CC BY
27
УДК 616.24:616.12-008.331.1:616-018.2]-07(048.8) DOI: 10.22141/2224-1485.6.62.2018.153930
Сгудна £.Д.1, Ханюков О.О.1, Головач 1.Ю.2, Калашникова О.С.1
1ДЗ «Днпропетровська державна медична академя» МОЗ Укра'ни, м. Дн1про, Украна
2Кл!н!чна лкарня «феофаня» Державного управл1ння справами, м. Кив Укра'на
Легенева nnepTeH3iq, асоцмована i3 системними захворюваннями сполучноТ тканини: огляд л^ератури з акцентом на дiагностичнi аспекти
Резюме. Легенева гinерmензiя (ЛГ) е важливою причиною захворюваностi та CMepmHocmi при системних захворюваннях сполучног тканини (СЗСТ). СЗСТможуть спричинити ЛГ через кть-ка механiзмiв: легенева артерiальна гiпертензiя (ЛАГ), асоцшоване нтерстищальне захворювання легень, нервово-м'язовi захворювання та/або розлади сну, що призводять до гшокси, асоцшована тромбоемболiчна ЛГ i легенева венозна гiпертензiя через дисфункцт лiвого шлуночка. Згiдно з не-щодавтми долдженнями, ЛГ, пов'язана з захворюваннями сполучног тканини (СЗСТ-ЛАГ), мае деяш вiдмimнi клМчт аспекти вiд нших видiв ЛГ: висока поширетсть, втягнення у патологiчний процес венозного русла та серця, менш сприятливий прогноз, наявтсть алгоритму виявлення — DETECT, вiдповiдь на iмуносупресивну тератю, значно поширет комбтоват форми. Тиск у леге-невш артерИ може бути вимiряний за допомогою ехокардюграфи, але золотий стандарт для дiа-гностики — катетеризащя правих вiддiлiв серця. ЛАГ-специфiчна тератя, крiм iмуносупресивноi, е найпоширеншимметодомлкування СЗСТ-ЛАГ. У наш час кнуе багато суперечливих думок щодо початку та термшу призначення цих препараmiв. Уцьому оглядi ми обговорюемо етдемюлогт, патогенез, клЫчну картину СЗСТ-ЛАГ, акцентуемо увагу лiкарiв нарантх методах дiагносmування захворювання, використант алгоритму раннього виявлення ускладнення та тдходах до лкування пацiенmiв.
Ключовi слова: системне захворювання сполучног тканини; легенева гiперmензiя; змшане захворювання сполучног тканини; системна склеродермiя; системний червоний вовчак; огляд
ОГЛЯД АРТЕРИАЛЬНАЯ8 ^
REVIEW " ГИПЕРТЕНЗИЯ ^
Визначення
Легенева гiпертензiя (ЛГ) являе собою шдвище-ний середнш тиск у легеневш артерп, вимiряний при катетеризацп правих вщдшв серця (КПВС), що становить 25 мм рт.ст. або бшьше [1]. ЛГ, що виникае внаслщок ремоделювання та звуження легеневих артерш i артерюл, — це легенева арте-рiальна гiпертензiя (ЛАГ), класифжована як група 1; ЛГ, що виникае внаслщок порушення функцп лiвого вщщлу серця та подальшого застою у малому колi кровооб^у, — група 2; ЛГ, обумовлена п-пок^-асоцшованою вазоконстрикщею легеневих судин через захворювання легень, — група 3; ЛГ, пов'язана з оклюзiею легеневого судинного русла через тромбоемболш, — група 4; ЛГ, обумовле-
на незрозумшими багатофакторними мехашзма-ми, — група 5 [2, 3]. Серед цих п'ятьох форм ЛГ ЛАГ мае особливе клшчне значення через високу смертшсть, а також останш досягнення специфiч-но! терапп, включаючи антагошсти рецепторiв ен-дотелшу (АРЕ), шпбггори фосфодiестерази типу 5 ^ФДЕ5), розчинний стимулятор гуашлатциклази, аналоги простациклшу й агошсти рецепторiв простациклшу.
Порiвняно з низькою поширешстю у загальнш популяцп — приблизно 15 випадюв на мшьйон чоловж — ЛАГ нерщко спостертаеться в оаб iз системними захворюваннями сполучно! тканини (СЗСТ), якi е основною причиною розвитку ЛАГ i становлять близько чвертi випадкiв у загальнш по-
© «Артер1альна ппертензю» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naä gipertenziä»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2018
Для кореспонденци: £гуд1на Елизавета Давидшна, кандидат медичних наук, доцент кафедри внутр1шньо'[ медицини 3, ДЗ «Днтропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни», вул. Вер-надського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел. +38(099)0595475.
For correspondence: Ye. Yehudina, PhD, Associate Professor at the Department of internal medicine 3, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone +38(099)0595475.
пуляцп ЛАГ [4]. Поширешсть ЛАГ i ЛГ у пащенпв i3 системною склеродермieю (ССД) становить при-близно 20 % [5].
ЛАГ — рефрактерна хвороба, що характеризуемся прогресуючим пiдвищенням тиску у судинах малого кола кровооб^у та пщвищенням легенево-го судинного опору (ЛСО). Дiагностичними озна-ками цього стану е тдвищення середнього тиску в легеневш артерп (СерТЛА) > 25 мм рт.ст., ЛСО > 3 одиниць Вуда, тиску заклинювання легенево! артерп (ТЗЛА) < 15 мм рт.ст. за даними кате-теризацп правих вщдшв серця i легенево! артерп. Обов'язковим критерiем дiагностики е вiдсутнiсть ураження лiвого вщдшу серця, iнтерстицiальних або обструктивних захворювань легень i тромбоем-болп [6].
ЛАГ, пов'язана iз СЗСТ (СЗСТ-ЛАГ), порiвня-но з iдiопатичною ЛАГ (1ЛАГ) мае деякi унiкальнi клжчш характеристики, такi як менш сприятли-вий прогноз, залучення венозного русла та серця, вщповщь на iмуносупресiю.
Поданий огляд лiтератури зосереджуеться на специфiчних аспектах СЗСТ-ЛАГ, акцентуе увагу лiкарiв на раннiх методах дiагностування цього за-хворювання, стратифжацп ризику пацiентiв iз ЛГ i шдходах до лiкування.
Патогенез
Патогенез ЛГ включае чотири патофiзiоло-гiчних мехашзми [7]: 1) вазоконстрикцiю; 2) ре-дукцiю легеневого судинного русла; 3) знижен-ня еластичностi легеневих судин; 4) облггерацш легеневих судин (тромбоз in situ, пролiферацiю гладком'язових клггин). До розвитку цих подiй у будь-якому генезi ЛГ призводить дисфункщя ен-дотелiю, що мае перебп iз порушенням балансу ва-
зоактивних медiаторiв [8]. Внаслiдок ушкодження кл™н ендотелiю видiляються хемотаксичнi аген-ти, що викликають мiграцiю гладком'язових кль тин в iнтиму легеневих артерюл [8]. Також проввд-ну роль у формуванш ЛГ вiдiграе тромбоз in situ, який формуеться через секрещю простациклжв i iнгiбiторiв тканинного активатора плазмшогену з вираженим !х вазоконстрикторним ефектом, що трансформуе легеневе судинне русло зi звичайно-го антикоагулянтного стану у прокоагулянтний [9]. Унаслщок чого утворюеться порочне коло, коли ушкодження ендотелш призводить до про-гресуючого ремоделювання легеневих судин, на-ростання судинно! обструкцп й облггерацп [7]. Патологiчнi процеси зачшають всi шари судинно! стiнки та рiзнi типи клiтин — фiбробласти, ендо-телiальнi та гладком'язовi клггини [8].
