ураження органГв Г систем.
Ураження серця, асоцiйоване iз ССД
Ураження серця при ССД е одшею Гз найчасть ших Г найнесприятливГших локалГзацГй патолопч-ного процесу, що посдае перше мюце серед причин раптово! смертГ у хворих на ССД. В основГ кардГаль-но! патологи лежать патогномошчш для ССД про-цеси: фГброз, ураження дрГбних судин, порушення мГкроциркуляци, розвиток шеми при Гнтактних коронарних судинах. Первинне ураження серця, що розвиваеться як безпосереднш наслщок ССД, може проявлятися як мюкардит, перикардит, порушення провщносп внаслГдок Гстотних фГброзних змГн та, набагато рГдше, як ураження клапанного апарату. КрГм того, серцевГ ускладнення при ССД можуть бути вторинними внаслГдок легенево! артерГально! гшертензп, ГнтерстицГального захворювання легень та патологи нирок [10, 11].
Ураження мОкарда
Запальна та автоГмунна природа ССД, а також и можлива асощащя зГ скелетною мГопатГею свщчать за те, що запалення мюкарда вГдГграе вирГшальну роль при ураженш серця. 1снують численнГ данГ щодо мюкардиту при ССД Гз гострими Г тяжкими кардГальними симптомами [12]. Загальш патоге-нетичнГ механГзми ССД, мжросудинш перебудови (вазоспастичнГ феномени, морфолопчш ураження судин), накопичення колагену активованими фь бробластами та складнГ Гмунш порушення беруть участь у патогенезГ ураження мГокарда [13]. Наслщ-
ки патогенетичних процесГв, типових для ССД, на рГвш мГокарда призводять до фокально! рецидиву-ючо! шеми, мюкардиту та фГброзу мГокарда. Вва-жаеться, що мжросудинш змГни, але не традицшш атеросклеротичнГ коронарнГ захворювання вщгра-ють важливу роль у розвитку порушень кровотоку в мГокардГ при ССД. Вважаеться, що вазоспазм малих коронарних артерш та артерюл (так званий мюкардГальний феномен Рейно) бере участь у ран-нГх склеродермГчних ГшемГчних змшах мГокарда з подальшою ГшемГею аж до критично! (розвиток ш-фаркту мГокарда) та розвитком структурних судин-них змш [12].
Моза!чний, плямистий мюкардГальний фГброз е патогномонГчною ознакою мГокардиту при ССД, причиною систолГчно! та дГастолГчно! дисфунк-цГ! лГвого шлуночка. КрГм того, вогнища некрозу зазвичай трапляються в усГх частинах мГокарда, включаючи безпосередню субендокардГальну да-лянку, яка зазвичай не залучаеться до патолопчно-го процесу при атеросклеротичних станах [14]. При пстолопчному дослГдженнГ встановлено чГткГ вщ-мшносп мГж фГброзом мГокарда внаслГдок ССД та фГброзом у контекстГ захворювання коронарних артерш [13]. При ССД дГлянки фГброзу не корелюють зГ ступенем патологГчних змГн коронарних артерш. ГемосидериновГ мГокардГальнГ депозити, яю зазвичай спостерГгаються при атеросклероз^ е вГдсутнГми за патологГ! мГокарда, пов'язано! з ССД.
ЗбГльшена товщина мГжшлуночково! перетинки (МШП) та задньо! стГнки або асиметрична гшертро-фГя МШП виявляеться у значно бГльшо! кГлькостГ хворих на ССД, зокрема у тих, хто не мав системно! артерГально! гшертензп, порГвняно зГ здоровими па-цГентами групи контролю [10]. Основним клшГчним наслГдком ураження мГокарда е дГастолГчна дис-функцГя ЛШ та, рГдше, систолГчна дисфункцГя, якГ зазвичай мають безсимптомний перебГг. Властивим також е виникнення рГзних форм аритмГй перед-сердь та шлуночюв [10].
ЛГкування Гмунодепресантами з використан-ням високих доз глюкокортикощв (ГК) (1 мг/кг маси тГла), мофетилу мГкофенолату (ММФ) при-зводить, як засввдчують сучаснГ дослГдження, до значного клшГчного полГпшення, нормалГзацГ! серцево-специфГчних ферментГв та полГпшення результатГв МРТ серця практично в усГх випадках ураження мГокарда при ССД. За неефективностГ препаратГв першо! лшп використовують внутрГш-ньовенний циклофосфамГд або ритуксимаб [12]. Таким пащентам звичайно призначаеться стандартна терапГя серцево! недостатностГ (СН), до яко! вГдносять вазодилататори, блокатори кальщ-евих каналГв та шпбГгори ангютензинперетворю-вального ферменту (ГАПФ). Було продемонстро-вано !х сприятливий вплив на перфузГю мГокарда та обмеження подальшо! прогресп небезпечних для життя ускладнень [15]. Ефектившсть шфеди-пГну, нГкардипГну та бозентану щодо полГпшення
перфузИ мiокарда продемонстровано в декiлькох дослiдженнях [16].