Класиф'1кац1я
Вiдповiдно до сучасно! класифжацп, ЛГ включае в себе п'ять основних груп iз загальними кль нiчними та патофiзiологiчними особливостями: група 1 — ЛАГ; група 2 — ЛГ, пов'язана з уражен-ням лiвих вщдшв серця; група 3 — ЛГ, обумовлена захворюваннями легень; група 4 — хрошчна тром-боемболiчна легенева гiпертензiя (ХТЕЛГ); група 5 — ЛГ iз неясними механiзмами [2, 3] (рис. 1).
Крiм того, залежно вiд рiвня ТЗЛА ЛГ пщроздь ляеться на прекапшярну (ТЗЛА < 15 мм рт.ст.) або посткапшярну (ТЗЛА > 15 мм рт.ст.) [2]. Прекапшяр-на ЛГ розвиваеться при ураженнях судинного русла легень, коли патофiзiологiчнi процеси призводять до пщвищення ЛСО. На вiдмiну вщ цього посткапгляр-на ЛГ розвиваеться через пасивну передачу пщви-щеного ТЗЛА без обов'язкового збшьшення ЛСС. У табл. 1 подаш рiзнi гемодинамiчнi групи ЛГ.
Легенева гшертенз1я
Група 1 Легенева артерюльна ппертенз1я
Група 2 Асощйована з ураженням лшоТ половини серця
Група 3 Асоцмована з захворюванням легень i/або rinoKcieio ,
с л
Група 4
ХТЕЛГ
V У
1
Група 5 ЛГ ¡з невщомими та/або багатофакгорними механизмами .
• 1дюпатична
• Спадкова
• Асощйована з прийомом лиав
• Асоцмована:
> ¡3 СЗСТ
> ¡з портальною ппертенз1ею
> ¡з уродженими вадами серця
> ВМннфекщею
• 1'група
> ВОХЛ
систолнна дисфункщя д1астолмна дисфункцю вади клапажв
ХОЗЛ 1ХЛ
Пповентиляцмы патологи альвеол Вади розвитку легень
ХТЕЛА
Гематопопчш
захворювання
Системы
захворювання
Mera6oni4Hi
порушення
Imui
Рисунок 1. Класифкаця легенево)' ппертензп Примтки: СЗСТ — системы! захворювання сполучно)' тканини; ВОХЛ — венооклюзивна хвороба легень; ХОЗЛ — хронiчне обструктивне захворювання легень; 1ХЛ — iнтерстицйне захворювання легень; ХТЕЛА — хрошчна тромбоемболiя легенево)' артер'й'.
Яка з цих груп бльш притаманна СЗСТ-ЛАГ?
У пстопатолопчних дослвдженнях продемон-стровано ангюпатш, притаманну СЗСТ-ЛАГ, особливо щодо ЛАГ, асоцiйованоï iз системною склеродермieю (ССД-ЛАГ), яка включае фiброз iнтими, пролiферацiю клiтин ендотелiю та глад-raï мyскyлатyри [10]. P. Dorfmuller та спiвавт. [11] показали, що y 6 (75 %) з 8 пащенлв iз СЗСТ-ЛАГ, включаючи 4 осiб iз ССД, 1 — iз системним червоним вовчаком (СЧВ), 1 — зi змшаним за-хворюванням сполyчноï тканини (ЗЗСТ), при гiстопатологiчномy дослвдженш 6уло виявлено не тiльки обструктивну артерюпатш, але й ве-нозне та венулярне обструктивне ураження су-дин легень. M.J. Overbeek та ствавт. [12] вияви-ли, що вс хворi iз ССД-ЛАГ, яю брали участь у дослiдженнi, мали реконструкщю легеневих вен i венул, тодi як такi змiни були наявш лише у 3 з 11 пащенлв iз 1ЛАГ. Це е проявом легеневоï ве-нооклюзивноï хвороби (ВОХЛ), яка нещодавно класифжована як ЛГ група 1' [2]. Зпдно з цим на комп'ютернш томографа легень можна вияви-ти доволi часту рентгенографiчнy трiадy ВОХЛ: збшьшення лiмфатичних вyзлiв, центролобуляр-не затемнення та септальш лшп [13].
Крiм уражень легень, для СЗСТ-ЛАГ типовим е ураження серця. У дослщженш, проведеному S.C. Mathai i ствавт. [14], у сироватщ кровi па-цieнтiв iз ССД-ЛАГ виявлено тдвищений yмiст NT-proBNP порiвняно з патентами з 1ЛАГ, незва-жаючи на бiльш низький СерТЛА. У кшькох досль дженнях iз застосуванням магнiтно-резонансноï
томографИ серця спостерiгалися характерт для ССД-ЛАГ змiни — порушення функцп й ремоде-лювання правого шлуночка 3Í збiльшенням тсля-навантаження та змшеною бiвентрикулярною вза-eмодieю [15, 16].
Дослiдження ендомiокардiальноï бюпсп показало патологiчну депозицiю колагену в мiокардi пацieнтiв Í3 ССД, яю не мають ознак або симпто-мiв захворювання лiвоï або правоï половини серця [17]. З огляду на це у пащенпв Í3 СЗСТ-ЛАГ може розвиватися не тшьки вторинна серцева дисфунк-цiя через пiдвищений артерiальний тиск у леге-невiй артерп, але i первинна серцева патоло^ через фiброз мiокарда, що можна розцiнювати, як комбшовану ЛГ (групи 1 та 2), що е типовим для СЗСТ-ЛАГ.
До того ж група 2 ЛГ переконливо здатна викли-кати реконструкщю легеневого судинного русла та подальшу диспропорцшну ЛГ, що робить патогенез СЗСТ-ЛАГ бшьш складним. У дослщжент B.D. Fox i ствавт. [18] було повщомлено про висо-ку поширенiсть групи 2 ЛГ у хворих на ССД. Серед 53 пащенпв iз ССД-ЛАГ 29 були класифжоваш у групу 1 ЛГ (ЛАГ) iз ТЗЛА < 15 мм рт.ст., а 24 — у групу 2 ЛГ iз ТЗЛА > 15 мм рт.ст. Крiм того, з цих 29 пащенпв iз ССД-ЛАГ 11 мали тдвищений кш-цевий дiастолiчний тиск лiвого шлуночка > 15 мм рт.ст. до чи тсля навантаження 500 мл рщини, що свiдчить про спiвiснування групи 2 ЛГ iз ЛАГ. Вва-жаеться, що цi вiдмiннi венозш та серцевi ураження пов'язаш з менш сприятливими наслiдками у хворих на ССД-ЛАГ.
Таблиця 1. Гемодинам'чн групи ЛГ
Визначення Характеристики Кл^чна група
ЛГ СерТЛА > 25 мм рт.ст. Bei
Прекаптярна ЛГ СерТЛА > 25 мм рт.ст. ТЗЛА < 15 мм рт.ст. СВ у нормi або знижений 1. ЛАГ 3. ЛГ внаслщок захворювання легень 4. ХТЕЛГ 5. ЛГ Í3 неясними або багатофак-торними мехашзмами виникнення
Посткаптярна ЛГ СерТЛА > 25 мм рт.ст. ТЗЛА > 15 мм рт.ст. СВ у нормi або знижений 2. ЛГ внаслщок ураження лiвих BÍAqmÍB серця 5. ЛГ з неясними або багатофак-торними мехашзмами виникнення
1зольована посткаптярна ЛГ ДГТ < 7 мм рт.ст. ЛСО < 3 одиниць Вуда 2. ЛГ, обумовлена хворобами лiвих вщд^в серця 5. ЛГ неясного генезу або з багато-факторними мехашзмами
Поеднана посткаптярна та прекаптярна ЛГ ДГТ > 7 мм рт.ст. ЛСС > 3 одиниць Вуда 2. ЛГ, обумовлена хворобами лiвих вщд^в серця 5. ЛГ неясного генезу або з багато-факторними мехашзмами
Примтки: ЛГ — легенева ппертенз'я; ЛАГ — легенева артер'шльна ппертенз'я; СерТЛА — середнй тиск у легеневй артерщ СВ — серцевий викид; ТЗЛА — тиск заклинювання легенево)' артерй; ДГТ — дiастолiч-ний градieнт тиску; ЛСО — легеневий судинний отр; ХТЕЛ — хрон'чна тромбоемболiчна легенева ппер-тензiя.
Звюний факт ураження легень, притаманний СЗСТ у виглядi штерстищального захворювання легень, пульмонтв, плевритiв i альвеолiтiв, при-зводить до формування групи 3 ЛГ.
У пащенлв iз СЧВ-ЛАГ описано легеневий васкулгг, iмунокомплексну депозищю в шти-мi та медiальних шарах стiнок легеневих судин, включаючи IgG, IgM, С3 i СЦ [19], що пщтвер-джують роль автоiмунних процесiв у патогене-зi ЛГ у хворих на СЗСТ. Дуже часто у хворих на СЗСТ виникае вторинний антифосфолiпiдний синдром, пов'язаний iз групою 4 ЛГ (хрошчна тромбоемболiчна легенева гiпертензiя), внаслщок виникнення артерiальних тромбозiв [20]. Тобто у формуванш ЛГ при СЗСТ вщграють роль багато патогенетичних факторiв, якi формують ЛАГ типу 1 i 1', ЛГ типу 2, типу 3 i 4 з розвитком як прекат-лярно!, так i посткатлярно! ЛГ.
Клiнiчна картина
Немае специфiчних типових клiнiчних симп-томiв, за допомогою яких можливо дiагностувати ЛГ, клiнiчнi ознаки симулюють рiзнi захворювання серцево-судинно! та дихально! систем. Першим симптомом звичайно е задишка, що часто супрово-джуеться втомою, виснаженням i виникае в пере-важнiй бiльшостi випадкiв (94 %) СЗСТ-ЛАГ [21].
Через неспецифiчнсть клжчних синдромiв при ЛГ iснуе затримка в дiагностицi цього стану. При прогресуванш захворювання симптоми стають пр-шими, з'являються новi, наприклад задишка при згинаннi (бендопнiя) та синкопе, останнш симптом виникае зазвичай тд час або вiдразу тсля фь зичного навантаження. Частi синкопе навиъ при невеликому навантаженнi е прогнозонегативним фактором i чiтко вказують на наявшсть небез-печного для життя стану, пов'язаного з високою смертнiстю [21].
При об'ективному дослщженш хворих iз ком-пенсованою ЛГ, як правило, лжар не виявляе ш-яких аномалш. Раннi ознаки — периферичний або центральний щаноз спочатку гад час фiзичного навантаження, акцент другого тону на легеневш артерп при аускультацп основи серця, систолiч-ний шум регургггацп на трикуспiдальному клапаш Клiнiчнi прояви розгорнено! стадп захворювання — це ознаки хрошчно! серцево! недостатностi (ХСН), набряки, бшь у груднiй клiтцi, серцебиття, гепатомегалiя, прекардiальна пульсацiя, пульсацiя яремних вен, асцит тощо. Зниження перфузп ор-ганiв через розвиток ХСН лежить в основi формування печшково! дисфункцп у пацiентiв iз СЗСТ-ЛАГ. У хворих на ЛГ шдвищення рiвня бiлiрубiну асоцiйоване зi збiльшенням рiвня лужно! фосфа-тази i загально! лактатдегiдрогенази. ГшербЫру-бiнемiя — доступний i достовiрний маркер тяжко! правошлуночково! недостатностi та несприятли-вого прогнозу у пацiентiв iз ЛГ. Пiдвищення рiвня y-глутамiлтранспептидази у пащенпв iз СЗСТ-ЛАГ
також може бути пов'язано iз супутнiм первинним бшарним ураженням [22].
Анасарка, так само, як i виражена гiпотензiя, зустрiчаеться на заключних стадiях захворювання та при IV функцюнальному клас (ФК). При СЗСТ-ЛАГ показники систолiчного тиску в правому шлуночку i легеневiй артерп в бшьшосп ви-падкiв значно нижш, а дiастолiчного — вищi, нж при 1ЛАГ, що також впливае на виживашсть, зни-жуючи останню [23]. Цей феномен, при подiбних анатомiчних змiнах правих вщдЫв серця, дозволяе зробити висновок, що у пащенпв iз СЗСТ-ЛАГ знижена здатшсть до ремоделювання правих вщдь лiв серця при збiльшеннi ЛСО. Це може бути на-слiдком запалення та фiброзу, на що вказують результата ендомiокардiальноI бюпсп у пащенпв iз СЗСТ [17].
Для клжчно! оцiнки ступеня тяжкостi захворювання використовуеться класифiкацiя ЛГ за функщональним класом, що е адаптованою кла-сифiкацiею серцево! недостатностi зпдно з кла-сифiкацiею Нью-Йорксько! асощацп серця.
Дiагностика
З огляду на порiвняно високу поширенiсть ЛГ у пащенпв iз СЗСТ, особливо iз ССД, та неспе-цифiчнiсть клжчно! симптоматики необхiдний ефективний скринiнг ЛГ i ЛАГ щодо раннього виявлення цього захворювання у пащенлв для полшшення прогнозу. Згiдно з сучасними реко-мендацiями [24], пацiенти з ССД, яю мають такi прояви, як склеродактилiя, аномалп на катля-роскопп нiгтьового ложа i специфiчнi для ССД автоантитiла, щороку повинш проходити скри-нiнг щодо ЛАГ, включаючи таю тести: легене-вi функцiональнi проби, дослiдження легенево! функцп з оцiнкою дифузшно! здатностi легень для монооксиду вуглецю (DL^), транстора-кальну ехокардiографiю (ТЕхоКГ), вимiрюван-ня рiвня NT-proBNP, проведення катетеризацп правих ввддтв серця при виявленнi показань до цього дослвдження (табл. 2). Хворi на iншi СЗСТ повинш пройти скриншг так само при виник-неннi у лiкаря тдозри на наявнiсть ЛГ з огляду на скарги, об'ективне дослщження чи даш ш-струментальних методiв дослвдження (табл. 3, рис. 2).
Для скринiнгу та раннього виявлення ЛГ i, зо-крема, у пацiентiв iз СЗСТ-ЛАГ рекомендуеться доказовий алгоритм DETECT [25]; о^м того вш дозволяе визначити, яким саме пащентам потрiбно проводити катетеризацш правих ввддь лiв серця для уточнення дiагнозу. Цей алгоритм включае 8 показниюв: DLCO, наявшсть телеан-гiектазiй, антицентромерних антитiл, рiвень NT-proBNP, сечово! кислоти кров^ вiдхилення елек-трично! осi на електрокардiограмi вправо, розмiр правого передсердя та швидкiсть трикусшдально! регургггацп (вимiрюеться при ТЕхоКГ). Каль-
кулятор ризику ЛАГ доступний на веб-сайтк http://detect-pah.com.
Щкавим, на наш погляд, е включення показ-ника сироватково! концентрацп сечово! кислоти до алгоритму DETECT як маркера дiагностики ЛГ. Iшемiя легенево! тканини робить ключовий внесок у пiдвищення рiвня сечово! кислоти, рь вень останньо! збшьшуеться пропорцiйно до тяжкостi гшокси у пащенлв i3 ЛАГ, хронiчною обструктивною хворобою легень i обструктив-ним апное [26]. Тканинна iшемiя викликае до-стовiрне зниження рiвня аденозинтрифосфату й активуе деградащю пуринових нуклеотвддв аж до сечово! кислоти, призводячи до гшерпродук-цп уратiв у тканинах серця, легень, печшки та скелетно! мускулатури. Рiвень сечово! кислоти прямо корелюе з ЛСО й обернено iз серцевим ви-кидом (СВ), зменшуючись при призначеннi про-стано'шв. Серед неiнвазивних маркерiв прогнозу сироватковий рiвень сечово! кислоти незалежно пов'язаний зi смертнiстю пацiентiв з 1ЛАГ [26]. Крiм того, у пащенпв iз ХСН концентрацiя сечово! кислоти корелюе з концентращею штерлей-кiну-6, розчинних рецепторiв фактора некрозу пухлини, розчинних молекул мжклггинно! адге-зп, Е-селектину, а рiвнi цих прозапальних марке-рiв ютотно збiльшенi при СЗСТ, що також зумов-люе гiперурикемiю [27].