Загальновизнано, що аритмИ та порушення про-вiдностi при ССД е результатом фiброзного процесу з ураженням провГдно! системи серця та фiброзу мь окарда [17]. Вважаеться, що надшлуночковi та шлу-ночковi тахiаритмiï е результатом фiброзу мiокарда, воднораз порушення провщносп та брадiаритмïï е наслщком власне фiброзу провiдноï системи серця [10]. Найчастшими аномалiями провщносп у пащ-ентiв iз ССД були блокада передньоï гiлки лiвоï шж-ки пучка Гiса та атрювентрикулярна блокада 1-го ступеня. Загальний вщсоток патологiчних знахiдок при ЕКГ становив 32 %. Серед аритмш найчасть шою знахiдкою е суправентрикулярш тахiкардïï, що рееструються у 2/3 випадюв ураження мiокарда; шлуночковi полпопш та груповi екстрасистоли та шлуночкова тахiкардiя виявляеться у 1/5—2/5 ви-падкiв [10]. Лiкувальнi пщходи повинш вiдповiдати загальним кардiологiчним рекомендацiям щодо менеджменту рiзних форм аритмш.
Ураження перикарда
Ураження перикарда при ССД може проявля-тися як фiбринозний або фiброзний, адгезивний, ексудативний перикардит, рщше як перикардiальна тампонада або констриктивний перикардит. Пери-кардiальна патологiя клiнiчно виявляеться у 5—16 % випадюв ССД [18], при ехокардюграфИ перикардь альний випiт фжсуеться у 41 % пацiентiв [19], при цьому здебшьшого при аутопсИ (33—72 %) [18].
Залучення перикарда при ССД зазвичай е ма-лосимптомним i доброякiсним. Здебiльшого на-явнiсть малого перикардiального випоту не дае клшчних симптомiв i не мае прогностичного зна-чення [19]. Водночас слщ пiдкреслити, що навиъ невелика кiлькiсть перикардiальноï рiдини може викликати тампонаду серця при ССД через вщ-носну нездатнiсть фiброзного перикарда до роз-тягування. Таким чином, у випадках супутнього залучення мюкарда рекомендуеться проводити ретельний монпоринг хворих щодо верифжацИ можливого ураження перикарда. Ексудативний перикардит легко дiагностуеться за допомогою ехокардюграфИ, пiсля виявлення патогномонiчних змiн на ЕКГ (змши сегмента ST-T, низький вольтаж зубшв) та/або рентгенографп грудноï клггки (збiльшене серце кульовоï форми) [19].
У лiтературi описанi випадки власне машфеста-цïï ССД з ексудативного перикардиту та навиъ розвиток тампонади серця, що передував специфiчно-му потовщенню шкiри [20, 21].
Констриктивний перикардит, як правило, ма-шфестуе як правобiчна серцева недостатшсть iз типовими симптомами задишки, стомлюваносп, анорексïï. Клiнiчнi прояви можуть бути в контексп як констриктивного перикардиту, так i рестрикций через фiброз мiокарда. Ехокардiографiя, швазив-не вимiрювання гемодинамiчних параметрiв лiво-
го та правого шлуночюв, МРТ та КТ серця можуть сприяти диференшацИ цих патологiчних сташв. Дiастолiчна iнвагiнацiя стшки правого шлуночка, змiни характеру дiастолiчного наповнення шлуноч-KiB (допплер-ехокардiографiя) залежно вщ фаз ди-хання, розб1жност пiкового тиску лiвого i правого шлуночюв та посилення сигналу вщ потовщеного перикарда на МРТ серця дозволяють верифiкувати констриктивний перикардит. Зверниъ увагу, що на-трiйуретичний пептид B (BNP) i продукт його роз-щеплення N-термiнальний proBNP (NT-proBNP), який видшяеться з кардiомiоцитiв у вщповщь на розтягування стiнки передсердь або шлуночюв та збiльшуeться при ураженш мюкарда, фактично не змшюеться при констриктивному перикардитi [19].
Лжування перикардиту при ССД включае не-стерощш протизапальнi препарати (НПЗП); при-значення ГК повинне бути вельми обережним, зважаючи на типове для ССД ураження нирок та високий ризик розвитку склеродермiчноï нирковоï кризи [18]. Водночас терашя ГК, особливо за умов розвитку мюперикардиту, може мати життезбериа-ючий ефект [18]. 1мунодепресанти рекомендованi за наявностi виражених клiнiчних симптомiв i ви-со^ активностi. Препаратом першоï лiнiï е пдро-ксихлорохiн, за неефективностi додають мофетилу мiкофенолат або метотрексат [17]. Дiуретики роз-глядаються в комплекснш терапïï у разi серцевоï не-достатностi, але & слiд застосовувати з обережшстю через ризик розвитку нирковоГ недостатностi [18]. Перикардiоцентез показаний у випадках смертель-roï загрози тампонади [10]. На рис. 1 подано уза-гальнеш сучаснi рекомендацИ у виглядi алгоритму щодо лiкувальних пiдходiв до ураження мiокарда та перикарда при ССД.