Концентрацiя NT-proBNP — основного маркера ХСН, широко використовуваного в кардюло-rii, а також 1ЛАГ i ЛАГ при вроджених вадах серця мае тенденщю до бiльш високих значень, як i при СЗСТ-ЛАГ [28].
Незважаючи на вiдсутнiсть доказiв щодо час-тоти такого скриншгу, дослiдження, принаймнi DLCO та ТЕхоКГ, рекомендуеться проводити
щорiчно, навпь за браком ознак i otmotomîb ЛГ, у пащенлв i3 ССД [24]. Показано, що зменшен-ня DLCO i збшьшення рiвня NT-proBNP асощ-юеться з ЛАГ у хворих на ССД [29]. KpiM того, зниження DLCO характерно для пащенпв iз ВОХЛ [13].
КПВС е золотим стандартом дiагностики ЛГ. Якщо при КПВС СерТЛА буде 25 мм рт.ст. або бшьше та ТЗЛА < 15 мм рт.ст., необхщно провести вентиляцшне-перфузшне (V/Q) сканування та комп'ютерну томографiю (КТ) грудно! клiтки для виключення чи шдтвердження дiагнозу ЛГ груп 4, 3, 1 та 1' (ВОХЛ) (рис. 2). Магштно-резонансне до-слвдження серця, а також контрастне посилення мюкарда може розглядатися для ощнки субклшч-них функцiональних або морфолопчних аномалiй, якi вказують на групу 2 ЛГ, включаючи систолiч-ну або дiастолiчну дисфункцiю лiвого або правого шлуночка. Знiмки зображень подаш на рис. 3.
Визначення ризику несприятливого прогнозу у пацieнтiв i3 ЛГ
До факторiв, що впливають на прогноз пацiентiв iз ЛГ, вщносяться ФК, наявнiсть ознак правошлу-ночково! серцево! недостатностi, толерантнiсть до фiзичних навантажень, дистанцiя в 6-хвилинному тестi ходьби (6-ХТХ), рiвень ткового споживання кисню (VO2), деякi ехокардiографiчнi ознаки (на-явнiсть перикардiального випоту, площа правого передсердя (ПП)) i гемодинамiчнi параметри (тиск у ПП, СВ, змшана венозна сатурацiя — SvO2), а також рiвнi бiомаркерiв (сечово! кислоти, натрш-уретичного пептиду — BNP, тропоншу, норадре-налшу, ендотелiну-1) [2, 31, 32]. Bri вони були стратифiкованi залежно вщ рiвня ризику та поданi в табл. 3.
Таблиця 2. Показання до катетеризацй правого в1ддЛу серця (адаптовано нами з [24])
Один i3 нижченаведених даних дослщження
Швидкють трикуспщальноТ регургiтацií (за даними ТЕхоКГ) > 2,8 м/с
Po3Mip правого передсердя (вимiрюeться при ТЕхоКГ) > 53 мм
Po3Mip серединноТ порожнини правого шлуночка (вимiрюeться при ЕхоКГ) > 35 мм
ФЖ6Л: DLCO стввщношення > 1,6 та/або DLCO < 60 % передбаченого i NT-proBNP у 2 рази бшьше вщ верх-ньоТ межi норми
Згщно з алгоритмом DETECT (http://detect-pah.com) Наявнють нижченаведених даних дослiдження + клУчш ознаки1
Швидкiсть трикуспiдальноï регурптацп (за даними ЕхоКГ) 2,5-2,8 м/с
ФЖ6Л: DLCO спiввiдношення > 1,6 та/або DLCO < 60 % передбачено без пщвищення рiвня NT-proBNP
Примтки: ТЕхоКГ — трансторакальна ехокардюграф'я; ФЖСЛ — форсована життева емшсть легень; DLCO — дифузйна здатнсть легень для монооксиду вуглецю; NT-proBNP — мозковий натрйуретичний пропептид;1 — симптоми включають тимпанчний звук при пор'тняннй перкусп легень, периферичн на-бряки; задишку у спокоУ або при незначному ф1зичному навантаженш, стомлювансть, пресинкопе/син-копе, бль за грудиною, серцебиття, запаморочення.
АРТЕРИАЛЬНАЯ*
ГИПЕРТЕНЗИЯ ■-
Рисунок 2. Алгоритм виявлення та д'агностики легенево)' ппертензи i легенево)'артер'шльно)' ппертензи
у пац '1ент1Б iз захворюваннями сполучно/ тканини Прим/тки: СЗСТ — системне захворювання сполучно/' тканини; ССД — системна склеродерм'я; ЛФТ — легенев/ функщо-нальн тести; ТЕхоКГ — трансторакальна ехокард1ограф1я; NT-proBNP—мозковий натрй-уретичний пропептид; КПВС—катетеризация правихв'/дд'ш'ю серця; СерТЛА — середн/й тискулегеневй артерп; ТЗЛА — тискзаклинювання легенево)'артерп; УЮ — вентиляц/йно-перфуз/йне сп/ввщношення; КТ ОГП — комп'ютерна томограф'т орган/в грудно)' порожнини; 1ЗЛ — ¡н-терстиц/альне захворювання легень; ЗЖСЛ — загальна життева емнсть легень; ВОХЛ — венооклюзивна хвороба легень; ПЛГ — погранична легенева ппертенз'я; ЛАГ—легенева артер/альна ппертенз'я; ЛГ—легенева ппертенз'я;1 — симптоми включають тимпан/чний звук при пор'юняннй перкусп легень, периферичн набряки, задишку у споко)'або при незначному ф/зичному навантаженш, стомлювансть, пресинкопе/синкопе, б/ль за грудиною, серцебиття, запаморочення; 2 — склеро-дактил/я, аномал/У на капляроскопП' нгтьового ложа та/або специф/чн/ склеродерм/чн/ автоантитла;3—розширення л/мфа-тичних вузл'т, центролобулярш фокуси ущльнення за типом матового скла та/або септальн л'мй.
Таблиця 3. Оцнка ризику при ЛГ
Визначення прогнозу (виживаысть упродовж року) Низький ризик (< 1 %) Середнм ризик (5-10 %) Високий ризик (> 10 %)
КлУчш ознаки ХСН Вщсутш Вщсутш Наявш ознаки правошлу-ночковоТ недостатност
Прогресування симптомлв Hi Повтьно Швидко
Синкопе Вщсутш Етзодичш, ортостатичш, при незвичному фiзичному навантаженш Часл, нав^ь при малм фiзичнiй активност
ФК WHO I, II III IV
6-ХТХ > 440 м 165-440 м < 165 м
Спiроергометрiя (кардю-пульмональш тести з фiзичним навантажен-ням) Пкове VO2 > 15 мл/хв/кг (> 65 % передбачуваного); VE/VCO2 < 36 Пкове VO2 11-15 мл/хв/кг (35-65 % передбачуваного); VE/VCO2 36-44,9 Пкове VO2 < 11 мл/хв/кг (< 35 % передбачуваного); VE/VCO2 > 44
Рiвень BNP/NT-proBNP у плазмi BNP < 50 нг/л NT-proBNP < 300 нг/л BNP 50-300 нг/л NT-proBNP 300-1400 нг/л BNP > 300 нг/л NT-proBNP > 1400 нг/л
Вiзуалiзацiя серця (ЕхоКГ, МРТ) Площа ПП < 18 см2 Вщсутнють перикардiаль-ного випоту Площа ПП 18-26 см2 Вщсутнють чи м^мальний перикардiальний витт Площа ПП > 26 см2 Знач-ний перикардiальний витт
Гемодинамiчнi параметри ТПП < 8 мм рт.ст. CI > 2,5 л/хв/м2 SvO2 > 65 % ТПП 8-14 мм рт.ст. CI 2,0-2,4 л/хв/м2 SvO2 60-65 % ТПП > 14 мм рт.ст. CI < 2,0 л/хв/м2 SvO2 < 60 %
Межова (погранична) легенева артерiальна гiпертензiя
Як ввдомо, нормальний СерТЛА становить 14,0—20,9ммрт.ст.Отже,СерТЛА,щодорiвнюе21— 24 мм рт.ст., називаеться пограничним (ПоТЛА), що може являти собою ранню субклiнiчну стадiю легенево! васкулопатп, але поки що не е показан-ням до терапп, специфiчноI для ЛАГ. У недавньо-му обсервацшному дослiдженнi G. Kovacs та ств-авт. [33] виявили, що у 32 iз 141 пащента зi СЗСТ або без такого, яю пiдлягали КПВС iз тдозрою на наявнiсть ЛГ, спостерiгався ПоТЛА. Пащенти були старшi за вжом i частiше мали супутню сер-цеву та/або дихальну недостатнiсть порiвняно з пацiентами iз СерТЛА < 21 мм рт.ст. Це свщчить про те, що ПоТЛА асощюеться з доклжчною ста-
дieю групи 2 або 3 ЛГ, а не ЛАГ. I, навпаки, у проспективному когортному дослщженш C.J. Valerio та спiвавт. [34] поввдомлялось про розвиток ЛАГ у 42 % (16/38) хворих на ССД i3 початковим ПоТЛА протягом 45-мюячного спостереження, що сввдчить про ввдносно високу поширенiсть попе-реднього пре-ЛАГ-стану, асоцшованого з ПоТЛА при ССД.
Зважаючи на менш сприятливi наслiдки з огляду на бшьш низький рiвень СрТЛА, для па-цieнтiв iз ССД-ЛАГ може знадобитися рання специфiчна терапiя. Проте у пащенпв iз ССД ПоТЛА може бути не лише пре-ЛАГ-станом, але й субклжчною стадiею групи 1' (ВОХЛ), 2 або 3 ЛГ, для яких призначення ЛАГ-специфiчноl терапп вщносно протипоказане [35].
Рисунок 3. Типов'1 зображення ТЕхоКГ, V/Q-сканування, КТ грудноУ кл'пки, МРТ серця; а — швидюсть трикусп'щально'У регурптацУУ, що вим'ряна при ТЕхоКГ — 2,97 М/с, показання до КПВС; b — вентиляц'1йно-перфузйна нев'щпов'щн'ють спостергаеться у язичковому сегмент та нижнй частц л'1во'У леген (стрлка); с — КТ ОГК, ЛГ (СерТЛА — 29 мм рт.ст.), наявнсть тяжкого 1ЗЛ '¡з ФЖСЛ 54,8 % у пацентки з ССД, що в'щпов'1дае груш 3 ЛГ; d — ЛГ (СерТЛА — 29 мм рт.ст.), наявнсть 1ЗЛ iз ФЖСЛ 101,0 % у пац'ентки з ССД, у цьому випадку ЛГ групи 3 пор'внянна з ЛГ групи 1 (ЛАГ); е — трiада ВОХЛ, включаючи збльшення л'мфатичних вузлiв (стрлка), центролобулярн фокуси ущльнення за типом матового скла (коло) та септальн лЫУ (вузью стрлки); f — посилення контрастування мокарда гадолЫем, виявлене при МРТ серця (стрлки), з нормальною серцевою функщею у патента з ССД, що свщчить про субклЫчш аномалП' мокарда та можливий розвиток ЛГ групи 2 (адаптовано нами з [30])
Л1кування пациента ¡з СЗСТ-ЛАГ
Рекомендовано уникати виникнення таких потенцшно небезпечних otmotomîb, як вира-жена задишка, непритомшсть, бiль у груднiй клiтцi. Забороняються фiзичнi навантаження пiсля ïжi, при несприятливому температурному режимь Рекомендована етдуральна анестезiя як метод вибору при проведенш хирургiчних втручань. Пацieнткам i3 ЛГ необхiдно застосо-вувати методи контрацепцп, оскiльки вагiтнiсть протипоказана через можливу декомпенсацш i летальний кшець. Для профiлактики рестра-торних шфекцш необхiдне проведення вакци-нацп.
Видшяють два компоненти л^ар^^ терапп у хворих на ЛГ — шдтримуючу тератю (пероральнi антикоагулянти i дезагреганти, дiуретики, серцевi глiкозиди, оксигенотерапiя) i специфiчну терапiю, що включае антагошсти кальцiю, простано'вди, ан-тагонiсти рецепторiв ендотелiну, iнгiбiтори фос-фодiестерази типу 5.
Шдтримуюча тератя. Рекомендовано призна-чення сечопнних препаратiв у вах випадках роз-витку декомпенсаций правого шлуночка у хворих на ЛГ. Оксигенотерапiя рекомендуеться пацiентам iз ЛГ на rai захворювання легень, при розвитку ди-хально! недостатностi та гшоксемИ протягом не менше 15 год/добу. Важливо постiйно шдтримува-ти сатуращю кисню на рiвнi 90 % i вище. Призна-чення серцевих глжозвддв рекомендовано при по-рушеннях шлуночкового ритму, надшлуночкових тахiаритмiях у хворих на ЛГ. В шших випадках ïх застосування не виправдано. Також не виправда-но при СЗСТ-ЛАГ застосування антикоагулянпв, оскшьки iснують результати терапИ цими препаратами з вщ'емною корелящею на користь ви-живання [36, 37]; '][х призначення здiйснюеться тшьки при наявностi основних показань (тром-бози) [38]. Визначено також недощльним призначення iнгiбiторiв ангiотензинперетворюючого ферменту, блокаторiв рецепторiв ангiотензину, P-адреноблокаторiв, iвабрадину хворим на ЛГ за вщсутносп специфiчних показань до прийому цих препарапв [32].
Сnецифiчна тератя. Алгоритм лжування СЗСТ-ЛАГ аналогiчний до 1ЛАГ, що було показано у великих рандомiзованих дослiдженнях. Су-часна концепцiя патогенетичноï терапп ЛАГ подана на рис. 4.
Антагошст ендотелшових рецепторiв (АЕР) бо-зентан показав клжчну ефективнiсть i добру пере-носимiсть для пацiентiв як з 1ЛАГ, так i з СЗСТ-ЛАГ у подвшному слiпому плацебо-контрольованому дослiдженнi, яке включало 213 пащенпв з ЛАГ, 63 з яких мали СЗСТ-ЛАГ [39]. Мацитентан — АЕР iз подвшним механiзмом дл, що вивчався в тривало-му багатоцентровому подвiйному слiпому плаце-бо-контрольованому дослщженш SERAPHIN для оцiнки впливу терапИ на прогресування захворю-
вання та смертшсть хворих на ЛАГ рiзноï етюлогщ цей препарат запоблае прогресуванню хвороби, полiпшуе виживанiсть хворих на СЗСТ-ЛАГ [40].
Селективний шпбггор цГМФ-специфiчноï фосфодiестерази 5 силденафiл показав спри-ятливий терапевтичний ефект у виглядi полш-шення толерантностi до фiзичних навантажень, клiнiчноï симптоматики та/або гемодинамжи в дослiдженнi, що включало 278 пащенлв iз ЛАГ, серед них 84 — iз СЗСТ-ЛАГ [41]. Зпдно з мета-аналiзом 26 дослiджень, проведеним M. Kuwana i спiвавт. [42], в якому порiвнювався ефект iФДЕ5, АЕР та простациклшу за допомогою тесту 6-ХТХ у пацiентiв iз СЗСТ-ЛАГ i ЛАГ без СЗСТ. iФДЕ5 та простациклш показали однаково добрий ефект, тодi як АЕР поступалися в ефективность Розчинний стимулятор гуанiлатциклази — рю-цигуат у подвiйному слшому рандомiзованому контрольованому дослiдженнi серед 66 пащенлв iз ССД-ЛАГ i 39 iз СЗСТ-ЛАГ переносився дуже добре, хоча ефект був менш вираженим, шж у за-гальнiй популяцл дослiджених, особливо в групi ССД-ЛАГ [43].