Легенева apTepiOAbHO rinepTeH3iq (ЛАГ), aсоцiйовaнa з ССД
Серед системних захворювань сполучноï ткани-ни (СЗСТ) ЛАГ найчастiше виявляеться саме у па-цiентiв iз ССД, що пiдтверджуеться включенням ïï в критерïï дiагностики ССД [22]. Дiагностичними критер1ями ЛАГ е тдвищення середнього тиску в легеневiй артерН понад 25 мм рт.ст. у сташ спокою i понад 30 мм рт.ст. при фiзичному навантаженш, при цьому тиск заклинювання легеневоï артерïï не повинен перевищувати 15 мм рт.ст., легеневий судинний отр менше 3 одиниць Вуда, при нормальному або зниженому серцевому шдексь Золотим стандартом дiагностики легеневоï гiпертензïï е катетеризац1я правих вщдшв серця (КПВС).
ЛАГ при ССД (ЛАГ-ССД) асоцiюеться з бiльшою тривалютю захворювання, лiмiтованим шкiрним синдромом, наявшстю телеангiектазiй, низькою дифузiйною здатнiстю легень i наявшстю анти-центромiрних антитш [23]. ЛАГ-ССД розвиваеться внаслiдок прогресуючого ремоделювання легене-вих судин дрiбного i середнього калiбру i розвитку васкулопатИ. Патогенез склеродермiчноï васкуло-
патй TicHO пов'язаний i3 розвитком ендотелГально! дисфункщ! [24], яка 3aKOHOMipHO супроводжуеться високою продукцiею вазоактивного ендотелiну-1 (ЕТ-1), що сприяе розвитку легенево! гшертензп i посиленню судинних 3MiH i3 боку нирок [25]. Ви-вГльнення хемотаксичних aгентiв i3 пошкоджених клiтин ендотелш викликае мiгрaцiю гладком'язових клiтин в штиму легеневих aртерiй [26, 27]. Згодом формуеться хибне коло: пошкодження ендотелш неухильно прогресуе i призводить до ремоделюван-ня легеневих судин, наростання судинно! обструкций й облГгерацп При цьому пaтологiчнi процеси захоплюють усГ шари судинно! стГнки та рГзш типи клГтин (ендотелiaльнi, гладком'язовГ, фiброблacти тощо) [28].
ОскГльки на сьогодш немае остаточно схвалено! терапп, специфГчно! щодо ССД-ЛАГ, лiкaрcькa тактика у таких випадках е аналопчною при щопатич-нГй ЛАГ [29]. У пащенпв з шшими формами СЗСТ, acоцiйовaними з ЛАГ (системний червоний вовчак, полГмюзит, змшане захворювання сполучно! тка-нини), було продемонстровано полiпшення функщ-онального класу (ФК), гемодинaмiчних покaзникiв i виживаносп у вщповщь на iмуноcупреcивну тера-пГю циклофосфаном i преднiзолоном [30]. На жаль, подГбна позитивна вщповщь на iмуноcупреcивну терaпiю не спостерпаеться у пaцiентiв Гз ССД-ЛАГ. З огляду на вГдсутнГсть доказово! ефективностГ i по-тенцГйно несприятливий вплив високодозово! або довгостроково! Гмуносупресивно! терапГ!, цГ пре-парати зазвичай не використовуються у пацГентГв Гз ССД-ЛАГ [30]. EULAR рекомендуе використовува-ти шпбГгори фосфодГестерази (ГФДЕ-5) (силдена-фГл, тадалафГл) як препарати першо! лшп при ЛАГ I—II ФК за NYHA. АнтагонГсти рецепторГв до ен-
дотелiну (АРЕ) (бозентан, амбрисентан, мацинтан) i простанощи е препаратами друго! i третьо! лшп, вщповщно, як терапiя ССД-ЛАГ 1-11 ФК за NYHA, якi додають поступово до початково! терапп [8]. Простанощи слщ розглядати як препарати першо! лшп для л^вання пащенпв iз тяжкою ССД-ЛАГ (III i IV ФК за NYHA); схвалено такi аналоги про-стациклiну, як трепростинш (внутрiшньовенний, пiдшкiрний або шгаляцшний), внугрiшньовенний епопростенол i iнгаляцiйний шопрост. При тяжкiй або прогресуючiй ЛАГ доцшьним е використання комбшовано! терапи рiзними ЛАГ-специфiчними препаратами (iФДЕ-5, АРЕ, простанощи).
Послiдовна комбiнована терап1я ЛАГ е страте-гiею, що найширше використовуеться в клiнiчнiй практицi: до стартового препарату у режимi моно-терапп додаються другий, а згодом i третiй препарати у разi неадекватних клiнiчних результатiв або попршення стану пацiента. Послiдовна тератя у пацiентiв iз ЛАГ П—ГУ ФК включае додавання АРЕ (мацинтан, бозентан) до iФДЕ-5 (силденафiл), стимулятора розчинно! гуаншатциклази (СрГЦК) (рю-цигуат) до АРЕ (бозентан), препарату агонюта про-стациклiнових рецепторiв (селексипаг) до АРЕ та/ або iФДЕ-5, шгаляцшних простанощв (трепрости-нш або шопрост) до iФДЕ-5 (силденафiл) або АРЕ (бозентан), iФДЕ-5 (тадалафiл) до АРЕ (бозентан).