В шшому ретроспективному дослвдженш з великою кiлькiстю пащенпв iз СЗСТ-ЛАГ, вклю-чаючи 170 iз ССД-ЛАГ, 82 iз СЧВ-ЛАГ i 82 iз ЗЗСТ-ЛАГ, агошст простациклiнових рецепторiв селексипаг добре переносився i затримував про-гресування ЛАГ незалежно вщ пiдтипу СЗСТ [44]. Дослщження AMBITION [45] продемонструва-ло перевагу початковоï комбiнованоï терапИ АЕР амбрисентану та iФДЕ5 тадалафiлу у пащенпв iз СЗСТ-ЛАГ порiвняно з монотератею цими препаратами.
Зважаючи на менш сприятливий результат лжу-вання у пащенпв iз СЗСТ-ЛАГ порiвняно з патентами з 1ЛАГ, таю хворi потребують бiльш агресив-ного режиму л^вання. Але слiд мати на уваз^ що агресивна вазодилатацiя iнодi асоцiюеться з нега-тивним ефектом при лжуванш iнших форм ЛГ — розвитком тяжкого набряку легень у пащенпв iз ВОХЛ i погiршенням гшоксИ у пащенпв iз ЛГ групи 3 (ЛГ внаслщок захворювання легень), iмо-вiрно, через пiдвищену вентиляцiйно-перфузiйну невiдповiднiсть. ЛАГ-специфiчнi вазодилататори також не продемонстрували клiнiчноï користi для ЛГ групи 2 [46].
Отже, необхщш подальшi клжчш дослщжен-ня для визначення первинноï комбiнованоï тера-mï при СЗСТ-ЛАГ, особливо при ССД-ЛАГ, яка часто пов'язана з ураженням венозного русла, серця та штерстищю легень. Блокатори кальще-вих каналiв не можуть бути рекомендован як ва-зодилатацшна терапiя для СЗСТ-ЛАГ, оскiльки гостра вазореактившсть пiд час проведення гемо-динамiчного тестування становить < 1 % у пащен-тiв iз ССД-ЛАГ [47].
Одним iз найбiльш вiдмiтних аспектiв СЗСТ-ЛАГ ввд iнших ЛАГ е вiдповiдь на iмуносупре-
сш. Лжування, що поеднуе глюкокортиковди та внутршньовенний циклофосфамiд (ЦФ), може призвести до клжчного полiпшення у пащен-тiв iз СЧВ-, ЗЗСТ- або первинним синдромом Шегрена-ЛАГ, але тако! вiдповiдi на лiкування iмуносупресантами не спостерпаеться у пащен-тiв iз ССД-ЛАГ [48, 49]. Можливою причиною для кращо'1 вiдповiдi на л^вання iмуносупре-сантами у пацiентiв iз СЧВ- або ЗЗСТ-ЛАГ е те, що при цих захворюваннях першочергову роль у реконструкций судинно! системи легень вщграють iмуннi та запальнi механiзми, а не фiбрознi, як при ССД-ЛАГ. У пащенлв iз СЧВ змши у суди-нах легень при ЛАГ мають також гiстологiчнi осо-бливостi, якi i при вовчаковому нефрит^ особливо при пролiферативному субтит. Додавання iмуно-супресп до ЛАГ-специфiчноI вазодилатацшно! терапп спричиняе подальший терапевтичний ефект у хворих на СЧВ-ЛАГ [50]. Щкаво, що резистент-
на до вазодилататорiв хвороба може реагувати на iмуносупресiю [51].
З урахуванням пстопатолопчно! подiбностi м1ж ЛАГ i пролiферативним гломерулонефритом у па-цiентiв iз СЧВ оптимальна схема iмуносупресивноI терапп (1СТ) е такою: глюкокортико!ди — 0,5— 1,0 мг/кг/день предшзолону з подальшим поступо-вим зниженням, внутрiшньовенний ЦФ — пульс-терапiя щомiсяця, 500—1000 мг протягом 3—12 мюящв у бiльшостi випадюв [49, 50, 52]. Сприят-ливий ефект мофетилу мжофенолату в поеднанш з такролiмусом або циклоспорином, ритуксимабом i тоцилiзумабом для лiкування СЗСТ-ЛАГ був описаний у декшькох клшчних випадках [49, 51]. Аза-тiоприн може розглядатися як шдтримуюча терапiя пiсля застосування парентерального ЦФ [49].
У лiтературi е суперечки щодо термiнiв 1СТ i терапевтичних стратегш. Е. Тапака та ствавт. (2002) стверджували, що 1СТ е менш ефективною
Низький ризик (ФК 1-11 за ВООЗ)
Середнм ризик (ФК III за ВООЗ)
Високий ризик (ФК IV за ВООЗ)
Подвмна або потрмна послщовна терашя
Недостатня клМчна вщповщь
Розглянути питания про внесения у список для трансплантацм легень
Рисунок 4. Менеджмент пац'юнта з ЛАГ
у хворих на ССЗ iз задавненою ЛАГ, оскшьки змь ни легеневих судин вже стали необоротними [53]. Крiм того, е даш, що 1СТ мае найкращий ефект, якщо лiкування розпочинаеться вiдразу пiсля дiа-гностики ЛАГ [52]. Зрештою, цю тезу можна вщ-нести до терапп будь-якого захворювання. На ввд-мiну вiд цього iнше дослвдження стверджуе, що немае рiзницi щодо iнтервалу часу м1ж дiагнозом СЗСТ i початком 1СТ [54], що свщчить про те, що процес був все ще оборотним у момент початку ль кування.
Питання, чи слщ одночасно починати 1СТ i специфiчну щодо ЛАГ терапiю, також все ще однозначно не виршено. J.G. Coghlan i ствавт. (2017) вiдзначали, що пацiенти, в яких СЗСТ i ЛАГ були дiагностованi одночасно, краще ввдпо-вщали на первинну 1СТ, н1ж на комбшовану те-рапiю iмуносупресорами та вазодилататорами, ^ навпаки, у випадках дiагностування ЛАГ через роки тсля СЗСТ комбiнована терапiя мала сво! переваги [43].
Трансплантацiя легень
Хоча широке використання сучасних специфiч-них препарапв iстотно зменшило частоту транс-плантацп легень у пацiентiв iз ЛАГ, останнiй метод лiкування залишаеться терапiею вибору для окре-мих пащенпв, якi не мають ефекту вщ призначено-го лiкування [55]. Як правило, дiагноз ССД часто викликае настороженiсть у хiрургiв через те, що часто втягнення у патолопчний процес шлунко-во-кишкового тракту (а саме порушення мотор-но! функцп, пов'язане з рефлюксом) викликае насторожешсть внаслiдок можливо! асшрацп та ушкодження алотрансплантата. Однак м1жнарод-ш рекомендацп не виключають можливостi тран-сплантацп легень у пацiентiв iз ССД або iншими СЗСТ за умов вщсутносп тяжких системних про-явiв.