Хоча хворобоспецифiчна терашя тяжко! ЛАГ дозволила зменшити кiлькiсть пацiентiв, якi направ-ляються на трансплантацiю легень i серця, останнiй метод лiкування е тератею вибору для окремих па-щентш за вiдсутностi ефекту вiд призначеного лжу-вання [31].
У сучасних рекомендацiях антикоагулянти ре-комендуються пащентам з iдiопатичною ЛАГ [32].
Рисунок 1. Алгоритм лкування ураження серця, асо^йованого 'з системною склеродермию. ММФ — мофетилу мкофенолат; МТХ — метотрексат; НПЗП — нестеро'щн протизапальн препарати; ГК — глюкокортико'щи; СН — серцева недостатнсть; ЦФ — циклофосфан
Однак використання ще! групи препарапв не рекомендуемся пацieнтам i3 ССД-ЛАГ [33]. Нещо-давне велике ретроспективне дослщження щодо ефективностi антикоагулянтiв при ССД-ЛАГ про-демонструвало значну тенденцiю до несприятливих наслiдкiв у таких пащентш, якi отримували антико-агулянтну терапго, порiвняно з тими, хто ними не лжувався [33].
Роль блокаторiв кальцiевих каналiв (БКК) у ль куваннi ССД-ЛАГ е мiнiмальною. Показаниями до призначення БКК при ССД-ЛАГ е позитивний вазореактивний тест при КПС. Цей результат мож-на виявити тшьки у невелико! кшькосп пацiентiв з iдiопатичною ЛАГ (~ 12 %) i приблизно в 1 % пащ-ентiв iз ССД-ЛАГ [34]. На рис. 2 подано сучасний алгоритм лiкувания ССД-ЛАГ.
1нтерстищальне захворювання легень (1ЗЛ)
1ЗЛ при ССД характеризуеться поеднанням про-цесiв запалення й фiброзу. Запальний процес в альвеолах при ССД супроводжуеться надмiрною проль феращею фiбробластiв, призводячи до розростання сполучно! тканини в м1жальвеолярних перетинках, стшках судин, периваскулярно, перибронхiально, переважно субплеврально i в базальних вщщлах легень [35]. Посилене утворення бшюв екстрацелю-лярного матриксу та колагену внаслщок стимуляцй фiбробластами вiдбуваеться тд впливом факторiв
росту Г хемокшв — трансформуючого фактора росту, фактора росту тромбоципв, ГнсулГноподГбного фактора росту тощо [35]. Саме цитокшам выводиться центральна роль у розвитку фГброзу при ССД. При прогресуванш хвороби цГ змГни зумовлюють розвиток фГброзу паренхГми Г в рядГ випадкГв — вторинну легеневу гшертензш. Нашнформатив-нГшим методом верифжацп 1ЗЛ е мультиспГральна комп'ютерна томографГя (МСКТ) органГв грудно! клГтки. Основними рентгенологГчними ознаками фГброзуючого процесу в легенях е [36]:
1) ретикулярш змГни — ущГльнення Г потовщен-ня ГнтерстицГю, прояви фГброзу паренхГми легешв;
2) симптом «матового скла» — ущГльнення па-ренхГми без порушення архГтектонГки легенево! тканини, що бГльшою мГрою характеризуе запальнГ реакцГ!;
3) симптом «стГльниково! легенГ» — структурна перебудова, що вказуе на втрату функцГонально активно! легенево! тканини Г е пГзньою стадГею фГбро-зуючого процесу.
У типових випадках виявляеться симптом «матового скла» у поеднанш з елементами помГрно ви-раженого легеневого фГброзу. При 1ЗЛ, асоцшова-ним Гз ССД, зустрГчаеться переважно симетричне ураження, яке у бГльшостГ пацГентГв починаеться з базальних вщдшв.
1ЗЛ при ССД представлено практично вам вь домим спектром гГстологГчних варГантГв: неспеци-
Рисунок 2. Алгоритм лкування ССД-ЛАГ. АРЕ — антагонСти рецептор'в ендотел'1ну; '¡ФДЕ-5 — Нпбгтори
фосфодестерази-5; ФК — функц'юнальний клас
фiчна штерстищальна пневмон1я, облiтеруючий бронхюлгг, лiмфоцитарна пневмонiя, дифузнi аль-веолярнi геморагИ [37].
Основна мета фармакотерапИ ССД — зменшен-ня ушкодження органiв внаслщок запалення й авто-iмунних реакцш, вiдновлення судинного гомеостазу та зменшення фiброзних змiн. Провщну роль в ль куваннi 1ЗЛ, асоцiйованого iз ССД, вiдiграють iму-носупресивнi препарати — ЦФ, ММФ та азатюприн (АЗА) [38]. Перебп 1ЗЛ при ССД суттево варiюe за ступенем тяжкост i темпом прогресування. Упм, у багатьох хворих ураження легень мае доброяюсний перебiг, без явного прогресування, тому активне ль кування необхiдне не при всiх випадках 1ЗЛ. Слiд зважати на загальну клшчну активнiсть захворю-вання, тяжисть 1ЗЛ i очевидний ризик прогресування. Л^вання показано хворим iз задишкою у першi 5—7 роюв вiд початку хвороби, якщо:
— за даними МСКТ обсяг ураження легень пере-вищуе 20 %, i/або
— форсована життева емнють легень (ФЖ6Л) < 70 %, i/або
— вщзначено зниження ФЖ6Л на 10 % i бшьше за попереднi 3—12 мiсяцiв;
— негативна динамжа при МСКТ грудно! клiтки;
— дебют ССД з 1ЗЛ [39].
Терапiя 1ЗЛ при ССД подшяеться на iндукцiйну i пщтримуючу. Препаратом першо! лшИ в щдукщй-нiй терапИ е ММФ. У проспективному рандомiзо-
ваному контрольованому багатоцентровому досль дженнi ефективностi та переносимост ЦФ i ММФ була проведена ощнка збшьшення ФЖ6Л порiвня-но з вих1дними значеннями i полiпшення рентгено-графiчних змiн за МСКТ. Достовiрних вiдмiнностей в ефективност м1ж групами не було встановлено. Усередиш груп вщзначено значуще покращення ФЖ6Л, шюрно! проби, iндексу задишки i даних МСКТ. Але переносимють була кращою у пацiентiв, яю отримували ММФ. Тому ЦФ поступився ММФ першим мiсцем у лжуванш ССД-1ЗЛ [40].
Низка дослщжень продемонструвала добрi ре-зультати щодо використання ритуксимабу при ССД-1ЗЛ, який е препаратом 3-! лшп iндукцГi [41]. Ритуксимаб застосовують за неефективностi ЦФ i ММФ або неможливостi проведення стандартно! терапп iмуносупресантами [42].
Останшми роками впроваджуеться також пересадка аутолопчних гемопоетичних стовбурових клiтин (АГСК). В основi нового методу лжування — АГСК, включеного до останнк рекомендацш ACR/EULAR, лежить концепц1я штенсивно! iмуносупресГi з по-дальшим вщновленням iмунно! системи за допомо-гою гемопоетичних стовбурових клiтин. Вважають, що таке «перезавантаження» iмунно! системи веде до вщновлення iмунологiчно! толерантностi та форму-вання ново! «неавтореактивно!» iмунноi системи [43]. Пересадка АГСК доцшьна у пацiентiв зi швидко про-гресуючим 1ЗЛ у першi 2—4 роки хвороби. За неефек-тивносп iмуносупресивно! терапи та прогресування
Рисунок 3. Алгоритм /ндукц'/йно) та пдтримувальноï терапи при '¡нтерстиц'шльному захворюванн легень, асоц!йованому i3 системною склеродермicю. ММФ — мофетилу мкофенолат; ЦФ — циклофосфан; АГСК — аутолопчн'1 гемопоетичн стовбуровi клтини
легеневого фГброзу показана трансплантацГя легень або комплексу «серце — легенГ» через вГдсутнГсть ви-ражено! патологГ! Гнших внутрГшнГх органГв Г тяжкого гастроезофагеального рефлюксу [44].
ГК традицГйно призначають при рГзних проявах ССД, включаючи 1ЗЛ, хоча контрольованих дослГ-джень тако! терапГ! не проводилося. БГльшГсть клГ-нГчних випробувань ГК при ССД здшснюеться без !х скасування, якщо хворГ ранГше приймали не бГль-ше 10 мг/добу (у перерахунку на предшзолон). Вщо-мо, що терапГя ГК у пацГентГв Гз ССД асощюеться з бгльш високою ймовГршстю гострого ураження нирок, нГж у пацГентГв, якГ не приймають ГК. Тому при лГкуваннГ ГК необхГдний ретельний контроль артерГального тиску Г функцГ! нирок [8].
У бГльшост опублГкованих дослГджень проводилась оцшка шдукцшно! терапГ! ССД-1ЗЛ. Хоча юнуе загальна згода серед експертГв щодо необхГдностГ пГдтримувально! терапГ! задля утримання клГнГчних ефектГв, якГ були досягнутГ в фазГ щдукцп, Г для за-побГгання рецидивам [45], жодних дослГджень, де б порГвнювали схеми шдтримувально! терапГ! тс-ля фази щдукцц при ССД-1ЗЛ не було проведено. КрГм того, жодним дослГдженням не було встанов-лено, яю саме пацГенти можуть отримати найбГль-шу користь вГд пГдтримувально! терапГ!. ММФ, як видаеться, е найбГльш ефективним препаратом для пГдтримувально! терапГ! [39]. 1снуе обмежений до-каз, який Грунтуеться на ретроспективному досль дженш лише 20 пацГентГв, що азатюприн е дГевим препаратом для пГдтримувально! терапГ! у пацГентГв, якГ пройшли курс ГндукцГйно! терапГ! ЦФ [46]. Вну-трГшньовенний або пероральний ЦФ також довГв свою ефективнГсть як препарат для пГдтримувально! терапГ! [24]. На рис. 3 подано алгоритм ГндукцГйно! та пщтримувально! терапГ! при ССД-1ЗЛ.