Висновки
Отже, в останшх дослiдженнях було з'ясовано, що СЗСТ-ЛАГ мае декшька вiдмiнних рис вщ ш-ших варiантiв ЛГ, включаючи одночасне ураження венозного русла, легень i серця, що призводить до виникнення комбiнованих форм, кориснiсть алгоритму виявлення, позитивну вiдповiдь на 1СТ. Прогноз пацiентiв iз СЗСТ-ЛАГ значно покращив-ся останнiми роками. Проте залишаються важливi питання, яю необхiдно вирiшити, такi як виявлення та лжування випадкiв сшвюнування груп 1', 2 та/або 3 ЛГ, оптимального режиму iмуносупресив-но! терапп та лiкування випадкiв По-ЛАГ. Розу-мiння вiдмiтних аспектiв i поточних незадоволених потреб може допомогти клшщистам забезпечи-ти ефективне та безпечне л^вання СЗСТ-ЛАГ. У наш час, незважаючи на очевидний прогрес у дiагностицi та лжуванш СЗСТ-ЛАГ, юнуе чимало невирiшених i суперечливих проблем, однак ви-
користання накопичених знань i ïx практичне за-стосування iстотно полiпшують прогноз пащенпв i3 СЗСТ-ЛАГ.
Конфлiкт ÏHTepecÏB. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлжту iнтересiв, при цьому автори не отримували вiд окремих осiб i оргашзацш фшан-совоï пiдтримки дослщження, гонорарiв та iншиx форм винагород.
1нформашя про внесок кожного учасника: Ханю-ков О.О. — концепц1я i дизайн дослщження, огляд лiтератури з теми; Головач 1.Ю. — концепц1я i дизайн дослщження, пiдготовка статт до друку; €гу-дна Е.Д. — огляд лггератури згщно з проблемою, написання тексту; Калашникова О.С. — шдготовка iлюстрацiй, редагування тексту.
Список дператури
1. Серцево-судинш захворювання. Класифжащя, стан-дарти дiагностики та лжування / За ред. В.М. Коваленка, М.1. Лутая, Ю.М. Оренка, О.С. Сичова — К.: МОР1ОН, 2016. —189 с.
2. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galie, M. Humbert, J.L. Vachiery [et al.] // Eur. Heart J. — 2016. — Vol. 37. — P. 67-119.
3. Дiагностика та лжування легеневог гтертензп. Рекомендацп робочог груш злегеневих гтертензш/Л.Ф. Коноп-льова, В.М. Коваленко, К.М. Амосова та т. // Укр. кардюл. журн. — 2014. — Додаток 3. — С. 3-40.
4. McGoon M.D. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry /M.D. McGoon, D.P. Miller//Eur. Respir. Rev. — 2012. — Vol. 21. — P. 8-18.
5. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in European Caucasians and metaanalysis of 5 studies / J. Avo-uac, P. Airo, C. Meune [et al.] // J. Rheumatol. — 2010. — Vol. 37. — P. 2290-2298.
6. Updated clinical classification of pulmonary hypertension / G. Simonneau, M.A. Gatzoulis, I. Adatia [et al.] // J. Am Coll. Cardiol. — 2013. — Vol. 62, Suppl. 25. — P. 34-41.
7. Волков А.В. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани / А.В. Волков //Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 1. — C. 69-77.
8. Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management/ T. Thenappan, M.L. Ormiston, J.J. Ryan, S.L. Archer // BMJ. — 2018. — Vol. 360. — P. 5492.
9. Role of prostacyclin in pulmonary hypertension / J.A. Mitchell, B. Ahmetaj-Shala, N.S. Kirkby [et al.]// Glob. Cardiol. Sci Pract. — 2014. — Vol. 2014, № 4. — P. 382-393.
10. Проценко Г.О. Легенева гinертензiя у хворих на сис-темну склеродермж/Г.О. Проценко, Ю.М. Сренко//Укр. ревм. журн. — 2016. — № 4(66). — C. 75-78.
11. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases / P. Dorfmuller, M. Humbert, F. Perros [et al.]// Hum. Pathol. — 2007. — Vol. 38. — P. 893-902.
12. Pulmonary arterial hypertension in limited cutaneous systemic sclerosis: a distinctive vasculopathy / M.J. Overbeek, M.C. Vonk, A. Boonstra [et al.] // Eur. Respir. J. — 2009. — Vol. 34. — P. 371-379.
13. Computed tomography findings of pulmonary venoocclu-sive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension/S. Gunther, X. Jais, S. Maitre [et al.] // Arthritis Rheum. — 2012. — Vol. 64. — P. 2995-3000.
14. Disproportionate elevation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in scleroderma-related pulmonary hypertension / S.C. Mathai, M. Bueso, L.K. Hummers [et al.] // Eur. Respir. J. — 2010. — Vol. 35. — P. 95-104.
15. Right ventricular remodeling in idiopathic and scleroder-ma-associated pulmonary arterial hypertension: two distinct phe-notypes /B.W. Kelemen, S.C. Mathai, R.J. Tedford [et al.] // Pulm. Circ. — 2015. — Vol. 5. — P. 327-334.
16. Biventricular interplay in patients with systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension: detection by cardiac magnetic resonance / A. Noguchi, M. Kato, M. Kono [et al.] // Mod. Rheumatol. — 2017. — Vol. 27. — P. 481-488.
17. Cardiac remodeling in patients with systemic sclerosis with no signs or symptoms of heart failure: an endomyocardial biopsy study / F. Fernandes, F.J. Ramires, E. Arteaga [et al.] // J. Card. Fail. — 2003. — Vol. 9. — P. 311-317.
18. High prevalence of occult left heart disease in sclero-derma-pulmonary hypertension / B.D. Fox, A. Shimony,
D. Langleben [et al.] // Eur. Respir. J. — 2013. — Vol. 42. — P. 1083-1091.
19. Asherson R.A. Pulmonary hypertension and systemic lupus erythematosus / R.A. Asherson, C.M. Oakley // J. Rheumatol. — 1986. — Vol. 13. — P. 1-5.
20. The development of marked collateral circulation due to inferior vena cava filter occlusion in a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension complicated with anti-phospholipid syndrome / H. Kasai, N. Tanabe, K. Koshikawa [et al.]//Intern. Med. — 2017. — Vol. 56. — P. 931-936.
21. Pulmonary Hypertension / M.M. Hoepe, H.A. Ghofrani,
E. Grünig [et al.] // Dtsch. Arztebl. Int. — 2017. — Vol. 114, № 5. — P. 73-84.
22. Bilirubin as a prognostic marker in patients with pulmonary arterial hypertension / Y. Takeda, Y. Takeda, S. Tomimoto [et al.]// BMC Pulm. Med. — 2010. — Vol. 10. — P. 22.
23. Chin K.M. The right ventricle in pulmonary hypertension / K.M. Chin, N.H. Kim, L.J. Rubin // Coron. Artery Dis. — 2005. — Vol. 16. — P. 13-8.
24. Recommendations for screening and detection of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension / D. Khanna, H. Gladue, R. Channick [et al.] // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65. — P. 3194-3201.
25. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study / J.G. Coghlan, C.P. Denton, E. Grunig [et al.]//Ann. Rheum. Dis. — 2014. — Vol. 73. — P. 1340-1349.
26. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension / N. Nagaya,
M. Uematsu, T. Satoh [et al.]//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — Vol. 160. — P. 487-92.
27. Uric acid in chronic heart failure: A marker of chronic inflammation /F. Leyva, S.D. Anker, I.F. Godsland [et al.]//Eur. Heart J. — 1998. — Vol. 19. — P. 1814-22.
28. Significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension / D. Mukerjee, L.B. Yap, A.M. Holmes [et al.] // Respir. Med. — 2003. — Vol. 97. — P. 1230-6.
29. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in a novel screening algorithm for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a case-control study / V. Thakkar, W.M. Stevens, D. Prior [et al.] // Arthritis Res. Ther. — 2012. — Vol. 14. — R143.
30. Kato M. Pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases: A review focusing on distinctive clinical aspects / M. Kato, T. Atsumi // Eur. J. Clin. Invest. — 2018. — Vol. 48. — e12876.
31. Weatherald J., Boucly A., Sitbon O. Risk stratification in pulmonary arterial hypertension / J. Weatherald, A. Boucly,
0. Sitbon // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2018. — Vol. 24, N 5. — P. 407-415.
32. 2015ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galie, M. Humbert, J.L. Vachiery [et al.] // Eur. Respir. J. — 2015. — Vol. 46. — P. 903-975.