Висновки
Хоча в наш час вГдсутня загальна лГкувальна стратегГя системно! склеродермГ!, однак Гснуе бага-то рГзних алгоритмГв лГкування, скерованих на по-лГпшення якостГ життя та виживаностГ хворих на системний склероз залежно вГд домГнуючого ура-ження тих чи Гнших органГв Г систем. Ранне вияв-лення захворювання та негайне адекватне лГкарське втручання, вочевидь, змшюють ситуацГю. Важливо брати до уваги те, що ССД е гетерогенним захво-рюванням як Гз клГнГчними, так Г з лабораторними прогнозозалежними факторами, доступними для визначення очГкуваного прогнозу захворювання. Детальне клГнГчне фенотипування та ретельна рання оцГнка залучення органГв — це ключГ до вибору правильних лГкувальних стратегГй.
Конфлжт штересш. Автори заявляють про вГд-сутнГсть конфлГкту ГнтересГв, при цьому автори не отримували вГд окремих осГб Г органГзацГй фГнан-сово! пГдтримки дослГдження, гонорарГв та Гнших форм винагород.
1нформащя про внесок кожного учасника: Головач 1.Ю. — концепцiя i дизайн роботи, огляд лГге-ратури з проблеми, корекцiя тексту; бгудта 6.Д. — огляд лГгератури з проблеми, написання тексту, тдготовка статтi до друку.
Список лператури
1. Номенклатура, класифжащя, критерН дiагности-ки та програми лжування ревматичних хвороб / За ред. В.М. Коваленка, Н.М. Шуби. — К., 2004. — 156с.
2. Pathogenesis of Systemic Sclerosis / D. Pattanaik, M. Brown, E. Arnold et al. // Postlethwaite Front Immunol. — 2015. — Vol. 6. — P. 272.
3. Jimenez S.A. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? / S.A Jimenez // Matrix biology: journal of the International Society for Matrix Biology. — 2016. — Vol. 1. — P. 51-55.
4. Rheumatology / M.C. Hochberg, A.J. Silman, J.S. Smolen et al. — 5th ed. — Philadelphia, PA: Mosby, 2010. — 2228p.
5. Incidence and prevalence of systemic sclerosis in Campo Grande, State of Mato Grosso do Sul/ C.H. Magno, N. Matos, R. Costa, F. Takahashi // Brazil rev bras reumatol. — 2017. — Vol. 57, № 2. — P. 107-114.
6. Barnes J. Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers /J. Barnes, M.D. Mayes // Curr. Opin. Rheumatol. — 2012. — Vol. 24, № 2. — P. 165-70.
7. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis / C.P. Denton, M. Hughes, N. Gak et al. // Rheumatology (Oxford). — 2016. — Vol. 55, № 10. — P. 1906-10.
8. Kowal-Bielecka O. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis/ O. Kowal-Bielecka, J. Fransen, J. Avouac // Ann. Rheum. Dis. — 2017. — Vol. 76, № 8. — P. 1327-1339.
9. Diagnostic criteria, severity classification and guidelines of systemic sclerosis / Y. Asano, M. Jinnin, Y. Kawaguchi// J. Dermatol. — 2018. — Vol. 45, № 6. — P. 633-691.
10. Varga J. Scleroderma/ J. Varga, C.P. Denton, F.M. Wig-ley. — New York: Springer, 2012. — P. 361-371.
11. Endocardial and myocardial involvement in systemic sclerosis — is there a relevant inflammatory component? / R. Dinser, M. Frerix, F.M. Meier et al. // Joint Bone Spine. — 2013. — Vol. 80. — P. 320-323.
12. Recognizing and treating myocarditis in recent-onset systemic sclerosis heart disease: potential utility of immunosuppressive therapy in cardiac damage progression / M. Pieroni, M. De Santis, G. Zizzo et al. // Semin. Arthritis. Rheum. — 2014. — Vol. 43. — P. 526-535.
13. Heart involvement and systemic sclerosis / C. Ferri, D. Gi-uggioli, M. Sebastiani et al. // Lupus. — 2005. — Vol. 14. — P. 702-707.
14. Pattern and distribution of myocardial fibrosis in systemic sclerosis: a delayed enhanced magnetic resonance imaging study / G.E. Tzelepis, N.L. Kelekis, S.C. Plastiras et al. // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3827-3836.
15. Allanore Y. Systemic sclerosis: an update in 2008/ Y. Al-lanore, J. Avouac, A. Kahan // Joint Bone Spine. — 2008. — Vol. 75. — P. 650-655.
16. Bosentan increases myocardial perfusion and function in systemic sclerosis: a magnetic resonance imaging and Tissue — Doppler echography study / Y. Allanore, C. Meune, O. Vignaux et al. // Rheumatol. — 2006. — Vol. 33. — P. 24642469.
17. Lambova S. Cardiac manifestations in systemic sclerosis / S. Lambova // World J. Cardiol. — 2014. — Vol. 6, № 9. — P. 993-1005.
18. Champion H.C. The heart in scleroderma/H.C. Champion // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 2008. — Vol. 34. — P. 181-190.
19. Scleroderma pericardial disease presented with a large pericardial effusion — a case report / R..M. Gowda, I.A. Khan, T.J. Sacchi, B.C. Vasavada//Angiology. — 2001. — Vol. 52. — P. 59-62.
20. Kruzliak P. Pericardial effusion as a first sign of systemic scleroderma / P. Kruzliak, G. Kovacova, S. Balogh // Cor. et Vasa. — 2012. — Vol. 54. — P. 258-260.
21. New development of cardiac tamponade on underlying effusive-constrictive pericarditis: an uncommon initial presentation of scleroderma / S.R. Subramanian, R. Akram, A. Ve-layati, H. Chadow // BMJ Case Rep. — 2013. — Vol. 2013. — bcr2013010254.
22. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative / F. Van den Hoogen, D. Khan-na, J. Fransen [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 72, № 11. — P. 1747-55.
23. Ангиопатия при системной склеродермии / О.В. Синяченко, Е.Д. Егудина, В.Я. Микукстс и др. // Украгнський ревматологiчний журнал. — 2017. — Т. 67, № 1. — С. 5-12.
24. Denton C.P. Systemic sclerosis: from pathogenesis to targeted therapy/ C.P. Denton// Clin. Exp. Rheumatol. — 2015. — Vol. 33, № 4. — P. 3-7.
25. Scleroderma renal crisis accompanied by new-onset pulmonary arterial hypertension: an acute systemic endothelial injury? Case report and literature / T. Dimitroulas, P. Sarafidis, V. Roma [et al.] // Inflamm. Allergy Drug. Targets. — 2010. — Vol. 9, № 4. — P. 313-318.
26. Реологические свойства сыворотки крови при лимитированной и диффузной формах системной склеродермии / О.В. Синяченко, В.Я. Микукстс, М.В. Ермолаева, Е.Д. Егудина // Украгнський журнал дерматологи, венерологи, косметологи. — 2017. — Т. 64, № 1. — С. 43-46.
27. Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension: an evolving landscape / B. Ranchoux, L.D. Harvey, R.J. Ayon [et al.] // Pulm. Circ. — 2018. — Vol. 8, № 1. — P. 2045893217752912.
28. Huber L.C. The pathogenesis of pulmonary hypertension — an update/L.C. Huber, H. Bye, M. Brock//Swiss Society of Pulmonary Hypertension. Swiss Med. Wkly. — 2015. — Vol. 145. — P. 14202.
29. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung
Transplantation (ISHLT) /N. Galie, M. Humbert, J.L. Vachiery et al. //Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37. - P. 67-119.
30. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension / O. Sanchez, O. Sitbon, X. Jais [et al.]// Chest. - 2006. - Vol. 130, № 1. -P. 182-9.
31. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update - a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation / J.B. Orens, M. Estenne, S. Arcasoy [et al.] // J. Heart Lung. Transplant. - 2006. -Vol. 25, № 7. - P. 745-55.
32. Anticoagulation in patients with pulmonary arterial hypertension: An update on current knowledge / T. Roldan, M.J. Landzberg, D.J. Deicicchi [et al.]// J. Heart Lung. Transplant. - 2016. - Vol. 35, № 2. - P. 151-64. doi: 10.1016/j. healun.2015.10.002.
33. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) / K.M. Olsson, M. Delcroix, H.A. Ghofrani [et al.]// Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 1. - P. 7-65.
34. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension / O. Sitbon, M. Humbert, X. Jais [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 23. -P. 3105-3111.
35. Schoenfeld S.R. Interstitial Lung Disease in Scleroder-ma/S.R. Schoenfeld, F.V. Castelino//Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2015. - Vol. 41, № 2. - P. 237-248.
36. Extent of disease on high-resolution computed tomography lung is a predictor of decline and mortality in systemic sclerosis-related interstitial lung disease / O.A. Moore, N. Goh, T. Corte [et al.] // Rheumatology (Oxford). - 2013. - Vol. 52, № 1. -P. 155-160.
37. Clinically significant interstitial lung disease in limited scleroderma: histopathology, clinical features, and survival / Fischer A., Swigris J.J., Groshong S.D. [et al.] // Chest. -2008. - Vol. 134, № 3. - P. 601-605.
38. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease - individualized immunosuppressive therapy and course of lung function: results of the EUSTAR group / S. Adler, D. Huscher, E. Siegert [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2018. - Vol. 20. - P. 17. doi: [10.1186/s13075-018-1517-z].
39. Volkmann E.R. Treatment of Systemic Sclerosis—related Interstitial Lung Disease: A Review of Existing and Emerging Therapies / E.R. Volkmann, D.P. Tashkin // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2016. - Vol. 13, № 11. - P. 2045-2056.
40. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial/D.P. Tashkin, M.D. Roth, P.J. Clements [et al.]// Lancet Respir. Med. -2016. - Vol. 4, № 9. - P. 708-719.
41. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group / S. Jordan, J.H. Distler, B. Maurer [et al.]// Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 74, № 6. - P. 1188-94.
42. Lee J.J. Diagnosis and management of systemic sclerosis: a practical approach /J.J. Lee, J.T. Pope // Drugs. - 2016. -Vol. 76, № 2. - P. 203-13.