33. Characterization of patients with borderline pulmonary arterial pressure / G. Kovacs, A. Avian, M. Tscherner [et al.] // Chest. — 2014. — Vol. 146. — P. 1486-1493.
34. Borderline mean pulmonary artery pressure in patients with systemic sclerosis: transpulmonary gradient predicts risk of developing pulmonary hypertension /C.J. Valerio, B.E. Schreiber, C.E. Handler [et al.]// Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65. — P. 1074-1084.
35. Diversity of borderline pumonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: 3 case series / E. Sugawara, M. Kato, T. Sato [et al.] // Mod. Rheumatol. Case Rep. — 2017. — Vol. 1. — P. 9-14.
36. Effect of Warfarin treatment on survival of patients with pulmonary arterial hyper-tension (PAH) in the registry to evaluate early and long-term PAH Disease Management (REVEAL) /
1.R.. Preston, K.E. Roberts, D.P. Miller [et al.]// Circulation. — 2015. — Vol. 132. — P. 2403-2411.
37. Survival and quality of life in incident systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension / K. Morrisroe, W. Stevens, M. Huq [et al.]// Arthritis Res. Ther. — 2017. — Vol. 19. — P. 122.
38. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA) / K.M. Olsson, M. Delcroix, H.A. Ghofrani [et al.]// Circulation. — 2014. — Vol. 129, № 1. — P. 57-65.
39. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension / L.J. Rubin, D.B. Badesch, RJ. Barst [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 896-903.
40. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension / T. Pulido, I. Adzerikho, R.N. Channick [et al.]// New Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - P. 809-18.
41. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension /N. Galie, H.A. Ghofrani, A. Torbicki [et al.]//New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2148-57.
42. Pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: meta-analysis of clinical trials / M. Kuwana, H. Watanabe, N. Matsuoka, N. Sugiyama // BMJ Open. -2013. - Vol. 3. - P. 45-52.
43. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2 / M. Humbert, J.G. Coghlan, H.A. Ghofrani [et al.]//Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76. -P. 422-426.
44. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension / S. Gaine, K. Chin, G. Coghlan [et al.]//Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 50. -P. 1602493.
45. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): subgroup analysis from the AMBITION trial / J.G. Coghlan, N. Galie, J.A. Barbera [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76. - P. 1219-1227.
46. Riociguat for patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventricular dysfunction: a phase IIb double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-ranging hemodynamic study / D. Bonderman, S. Ghio, S.B. Felix [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - P. 502-511.
47. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension / D. Mon-tani, L. Savale, D. Natali [et al.] // Eur. Heart. J. - 2010. -Vol. 31. - P. 1898-1907.
48. The short-term role of corticosteroid therapy for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases: report of five cases and a literature review/M. Kato, H. Kataoka, T. Odani [et al.]//Lupus. - 2011. - Vol. 20. - P. 1047-1056.
49. Predictors of favorable responses to immunosuppressive treatment in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease / H. Yasuoka, Y. Shirai, Y. Tamura [et al.]// Circ. J. - 2018. - Vol. 82, N 2. - P. 546-554.
50. Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus may benefit by addition of immunosuppression to vasodilator therapy: an observational study / S. Kommireddy, S. Bhy-ravavajhala, K. Kurimeti [et al.] // Rheumatology (Oxford). -2015. - Vol. 54. - P. 1673-1679.
51. Treatment of vasodilator-resistant mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension with glucocorticoid and cyclophosphamide/E. Sugawara, M. Kato, R. Hisada [et al.]//Intern. Med. - 2017. - Vol. 56. - P. 445-448.
52. Intensive immunosuppressive therapy improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease/S. Miyamichi-Yamamoto, Y. Fukumoto, K. Sugiura [et al.]// Circ. J. - 2011. - Vol. 75. - P. 2668-2674.
53. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: Evaluation of clinical characteristics and response to immunosuppressive treatment/E. Tanaka, M. Harigai, M. Tanaka [et al.]// J. Rheumatol. - 2002. - Vol. 29. - P. 282-287.
54. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary hypertension: A retrospective analysis of twenty-three cases / X. Jais, D. Lau-nay, A.Yaici [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58. -P. 521-531.
55. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension/A.M. Keogh, E. Mayer, R.L. Benza [et al.]// J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 54, № 1. - P. 67-77.
OTpuMaHO 27.10.2018 ■
Егудина Е.Д.1, Ханюков А.А.1, Головач И.Ю.2, Калашникова О.С.1
1ГУ «Днепропетровская государственная медицинская академия» МЗ Украины, г. Днепр, Украина 2Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина
Легочная гипертензия, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани: обзор литературы с акцентом на диагностические аспекты
Резюме. Легочная гипертензия (ЛГ) является важной причиной заболеваемости и смертности при системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ). СЗСТ могут способствовать возникновению ЛГ за счет нескольких механизмов: легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), ассоциированное интерстициальное заболевание легких, нервно-мышечные заболевания и/или расстройства сна, приводящие к гипоксии, ассоциированная тромбоэмбо-лическая ЛГ и легочная венозная гипертензия вследствие дисфункции левого желудочка. Согласно данным недавних исследований, ЛГ, связанная с заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ-ЛАГ), имеет некоторые отличительные клинические аспекты от других видов ЛГ: широкая распространенность, вовлечение в патологический процесс венозного русла и сердца, менее благоприятный прогноз, наличие алгоритма обнаружения — DETECT, ответ на иммуносупрессивную терапию, частое наличие комби-
нированных форм. Давление в легочной артерии может быть измерено с помощью эхокардиографии, но золотой стандарт для диагностики — катетеризация правых отделов сердца. ЛАГ-специфическая терапия, кроме иммуносу-прессивной терапии, является самым распространенным методом лечения СЗСТ-ЛАГ. В настоящее время существует много противоречивых мнений относительно начала и срока назначения этих препаратов. В данном обзоре мы обсуждаем эпидемиологию, патогенез, клиническую картину СЗСТ-ЛАГ, акцентируем внимание врачей на ранних методах диагностирования заболевания, использовании алгоритма раннего выявления осложнения и подходах к лечению пациентов.
Ключевые слова: системное заболевание соединительной ткани; легочная гипертензия; смешанное заболевание соединительной ткани; системная склеродермия; системная красная волчанка; обзор
Ye.D. Yehudina1, O.O. Khaniukov1, I.Yu. Golovach2, O.S. Kalashnykova1
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine 2Clinical Hospital "Feofaniya" of the Agency of State Affairs, Kyiv, Ukraine
Pulmonary hypertension associated with connective tissue diseases: a literature review focusing on diagnostic aspects
Abstract. Pulmonary hypertension (PH) is an important cause of morbidity and mortality in connective tissue diseases (CTD). CTD may cause PH due to several mechanisms; pulmonary arterial hypertension (PAH), associated interstitial lung disease, neuromuscular disease, and/or sleep-disordered breathing leading to hypoxia, associated thromboembolic PH, and pulmonary venous hypertension due to left ventricular dysfunction. Recent studies have clarified that pulmonary hypertension associated with connective tissue diseases (CTD-PAH) has some distinctive clinical aspects from other PH, such as high prevalence, venous and cardiac involvement, less favourable outcomes, presence of DETECT algorithm, response to immunosuppression, existence of com-
bined forms. Pressure in pulmonary artery can be measured on echocardiography, but the gold standard for the diagnosis is right heart catheterization. PAH-specific therapy in addition to immunosuppression is the most common treatment used for CTD-PAH patients, there are currently many controversial thoughts about the beginning and duration of these drug prescribing. In this review, we discuss the epidemiologic burden, pathogenesis, clinical presentation of CTD-PAH, focus physicians' attention on the diagnostic criteria and algorithms of early disease detection and management of these patients. Keywords: systemic connective tissue disease; pulmonary hypertension; mixed connective tissue disease; systemic sclerosis; systemic lupus erythrematosus; review