43. Van Laar J.M., Farge D., Sont J.K. et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Intravenous Pulse Cyclophosphamide in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis a Randomized Clinical Trial // JAMA. — 2014 Jun 25. — Vol. 311(24). — P. 2490-8.
44. Desbois A.C. Systemic sclerosis: An update in 2016 / A.C. Desbois, P. Cacoub//Autoimmun. Rev. — 2016. — Vol. 15, № 5. — P. 417-26.
45. Immunosuppression for interstitial lung disease in systemic sclerosis / S. Cappelli, S. Guiducci, S. Bellando Randone,
M. Matucci Cerinic // Eur. Respir. Rev. — 2013. — Vol. 22, № 129. — P. 236-43.
46. Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective multicenter open-label study / A. Berezne, B. Ranque, D. Valeyre [et al.]// J. Rheumatol. — 2008. — Vol. 35, № 6. — P. 1064-72.
OTpuMaHO 19.12.2018 ■
Головач ИЮ.1, Егудина Е.Д.2
1Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина 2ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия» МЗ Украины, г. Днепр, Украина
Алгоритмы лечения системной склеродермии с преимущественным поражением сердца, развитием легочной артериальной гипертензии и интерстициальным поражением легких согласно
современным рекомендациям
Резюме. Системная склеродермия (ССД) (системный склероз) является уникальной среди ревматических заболеваний, поскольку представляет проблему менеджмента хронической мультисистемной аутоиммунной патологии с широко распространенной облитерирую-щей васкулопатией малых артерий, связанной с разной степенью фиброза тканей. В патологический процесс могут вовлекаться все органы, так или иначе связанные с соединительной тканью и имеющие кровеносные сосуды. В настоящее время использование алгоритмов лечения является современной стратегией ведения пациентов, особенно после неудачного использования препаратов первой линии. Поражение сердца при ССД — одна из частых и наиболее неблагоприятных локализаций патологического процесса, занимающая первое место среди причин внезапной смерти у больных ССД. Наиболее опасными и тяжелыми являются миокардит и перикардит, лечение этих состояний требует назначения стероидов и цитостатиков, а лечение таких частых состояний, как
аритмии и сердечная недостаточность, соответствует общим кардиологическим рекомендациям. Для лечения легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с ССД (ЛАГ-ССД), используют ингибиторы фосфодиэсте-разы-5, антагонисты рецепторов к эндотелину и проста-ноиды; иммуносупрессивная терапия в данном случае не эффективна. В лечении интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), ассоциированного с ЛАГ, по современным рекомендациям, к препаратам первой линии относится мофетила микофенолат, а ко второй — циклофосфамид, азатиоприн используется для поддерживающей терапии. Трансплантация легких является терапией спасения как для ЛАГ-ССД, так и для ИЗЛ-ССД. Таким образом, использование современных алгоритмов лечения помогает проводить ступенчатую и эффективную терапию. Ключевые слова: системная склеродермия, поражение сердца, миокардит, перикардит, интерстициальное поражение легких, легочная артериальная гипертензия, алгоритмы лечения
I.Yu. Golovach1, Ye.D. Yehudina2
1Feofaniya Clinical Hospital of State Administration of Affairs, Kyiv, Ukraine
2SI "Dnipropetrovsk Medical Academy" of MH of Ukraine, Dnipro, Ukraine
Algorithms of systemic scleroderma treatment with the predominant heart lesion, pulmonary arterial hypertension and interstitial lung disease according
to modern guidelines
Abstract. Systemic scleroderma (SSD, systemic sclerosis) is unique among the rheumatic diseases because it presents the challenge of managing a chronic multisystem autoimmune disease with a widespread obliterative vasculopathy of small arteries that is associated with varying severity of tissue fibrosis. All organs having connective tissue and blood vessels can be involved in the pathological process. At present, the use of treatment algorithms is a modern strategy for patient management, especially after unsuccessful use of the first-line drugs. Cardiac lesion at SSD is one of the most frequent and most unfavorable localizations of the pathological process, taking the first place among the causes of sudden death in patients with SSD. The most dangerous and severe conditions are myocarditis and pericarditis; treatment of these conditions requires the administration of steroids and cytostatics, patient's management with such frequent concomitant
conditions as arrhythmias and heart failure is consistent with general cardiologic recommendations. Phosphodiesterase-5 inhibitors, endothelin receptor antagonists and prostanoids are used to treat pulmonary arterial hypertension associated with SSD (PAH-SSdD), and in this case, immunosuppressive therapy is not effective. In the treatment of interstitial lung disease (ILD) associated with PAH according to modern recommendations, the first line drug is mycophenolate mofetil, the second is cyclophosphamide, azathioprine is used for supportive therapy. Lung transplantation is a salvage therapy, both for PAH-SSD and for ILD-SSD. Therefore, the use of modern treatment algorithms helps to provide step-by-step and effective therapy.
Keywords: systemic sclerosis; heart lesion; myocarditis; pericarditis; interstitial lung disease; pulmonary arterial hypertension; treatment algorithms
